RU2086537C1 - S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора - Google Patents

S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2086537C1
RU2086537C1 SU905001681A SU5001681A RU2086537C1 RU 2086537 C1 RU2086537 C1 RU 2086537C1 SU 905001681 A SU905001681 A SU 905001681A SU 5001681 A SU5001681 A SU 5001681A RU 2086537 C1 RU2086537 C1 RU 2086537C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
enantiomer
alkyl
hydrogen
substituted
compounds
Prior art date
Application number
SU905001681A
Other languages
English (en)
Inventor
Хакселл Ули
Хиллвер Свен-Эрик
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Application granted granted Critical
Publication of RU2086537C1 publication Critical patent/RU2086537C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Использование: в качестве препаратов, обладающих терапевтической активностью, направленной на центральную нервную систему. Сущность изобретения: продукт: (-)-5-фтор-8-гидрокси-2-(дипропиламино) тетралина гидробромид, выход 85%, т.пл. 186-187oC. Оптическое вращение: - 69,3/с, 1 (+) -5-фтор-8 гидрокси-2-(дипропиламино) тетралина гидробромид, выход 69%, т.пл. 186-187oC. Оптическое вращение: + 69,4 (с, 0,9). 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Description

Изобретение относится к (S) энантиомерам новых замещенных-3-амино-хроманов, тиохроманов и тетралинов и их солей, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные терапевтически активные соединения, а также к новым промежуточным соединениям, используемым при получении терапевтически активных соединений и к использованию указанных активных соединений в терапии.
Целью изобретения является получение соединений для терапевтического использования, в частности, соединений, обладающих терапевтической активностью, направленной на центральную нервную систему (ЦНС). Другой целью настоящего изобретения является получение соединений, обладающих селективным действием на 5-гидрокси-триптаминовые рецепторы в организме млекопитающих, включая человека.
В патенте EP 0222996 раскрываются терапевтически активные 3-амино-дигидро-1-бензопираны и бензотиопираны, обладающие действием на нейроны млекопитающих.
Эти соединения определяются формулой:
Figure 00000001

где Z= O или S
R водород
R1 водород, низший алкил
R2 водород, низший алкил
R1 или R2 и вместе образуют кольцо с 4-6 атомами углерода;
R3 кислород, гидрокси, низший алкокси, арил низший алкокси, ацилокси или арилокси, если Z является S и R3 гидрокси, низший алкокси, арил низший алкокси, ацилокси или арилокси, если Z является O, и R3 в 5- или 8-положении, если Z является O;
R4 и R5 независимо являются водородом, низшим алкилом, или галогеном, и их моно- или ди-S-оксидами, если Z=S и их фармацевтически приемлемые соли.
Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих в высокой степени сродством к 5-гидрокси-триптаминовым рецепторам в центральной нервной системе, и то же время действующих как агонисты, частичные агонисты или антагонисты к серотониновым рецепторам.
Таким образом, группа новых соединений формулы I настоящего изобретения, их соли и предшественники могут быть использованы при лечении 5-гидрокси-триптамин-опосредованных состояний, таких как депрессия, тревожные состояния, анорексия, сенильная деменция, болезнь Альцгеймера, мигрень, расстройства терморегуляции и сексуальные расстройства. В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к использованию указанных соединений, их энантиомеров и солей в качестве болеутоляющих средств и модуляторов сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы:
Figure 00000002

где X CH2,
R F
R1 H, C1-C6 алкил
R2 H, С1-С6 алкил
R3 H, С1-С6 алкил
C1-C6 алкил в формуле I представляет собой прямые, разветвленные и циклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, например, такие как, метил, этил, н-пропил, i-пропил, н-бутил, i-бутил, т-бутил, н-пентил, i-пентил, т-пентил, н-гексил, i-гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил. Предпочтительными являются группы, имеющие 1-4 атомов углерода.
