DE2136643A1

DE2136643A1 - Neue basisch substituierte Alkyltheo phylline mit verzweigter Alkylgruppe

Info

Publication number: DE2136643A1
Application number: DE19712136643
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr 6070 Langen Klingler
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1970-07-27
Filing date: 1971-07-22
Publication date: 1972-02-10
Also published as: FI54482B; FR2100953A1; CH560700A5; CA925870A; ES391993A1; DK127118B; AT308139B; FR2100953B1; CH555353A; AU3138071A; GB1350968A; NL7108037A; BE770521A; SE381050B; FI54482C; JPS5611715B1

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORHiIALS ROESSLER Frankfurt am Main, U/e.issfrauenstrasse 9

Neue basisch substituierte Alkyltheophylline mit verzweigter Alkylgruppe

In der belgischen Patentschrift 675 o42 sind Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben

T - CH₂-CH₂-CH₂-Nh-CH₂-CH-R¹

OH

worin T den Theophyllinyl-(7)-Rest und R' einen Hydroxyarylrest, insbesondere den Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet. Für diese Verbindungen ist eine Herz-Kreislaufwirkung sowie broncholytische Wirkung angegeben.

Die Erfindung betrifft neue Theophyllinderivate der allgemeinen Formel II

CH₀-CH-CH-NH-CH-Ch ^- 2 ι ι |f

CH₃	-N- » OC -N-	CO f Γ
CH₃	ρ

^R2 ^R3 ^0H

worin R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl— gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jeweils einer der Reste R₁ oder R₀ auch Wasserstoff sein kann, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hiervon sowie deren Salze.

Die erfindungsgemässen Theophyllin-Derivate besitzen eine ausser- ordentlich starke broncholytische Wirkung.

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Bei den bekannten Verbindungen ist die broncholytische Wirkung sehr stark mit einer störenden Nebenwirkung gekoppelt. Insbesondere wird eine ausgeprägte und sehr gefährliche Tachykardie beobachtet. Diese Nebenwirkungen machen sich häufig sogar frühsr bemerkbar als das Eintreten der erwünschten broncholy— tischen Uiirkung. Die vorbekannten Verbindungen sind daher in der Praxis äusserst schwer zu handhaben und nur bei sehr speziellen Krankheitsfällen anwendbar.

* Demgegenüber ist überraschenderweise bei den erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Verbindungen

1. die broncholytische U/irkung ganz erheblich höher und

2. sind die Nebenwirkungen, insbesondere die Tachykardie, in dem wirksamen Dosenbereich entweder überhaupt nicht vorhanden oder nur in so geringem-masse, dass keinerlei Beeinträchtigung und Störung der Heilwirkung eintritt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im Gegensatz zu den uorbekannten Verbindungen für den Organismus, insbesondere auch für den Herz-Kreislauf, gut verträglich und besitzen eine sehr Ϊ grosse therapeutische Breite. Sie stellen daher ganz allgemein anwendbare Broncholytika dar.

Besonders günstige Eigenschaften besitzen die Verbindungen, die im Phenylkern eine Iflonohydroxygruppe in Vierstellung oder eine Dihydroxygruppe mit 3,5-Stellung enthalten. Die Verbindungen mit einer Dihydroxygruppe in 3,4-Stellung besitzen ebenfalls günstige Eigenschaften.

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Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindungs sind: 7-/3- (2-p-Hydroxyphenyl-2-hydro xyätb.3^1 amino ) -amyl- (1) theophyllin (und seine Salze, z. B. Hydro Chlorid); 7-/2-Propyl-3/2- (3, 5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoZ-propy¹-(1J/-theophyllin; 7-/2", 3-Dimethyl-3- (¹ methyl^-p-hydroxyphenyl^-hydroxyäthylamino ) -propyl-(117-theophyllin; 7-/3"-/2-(3» 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoZ-heptyl-( 1 17- theophyllin; 7-/2-methyl-3- (1-butyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino)-propyl-(117-theophyllin; 7-/2-Butyl-3-/2-(3,5-dihydroxy-phenyl)-2-■hydroxyäthylämino7-butyl-(1 ^J- theophyllin.

Die Verbindungen können ganz allgemein in Form ihrer nichttoxischen Salze verwendet werden. Als Säuren kommen die' üblichen und physiologisch verträglichen Säuren in Betracht wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure usw.

