DE3323575A1

DE3323575A1 - Apovincaminsaeuren beziehungsweise apovincaminsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3323575A1
Application number: DE19833323575
Authority: DE
Inventors: László Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Czibula; geb. Kirják Mária Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Farkas; Dóra Dr. Groó; János Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Kreidl; Egon Dr. Kárpáti; geb. Brill Judit Dipl.-Chem. Mészáros; Eva Dr. Pálosi; László Dr. Budapest Szporny; György Dipl.-Chem.-Ing. Visky
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1982-06-30
Filing date: 1983-06-30
Publication date: 1984-01-05
Also published as: ES8504187A1; NZ204755A; BE897146A; PT76949A; AU558459B2; GR78601B; SE8303717L; JPS5962590A; NL8302299A; CH658656A5; HU187733B; DK299983D0; FR2529550B1; DK299983A; IL69105A0; PT76949B; CA1199920A; GB2124214A; AU1639483A; GB8317610D0

Description

DR. STEPHAN G. BESZfDES 8060 DACHAU BEI MÜNCHEN AA . POSTFACH IKS PATENTANWALT · ni

VNR: 101265

MDNCHENER STRASSE 8OA ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT

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P 1 772

Patentansprüche und Beschreibung zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.

Budapest, Ungarn

betreffend

Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate und ihre Säureadditionssalze einschließlich der epimeren Formen und optisch aktiven Antipoden, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit einer Wirkung gegen Hypoxämie beziehungsweise Hypoxidose beziehungsweise antihypoxiven Wirkung und einer die peripheren Gefäße erweiternden Wirkung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Wirkung gegen Hypoxämie und eine periphere Gefäße erweiternde Wirkung, aufweisende neue Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind racemiscbs und optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel

23575

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worin

A für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen Alkoxyalkylenoxyrest der allgemeinen Formel

0-/C V- 0 - R I¹WT

in welchletzterer

R^ einen Alkylrest mit 1 bis Kohle ns toffatom('en) bedeutet

und

η eine ganze Zahl von 2 bis 6, also 2, 3, 4-, 5 oder 6, ist,

oder einen Rest der allgemeinen Formel

- 0 - Me III ,

in welchletzterer

Me ein Alkalimetallatom bedeutet,

steht und I

einen Alkylrest mit 1 bi3 6 Kohlenstoff- ; atom(en), der mit dem Alkylrest, für den R. steht, identisch oder von diesem verschieden sein kann, bedeutet,

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wobei das Wasserstoffatom in der 3-Stellung und der Rest, für den Rp steht, die räumlichen Stellungen Oc₁OC und/oder ß,ß und/oder <x,ß und/oder ß,c< einnehmen,

mit den weiteren
Maßgaben, daß,

a) falls A' für eine Hydroxygruppe steht und

einen Äthylrest bedeutet,

das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung und R₂ eine von den Stellungen o(,o( land ß,ß verschiedene Stellung einnehmen,

und ,

b) falls A für einen

Rest der Formel III, in welcher Me ein Kaliumatom bedeutet, steht und

R~ einen Äthylrest bedeutet,

das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung

und R₂ eine von der Stellung <Λ, <Λ verschiedene Stellung einnehmen,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Die Alkylreste, für die R^ und R₂ stehen, können geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-ßutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-He-/yl- beziehungsweise Isohexylreste, sein. Vorzugsweise sind sie solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatojn(en), ganz besonders Äthylre3te.

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Das Halogenatom, für welches A stehen kann, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Vorzugsweise ist es Chlor oder Brom, insbesondere Brom. Es ist auch bevorzugt, daß die Zahl, für die η steht, 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3» ganz besonders 2, ist.

Vorzugsweise ist das Alkalimetallatom, für welches Me steht, Natrium oder Kalium.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist (+)-cis-Apovincaminsäuremethoxyäthylester.

