DE2136643A1 - Neue basisch substituierte Alkyltheo phylline mit verzweigter Alkylgruppe - Google Patents
Neue basisch substituierte Alkyltheo phylline mit verzweigter AlkylgruppeInfo
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Description
DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORHiIALS ROESSLER
Frankfurt am Main, U/e.issfrauenstrasse 9
Neue basisch substituierte Alkyltheophylline mit verzweigter Alkylgruppe
In der belgischen Patentschrift 675 o42 sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I beschrieben
T - CH2-CH2-CH2-Nh-CH2-CH-R1
OH
worin T den Theophyllinyl-(7)-Rest und R' einen Hydroxyarylrest,
insbesondere den Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet. Für diese Verbindungen ist eine Herz-Kreislaufwirkung sowie
broncholytische Wirkung angegeben.
Die Erfindung betrifft neue Theophyllinderivate der allgemeinen
Formel II
CH0-CH-CH-NH-CH-Ch ^- 2 ι ι |f
CH3 | -N- » OC -N- |
CO f Γ |
CH3 | ρ | |
R2 R3 0H
worin R1 und R„ gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl—
gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jeweils einer der Reste R1 oder R0 auch Wasserstoff sein kann, R3
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und η die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hiervon sowie deren Salze.
Die erfindungsgemässen Theophyllin-Derivate besitzen eine ausser-
ordentlich starke broncholytische Wirkung.
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Bei den bekannten Verbindungen ist die broncholytische Wirkung
sehr stark mit einer störenden Nebenwirkung gekoppelt. Insbesondere
wird eine ausgeprägte und sehr gefährliche Tachykardie
beobachtet. Diese Nebenwirkungen machen sich häufig sogar frühsr bemerkbar als das Eintreten der erwünschten broncholy—
tischen Uiirkung. Die vorbekannten Verbindungen sind daher in der Praxis äusserst schwer zu handhaben und nur bei sehr speziellen
Krankheitsfällen anwendbar.
* Demgegenüber ist überraschenderweise bei den erfindungsgemässen
Verbindungen im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Verbindungen
1. die broncholytische U/irkung ganz erheblich höher und
2. sind die Nebenwirkungen, insbesondere die Tachykardie, in
dem wirksamen Dosenbereich entweder überhaupt nicht vorhanden oder nur in so geringem-masse, dass keinerlei Beeinträchtigung
und Störung der Heilwirkung eintritt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im Gegensatz zu den
uorbekannten Verbindungen für den Organismus, insbesondere auch für den Herz-Kreislauf, gut verträglich und besitzen eine sehr
Ϊ grosse therapeutische Breite. Sie stellen daher ganz allgemein
anwendbare Broncholytika dar.
Besonders günstige Eigenschaften besitzen die Verbindungen, die
im Phenylkern eine Iflonohydroxygruppe in Vierstellung oder eine
Dihydroxygruppe mit 3,5-Stellung enthalten. Die Verbindungen
mit einer Dihydroxygruppe in 3,4-Stellung besitzen ebenfalls
günstige Eigenschaften.
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Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindungs sind:
7-/3- (2-p-Hydroxyphenyl-2-hydro xyätb.3^1 amino ) -amyl- (1)
theophyllin (und seine Salze, z. B. Hydro Chlorid); 7-/2-Propyl-3/2- (3, 5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoZ-propy1-(1J/-theophyllin;
7-/2", 3-Dimethyl-3- (1 methyl^-p-hydroxyphenyl^-hydroxyäthylamino
) -propyl-(117-theophyllin;
7-/3"-/2-(3» 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoZ-heptyl-(
1 17- theophyllin; 7-/2-methyl-3- (1-butyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino)-propyl-(117-theophyllin;
7-/2-Butyl-3-/2-(3,5-dihydroxy-phenyl)-2-■hydroxyäthylämino7-butyl-(1
^J- theophyllin.