В следующем своем варианте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы II,
Figure 00000003

где X CH2
R F или Cl
R1 X, C1-C6 алкил
R2 X, С1-С6 алкил
R3 X, С1-С6 алкил
C1-C6 алкил в формуле II представляет собой прямые, разветвленные и циклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, например, такие как метил, этил, н-пропил, i-пропил, н-бутил, i-бутил, т-бутил, н-пентил, i-пентил, т-пентил, н-гексил, i-гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил. Предпочтительными являются группы, имеющие 1-4 атомов углерода.
Особенно предпочтительными являются соединения настоящего изобретения, в которых R является фтором, а R1, R2, R3 выбирают из метила, этила и н-пропила.
Абсолютная конфигурация (+)-X-NBr была установлена с помощью рентгеновской кристаллографии (Ingeborg esoregh), неопубликованные результаты) и соответствует R.
Именно S энантиомеры соединений настоящего изобретения обладают антагонистическим действием -5HT1A-рецепторы. Это подтверждается тем фактом, что в in vivo модели (при испытаниях на крысах) (S)-X ингибирует в зависимости от дозы биохимические и поведенческие изменения, индуцированные (R)-XXIV ((S)-8-гидрокси-2-(дипропиламино)-тетралином, (S)-8-OHDPAT). Оба (S)-XXIV и (R)-XXIV, как известно, являются сильными агонистами к 5-HT1A рецептору. Напротив, рацемический X является неактивным в функциональных анализах, что должно быть является следствием того, что (R)-X проявляют фармакологические свойства, общие с другими тетралиновыми агонистами к 5-HT1A рецептору.
(S)-X (32 мкМ/кг, S, с.) не оказывал значительного воздействия на 5-НТР-уровни у крыс, которые не были предварительно обработаны резерпином, или на поведение заранее обработанных резерпином крыс. Однако он замещает (S)-XXIV из 5-HT1A рецепторов (таблица ).
Кроме того, воздействие (R)-XXIV (мкМ/кг, S. с.) на поведение резерпинизированных крыс полностью блокируется предварительной обработкой (S)-2 (10 мкМ/кг, s с. вводили за 10 мин до испытания). Предварительная обработка с использованием (S)-X за 2 ч до испытания ослабляет (R)-XXIV-индуцированное поведение, но блокады не наблюдается, когда (S)-X вводят за 4 ч до (S)-XXIV. Этот антагонизм является также эффективным после предварительной обработки галопериндолом, антагонистом к D-рецептору (2 мг/кг, i.p).
По методу Liu, Y. Mellin, C. Bjork, L. Svensson, B. Csoregh, J. Helander, A. Kenne, L. Anden, N.-E. Hack sell, U. I. Med. chem. 1989. 32, 2311-3218
Формулы отдельных соединений настоящего изобретения, представлены в приведенной ниже схеме формул III(см. фиг.1,2).
Фармацевтические препараты.
Согласно настоящему изобретению, соединения формулы 1 могут быть введены перорально, ректально или путем инъекции, в виде фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, например, гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и т. п. в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. Указанной формой может быть твердый, полутвердый или жидкий препарат. Обычно активное вещество составляет 0,1 99% по массе препарата, в частности, в пределах от 0,5 до 20 мас. для инъекций, и 0,2 50 мас. для перорального введения.
В целях получения препарата, содержащих соединение формулы 1, в одноразовых лекарственных формах для перорального введения, выбранное соединение может быть смешано с твердым наполнителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин); производные целлюлозы; связующим, таким как желатин или поливинилпирролидон: и замасливателем, таким как старат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т.п. а затем спрессовано в таблетки. Если полученные таким образом формы необходимо покрыть оболочкой, то для этих целей могут быть использованы концентрированные растворы сахара, содержащие, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана, и т.п. Альтернативно таблетки могут быть покрыты полимером, выбранным специалистом в растворенном в быстро улетучивающемся органическом растворителе или смеси органических растворителей. В целях быстрого распознавания таблеток, содержащих различные активные ингредиенты или различные количества активных ингредиентов, к указанным покрытиям могут быть добавлены красители.