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer methanolischen Lösung mit Soda oder Natronlauge.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter ''leise a) in Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃-N-Cn _H _ _NH _ _CH__C_ >Γ^_ (OH)_n

CH₃-N-C - N^^CH 12 3 _HI

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beziehungsweise deren Salzen,die Ketogruppe zurHydroxygruppe reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-N — CO

I ^CH₀-CH-CH— Z ^IV

OC C-N^ ' ' I

C CN^

CH--N— C—

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X—CH CH(OH)

worin X und Z jeweils verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel umsetzt oder

c) Theophyllin oder ein Metallsalz des Theophylline rait einer Verbindung der allgemeinen Formel

) HaI-CH₂-CH-CH-NE-CH-CH(OH) —^ "

I I I X= ^l3

VI R,

gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH,—N — CO

OC C-N^ ² J, VII

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CH- — N — C —

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

worin V und Vl jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe -C(R¹)=0 oder -C(R¹5-NH₂ bedeuten, wobei R' unabhängig von V oder Ui Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrierend kondensiert oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt.

Bei den oben angegebenen Verfahren ist es häufig zweckmässig die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die sekundäre beziehungsweise primäre Aminogruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung mährend der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispiels-

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weise bei Verfahren a der Fall, wenn die sekundäre Aroinorruppe soiiiie gegebenenfalls auch die phenolischen Hydroxygruppen durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind, li/ird die Schutzgruppe nicht mährend der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltuno der Schutzgruppe(n) beispielsweise unter Bedingungen uiie sie oben angegeben sind, erfolgt.

Als Schutzgruppen für die sekundäre Aminogruppe (Verfahren a und c) sou/ie die primären Aminogruppen (Verfahren b, d und e; diese Aminogruppen können natürlich nur jeweils eine Schutz-" gruppe tragen) kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, (X-Phonyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen lüie zum Beispiel die p-Brom- oder p—Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthxogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p—Toluolsulfonylrest und ähnliche. Für die phenolischen Hydroxygruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht; zusätzlich sind hier beispielsweise auch einfache Acylgruppen mie zum Beispiel din Acetylgruppe geeignet.

Bei dem Verfahren a liegt im allgemeinen eine derartige Schutzgruppe bereits von der Herstellung der Ausgangssubstanz vor. k Diese Schutzgruppe (Benzylgruppe) wird dann bei der Hydrierung gleichzeitig mit der Reduktion dsr Ketogruppe nbhyririert. Wird die Reduktion auf andere U/eise vorgenommen, ist gegebenenfalls eine Hydrierung mit Wasserstoff anzuschliessen.

Die Reduktion der Ketogruppe gemäss dem Verfahren a wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Ifletallkatalysator8n wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zuieckmässig arbeitet man in einem Teraperatur-

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bereich «on etwa 4o bis loo . C. Enthalten die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die sekundäre Aminogruppe Benzylschutzgruppen, so werden diese bei der katalytischen Hydrierung nlf?i chreitig abgespalten, uienn 2.B. ein Palladiumkatalysator verwendet iuird.

Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise durch Lithiumaluminiumhydrid oder Natriijniborhydrid.

DaB Verfahren b wird zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Ben?.nl, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äthanol, Butylalkohol bei Temperaturen zwischen Eo bis ?oo C durchgeführt. Es empfiehlt sich in Gegenwart eines Säureakzeptors beispielsweise Pattasche, Soda usw. zu arbeiten. Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen.

Bei dem Verfahren d werden die Reaktionspartner bei normalem oder erhöhtem Druck, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur miteinander umgesetzt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 4o und loo C. Das Verfahren kann in Lösungen oder Suspensionen unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemische durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen übliche Hydrierkatalysatoren in Betracht. Sollen gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation Benzylgruppen entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden.

Das Verfahren e kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Temperaturbereich kommt vorzugsweise ο bis loo° in Betracht. Insbesondere empfiehlt es sich hier, solche Ausgangssubstanzen der Formel IX zu verwenden, bei denen die OH-Gruppen geschützt sind.

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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen für das Verfahren a kann beispielsweise analog dem Verfahren erfolgen, das in der belgischen Patentschrift 675 o42 beschrieben ist. Die Ausgangsverbindungen der Formel V, die bei dem Verfahren b eingesetzt werden, können beispielsweise aus den entsprechenden i-Oxo-i-oxyphenyl-2-halocen-alkanen mit vorzugsweise· gepchütrtp.n Oxygruppen durch Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydriri erhalten werden.