Die Verbindungen können ganz allgemein in Form ihrer nichttoxischen Salze verwendet werden. Als Säuren kommen die'
üblichen und physiologisch verträglichen Säuren in Betracht wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,
Malonsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure usw.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise
durch Behandeln einer methanolischen Lösung mit Soda oder Natronlauge.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt
werden, dass man in an sich bekannter ''leise a) in Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3-N-Cn H _ NH _ CH_C_ >Γ^_ (OH)n
CH3-N-C - N^CH 12 3 HI
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beziehungsweise deren Salzen,die Ketogruppe zurHydroxygruppe
reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-N — CO
I ^CH0-CH-CH— Z IV
OC C-N^ ' '
I
C CN^
CH--N— C—
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X—CH CH(OH)
worin X und Z jeweils verschieden sind und entweder ein Halogenatom
oder eine Aminogruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel umsetzt oder
c) Theophyllin oder ein Metallsalz des Theophylline rait einer
Verbindung der allgemeinen Formel
) HaI-CH2-CH-CH-NE-CH-CH(OH) —^ "
I I I X= l3
VI R,
gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt
oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH,—N — CO
OC C-N^ 2 J, VII
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CH- — N — C —
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VIII
worin V und Vl jeweils verschieden sind und entweder die
Gruppe -C(R1)=0 oder -C(R15-NH2 bedeuten, wobei R' unabhängig
von V oder Ui Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Sauerstoffatom
oder eine Hydroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet,
hydrierend kondensiert oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z eine
Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt.
Bei den oben angegebenen Verfahren ist es häufig zweckmässig
die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die sekundäre beziehungsweise primäre Aminogruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen
zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich.
Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare
Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen
werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten.
Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung
mährend der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispiels-
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weise bei Verfahren a der Fall, wenn die sekundäre Aroinorruppe
soiiiie gegebenenfalls auch die phenolischen Hydroxygruppen durch
eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind,
li/ird die Schutzgruppe nicht mährend der Reaktion abgespalten,
so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltuno der Schutzgruppe(n)
beispielsweise unter Bedingungen uiie sie oben angegeben sind, erfolgt.
Als Schutzgruppen für die sekundäre Aminogruppe (Verfahren a
und c) sou/ie die primären Aminogruppen (Verfahren b, d und e;
diese Aminogruppen können natürlich nur jeweils eine Schutz-"
gruppe tragen) kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, (X-Phonyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen
lüie zum Beispiel die p-Brom- oder p—Nitrobenzylgruppe, die
Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthxogruppe, die Trifluoracetylgruppe,
der Phthalylrest, der Tritylrest, der p—Toluolsulfonylrest
und ähnliche. Für die phenolischen Hydroxygruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht; zusätzlich sind hier
beispielsweise auch einfache Acylgruppen mie zum Beispiel din
Acetylgruppe geeignet.
Bei dem Verfahren a liegt im allgemeinen eine derartige Schutzgruppe
bereits von der Herstellung der Ausgangssubstanz vor. k Diese Schutzgruppe (Benzylgruppe) wird dann bei der Hydrierung
gleichzeitig mit der Reduktion dsr Ketogruppe nbhyririert. Wird
die Reduktion auf andere U/eise vorgenommen, ist gegebenenfalls
eine Hydrierung mit Wasserstoff anzuschliessen.
Die Reduktion der Ketogruppe gemäss dem Verfahren a wird im
allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten
Ifletallkatalysator8n wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel
Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann
bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zuieckmässig arbeitet man in einem Teraperatur-
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bereich «on etwa 4o bis loo . C. Enthalten die phenolischen
Hydroxylgruppen sowie die sekundäre Aminogruppe Benzylschutzgruppen,
so werden diese bei der katalytischen Hydrierung nlf?i chreitig abgespalten, uienn 2.B. ein Palladiumkatalysator
verwendet iuird.
Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls
möglich, beispielsweise durch Lithiumaluminiumhydrid oder Natriijniborhydrid.
DaB Verfahren b wird zweckmässig in einem Lösungsmittel wie
Ben?.nl, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äthanol, Butylalkohol
bei Temperaturen zwischen Eo bis ?oo C durchgeführt. Es
empfiehlt sich in Gegenwart eines Säureakzeptors beispielsweise Pattasche, Soda usw. zu arbeiten. Als Säureakzeptor kann
auch überschüssiges Amin dienen.