Для получения мягких желатиновых капсул, активные вещества могут быть смешаны, например, с растительным маслом полиэтиленгликолем. Жесткие желатиновые капсулы могут содержать активные компоненты в виде гранул, изготовленных с использованием наполнителей, указанных выше для таблеток, например, таких, как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы (картофельный крахмал, кукурузный крахмал или аминопектин), производные целлюлозы или желатин. Жесткие желатиновые капсулы могут быть также наполнены жидкостями или наполовину жидкости составами, содержащими лекарственное средство.
Разовые лекарственные формы для ректального введения могут быть изготовлены в виде растворов или суспензий или в виде суппозиториев, содержащих активные ингредиенты в смеси с инвертными жирными основаниями, или они могут быть изготовлены в виде желатиновых капсул для ректального введения в смеси с растительным или парафиновым маслом.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть изготовлены в виде сиропов или суспензий, например, в виде растворов, содержащих от около 0,2% до около 20 мас. активного ингредиента, и сбалансированных добавлением сахара и/или смесей этанола, воды, глицерина или пропиленгликоля, необязательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и карбоксиметил-целлюлозу в качестве загустителя, или другие наполнители, хорошо известные специалистам.
Растворы для парентерального введения, например, для инъекций, могут быть получены в виде водных растворов водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного соединения, предпочтительно в концентрации от около 0,5 до 10% по массе. Указанные растворы могут также содержать стабилизирующие агенты, и эти приготовленные растворы могут быть введены в разовые ампулы с различной дозировкой.
Приемлемые суточные дозы соединений настоящего изобретения, предназначенные для лечения людей, составляют около 0,01-100 мг/кг веса тела для парентерального введения.
Способы синтеза.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из п-фторфенола или п-хлорфенола с использованием соответствующих 3-хлорпропионатов или акрилатов (например, соединений 1, XII, и XXIII) и с помощью перегруппировки Фриса с последующим замыканием кольца по типу Фриделя-Крафтса, в результате чего получают 7-гидрокси-1-инданоны (например, соединения II и XXIII). Эти инданоны подвергают 0-метилированию с получением простых метиловых эфиров (например, соединений III и XIV), и с помощью реакции Виттига превращают в соответствующие 2-метилен-инданы (например, соединения IV и XV), которые подвергают окислительной перегруппировке при катализе нитратом таллия (III) с получением 5-фторо- или 5-хлоро-8-метокси-2-тетралонов (например, соединений Y и XVI). Эти тетралоны превращают в 2-бензиламино-тетралины (например, соединения VI и XVII) путем восстановления с использованием их оснований Шиффа, полученных при конденсации с бензиламином. После этого, получение 5-фторо- или 5-хлоро-8-метокси-2-диалкиламино тетралинов (например, соединений VIII и XIX) может быть осуществлено несколькими способами.
Первый способ заключается в получении моноалкиламинотетралинов (например, соединений IX и XX) путем гидрогенизационного удаления бензильной группы в соответствующих соединениях бензилалкиламинотетралинов (например, соединений XI и XXII), а затем путем исчерпывающего алкилирования получают соответствующие диалкиламинотетралины.
Второй способ заключается в том, что сначала путем восстановительного удаления бензильного заместителя получают 2-аминотетралины (например, соединения VII и XVII), которые затем подвергают диалкилированию с получением указанных диалкиламинотетралинов.
Последняя стадия синтеза включает в себя удаление O-метильной группы путем кипячения с концентрированной бромистоводородной кислотой с получением соответствующих 5-фторо- или 5-хлоро-8-гидрокси-2-диалкиламино тетранов (например, соединений X и XXI).
Соединения настоящего изобретения получают либо в виде свободных оснований, либо в виде их солей. Каждое основание может быть превращено в соответствующую кислую аддитивную, предпочтительно, с использованием терапевтически приемлемой кислоты или ионообменника. Соли, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть превращены в соответствующие свободные основания, например, путем использования более сильного основания или ионита. Поскольку между свободным основанием и его солями существует настолько тесная химическая взаимосвязь, то, если даже идет речь об одной из указанных форм соединений, всегда подразумевается и другая его форма. Соединения настоящего изобретения иногда могут быть получены после кристаллизации в виде их гидратов с различным содержанием воды.