Dip Ausgangsverbindungen der Formel VI (Verfahren c) können beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel X

HO - CH₀ - CH-CH- NH₀

²II² x

R₁ R₂ ·

wird mit einer Verbindung der allgemeinen.Formel V, worin X ein Halogenatom ist und die phenolischen Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, in üblicher U/eise in einem Lösungsmittel bei höhorsn Temperaturen umgesetzt und das Reaktions— produkt anschliessend in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise SDCL« halogeniert.

Die Ausgangsverbindungen djsr Formel IX (Verfahren e) können in üblicher Weise aus Halogenhydrinen der Formel V, worin X gleich Halogen ist, hergestellt werden (siehe hierzu Houben/ U/eil, Band 6/3, Seite 374 und folgende): Behandlung des Halogenhydrine mit alkalischen Mitteln, beispielsweise alkoholischer KOH bei tieferen Temperaturen. Die phenolischen Hydroxygruppen werden bevorzugt geschützt und gegebenenfalls anschliessend wieder entfernt.

Falls bei dem Verfahren a die Ausgangssubstanzen der Formel III durch Umsetzung von Aminoalkyltheophyllinen und den entsprechenden flu-Brom-alkyl-oxyphenylketonen hergestellt werden, kann dieses Verfahren auch als Eintopfverfahren ohne vorherige Isolierung der Ketoverbindung der Formel III durchgeführt werden (siehe

Beispiel 6).

— B —

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Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für die Salze kommen die. hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.

Diejenigen Verbindungen,die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise,zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch -aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Es können auch stereoisomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei· oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

-9 -

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- * -10

In den folgenden Beispielen wird der Theophyllinyl-(7)—rest mit der chemischen Struktur

CH₃ - N - CO

I I

OC C-N,

.CH

CiL₁ - N - C - N'

durch das Symbol

bezeichnet,

Beispiel 1

JCH₂

CH₂ - CH
CH_n

NH - CH₂ - CH OH

14 g 7-j 3-(2-p-Benzyloxyphenyl-2-oxo-äthyl-benzylamino)-butyl-(1 )J ■ theophyllin-hydrochlorid werden in 2oo ml Dimethy]formamid unter Zusatz von l,k g Palladium-Aktivkohle (5 ^ Pd) bei 6o° hydriert. Nachdem die Wasserstoi*faufnahrae beendet ist, filtriert man, destilliert das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Äthylalkohol auf. Man versetzt mit absolutem Äther bis zur bleibenden Trübung und saugt die auskristallisierte Substanz nach ca. zwej Tagen ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol unter Zusatz von Aceton werden 5»3 g 7-r3-(2-p-Hydroxyphenyl-2-hydrox3^räthylamino)-butyl-(l)l-theophyllin-hydroclilorid tob Schrap· 200 2ol° C erhalten.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

37 g 7-( 3-Benzylamino-butyl )-theophyllin und l6_t5 g p-Benzyloxy-Ul-bromacetophenon werden in I65 "»1 Toluol 7 Stunden unter Rühren

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- lo -

am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das FiI trat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äthylalkohol auf und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Am nächsten Tag saugt man das auskristallisierte 7- [3-(2-p-Benzyloxyphenyl-2-oxo-äthyl-benzylamino)-butyl-(lJj-theophyllin-hydrochlorid ab und kristallisiert aus Methylalkohol um. Man erhalt 15il S ^der reinen Substanz vom Schmp. 215 - 219° C.

Beispi/el 2

CH₀ - CH - CH₂ - NH - CH₂ - CH I

l),5 g 7-y2-Methyl-3- |2-(3_f 5-dihydroxypheny3 )-2-oxo-äthyl-benzy3 amino*]-propyl-(l)|—theophyllin—hydrochlorid werden, suspendiert in 7o Ri] Dimethylformamid, unter Zusatz von o,3 g 5/=igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 8o° hydriert. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kann aus wässrigem Äthylalkohol umkristallisiert werden. Man erhält 2,1< g 7—f2-Methyl-3-[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylaminojpropy]-(l)l-theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 216 - 218°.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

22,5 e 7-(2-Methyl-3—benzylaminopropyl)-theophyllin werden in 15o ml Benzol mit lo_s4 g 3_t5-Diacetoiy-W-broraacctophenon unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach k Stunden lässt man erkalten, saugt nicht umgesetztes Ausgangsprodukt (als HBr-SaIz vorliegend) ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in wenig Äthylalkohol und versetzt mit alkoholischer Salzsäure/' bi-sr "ein pH von 3 - h erreicht ist. Im Kühlschrank kristallisiert die Substanz aus, die nach ca. 3 Tagen abgesaugt wird.