Bei dem Verfahren d werden die Reaktionspartner bei normalem oder erhöhtem Druck, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur miteinander umgesetzt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 4o und loo C. Das Verfahren kann in
Lösungen oder Suspensionen unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemische durchgeführt
werden. Als Katalysatoren kommen übliche Hydrierkatalysatoren in Betracht. Sollen gleichzeitig mit der hydrierenden
Kondensation Benzylgruppen entfernt werden, sind vorzugsweise
Palladiumkatalysatoren zu verwenden.
Das Verfahren e kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Temperaturbereich kommt vorzugsweise ο bis loo°
in Betracht. Insbesondere empfiehlt es sich hier, solche Ausgangssubstanzen
der Formel IX zu verwenden, bei denen die OH-Gruppen geschützt sind.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen für das Verfahren a
kann beispielsweise analog dem Verfahren erfolgen, das in der
belgischen Patentschrift 675 o42 beschrieben ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V, die bei dem Verfahren b eingesetzt werden, können beispielsweise aus den entsprechenden
i-Oxo-i-oxyphenyl-2-halocen-alkanen mit vorzugsweise· gepchütrtp.n
Oxygruppen durch Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydriri
erhalten werden.
Dip Ausgangsverbindungen der Formel VI (Verfahren c) können
beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden: Eine Verbindung
der allgemeinen Formel X
HO - CH0 - CH-CH- NH0
2II2 x
R1 R2 ·
wird mit einer Verbindung der allgemeinen.Formel V, worin X
ein Halogenatom ist und die phenolischen Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, in üblicher U/eise in einem Lösungsmittel
bei höhorsn Temperaturen umgesetzt und das Reaktions—
produkt anschliessend in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise SDCL« halogeniert.
Die Ausgangsverbindungen djsr Formel IX (Verfahren e) können
in üblicher Weise aus Halogenhydrinen der Formel V, worin X gleich Halogen ist, hergestellt werden (siehe hierzu Houben/
U/eil, Band 6/3, Seite 374 und folgende): Behandlung des Halogenhydrine
mit alkalischen Mitteln, beispielsweise alkoholischer KOH bei tieferen Temperaturen. Die phenolischen Hydroxygruppen
werden bevorzugt geschützt und gegebenenfalls anschliessend
wieder entfernt.
Falls bei dem Verfahren a die Ausgangssubstanzen der Formel III
durch Umsetzung von Aminoalkyltheophyllinen und den entsprechenden flu-Brom-alkyl-oxyphenylketonen hergestellt werden, kann dieses
Verfahren auch als Eintopfverfahren ohne vorherige Isolierung
der Ketoverbindung der Formel III durchgeführt werden (siehe
— B —
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Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze
übergeführt werden. Als Anionen für die Salze kommen die. hierfür
bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.
Diejenigen Verbindungen,die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten
und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise,zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure
in die optisch -aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch
diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt
eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Es können auch
stereoisomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen
zwei· oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden
sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder
mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen
derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen
enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe
verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann
die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees,
Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige
Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.
-9 -
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- * -10
In den folgenden Beispielen wird der Theophyllinyl-(7)—rest mit
der chemischen Struktur
CH3 - N - CO
I I
OC C-N,
.CH
CiL1 - N - C - N'
durch das Symbol
bezeichnet,
JCH2
CH2 - CH
CHn
CHn
NH - CH2 - CH OH
14 g 7-j 3-(2-p-Benzyloxyphenyl-2-oxo-äthyl-benzylamino)-butyl-(1 )J ■
theophyllin-hydrochlorid werden in 2oo ml Dimethy]formamid unter
Zusatz von l,k g Palladium-Aktivkohle (5 ^ Pd) bei 6o° hydriert.