Так как большинство из промежуточных амино-соединений, также как и конечные продукты являются восприимчивыми к окислению, то обычно реакции проводят в присутствии азота. Предпочтительно, если соединения настоящего изобретения хранятся в виде их аддитивных солей, и в первую очередь в виде гидрохлоридов или гидробромидов.
Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрический атом углерода, смежный с амино-группой (которая может быть неалкилированной, моноалкилированной или диалкилированной), могут быть разделены на их оптические антиподы стандартными способами. В качестве примера, можно указать на разрешение рацемического соединения VI с помощью L-винной кислоты.
Пример 1. 4'-фторофенил-3-хлоропропионат (I).
3-Хлорпропионилхлорид (391,5 г) и 3 капли триэтиламина добавляли, перемешивая при 60oC, к 4-фторфенолу (308,3 г). После нагревания при 100oC в течение 1,5 ч, и дистилляции получали 544,7 г соединения (I) с т.кип. 126-130oC, 10 мм рт.ст.
4-Фторо-7-гидрокси-1-инданол (II).
Соединение (I) (219 г) медленно добавляли к безводному AlCl3 (720 г) в присутствии азота, и перемешивая, выдерживали при комнатной температуре. Перемешивание прекращали, когда смесь становилась слишком вязкой. После нагревания до 120oC в течение 1 ч, начинали перемешивать снова, и кроме того, повышали температуру до 180oC (2 ч). После охлаждения и добавления избыточного количества воды продукт перегоняли с водяным паром. После экстракции хлороформом и выпаривания получали 127 г неочищенного соединения (II).
4-фторо-7-метокси-1-инданона (III).
В атмосфере азота к 300 г измельченного в порошок карбоната кальция в 1,5 л ацетона добавляли 121 г соединения (II), перемешивания при этом, а затем добавляли 83 мл диметилсульфата. После нагревания до температуры перегонки в течение 2 ч, растворитель отгоняли, добавляли воду, а смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч. После экстракции метиленхлоридом и выпаривания получали 125 г неочищенного соединения (III), которое затем очищали путем кристаллизации из EtOAc, т.пл. 118-120oC.
5-фторо-8-метокси-2-тетралон (V).
NaH (6,8 г) суспендированного в диметилсульфоксиде (40 мл) в присуствии азота нагревали до 80oC в течение 1 ч. После чего частями добавляли еще 40 мл диметилсульфоксида, а затем 80 г бромида метилтрифенилфосфония. После размещения в течение 15 мин, добавляли 20 г соединения (III), частично суспендированного в 40 мл диметилсульфоксида, и полученную смесь нагревали до 70oC в течение ночи. Смесь выливали на лед+гексан, и после экстракции гексаном получали 17,6 г неочищенного 4-фторо-7-метокси-1-метилениндана (IV), который растворяли в 70 мл MeOH. Этот раствор добавляли к размещенному раствору тригидрата тринитрата талия (43,9 г) в 400 мл MeOH и HC(OCH3)3. После размешивания в течение 1 мин, сразу добавляли 200 мл хлороформа. После промывания водным бикарбонатом натрия, сушки и концентрирования, получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии (силикагель, диэтиловый эфиргексан, 1;1). Полученную смесь соединения V и и его диметилкеталь гидролизовали с 1 М NCl-диэтиловым эфиром и получали 11,8 г соединения V.
IH ЯМР (хлороформ-d1) δ 7,02-6,64 (м, 2H); 3,79 (c, 3H); 3,51 (c, 2H); 3,10 (т, 2H); 2,56 (т, 2H).
(±-2-бензиламино-5-фторо-8-метокситетралин (±) VI
К 500 мл бензола и 11,8 г соединения V в присутствии азота добавляли бензиламин (13,4 мл).
После выдерживания смеси при температуре перегонки в течение ночи, воду удаляли путем азеотропной дистилляции. Неочищенную реакционную смесь выпаривали, а затем растворяли в 500 мл метанола. pH доводили до 3-4 путем добавления HCl/MeOH.