Als erfindungsgemäße Säureadditionssalze der Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I kommen vor allem die mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren, und zwar sowohl anorganischen als auch organischen, in Frage. Beispiele sind solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Überhalogensäuren, zum Beispiel Überchlorsäure, organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure , Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure, cycloaliphatischen Sulfonsäuren, wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphtholsulfonsäuren und SuIfanilsäure, und Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure und N-Acetylglutaminsäure.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur

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Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch, gekennzelehnet ist, daß racemische oder optisch aktive Apovincamine der allgemeinen Formel

worin R^ ^1αη<^ ^-^e räumlichen Stellungen des V/asserstoffatomes in der 3-Stellung und des Alkylrestes, für den E₂ steht, wie oben festgelegt sind, oder Säureadditionssalze derselben

a) mit disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

- 18 -

ο ο "· ο γ η ς

O -J .L ϋ O /

- 18 -

worin

R₁ und η wie o^en festgelegt sind,

in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

0 - Me VI

worin

R. , η und Me wie oben festgelegt sind,

zu Apovincaminsaurederivaten der allgemeinen Formel I, "bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umgesetzt werden oder

b) zu racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben hydrolysiert werden und gegebenenfalls

I) o() diese, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen

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in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit Halogenierungsmitteln zu racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für ein Halogenatom

steht, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben halogeniert werden

und gegebenenfalls

ß) diese letzteren, gegebenenfalls

nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit dis-Junkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

OH- V ,

worin

und η wie oben festgelegt sind,

und/oder disjunkten Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

• V

• »

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- ο γ C \— O - Me VI ,

worin

R. , η und Me wie oben

festgelegt sind,

gegebenenfalls mit den ersteren bei katalytischen Mengen der letzteren^ zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel- I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umgesetzt werden

oder gegebenenfalls

II) oi' ) die racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäuren der allgemeinen

Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Saureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Saureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit ein Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen

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Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III
steht, umgesetzt werden

und gegebenenfalls

ß) diese letzteren, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in
Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit
disjunkten Halogenalkoholalkyläthern [Alkoxyalkylhalogeniden] der allgemeinen Formel

Hal VII

worin

R_x. und η wie oben

festgelegt

sind und

Hai für ein Halogenatom steht,

umgesetzt werden,

sowie in an sich bekannter V/eise gegebenenfalls die erhaltenen Apovincaminsäuron beziehungsweise Apovincaminsäurederivate

^{Λ Λ} "' Γ T C , ν^ΟΟ /

der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säure additimssalze überführt werden oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt weiden

und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen

V.

racemischen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

In diesem Text bedeutet der Ausdruck "disjunkten", daß die Hydroxygruppe beziehungsweise die Alkalioxygruppe beziehungsweise das Halogenatom in den Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel V, in den Alkaliglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel VI beziehungsweise in den Halogenalkoholalkyläthern der allgemeinen Formel VH durch mindestens 2 Gruppen der Formel -C- getrennt ist.

Bei der Umsetzung der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit den dispunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel V der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Lösungsmittel zweckmäßig ein Überschuß der letzteren verwendet. Statt dessen können jedoch als Lösungsmittel auch inerte organische Lösungsmittel, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol und/oder Xylole, eingesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die bei der Umsetzung der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mib den disjunkten Glykolmonoalkyläthern der i.-ieinan Formel V der Variante a) des erfindungsgemä-

Ben Verfahrens in katalytischen Mengen verwendeten disjunkten Alkalxglykolatmonoalkyläther der allgemeinen Formel VI können auch in situ hergestellt eingesetzt werden, wobei in einem Überschuß der disjunkten Glykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel V Alkalimetalle oder Alkalimetallalkoholate in katalytischen Mengen gelöst und dann die Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben diesen Lösungen zugesetzt werden.

Die Hydrolyse der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise mittels Basen vorgenommen werden. Als Basen werden zweckmäßig anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxyde, wie ilatriumhydroxyd, verwendet. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft Gemische aus Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Wasser, zum Beispiel wäßriges Methanol, eingesetzt.

Zum gegebenenfalls erfolgenden Halogenieren der Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben der Variante b) , Abschnitt I) ex) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid verwendet werden. Dieses Halogenieren kann in in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer inerten organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in aliphatischen und/oder aromatischen Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan und/oder Chlorbenzol, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Katalysatoren, insbesondere Dimethylformamid oder Pyridin, eingesetzt.