Nachdem die Wasserstoi*faufnahrae beendet ist, filtriert man, destilliert
das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Äthylalkohol auf. Man versetzt mit absolutem Äther bis zur bleibenden
Trübung und saugt die auskristallisierte Substanz nach ca. zwej
Tagen ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol unter Zusatz von Aceton werden 5»3 g 7-r3-(2-p-Hydroxyphenyl-2-hydrox3räthylamino)-butyl-(l)l-theophyllin-hydroclilorid
tob Schrap· 200 2ol° C erhalten.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
37 g 7-( 3-Benzylamino-butyl )-theophyllin und l6t5 g p-Benzyloxy-Ul-bromacetophenon
werden in I65 "»1 Toluol 7 Stunden unter Rühren
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- lo -
am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das
FiI trat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äthylalkohol
auf und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Am nächsten Tag saugt man das auskristallisierte 7- [3-(2-p-Benzyloxyphenyl-2-oxo-äthyl-benzylamino)-butyl-(lJj-theophyllin-hydrochlorid
ab und kristallisiert aus Methylalkohol um. Man erhalt 15il S der reinen
Substanz vom Schmp. 215 - 219° C.
Beispi/el 2
CH0 - CH - CH2 - NH - CH2 - CH
I
l),5 g 7-y2-Methyl-3- |2-(3f 5-dihydroxypheny3 )-2-oxo-äthyl-benzy3 amino*]-propyl-(l)|—theophyllin—hydrochlorid
werden, suspendiert in 7o Ri] Dimethylformamid, unter Zusatz von o,3 g 5/=igem Palladium-Kohle-Katalysator
bei 8o° hydriert. Die Reaktionslösung wird filtriert
und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kann aus wässrigem Äthylalkohol umkristallisiert werden. Man erhält
2,1< g 7—f2-Methyl-3-[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylaminojpropy]-(l)l-theophyllin-hydrochlorid
vom Schmp. 216 - 218°.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
22,5 e 7-(2-Methyl-3—benzylaminopropyl)-theophyllin werden in 15o ml
Benzol mit los4 g 3t5-Diacetoiy-W-broraacctophenon unter Rühren am
Rückfluss gekocht. Nach k Stunden lässt man erkalten, saugt nicht
umgesetztes Ausgangsprodukt (als HBr-SaIz vorliegend) ab und dampft
das Filtrat im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in wenig Äthylalkohol
und versetzt mit alkoholischer Salzsäure/' bi-sr "ein pH von
3 - h erreicht ist. Im Kühlschrank kristallisiert die Substanz aus,
die nach ca. 3 Tagen abgesaugt wird.
Anschliesseiri kocht man das so erhaltene Zwischenprodukt zusammen
mit Io ml lo^iger Salzsäure un 15 ml Methanol 30 min. unter Rühren
am Rückfluss» Nun wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in
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wenig Äthylalkohol aufgenommen und mit absolutem Äther versetzt. Es kristallisieren h,5 g 7- J2-Methyl -3- [_2-( 3 f 5-dihydroxyphenyl) 2-oxo-äthyl-benzylaminoj
-propyl-(l)|-theophyllin-hydrochlorid Schmelzpuh'kt: 237 - 239° ·
CH2 - CH - CH2 - NH - CH2 - CH
CHn
18,^ g 7-J2-Methyl-3- [*2-( 3 ,'f-dihydroxy-phenyl )-2-oxo-äthyl-benzyl aminoj-propyl-(l){-theophyllin-hydrochlorid
werden in einem Gemisch von 3°o ml dest. V/asser und 12o ml Methanol unter Zusatz von 1,8 g
5$igem Pallaiium-Kohle-Katalysator bed 6o° hydriert. Nach ca. 6
Stunden ist die Wasserst offaufnahme beendet. Man filtriert, dampft
im Vakuum ein und kocht den Rückstand mit Äthylalkohol. Nach dom Erkalten saugt man ab und trocknet. Man erhält so 9,6 g 7-j2-Methyl-3-[2-(
3 ,^f-dihydroxyphenyl )-2-bydroxy-äthyIaminoj -propyl-(l ) i-thoophyllin-hydrochlorid
vom Schmp. 197 - 198°.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:
^5 S 7-( 2-Methyl-3-be-nzj'\Laminopropyl )-tlieophyllin iirerden in 1^o ml
25^igem Äthylalkohol unter'Rühren am Rückfluss gekocht. Innerhalb
von 2 1/2 Stunden tropft man 12,2 gVjJ-Chloracetylbrenzcatechin in
73 ml Äthanol ein. Anschliessend kocht man noch drei Stunden wedter,
dampft im. Vakuum ein und ki\i. stalli siort don Rückstand aus wässrigem
Methanol unter Zusatz von Aceton um. Es? werden 18,7 G 7-{2-Mothyl-3-j~2-(
3,^-dihydroxyphenyl ) -2- oxo-ä thy 1 -benzyl amino]-propyl-(l )|-
theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 227 - 229° erhalten. Aus der Mutterlauge lässt sich überschüssiges 7-(2-Methyl-3-benzylaminopropyl)-theophyllin
zurückgewinnen.