Затем добавляли NaCNBH3 (2,36 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч, pH поддерживали при 3-4 путем добавления HCl/MeOH или триэтиламина. После концентрирования добавляли 5 М водной HCl, а осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Конверсию в свободное основание (±)-VI осуществляли путем обработки с использованием IMNaOH/диэтилового эфира. После очистки с помощью хроматографии на окиси алюминия (элюируя смесью диэтилового эфира и петролейного эфира, 1:2) получали 12,4 г свободного основания (±)-VI.
Разделение (±)-VI/
(+)-L-винную кислоту (9,08 г) добавляли к (±)-VI (17,25 г) в 1050 мл горячего 95% этанола. Раствор выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, и полученные кристаллы (7,25 г) перекристаллизовывали из EtOH. После обработки с использованием 5 М NaOH получали свободный амин, который экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученное соединение превращали в гидрохлорид, после перекристаллизации которого из MEOH/диэтилового эфира получали 3,88 г (+)-VI.HCI.
IH ЯМР (метанол-du); d 7,60-7,40 (м, 5H); 7,05-6,65 (м, 2H); 4,35 (c, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,7-1,6 (м, 7H). Оптическое вращение ([альфаb 22, MeOH, как во всех последующих определениях): +61,4 (с, 1.0). Энантиомерный избыток, определенный с помощью капиллярной ГХ (R)-2-метокси-2-фенилацетамидов (ее), составляет 99,7%
Свободный амин (11,77 г) выделяли из маточных растворов от получения (+)-VI и добавляли (-)-D-винную кислоту (6, 19 г). Эту процедуру использовали для получения (-)-VI HCl (4,93 г), в основном, аналогичным образом.
(+)-2-Амино-5-фторо-8-метокситетралина гидрохлорид [(+)-VII•HCl]
(+)-VI H 1,63 г растворяли в 100 мл MeOH. После каталитической гидрогенизации в присутствии Pd/C получали 1,14 г (+)-VII•HCl, т.пл. 261 - 263oC. Оптическое вращение: +67,8 (с, 1,0).
(-)-2-Амино-5-фторо-8-метокситетралина гидрохлорид [(-)-VII•HCl]
Повторяли процедуру, описанную для получения (+)-VII•HCl, но исходя из (-)-VI•HCl. Выход 99% т.пл. 262 264oC; оптическое вращение: -67,2 (с 1,0).
(+)-5-фторо-8-метокси-2-дипропиламино тетралина гидрохлорид [(+)-VIII•HCl]
1-Иодопропан (0,89 мл) добавляли к смеси (+)-VII•HCl (1,01 г) и размельченного в порошок карбоната кальция в 30 мл MeCN в присутствии азота. Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 10 дней, во время которых добавляли две части от 0,3 мл 1-иодопропана. После добавления диэтилового эфира, фильтрации и выпаривания неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на окиси алюминия (элюируя смесью диэтилового эфира и петролейного эфира, 1:4), и получали в результате 0,90 г (+) -VIII•HCl, и после еще одного элюирования получали 0,23 г (+)-5-фторо-8-метокси-2-пропиаминотетралина гидрохлорида, (+)-XI•HCl.
Выход 71% После повторной перекристаллизации получали чистый (+)-VIII, т.пл. 134 135oC. Оптическое вращение: 78,9 (с 1,0).
(-)-5-фторо-8-метокси-2-(дипропиламино) тетралина гидрохлорид [(-)-VII, HCl]
Повторяли процедуру, описанную для получения (+)-VIII•HCl, но исходя из (-)-VII•HCl. Выход 80% т.пл. 134 135oC. Оптическое вращение: -78,4 (с 1,0).