Das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A. für ein Halo^enatom steht, beziehungsweise Gänreadditions-

- PA -

O O ^ ^ r; 7 S

salze derselben dispunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel V der Variante b), Abschnitt I) ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in einem Überschuß der letzteren als Lösungsmitteln vorgenommen. Statt des Überschusses der Glykolmonoalkylather der allgemeinen Formel V können jedoch als Lösungsmittel auch in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Als solche sind Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan und/oder Dichloräthan, und cyclische Äther, vorzugsweise Dioxan und/oder Tetrahydrofuran, vorteilhaft.

Das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für ein Halogenatom steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit den disjunkten Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel VI der Variante b), Abschnitt I) ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens kam in in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer inerten organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft cyclischen Athern, vorzugsweise Dioxan und/oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Zum gegebenenfalls erfolgenden Umsetzen der Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit den ein Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen der Variante b), Abschnitt II) <x) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Basen im allgemeinen anorganische Basen, vorteilhaft feste Alkalimetallhydroxyde, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, oder Alkalimetall carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, eingesetzt. Zur Durchführung der Umsetzung können vorteilhaft die Apovincaaiinsäuren mit den festen Alkalimetallhydroxyden, zweckmäßig in äquivalenten Mengen, in inerten organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) , vorzugsweise Methanol, oder aromatischen

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O —, ", '-, <- Π¹ ι"

Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Benzol und/oder Toluol, reagieren gelassen und anschließend das jeweilige Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation zur Trockne eingedampft werden. Die trockenen Eindampfrückstände, welche die entsprechenden Alkalisalze der Apovincaminsäuren, das heißt Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III steht, können ohne zwischengeschaltete Reinigung mit den disjunkten Halogenalkoholalkylathern der allgemeinen Formel VII gemäß der gegebenenfalls durchgeführten Variante b), Abschnitt II) ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens umgesetzt werden, wobei als Lösungsmittel inerte organische Lösungsmittel, vorteilhaft cyclische. Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, oder aromatische Kohlenwasserstoffe vorzugsweise Benzol und/oder Toluol, eingesetzt werden können.

Es kann aber auch in der Weise vorgegangen werden, daß die Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben und die am Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen, zweckmäßig festes Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in äquimo Laren Mengen, zweckmäßig unter Ausschluß der Feuchtigkeit, in aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln, vorteilhaft Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid oder Methyläthylketon, miteinander umgesetzt werden und zu den erhaltenen Lösungen, in denen die entsprechenden Alkalisalze der Apovincaminsäuren, das heißt Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III steht, vorliegen, die disjunkten Halofrenalkoholalkyläfcher der allgemeinen Formel VII zugegeben werden.

Durch das orfindungagemäß« Verfahren können rncornische und optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise

Q Q ^ O Γ. 7 Ε; - 26 -

Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, erhalten werden. Bei Verwendung der Ausgangsverbindungen Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze als Racemate sind auch die Endprodukte Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben racemisch. Diese können Jedoch in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Zur Herstellung der optisch aktiven Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann aber auch von optisch aktiven Apovincaminen der allgemeinen Formel IV beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen ausgegangen werden. In diesem Falle werden unmittelbar optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben erhalten. Zweckmäßig wird in der Weise verfahren, daß zur Herstellung von racemischen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I als Ausgangsstoffe racemische Apovincamine der allgemeinen Formel IV verwendet werden, während zur Herstellung von optisch aktiven Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I von den entsprechenden optisch aktiven Apovincaminen der allgemeinen Formel IV ausgegangen wird.

Die im erfindungsgeniäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Apovincamine der allgemeinen Formel IV können auf die in der ungarischen Patentschrift I51 295 beschriebene Weise, zum Beispiel durch Dehydratisieren von Vincamin, hergestellt worden sein.

Die bei der Variante a) beziehungsweise gegebenenfalls durchgeführten Variante b) I) ß) des erfindungsgemäßen

οπ _

Ο"", 1 Γ ^π Γ

Verfahrens als Ausgangsverbindungen verwendeten disjunkten Glykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel V sind handelsübliche Produkte.