CH2 - CH - NH - CH2
CIL
0 9JH/191 2
- 12 -
Ιο,9 S 7-τ 3- 12—(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylamino)-butyl—(1
)Ί —theophyllin-hydrochlorid werden analog Beispiel 1
unter Pall-adi um-Kohle-Zusatz bei 58° hydriert. Man erhält 6,8 g
7-J 3-ff2-(3, 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino])-butyl-(l )J theophyllin-hydrochlorid
vom Schmp. 197 - 22o°(Gemisch von Diastereomeren).
Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol wird daraus das eine der neiden theoretisch möglichen Stereoiso"ieren
vom Schnp. 218 - 22o° erhalten.
Die Ausoansv/Rrbindunc uiird luie folqt erhalten:
3^,1 S 7-( 3-Benz3'-iamino-butyl )-theophyllin werden unter Zugabe von
9»3 ff 315-Dihydroxy-w-chloracetophenon in 93 ml Butanol gelöst,
wobei innerhalb einer halben Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt und noch weitere drei Stunden am Rückfluss gekocht wird.
Am nächsten Tag saugt man ab, wäscht mit Butanol nach und säuert das FiItrat nach Verdünnen mit Äthylalkohol mit alkoholischer
Salzsäure an. Das nach 2h Stunden abgesaugte Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält lo,9 g 7-^3- j_2-( 3,5-Dihydroxy-
phenyl)-2-oxo-äthyl-benzylamino]-butyl-(l)4-theophyllin-hydrochlorid
vom Schmp. 193 - 196°.
Beispijel_5
,CH2 - CH2 - CH - NH- CH2 - CH
CH3 OH
Diese Verbindung wird durch Hydrierung von 7-j~3-2-( 3,4-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylaminoJ-butyl-(1)?-theophyllin-hydroch.lorid
analog Beispiel k erhalten. Das Hydröchlorid schmutzt bei 168 17o°
C.
Die Aüsgangsverbindung wird aus 3o g 7-(3-Benzylamino-butyl)-theophyllin
und 8,1 g 3,^-Dihydroxy-u)-chloracetophenon analog
Beispiel k erhalten.
- 13 -
1Q9IM./1912
CH„ - CH - OIL· - NH - CH - CH
CH3 OH
5o g 7-(2-Methyl~3-benzylaminopropyl)-theophyllin werden zusammen
mit 23,5 g p-Benzyloxy-Ql-brom-propiophenon in 23° ml Xylol unter
Rühren am Rückfluss gekocht. Nach 26 Stunden lässt man erkalten, saugt das gebildete 7-(2-Methyl-3-benzylaminopropyl)-theophyllin-Hydrobromid
ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Der Rückstand
wird in Methanol gelöst und die erhaltene Lösung eine Stunde mit Al2O3 verrührt. Man filtriert, dampft ein, löst in ^50 ml Dimethylformamid,
setzt k, 5 g 5^'igen Palladium-Kohle-Kataly.sator zu und
hydriert bei 6o°. Nach der Hydrierung wird filtriert, im Vakuum eingedampft und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält lh ,6g
7-£?-Methyl-3-fl-methyl^-p-hydroxyphenyl-^-hydroxy-äthylaminolpropyl-(l)V-theophyllin-hydrochlorid
vom Schmp. 2o9 - 211°.