(+)-5-фторо-8-гидрокси-2-дипропиламино тетралина гидробробромид [(+)-X•HBr]
Все оборудование тщательно промывали концентрированной серной кислотой перед началом реакции. (+)-VIII•HCl (98 мг) добавляли к (47%) водному раствору HBr и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии азота. Кислоту отгоняли в вакууме при 100oC. Затем, дважды добавляли диэтиловый эфир, с последующим выпариванием. После перекристаллизации из MeOH/диэтилового эфира получали 75 мг (69%) (+)-X•HBr, т.пл. 186 - 187oC. Оптическое вращение: +69,4 (с.0,9).
(-)5-фторо-8-гидрокси-2-(дипропиламино) тетралина гидробромид[(-)-X•HBr]
Повторяли процедуру, описанную для (+)-X•HBr. Выход 85% т.пл. 186 - 187oC. Оптическое вращение: -69,3 (с. 1,0).
(+)-2-(N-бензил-N-пропиламино)-5-фторо-8-метокситетралина гидрохлорид, (+)-XI•HCl
0,13 мл 1-иодопропан добавляли к смеси (+)-VI (0,41 г) и порошкообразного карбоната кальция (1,22 г) в 10 мл CH3CN Смесь размешивали при комнатной температуре в присутствии азота в течение 31 дня. В течение этого периода добавляли частями еще 1,6 мл 1-иодопропана. После обработки, проведенной аналогично описанию для (+)-VIII получали 211 мг (+)-XI-HCl, т.пл. 152 153oC путем кристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира. Оптическое вращение: +78,7 (с.1,0).
(-)-2-(N-бензил-N-пропиамино)-5-фторо-8-метокситетралина гидрохлорид, (-)-XI•HCl
Указанное соединение синтезировали способом, аналогичным описанному для (+)-XI•HCl, но используя (-)-VI в качестве исходного материала. После кристаллизации из EtOH-диэтилового эфира получали полугидрат, т.пл. 124 - 130oC. Оптическое вращение: -79,6 (с.1,0).
(-)-5-фторо-8-метокси-пропиламинотетралина гидрохлорид, (-)-IX•HCl/
(-)-XI•HCl (1,93 г) растворяли в 100 мл MeOH и гидрогенизировали в присутствии Pd/C. Выход (-)-IX•HCl оставлял 0,75 г, т. пл. 208 210oC (EtOH/диэтиловый эфир). Оптическое вращение: -71,5 (с, 1,0).
(+)-HI•HCl получали аналогичным образом, но исходя из (+)-X•HC, т.пл. 207 210oC (EtOH/диэтиловый эфир).
(-)-VIII HCl (-)-IX•HCl
Реакцию осуществляли способом, в основном, аналогичным описанному выше алкилированию (-)-VI с использованием иодопропана.
Пример 2. (±)-5-фоторо-8-гидрокси-2-(дипропиламино тетралина гидробромид, (+)-X.
Получали аналогично получению гидробромидов (+)-X и (-)-X из соединения (±-VI, т.пл. 201 203oC после кристаллизации из EtOH/диэтилового эфира. Промежуточное соединение (±-VII превращали без предварительной очистки в (±)-VIII, которое кристаллизировали с 1/4 молекулы воды из EtOH/диэтилового эфира, т.пл. 146 147oC.
Пример 3. (±)-5-хлоро-8-гидрокси-2-(дипропиламино) тетралина гидрохлорид, (±)-XXI•HCl получали аналогично получению (±-X, но исходя из 4'-хлорфенил-3-хлоропропионата (XXIII), полученного с помощью реакции 4-хлорофенола и 3-хлоро-пропионилхлоридом. Соединение XXIII является бесцветной жидкостью с т. кип. 155 159oC при 10 мм рт.ст. выход 94% (±)-XXI•HCl имеет т.пл. 229 231oC (после перекристаллизации из смеси MeOH и диэтилового эфира).
4-Хлоро-7-гидрокси-1-инданон (XIII) получали из XXIII способом, в основном, аналогичным описанному для фторосоединения II. Кристаллы собирали непосредственно путем перегонки с водяным паром, т.пл. 119 121oC; выход 74%
4-Хлоро-7-метокси-1-инданон (XIV) получали способом, аналогичным описанному для получения III. Т.пл. 139 141oC. Выход 82%
5-Хлоро-8-метокси-2-тетралон (XVI) получали с использованием метилениндана XV (88% выход) в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения V. Выход из XV составлял 98%
IH ЯМР (метанол-d4): d 7,25 (д, 1H; 6,70 (д, 1H); 3,81 (м, 3H); 3,51 (с, 2H); 3,20 (т, 2H); 2,57 (т, 2H).