Die bei der Umsetzung der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit den disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel V der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in katalytischen Mengen eingesetzten beziehungsweise bei der gegebenenfalls durchgeführten Variante b), Abschnitt I) ß) als Ausgangsverbindungen verwendbaren beziehungsweise, gegebenenfalls in katalytischen Mengen, mit verwendbaren disjunkten Alkaliglykolatmonoalkylather der allgemeinen Formel VI (das heißt Verbindungen, welche sich von denen der allgemeinen Formel V nur darin unterscheiden, daß in ihnen statt der Hydroxygruppe der letzteren ein Rest der allgemeinen Formel III ist), können in der Weise erhalten worden sein ,daß entsprechende dis juckte Gl^tolmonoalkyläther der allgemeinen Formel V mit Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium, oder Alkalimetallalkoholate^' zum Beispiel Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat oder Natrium-tert.- -butylat, oder Alkalimetallhydriden, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, umgesetzt werden.

Die bei der gegebenenfalls durchgeführten Variante b), Abschnitt II) ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen verwendeten dispunkten Halogenalkoholalkyläther der allgemeinen Formel VII können nach aus dem Schrifttum bekannten Verfahren (Org. Synbh. Coll. Vol. I [19323, Seite 371) aus disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel V und Thionylchlorid hergestellt worden sein.

Das Überführen der erfindungsgemäßen raceinisclien oder optisch aktiven Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovin-

- PM -

caminsäurederivate der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze wird vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), insbesondere Methanol, durchgeführt. Vorzugsweise wird wie folgt gearbeitet. Die Apovincaminsäure beziehungsweise das Apovincaminsäurederivat der allgemeinen Formel I wird in einem solchen Lösungsmittel gelöst und dann wird zur Lösung so lange die entsprechende Säure zugegeben, bis sich ein schwach saurer pH-Wert einstellt (bis zu einem pH-Wert von etwa 5 bis 6). Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz der Apovincaminsäure beziehungsweise des Apovincaminsäurederivates der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt .

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Form von Racematen oder optisch aktiven Antipoden weitergereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die Wahl der Lösungsmittel zum Umkristallisieren hängt von den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der jeweiligen umzukristallieierenden Verbindung ab.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungsn, insbesondere eine Wirkung gegen Hypoxämie und erweiternde V/iikuns suf p<uiphrre Hlutgefäße, -.vobei diejenigen orfindungsgexäP--3n T^r-

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bindungen, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, besonders wertvoll sind. Ein Teil derselben, insbesondere, diejenigen, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht und das Wasserstoffatom in der 3-Stellung und der Alkylrest, für welchen R₂ steht die die räumliche Stellung <\,<A oder ß,ß einnehmen, hat eine bedeutende Wirkung gegen Hypoxämie, während ein anderer Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere diejenigen, bei welchen die räumliche Stellung des Wasserstoffatomes in der 3-Stellung und des Alkylrestes, für welchen R^ steht, <*',ß oder ß,o( ist, eine erweiternde Wirkung auf die peripheren Gefäße ausübt.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Hypoxämie wurde durch die folgenden Verfahrensweisen untersucht, wobei als Vergleichssubstanz das anerkannt gut wirksame Vincamin gleicher Wirkungsrichtung verwendet wurde.

A) Hypobare Hypoxämie (Baumel T. und Mitarbeiter: Proc. Soc. Exp. Biol. [NY] 1_52 [1969], 629)

Es wurden 24- bi3 26 g schweren GFLP-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach 16-stündigem Hungern die zu untersuchende Substanz als 1-malige Dosis von 50 mg/kg intraperitonal verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere in einen Exsikkator eingebracht, der innerhalb 25 Sekunden auf 7313 kPa evakuiert wurde. Unter diesem Druck wurde die tfberlebenszeit der Tiere gemessen. AI3 durch die Behandlung geschützt wurden diejenigen Tiere, welche mehr als doppelt so lange lebten als die mit einem Placebo behandelten Tiere, gewert3t.