- 14 -
109887/1912
Beispiel | 7 | _^CH2-CII2-CH-NII-CII | 2-CII |
/ CU, |
I
OH |
||
2,5g 7-(3-Oxobutyl)-theophyllin (Darstellung beschrieben in
°·Α· 70.» 37788J) und 3,5 g l-(3,5-Dibenzyloxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(i)
(Darstellung beschrieben in Brit,Pat. 1031 368) werden unter Zusatz von 0,1 g Platinoxid in 60 ml
Äthylalkohol bei 30° mit Wasserstoff geschüttelt. Wenn ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man, neutralisiert
mit alkoholischer Salzsäure und hydriert unter Zugabe von 0,5 g eines 10%-igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 60 C weiter.
Hierbei werden zwei weitere Mole Wasserstoff verbraucht. Zur Aufarbeitung wird filtriert, im Vakuum eingedampft und das
erhaltene 7-p-/2-(3» 5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino7-butyl-(i)>-theophyllin-hydrochlorid
aus wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 220 bis 22'10C.
AusUeute: 2,8g
15
10MI7/ 1 m 2
IG
26g 7-(2-Methyl-3-amino-propyl)-theophyllin werden zusammen
* mit 16,6g p-Hydroxyphenylacetylcarbinol unter Zusatz von
l»5g 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator in 200 ml Äthylalkohol bei 65°C hydrierend kondensiert. Nach dem Filtrieren
säuert man mit alkoholischer Salzsäure an, dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus Äthylalkohol um. Man erhält Ii,3g
7-/2-Methyl-3-(i-methyl-2-p-hydroxyphenyr-2-hydroxy-äthylamino)-propyl-(l^7-theophyllin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 208-2100C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete - 7—(2-Methyl-3-amino-
Γisτ bekannt und |
propyl)-theophyllinyIcann beispielsweise aus 7-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-theophyllin
und überschüssigem Ammoniak im \ Autoklaven bei 1200C hergestellt werden. Das p-Hydroxyphenylacetylcarbinol
wird aus p-Hydroxyplienyl-äthinylcarbinol durch
Vasseranlagerung nach dem in J.Am. TJ.* 3253 (l?55) beschriebenen
Verfahren gewonnen.
16
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Beispiel für die Herstellung einer Ausgangsssubstanz der
Formel \/ für das Verfahren b.
l-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-hydFOxy-2-bromäthan
Innerhalb einer Stunde werden in eine Suspension v/dn 18,1 g
1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-ox*o-.2-bromäthan in 275 ml Methanol
4,51 g Natriumborhydrid unter Rühren eingetragen. Dabei
wird eine Temperatur von —5 bis -6 eingehalten, flflan rührt
anschliessend noch 1 1/2 Stunden bei 0° weiter, versetzt mit lo^iger Essigsäure und giesst in 1,5 1 Wasser ein. Am nächsten
Tag saugt man ab und trocknet im Vakuum bei 4o C. Man erhält 17,o g Bromhydrin vom Schmelzpunkt 66 - 68° C.
Beispiel für die Herstellung der freien Base aus dem Salzs
50,0 g des Hydrychlorids der Substanz gemäss Beispiel 4
werden in 1000 ml destilliertem fasser gelöst und hierzu hO ml einer 10bigen Ammoniaklösung unter Stickstoff-Atmosphäre
zugegeben. Nach 2k Stunden wird das 7-/3 -[z (3»
5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylaminoJ -butyl-(1 )J theophyllin
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute; 38 ge Die Base schmilzt bei
203 bis 2O6°C.
- 17 -
109887/1912
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw.
Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in
Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann
unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.
Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z. B. in Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953)» Seite
1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52
(1963), Seite 918 u.ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete sowie in
Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff. angegeben.
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker,
Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder
mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxyd, Ester
von aliphatischen gesättigten .oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen,
Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit
usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole,
Dimethylacetamid, lactamide, Lactate, Äthylcarbonate
usw.