Anschliesseiri kocht man das so erhaltene Zwischenprodukt zusammen mit Io ml lo^iger Salzsäure un 15 ml Methanol 30 min. unter Rühren am Rückfluss» Nun wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in

109887/1912 - Ii -

wenig Äthylalkohol aufgenommen und mit absolutem Äther versetzt. Es kristallisieren h,5 g 7- J2-Methyl -3- [_2-( 3 f 5-dihydroxyphenyl) 2-oxo-äthyl-benzylaminoj -propyl-(l)|-theophyllin-hydrochlorid Schmelzpuh'kt: 237 - 239° ·

Beispiel 3

CH₂ - CH - CH₂ - NH - CH₂ - CH

CH_n

18,^ g 7-J2-Methyl-3- [*2-( 3 ,'f-dihydroxy-phenyl )-2-oxo-äthyl-benzyl aminoj-propyl-(l){-theophyllin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 3°o ml dest. V/asser und 12o ml Methanol unter Zusatz von 1,8 g 5$igem Pallaiium-Kohle-Katalysator bed 6o° hydriert. Nach ca. 6 Stunden ist die Wasserst offaufnahme beendet. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und kocht den Rückstand mit Äthylalkohol. Nach dom Erkalten saugt man ab und trocknet. Man erhält so 9,6 g 7-j2-Methyl-3-[2-( 3 ,^f-dihydroxyphenyl )-2-bydroxy-äthyIaminoj -propyl-(l ) i-thoophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 197 - 198°.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

^5 S 7-( 2-Methyl-3-be-nzj'\Laminopropyl )-tlieophyllin iirerden in 1^o ml 25^igem Äthylalkohol unter'Rühren am Rückfluss gekocht. Innerhalb von 2 1/2 Stunden tropft man 12,2 gVjJ-Chloracetylbrenzcatechin in 73 ml Äthanol ein. Anschliessend kocht man noch drei Stunden wedter, dampft im. Vakuum ein und ki\i. stalli siort don Rückstand aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aceton um. Es? werden 18,7 G 7-{2-Mothyl-3-j~2-( 3,^-dihydroxyphenyl ) -2- oxo-ä thy 1 -benzyl amino]-propyl-(l )|- theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 227 - 229° erhalten. Aus der Mutterlauge lässt sich überschüssiges 7-(2-Methyl-3-benzylaminopropyl)-theophyllin zurückgewinnen.

Beispiel h

CH₂ - CH - NH - CH₂

CIL

0 9JH/191 2

- 12 -

Ιο,9 S 7-τ 3- 12—(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylamino)-butyl—(1 )Ί —theophyllin-hydrochlorid werden analog Beispiel 1 unter Pall-adi um-Kohle-Zusatz bei 58° hydriert. Man erhält 6,8 g 7-J 3-ff2-(3, 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino])-butyl-(l )J theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 197 - 22o°(Gemisch von Diastereomeren). Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol wird daraus das eine der neiden theoretisch möglichen Stereoiso"ieren vom Schnp. 218 - 22o° erhalten.

Die Ausoansv/Rrbindunc uiird luie folqt erhalten:

3^,1 S 7-( 3-Benz3'-iamino-butyl )-theophyllin werden unter Zugabe von 9»3 ff 315-Dihydroxy-w-chloracetophenon in 93 ml Butanol gelöst, wobei innerhalb einer halben Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt und noch weitere drei Stunden am Rückfluss gekocht wird. Am nächsten Tag saugt man ab, wäscht mit Butanol nach und säuert das FiItrat nach Verdünnen mit Äthylalkohol mit alkoholischer Salzsäure an. Das nach 2h Stunden abgesaugte Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält lo,9 g 7-^3- j_2-( 3,5-Dihydroxy-

phenyl)-2-oxo-äthyl-benzylamino]-butyl-(l)4-theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 193 - 196°.