Ό ·"", -~s O Γ" τη

B) Asphyktische Anoxie [Sauerstoffmangel] (Caillard G. und Mitarbeiter: Life Sei. 16 [1975], 1 607)

Die Mäuse werden wie unter A) beschrieben behandelt und 30 Minuten nach der Behandlung in luftdicht schließende 100 ml Glasgefäße eingebracht. Es wurde die Überlebenszeit gemessen. Als geschützt galten diejenigen Tiere, deren Uberlebenszeit um mindestens 30% länger als die dar mit einem Placebo behandelten Tiere war.

G) Normobare Hypoxämie

Die Mäuse wurden auf die unter A) beschriebene '"eise behandelt und 30 Minuten nach der Behandlung in ein 3 1 Becherglas eingebracht, durch den ein aus 96 Vol.-% Stickstoff und 4 Vol.-% Sauerstoff bestehendes Gasgemisch mit einer Geschwindigkeit von 3 1/l.Iinute strömen gelassen wurde. ü_as Gas konnte durch eine Öffnung ungehindert austreten. Es wurde die Zeit vom Einbringen der Tiere bis zum Aufhören der Atembewegungen gemessen. Diejenigen Tiere, welche mehr als doppelt so lange lebten wie die nur mit einem Lösungsmittel behandelten, wurden als geschützt gewertet.

In der folgenden Tabelle sind der Durchschnitt der Überlebennzeit (i Streuung) in Minuten und die Anzahl der geschützten Tiere in Prozenten angegeben.

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Verbindung

Hypobare Hypoxämie

Verfahrensweise

Asphyktische Anoxie

Überlebenszeit

in Minuten

Durch- ₊ Streuschnitt ung

Schutz

bei

der Tiere

Überlebenszeit

in Minuten

Durch- ₊ Streuschnitt "" ung

Schutz

bei

der Tiere

Normobare Hypoxämie

Überlebenszeit

in
Minuten

Durch- ₊ Streuschnitt ung

Schutz

bei

der Tiere

(+)-cis-Apovincaminsäuremethoxyäthylester
[erf indungsgeinäß]

185,0"! 30,52

22,4 + 1,44

13,5 ± 0,73

90

I .

Vincamin
j [VeriTleichssubstanz]

129,8 ί 3,18

20,1 ί 1,09

7,1 - 1,12

Placebo

64,5 ± 3,53*0

15,2 ί 1,04«)

5,0 i 0,39***)

Limitzeit: 19,8 Minuten Limitzeit: 129 Sekunden Limitzeit: 15,0 Minuten

CO

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ο ο.'. ο b / ο - 32 -

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zum Vincamin und zum Placebo den Sauerstoffhaushalt des Gehirnes günstiger beeinflußte. Die erfindungemäße Verbindung erhöhte die Ausnutzbarkeit des Sauerstoffes und verhinderte dadurch bei Sauerstoffmangel im Gehirn eine Schädigung der Gehirngewebe. Die Tierversuche wurden unter auf verschiedene Weise gemäß den obigen Angaben hervorgerufenen zum Tode führenden extremen hypoxischen (hypoktischen) Bedingungen vorgenommen. Aus den Versuchen ist abzuleiten, daß die Vorbehandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung die Uberlebenszeit der Tiere verlängerte beziehungsweise ein Teil der Tiere den Aufenthalt in der ansonsten auf jeden Fall zum Tode führenden hypoxischen Umgebung überlebte. So betrug die Verlängerung des Überlebens durch die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der Dauer des Überlebens der mit dem Placebo behandelten Tiere 4-7% bis 187% (je nach dem Versuch) und gegenüber der Dauer des Überlebens der mit dem Vincamin behandelten Tiere ΛΛ bis 90% (je nach dem Versuch). Während mit Vincamin beim Versuch "normobare Hypoxämie" bei keinem Tier ein Schutz erzielt wurde, wurde mit der erfindungsgemäßen Verbindung bei 90% der Tiere ein Schutz, also eine grundlegende günstige Änderung erreicht; während mit Vincamin bei den Versuchen "hypobare Hypoxämie" beziehungsweise "asphyktische Anoxie" mit Vincamin jeweils bei 40% der Tiere ein Schutz erzielt wurde, wurde mit der erfindungsgemäßen Verbindung bei 60% beziehungsweise 70% der Tiere ein Schutz erreicht, dieser also um 50/6 beziehungsweise 75% verbessert.