- 18 109887/1912
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln,
Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien
und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.·
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise
Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliclie in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise eine gute bronchospasmolytische Wirkung. Diese Wirkung
wurde beispielsweise nach der Methode von H. Konzett und Rossler (Arch. exp. Path. Pharraakol., Vol. 195ι
Seite 71 (ΐ°Λθ)) am Hund untersucht.
Die bronchospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vergleichbar mit der Verwendung des bekannten
Arzneimittels Orciprenalin.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen liegt beispielsweise bei 0,01 mg/kg oral; 0,01 mg/kg sublingual; 0,000 013 mg/kg intravenös.
Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommt beispielsweise infrage: OfO5 bis 1,2 mg/kg oralj 0,025 bis
1,2 mg/kg sublingual; 0,000 O5O bis 0,001 mg/kg intravenös.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Betracht kommen sind beispielsweise Asthma bronchinale, Status asthmaticus, Emphysem, chronische asthmatische Bronchitis.
19
109887/1912
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 50 $> der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Sa'lben, Puder, Liquida oder
Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Präge:
Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.
Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 5 - und 40 . mg oder Lösungen, die zwischen
0,005 ~ 2 ^ an aktiver Substanz enthalten.
In der Einheitsdosis beträgt die Menge der erfindungsgemäßen'
aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabrei chung 20mg,bei intravenöser Verabreichung 0,1 mg, jeweils
berechnet auf ^ die freie Base. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.
Beispielsweise können 3-4 mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 20 mg wirksamer Substanz oder zum
Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis ' 2 mal täglich eine Ampulle von 2 ml Inhalt 'mit 0,1 mg Substanz
empfohlen werden.
Die akute Toxizität der erfindungegemäßen Verbindungen an
der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg) liegt beispielsweise bei oraler Applikation bei 500 (Hund) rag/kg (beziehungsweise
oberhalb 8000 (Maus) mg/kg)).
20 „
109 8 8 7/1912 8AD orkknal
Im folgenden sind einige Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen
aus den erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:
a) Beispiel für die Herstellung von Tabletten mit 20 mg
20 mg. der Verbindung gemäß Beispiel k (als Hydrochlorid)
0,2 g Natriummetabisulfit, 0,2 g Äthylendiaminotetraessigsäure,
2,0 g Aerosil und 128,0 g Mannit werden gemischt. Unter Verwendung von ca. 50 g Granulationsmittel, bestehend aus 1,0 g Methocel 60 Hg, 12,0 g
Äthanol, 37»0 S Wasser wird aus der Pulvermischung in
bekannter Weise ein Granulat hergestellt und auf eine Korngröße von ca. 0,5-1 nun gesiebt. Das Granulat
wird sodann mit 0,9 S Magnesiumstearat, 4,0 g Avicelpharm.,
lkt5 S AmyIum maidis gemischt. Aus dieser Mischung werden 1000 Tabletten zu 170 rag mit einem Gehalt
von jeweils 20 mg Wirksubstanz gepreßt.
b) Beispiel für die Herstellung von Injektionslösung
Zu s amme ns e t zung; 0,1 g der. Verbindung gemäß Beispiel k
(Hydrochlorid) 0,3 g Natriummetabisulfit, 0,3 g Äthylendiaminotetraessigsäure-Binatriumsalz,
3»6 ml Natronlauge k $ig, 20,0 ml Essigsäure 6 $igf ad 1000 ml Aqua pro
injectione.