Beispijel_5

,CH₂ - CH₂ - CH - NH- CH₂ - CH

CH₃ OH

Diese Verbindung wird durch Hydrierung von 7-j~3-2-( 3,4-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylaminoJ-butyl-(1)?-theophyllin-hydroch.lorid analog Beispiel k erhalten. Das Hydröchlorid schmutzt bei 168 17o° C.

Die Aüsgangsverbindung wird aus 3o g 7-(3-Benzylamino-butyl)-theophyllin und 8,1 g 3,^-Dihydroxy-u)-chloracetophenon analog Beispiel k erhalten.

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1Q9IM./1912

CH„ - CH - OIL· - NH - CH - CH

CH₃ OH

5o g 7-(2-Methyl~3-benzylaminopropyl)-theophyllin werden zusammen mit 23,5 g p-Benzyloxy-Ql-brom-propiophenon in 23° ml Xylol unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach 26 Stunden lässt man erkalten, saugt das gebildete 7-(2-Methyl-3-benzylaminopropyl)-theophyllin-Hydrobromid ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die erhaltene Lösung eine Stunde mit Al₂O₃ verrührt. Man filtriert, dampft ein, löst in ^50 ml Dimethylformamid, setzt k, 5 g 5^'igen Palladium-Kohle-Kataly.sator zu und hydriert bei 6o°. Nach der Hydrierung wird filtriert, im Vakuum eingedampft und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält lh ,6g 7-£?-Methyl-3-fl-methyl^-p-hydroxyphenyl-^-hydroxy-äthylaminolpropyl-(l)V-theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 2o9 - 211°.

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Beispiel	7	_^CH₂-CII₂-CH-NII-CII	2-CII
		/ CU,	I OH

2,5g 7-(3-Oxobutyl)-theophyllin (Darstellung beschrieben in °·^Α· 70.» 37788J) und 3,5 g l-(3,5-Dibenzyloxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(i) (Darstellung beschrieben in Brit,Pat. 1031 368) werden unter Zusatz von 0,1 g Platinoxid in 60 ml Äthylalkohol bei 30° mit Wasserstoff geschüttelt. Wenn ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man, neutralisiert mit alkoholischer Salzsäure und hydriert unter Zugabe von 0,5 g eines 10%-igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 60 C weiter. Hierbei werden zwei weitere Mole Wasserstoff verbraucht. Zur Aufarbeitung wird filtriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene 7-p-/2-(3» 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino7-butyl-(i)>-theophyllin-hydrochlorid aus wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 220 bis 22'1⁰C. AusUeute: 2,8g

15

10MI7/ 1 m 2

IG

Beispiel 8

26g 7-(2-Methyl-3-amino-propyl)-theophyllin werden zusammen * mit 16,6g p-Hydroxyphenylacetylcarbinol unter Zusatz von l»5g 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator in 200 ml Äthylalkohol bei 65°C hydrierend kondensiert. Nach dem Filtrieren säuert man mit alkoholischer Salzsäure an, dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus Äthylalkohol um. Man erhält Ii,3g 7-/2-Methyl-3-(i-methyl-2-p-hydroxyphenyr-2-hydroxy-äthylamino)-propyl-(l^7-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208-210⁰C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete - 7—(2-Methyl-3-amino-

Γisτ bekannt und |

propyl)-theophyllinyIcann beispielsweise aus 7-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-theophyllin und überschüssigem Ammoniak im \ Autoklaven bei 120⁰C hergestellt werden. Das p-Hydroxyphenylacetylcarbinol wird aus p-Hydroxyplienyl-äthinylcarbinol durch Vasseranlagerung nach dem in J.Am. TJ.* 3²53 (l?55) beschriebenen Verfahren gewonnen.

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Beispiel für die Herstellung einer Ausgangsssubstanz der Formel \/ für das Verfahren b.

l-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-hydFOxy-2-bromäthan

Innerhalb einer Stunde werden in eine Suspension v/dn 18,1 g 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-ox*o-.2-bromäthan in 275 ml Methanol 4,51 g Natriumborhydrid unter Rühren eingetragen. Dabei wird eine Temperatur von —5 bis -6 eingehalten, flflan rührt anschliessend noch 1 1/2 Stunden bei 0° weiter, versetzt mit lo^iger Essigsäure und giesst in 1,5 1 Wasser ein. Am nächsten Tag saugt man ab und trocknet im Vakuum bei 4o C. Man erhält 17,o g Bromhydrin vom Schmelzpunkt 66 - 68° C.