Die erfindunjsgemäßen Veroindungen können als Wirkstoffe zusammen mit in der Pharmazie üblichen nicht toxischen inerten festen oder flüssigen Trä,;erstof fen und/oder Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten

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zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker (Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform, zum Beispiel als abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen oder Zäpfchen, oder in flüssiger Anwendungsform, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Wasser oder öl, Sirupe, Weichgelatinekapseln oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder öl, vorliegen. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiseinheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und beträgt vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können gegebenenfalls auch die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer und/oder Geschmacks- und/oder Aromastoffe, enthalten. Die erfindun^sgemäßen Arzneimittelpräparate sind zweckmäßig in Doaiseinheiten, welche für die gewünschte Verabreichungsform goeignet sind, zubereitet. Sie können nach üblichen bekannten Verfahrensweisen der Pharmazie, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und gegebenenfalls auch weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel dem Sterilisieren, unterworfen werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

5O»5 g C + )-ci3-ApovinCamiii(3oc,l6oc) werden in der Lösung von 38 g fe3tem Natriumhydroxyd in 400 ml Uethanol und 25 ml

"··"·· " " 3223575

_ 54· -

Wasser unter Rückfluß 50 Minuten lang gekocht. Dann wird der Methylalkohol aus der Lösung abde3tilliert_t der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einmolarer Citronensäure auf 6,50 eingestellt. Die ausgefallene Verbindung wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet. 46,5 g (95,8 %) schneeweißes, mikrokristallines Produkt werden erhalten.

Sohmelzpunkt: 260-261 C (unter Zer3etzung)_e [oc] : +69 (c = 1, in ammoniakaliachem Methanol).

Beispiel 2

(+)-Qia-Apovircaminsäurechlorid-hydrochlorid(>*,16cc) 6+,5 g der gemäß Beispiel Ί hergestellten (+)-ci3-Apovin.caminsäure(3<x,l6uc) werden in 250 ml Dichloräthan suspendiert. Zu der mit 0,1 ml Dimethylformamid versetzten Suspension werden 26,2 g Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemische wird bei 40 G 3 Stunden lang gerührt und dann ia Takuum zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Eindatnpfrückstand werden 200 ml Cyclohexan gegeben, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 2x30 ml Cyclohexan gewaschen und dann getrocknet. 70 g der im Titel genannten Verbindung werden erhalten. Schmelzpunkt: 184-186 °C.

Da3 Produkt kann ohne weitere Reinigung für den folgenden Reaktionaschritt verwendet werden·

Beispiel 3

( -t-J-cis-Apovincaminsäure-methoxyäthylesteri^il^Ä)

1,8 g 80 56ige3 Natriumhydrid werden in 50 ml Athylenglykblmonomethyläther gelöst und zu der Lösung 11,3 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten ( + )-cis-Apovin.cacai_asäurechlorid-hydrochlorides gegeben. Das Reaktionsgeaiach wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gorührt, dann mit 50 ml Wa33er versetzt und mit lOO ml Dichlormethan extrahiert. Dia Phasen werden voneinander getrennt, dann *ird die wäß-

- 55 -

rige Phase noch einmal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem filtrieren zur Trockne eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird dreimal mit je 50 ml η-Hexan behandelt. Die erhaltenen 12,5 g Fe3t3ubstanz werden abfiltriert und aus 20 ml Diiaopropyläther umkristallisiert. 10,8 g (80 %) der obigen Terbindung »erden erhalten.

Schmelzpunkt j 102-103 °C\ Dx]^⁰I + 128,9° (o =1, Chloroform).

Beispiel 4

( + )-trans-ApOTinßamin3äure-methox7äthylester(3uC, 16G)-hydrochlorid

0,2 g metallisches Kalium werden in 3.00 ml wasserfreiem Athylenglykblraonomethyläther gelöst. Zu der Lösung werden 8,4 g (0,025 Mol) ( + J-trana-Apovincaminsäureaeti^iester(3c<,i6ß)gsgeben. Die Lesung wizxl bei 60⁰G 30 Minuten larg gerührt und dann das Lösungsmittel bei 0,2 bis 0,25 (20-25 Torr) innerhalb einer Stunde abde3tilliert. Der Rüokatand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 ml Wa3ser versetzt und mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Das Kristalle enthaltende Gemisch wird erwärnt, bis sich die Kristalle gelöst haben, und anschließend wi_rd durch langsames Abkühlen kristallisiert. Das Gemi3ch läßt aan bei 0 C 4 Stunden lang stehen, filtriert dann ab, wäscht das Produkt mit 2x30 ml kaltem Wasser und trocknet. Die erhaltenen 9,4 g Rohprodukt werden aus 60 ml Wa33er uoikristallisiert. 8,5 g (82 '■%) Hydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt: 237-238 ⁰G,

^ : + 147,3° (o =» 1, Chloroform).

Beispiel 5

33,6 g (O-tran3-Apovincaaiin(Jx_tl6i3) werden in <ier Lösung von 25 g festem tfatriumhydroxyd jja 250 ml Methanol und 25 ml Waa3er 45 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Dann ^iri da3 Meth-inol aus der Löjun.; abde.it illv.Tt, der IH-:k-3ti.il Ttr'i In .'50 -si Van .τ er ^eIo j t <v\i r.it .:i-;::-li.- -·

- 36 -Citronensäure auf pH 6,60 angesäuert. Die ausgefallene

Verbindung wird abfiltriert, viermal mit insgesamt 160 ml destillierten Wasser gewasohen und dang getrocknet. 30,5 g (94,1 %) schneeweißes amorphes Produkt -»erden erhalten·

Schmelzpunkt: 208-210 ⁰G (unter Zersetzung)* ⁰J *136,1° (c - 1, Dimethylformamid).

Beispiel 6

(O-trans-ApovinCaminsäureahlorid-hydrochloridOofilöß) Zu 100 ml Thionylchlorid werden 40 g (0,125 Mol) dar gemäß Beispiel 5 hergestellten ( + )-tran3-ApovinCanin3äure(}x,l6ß) gegeben. Das Gemisch wird bei 60 G 3 Stunden lang geröhrt, wobei alles in Lösung geht. Die Lösung wird auf 20 C gekühlt und mit 25 ml Diiaopropyläther versetzt, wobei sich eine gelbe, klebrige Substanz ausscheidet. Diese wird nach Abgießen der Flüssigkeit mit 150 ml Diisopropyläther gründlioh verrieben, abfiltriert, duroh Aufschlämmen in 2x50 nl Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet. 45 g (9& ^) Produkt werden in Form eines achwach gelben, amorphen Pulvers erhalten.
Schmelzpunkt ι 171-172 ⁰G.

Beispiel 7.

( + )-tran3-ApovinCamin3äure-methoxyäthyle3ter(3«,L6ß)-hydrochlorid

9,4 g (0,025 Hol) des gemäß Beispiel 6 herge3tellten (^)-tran3-Apovinßa33in3äurechlorid-hydrochlorid(3c<ji6ß)-€S werden zu 100ml wasseifcEdem Kthylaiglytoolmonomethylather gegeben. Das Reaktionngemi3ch wird bei 60 C eine Stunde lang gerührt und dann dan Löaungomittal im Vakuum abdeatilliert. Der Rückstand wird in 60 ml koahendeux Kajaec gelöut, die Lösung kochend mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und das ?iltrat gekühlt. Dia aufgefallenen Kristalle werden abfiltriert, alt 2x10 ml kaltem tfaaaer gswaachon und daxin getrocknet. Die erhaltenen 9,2 g Rohprodukt werden in $0 nil kocheudea ?-U3er gelöst, die Löaung mit Aktivkohle geklärt, filtriert, u.ii das Produkt -<ird durch Abkühlen -1-3J ?i"Ltrit-id lcriatalli-J-. Tt. -3,3 ', (I¹J 6) Λ~3ΐ·;'ίΐ ι -ri;n jrhil::d. _ ^7 _

o O / ::-■ O / - 37 -

Schmelzpunkt: 237-238 °C_#

^⁰: + 147° (ο = 1, Chloroform) · Beiapiel 8.