Die Hilfsstoffe werden in Aqua pro injectione gelöst;
die Lösung wird mit Stickstoff gesättigt und durch Entkeimungsfilter filtriert. In ca. 100 ml des Sterilfiltrates
wird der Wirkstoff gelöst. Die Wirkstofflösung
21
109887/1912
wird durch eine Glasfritte Gk filtriert und mit der
Hauptmenge des Sterilfiltrats vereinigt. Man füllt unter Stickstoff im Ampullen zu 1 ml ab und sterilisiert
30 Minuten bei 100° C. 1 Ampulle enthält 0,1 mg Wirkstoff.
22 -
1Q9.8 8J./1912
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen Formel III, - N - CO XH0-CH-CH-Nh-CH-CHOC C NC R1 R9 R.Z OHCH3 - N - C N^worin R1 und R0 gleich oder verschieden sind und niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jeweils einer der Reste R1 oder R2 auch Wasserstoff sein kann, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 • bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hiervon sowie deren Salze.2. Verbindungen nach Beispiel 1, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 2 bedeutet und die beiden Hydroxygruppen in 3.5- oder 3.4-Stellung des Phenylrestes stehen.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. und R3 Wasserstoff, R0 eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im Phenylrest in 3.5-oder 3.4-Stellung stehen.4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R0 und R3 Wasserstoff, R1 eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im Phenylrest in 3.5- oder 3.4-Stellung stehen.5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 1 bedeutet und die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Phenylrestes steht._ 23 -109887/1912e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppra bedeutet.· mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(OH)numsetztund gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die phenolischen Hydroxygruppen und/oder die AminogruppenSchutzgruppen enthalten.8. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem Verfahren a eine zur Herstellung der Keto— verbindung der Formel III geeignete Reaktionsmischung eingesetzt wird.9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II hergestellt morden, wobei η die Zahl 2 bedeutet und die beiden Hydroxygruppen in 3.5- oder 3.4-Stellung des Phenylrestes stehen.1o. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II hergestellt u/erden, wobei R1 und R_ Wasserstoff, R- eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im PhenylrBst in 3.5- oder 3.4-Stellung stehen.- 2k -1 0 9.817 /1912worin X und Z jeweils verschieden sind und"entweder ein ITalogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel umsetzt
odere) Theophyllin oder ein Metallsalz des Theophylline mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHaI-CII0-CII-ClI-Nn-CH-CII(OH) 2Il IR1 R2 R3gegebenenfalls in Gegenwart von alkalisehen Kondensationsmittelnumsetztoderd) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH, —N-COj ^9 — cn —vOC C-N^ Δ "' VIICH3 — N— Cit einer Verbindung der allgemeinRn* FormelUl _ ΠΥ (\/ Ullimorin U und Ui jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe -C(R')=O oder -C(R')-NH2 bedeuten, wobei R1 unabhängig von \l odnr Ui Wasserstoff oder eine. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Sauerstoffatom oder eine Hyriroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrierend kondensiert oder-25.109 887/19126. l/erfahren zur Herstellung won Verbindungen der allgemeinen Formel IICH3 - N
I
OC
I- CO
C —
HCH3- I
- NIl
Γu/orin R1 und R, — N M ι 9l CH0-CH-CH-Nh-CH-CH^- I I Ii(OH).CHR1 R2R3 OHgleich oder verschieden sind und niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, tuohei jeweils einer der Reste R1 oder R„ auch Wasserstoff sein kann, R„ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 ist, der optisch aktiven und diastereomeren Formen hiervon sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) in Verbindungen der allgemeinen Formel(OH),CH, - N - CO 3 I IOC C NCH, - N - C NCH0-CH-CH-NH-CH-C2II I II.CHR1 R2R3 0beziehungsmeise deren Salzen, die Ketogruppe zur Hydroxy-gruppe reduziertoderb) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH, - N - CO3 I IOC C NI IlCH3-N-C N:rCH-CH-CH-ZR.mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(OH),X-CH- CH(OH) -109887/1912-.26-11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis B, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der formel II hergestellt werden, wobei R2 und R3 Wasserstoff, R- eine Alkylgruppe und η die Zahl 2 bedeuten und die beiden Hydroxygruppen im Phenylrest in 3.5- oder 3.4-Stellung stehen.12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II hergestellt werden, wobei η die Zahl 1 bedeutet und die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Phenylrestes steht.13. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen, die als Racemate vorliegen, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomeren bzw. stereoisomeren Formen zerlegt.14· Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive bzw. stereoisomere Verbindungen verwendet.15· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche verwendet werden.16. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem "oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.Dr.Stm/Wr
22.7.I97O109887/1912
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