Beispiel für die Herstellung der freien Base aus dem Salzs

50,0 g des Hydrychlorids der Substanz gemäss Beispiel 4 werden in 1000 ml destilliertem fasser gelöst und hierzu hO ml einer 10bigen Ammoniaklösung unter Stickstoff-Atmosphäre zugegeben. Nach 2k Stunden wird das 7-/3 -[z (3» 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylaminoJ -butyl-(1 )J theophyllin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute; 38 g_e Die Base schmilzt bei 203 bis 2O6°C.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.

Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z. B. in Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953)» Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete sowie in Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff. angegeben.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxyd, Ester von aliphatischen gesättigten .oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, lactamide, Lactate, Äthylcarbonate usw.

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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.·

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliclie in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise eine gute bronchospasmolytische Wirkung. Diese Wirkung wurde beispielsweise nach der Methode von H. Konzett und Rossler (Arch. exp. Path. Pharraakol., Vol. 195ι Seite 71 (ΐ°Λθ)) am Hund untersucht. Die bronchospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vergleichbar mit der Verwendung des bekannten Arzneimittels Orciprenalin.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beispielsweise bei 0,01 mg/kg oral; 0,01 mg/kg sublingual; 0,000 013 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommt beispielsweise infrage: O_fO5 bis 1,2 mg/kg oralj 0,025 bis 1,2 mg/kg sublingual; 0,000 O5O bis 0,001 mg/kg intravenös.

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen sind beispielsweise Asthma bronchinale, Status asthmaticus, Emphysem, chronische asthmatische Bronchitis.

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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 50 $> der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Sa'lben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Präge: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 5 - und 40 . mg oder Lösungen, die zwischen 0,005 ~ 2 ^ an aktiver Substanz enthalten.

In der Einheitsdosis beträgt die Menge der erfindungsgemäßen' aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabrei chung 20mg,bei intravenöser Verabreichung 0,1 mg, jeweils berechnet auf ^ die freie Base. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.

Beispielsweise können 3-4 mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 20 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis ' 2 mal täglich eine Ampulle von 2 ml Inhalt 'mit 0,1 mg Substanz empfohlen werden.

Die akute Toxizität der erfindungegemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg) liegt beispielsweise bei oraler Applikation bei 500 (Hund) rag/kg (beziehungsweise oberhalb 8000 (Maus) mg/kg)).

20 „

109 8 8 7/1912 _8AD orkknal

Im folgenden sind einige Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:

a) Beispiel für die Herstellung von Tabletten mit 20 mg

20 mg. der Verbindung gemäß Beispiel k (als Hydrochlorid) 0,2 g Natriummetabisulfit, 0,2 g Äthylendiaminotetraessigsäure, 2,0 g Aerosil und 128,0 g Mannit werden gemischt. Unter Verwendung von ca. 50 g Granulationsmittel, bestehend aus 1,0 g Methocel 60 Hg, 12,0 g Äthanol, 37»0 S Wasser wird aus der Pulvermischung in bekannter Weise ein Granulat hergestellt und auf eine Korngröße von ca. 0,5-1 nun gesiebt. Das Granulat wird sodann mit 0,9 S Magnesiumstearat, 4,0 g Avicelpharm., lk_t5 S AmyIum maidis gemischt. Aus dieser Mischung werden 1000 Tabletten zu 170 rag mit einem Gehalt von jeweils 20 mg Wirksubstanz gepreßt.

b) Beispiel für die Herstellung von Injektionslösung

Zu s amme ns e t zung; 0,1 g der. Verbindung gemäß Beispiel k (Hydrochlorid) 0,3 g Natriummetabisulfit, 0,3 g Äthylendiaminotetraessigsäure-Binatriumsalz, 3»6 ml Natronlauge k $ig, 20,0 ml Essigsäure 6 $ig_f ad 1000 ml Aqua pro injectione.