16,1 g der gemäß Beiapiel Ί hergestellten (*-) Apoviiicamiiiaäure werden in 160 ml wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriaoid gelöst. Zu der Lösung werden unter Ausschluß der Feuchtigkeit zuerst 8_t3 g feingepulvertes, festes, wasserfreies Kaliumcarbonat und dann bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten 8,3 g Hethoxyäthylbromid gegeben₍ Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen und vieraal mit insgesamt 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum zu.r Trookne eingedampft. Der Rüak3tand wird aus 30 ml Diisopropyläther kristallisiert. 14,3 g (75 i) Produkt werden erhalten.
Schmelzpunkt: 102-103 ⁰C _w

^°1 +128,2° (c - 1, Chlorofora).

Claims

• · « ■ a

..> ,.ι ο b / b

Patentansprüche

1»)y Racemisdie und optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemei nen Formel

A -

R.

worin

A für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen Alkoxyalkylenoxyrest der allgemeinen Formel

0 Jg V— 0

in welchletzterer

R. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet

und

η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,

oder einen Rest der allgemeinen Formel - 0 - Me III ,

in welchletzterer

Me ein Alkalimetallatom bedeutet, steht und

~ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), der mit dem Alkylrest, für den R_x. steht, identisch oder von diesem verschieden sein kann, bedeutet,

mit den weiteren
Maßgaben, daß,

a) falls A für eine Hydroxygruppe steht und

einen Athylrest bedeutet,

b) falls A

für einen Rest der Formel III, in welcher Me ein Kaliumatom bedeutet, steht und

das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung und Rp eine von den Stellungen o(,oc und ß,ß verschiedene Stellung einnehmen,

und ,

einen Äthylrest bedeutet,

das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung

■und R₂ eine von der Stellung <A, <Λ verschiedene Stellung einnehmen,

sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche R,. und R~ stehen, solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen) sind.
3·) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches A stehen kann, Chlor oder Brom ist.
4.) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zahl, für die η steht, 2 bis 4·, insbesondere 2 oder 3» ist.
5.) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallatom, für welches Me steht, Natrium oder Kalium ist.
6.) (+)-cis-Apovincaminsäuremethoxyäthylester.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man

racemische oder optisch aktive Apovincamine der allgemeinen Formel

worin Rg ^w:i-^e ^-^m Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, oder Säureadditionssalze derselben

a) mit disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

ο -/σ \—

OH

worin

R_x, und η wie im Anspruch 1, 2 oder 4 festgelegt sind,

-r-

in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

-0-/0 V-O-Me

worin

R₁ , η und Me wie im Anspruch 1, 2,

4- oder 5 festgelegt sind,

zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umsetzt oder

b) zu Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben hydrolysiert und gegebenenfalls

I) o() diese, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit Halogenierungsmitteln zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für ein Halogenatom

steht, beziehungsweise Säureadditions salzen derselben halogeniert

und gegebenenfalls

ß) diese letzteren, gegebenenfalls

nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Saureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Saureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit dis junkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen iOrmel

worin

R^ und η wie im Anspruch 1,2 oder 4 festgelegt sind,

und/oder disjunkten Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel

worin

R. , η und Me wie im Anspruch

1,2,4 oder 5 festgelegt sind,

gegebenenfalls mit den ersteren bei katalytischen Mengen der letzteren, zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umsetzt

Oder gegebenenfalls

II) <X) die Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit ein Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III steht, umsetzt und gegebenenfalls

ß) diese letzteren, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise er-

- 10 -

folgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Kacemisieren, mit disjunkten Halogenalkoholalkyläthern der allgemeinen Formel

Hal

VII

worin

und η

Hal

umsetzt,

wie im Anspruch 1, 2 oder 4 festgelegt sind und

für ein Halogenatom steht,

sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt

- 11 -

•/10·

und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
8.) Verfahren nach Anspruch 7b), dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls erfolgende Halogenieren der Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, in Gegenwart von Katalysatoren durchführt.
9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).

Beschreibung