(±)-5-Хлоро-8-метокси-2-(пропиламино) тетралина гидрохлорид, (+)-XVI.
5,1 (±)-XVI растворяли в 250 мл сухого бензола, и добавляли 2,8 г 1-пропиламина. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч в аппарате Дина-Старка. После концентрации реакционной смеси полученный амин растворяли в 200 мл EtOH и гидрогенизировали в присутствии PtO2. После обработки и превращения в свободный амин с использованием 5 М смеси NaOH и диэтилового эфира проводили хроматографию на окиси алюминия, элюируя диэтиловым эфиром, и получали 4,45 г соответствующего гидрохлорида, после того как в диэтиловый эфир добавили HCl. Т. пл. 244 245oC. После кристаллизации из метанола/диэтилового эфира получали полугидрат.
(±)-5-хлоро-8-метокси-2-(дипропиламино) тетралина гидрохлорид, (+)-XIX.
1-Иодопропан (0,84 мл) добавляли к смеси гидрохлорида соединения XVI (2,00 г) и порошкового карбоната кальция 5,48 г в 20 мл диметилцианида в присутствии азота. Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 8 дней. В течение этого времени добавляли еще 0,66 мл (частями) иодопропана. После обработки, аналогичной описанной для фторо-аналога, получали 61% (±) XIX в виде гидрохлорида. Т.пл. 160 161 oC. Это соединение использовали для получения (±)-XXI (выход 59%) путем дегидробромирования, осуществляемого описанным выше способом.

Claims (9)

1. S-Энантиомер замещенного 2-аминотетралина общей формулы I
Figure 00000004

где R1 водород или С1 С6-алкил;
R2 водород или С1 С6-алкил;
R3 водород или С1 С6-алкил, который является прямой, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей 1 6 атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. S-Энантиомер по п.1, отличающийся тем, что R1 R3 независимо выбраны из метила, этила, н-пропила и н-бутила.
3. S-Энантиомер по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 - н-пропил, R3 водород.
4. S-Энантиомер по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 - н-пропил, R3 метил.
5. Фармацевтически приемлемая соль S-энантиомера по любому из пп.1 4.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагонистов 5-НТ1 А-рецептора, включающая замещенный 2-аминотетралин в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве замещенного 2-аминотетралина используют S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина формулы I по п.1 в эффективном количестве.
7. Способ получения S-энантиомера по п.1, в котором R3 водород, отличающийся тем, что S-энантиомер формулы I по п.1, где R1 и R2 определены в п. 1, R3 С1 С6-алкил, подвергают взаимодействию с водным бромистым водородом.
8. Способ получения S-энантиомера замещенного 2-аминотетрамина по п.1, где R1 и R2 оба С1 С6-алкил или один из них водород, а другой С1 С6-алкил, R3 С1 - С6-алкил, отличающийся тем, что S-энантиомер формулы I по п.1, где один из R1 и R2 С1 С6-алкил, а другой водород, или R1 и R2 оба водород, R3 С1 С6-алкил, алкилируют.
9. Способ получения S-энантиомера замещенного 2-аминотетралина по п.1, где R1 и R2 оба водород или один из R1 и R2 - водород, а другой С1 С6-алкил и R3 С1 - С6-алкил, отличающийся тем, что трет-S-энантиомер по п.1, где любой из R1 и R2 бензил, а другой С1 С6-алкил, подвергают гидрированию.