Die Hilfsstoffe werden in Aqua pro injectione gelöst; die Lösung wird mit Stickstoff gesättigt und durch Entkeimungsfilter filtriert. In ca. 100 ml des Sterilfiltrates wird der Wirkstoff gelöst. Die Wirkstofflösung

21

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wird durch eine Glasfritte Gk filtriert und mit der Hauptmenge des Sterilfiltrats vereinigt. Man füllt unter Stickstoff im Ampullen zu 1 ml ab und sterilisiert 30 Minuten bei 100° C. 1 Ampulle enthält 0,1 mg Wirkstoff.

22 -

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel II

I, - N - CO XH₀-CH-CH-Nh-CH-CH

OC C NC R₁ R₉ R.Z OH

CH₃ - N - C N^

worin R₁ und R₀ gleich oder verschieden sind und niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jeweils einer der Reste R₁ oder R₂ auch Wasserstoff sein kann, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 • bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hiervon sowie deren Salze.

2. Verbindungen nach Beispiel 1, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 2 bedeutet und die beiden Hydroxygruppen in 3.5- oder 3.4-Stellung des Phenylrestes stehen.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. und R₃ Wasserstoff, R₀ eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im Phenylrest in 3.5-oder 3.4-Stellung stehen.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ und R₃ Wasserstoff, R₁ eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im Phenylrest in 3.5- oder 3.4-Stellung stehen.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 1 bedeutet und die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Phenylrestes steht.

_ 23 -

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e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppra bedeutet.· mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(OH)_n

umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die phenolischen Hydroxygruppen und/oder die Aminogruppen

Schutzgruppen enthalten.

8. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem Verfahren a eine zur Herstellung der Keto— verbindung der Formel III geeignete Reaktionsmischung eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II hergestellt morden, wobei η die Zahl 2 bedeutet und die beiden Hydroxygruppen in 3.5- oder 3.4-Stellung des Phenylrestes stehen.

1o. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II hergestellt u/erden, wobei R₁ und R_ Wasserstoff, R- eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im PhenylrBst in 3.5- oder 3.4-Stellung stehen.

- 2k -

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worin X und Z jeweils verschieden sind und"entweder ein ITalogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel umsetzt
oder

e) Theophyllin oder ein Metallsalz des Theophylline mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CII₀-CII-ClI-Nn-CH-CII(OH) ²Il I

R₁ R₂ R₃

gegebenenfalls in Gegenwart von alkalisehen Kondensationsmitteln

umsetzt

oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH, —N-CO

j ^₉ — cn —v

OC C-N^ ^Δ "' VII

CH₃ — N— C

it einer Verbindung der allgemeinRn* Formel

Ul _ ΠΥ (

\/ Ulli

morin U und Ui jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe -C(R')=O oder -C(R')-NH₂ bedeuten, wobei R¹ unabhängig von \l odnr Ui Wasserstoff oder eine. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Sauerstoffatom oder eine Hyriroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrierend kondensiert oder

-25.

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6. l/erfahren zur Herstellung won Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH₃ - N
I
OC
I - CO
C —
H CH₃- I
- N Il
Γ u/orin ^R1 und R, — N M ι ^9l

CH₀-CH-CH-Nh-CH-CH

^- I I Ii

(OH)

.CH

R₁ R₂

R₃ OH

gleich oder verschieden sind und niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, tuohei jeweils einer der Reste R₁ oder R„ auch Wasserstoff sein kann, R„ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hiervon sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) in Verbindungen der allgemeinen Formel

(OH),

CH, - N - CO ³ I I

OC C N

CH, - N - C N

CH₀-CH-CH-NH-CH-C

²II I II

.CH

R₁ R₂

R₃ 0

beziehungsmeise deren Salzen, die Ketogruppe zur Hydroxy-

gruppe reduziert

oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH, - N - CO

³ I I

OC C N

I Il

CH₃-N-C N:

rCH

-CH-CH-Z

R.

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(OH),

X-CH- CH(OH) -

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-.26-

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis B, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der formel II hergestellt werden, wobei R₂ und R₃ Wasserstoff, R- eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im Phenylrest in 3.5- oder 3.4-Stellung stehen.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II hergestellt werden, wobei η die Zahl 1 bedeutet und die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Phenylrestes steht.

13. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen, die als Racemate vorliegen, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomeren bzw. stereoisomeren Formen zerlegt.

14· Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive bzw. stereoisomere Verbindungen verwendet.

15· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche verwendet werden.

16. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem "oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

Dr.Stm/Wr
22.7.I97O

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