SU905001681A 1989-12-07 1990-12-05 S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора RU2086537C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904127A SE8904127D0 (sv) 1989-12-07 1989-12-07 New biocyclic amino-substituted compounds
SE8904127-1 1989-12-07
PCT/SE1990/000806 WO1991009006A1 (en) 1989-12-07 1990-12-05 New bicyclic amino-substituted compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2086537C1 true RU2086537C1 (ru) 1997-08-10

Family

ID=20377709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU905001681A RU2086537C1 (ru) 1989-12-07 1990-12-05 S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5376687A (ru)
EP (1) EP0457883B1 (ru)
JP (1) JPH04503819A (ru)
KR (1) KR920701122A (ru)
AT (1) ATE137490T1 (ru)
AU (1) AU639742B2 (ru)
CA (1) CA2046292A1 (ru)
DE (1) DE69026816T2 (ru)
DK (1) DK0457883T3 (ru)
ES (1) ES2086528T3 (ru)
FI (1) FI913713A0 (ru)
GR (1) GR3020122T3 (ru)
LT (1) LT4035B (ru)
LV (1) LV10607B (ru)
NO (1) NO176018C (ru)
RU (1) RU2086537C1 (ru)
SE (1) SE8904127D0 (ru)
WO (1) WO1991009006A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1278045B1 (it) * 1995-03-09 1997-11-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di
US5646188A (en) * 1995-07-05 1997-07-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyamine derivatives of 1-aminoindan
US5807897A (en) * 1996-03-01 1998-09-15 Zeneca Limited Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof
US6844368B1 (en) 1998-12-22 2005-01-18 Edward Roberts Compounds useful in pain management
EP1140815A1 (en) * 1998-12-22 2001-10-10 AstraZeneca AB Novel thio-aminotetralin compounds useful in pain management
US6498196B1 (en) 1998-12-22 2002-12-24 Edward Roberts Compounds useful in pain management
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
WO2007088450A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ATE113271T1 (de) * 1989-01-09 1994-11-15 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GB, 1597140, кл. C 07 C 91/28, 1981. GB, 2093837, кл. C 07 C 91/28, 1982. GB, 2123410, кл. C 07 C 91/28, 1984. EP, 466662, кл. A 61 K 31/135, 1991. *

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1733A (en) 1995-08-25
JPH04503819A (ja) 1992-07-09
AU6958791A (en) 1991-07-18
KR920701122A (ko) 1992-08-11
CA2046292A1 (en) 1991-06-08
LT4035B (en) 1996-09-25
AU639742B2 (en) 1993-08-05
EP0457883B1 (en) 1996-05-01
LV10607B (en) 1995-12-20
ES2086528T3 (es) 1996-07-01
NO913023D0 (no) 1991-08-02
LV10607A (lv) 1995-04-20
DE69026816D1 (de) 1996-06-05
DE69026816T2 (de) 1996-10-02
ATE137490T1 (de) 1996-05-15
EP0457883A1 (en) 1991-11-27
DK0457883T3 (da) 1996-08-26
NO176018B (no) 1994-10-10
WO1991009006A1 (en) 1991-06-27
GR3020122T3 (en) 1996-08-31
FI913713A0 (fi) 1991-08-05
NO176018C (no) 1995-01-18
SE8904127D0 (sv) 1989-12-07
US5376687A (en) 1994-12-27
NO913023L (no) 1991-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2544856C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2750187B2 (ja) 治療上有効なテトラリン誘導体
RU2086537C1 (ru) S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора
FR2582309A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0399982B1 (en) Novel 8-substituted-2-amino-tetralines
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
HU199773B (en) Process for production of derivatives of tetrahydronaphtaline and medical compositions containing them
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0074903B1 (fr) Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4705807A (en) Amine derivatives
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
FR2693722A1 (fr) Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5194450A (en) Anti-hypertensive sulfonanilides
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2515652A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridazine, leur preparation et medicaments contenant ces derives
EP0534856A1 (fr) Ethers d'oximes de thiénocyclopentanones, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
NO177901B (no) Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling
JPH01117862A (ja) ５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール、その製法及び医薬としての用途
BE898221A (fr) Dérivés d'azepino (1,2-a) pyrimidine bronchodilatateurs, leurs sels d'addition d'acides et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1983004022A1 (fr) Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2630113A2 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique