LT4035B - Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation - Google Patents

Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation Download PDF

Info

Publication number
LT4035B
LT4035B LTIP1733A LTIP1733A LT4035B LT 4035 B LT4035 B LT 4035B LT IP1733 A LTIP1733 A LT IP1733A LT IP1733 A LTIP1733 A LT IP1733A LT 4035 B LT4035 B LT 4035B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
enantiomer
alkyl
treatment
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
LTIP1733A
Other languages
English (en)
Inventor
Uli Alf Hacksell
Sven-Erik Hillver
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1733A publication Critical patent/LTIP1733A/xx
Publication of LT4035B publication Critical patent/LT4035B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Šiame išradime kalbama apie naujų pakeistų 3-aminochromanų, tiochromanų, tetralinų bei jų druskų (S) enantiomerus, jų gavimo būdus, farmacines kompozicijas, savo sudėtyje turinčias minėtų terapiškai aktyvių junginių, o taip pat apie naujus tarpinius produktus, galinčius būti naudingais, gaunant terapiškai aktyvius junginus bei apie minėtų aktyvių junginių panaudojimą terapiniais tikslais.
Šio išradimo tikslas - sukurti terapiniam panaudojimui skirtus junginius, o ypač tokius junginius, kurių terapinis poveikis pasireiškia per centrinę nervų sistemą (CNS). Tolimesniu tikslu yra sukūrimas tokių junginių, kurie pasižymėtų selektyviu poveikiu į žinduolių, tame tarpe žmonių, 5-hidroksitriptamino receptorius.
Terapiškai aktyvūs 3-amino-dihidro-[1]-benzopiranai ir benzotiopiranai, pasižymintys poveikiu į žinduolių 5-hidroksi-triptamino receptorius, atskleisti EP Nr. 0222 996.
Šie junginiai išreiškiami formule:
kurioje Z yra O arba S;
R yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;
Rt yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba arilas-žemesnysis alkilas,
R2 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba arilas-žemesnysis alkilas, arba
Ri ir R2 kartu gali sudaryti žiedą, turintį nuo 4 iki 6 anglies atomų;
R3 yra vandenilis, hidroksilas, žemesnysis alkoksilas, arilas-žemesnysis alkoksilas, aciloksi arba ariloksi, kai Z yra S ir R3 yra hidroksilas, žemesnysis alkoksilas, arilas-žemesnysis alkoksilas, aciloksi arba ariloksi, kai Z yra 0 ir R3 yra 5-toje arba 8-toje padėtyje tada, kai Z yra 0;
R4 ir R5 nepriklausomai yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba halogenas, ir jų mono- arba di-S-oksidai, kai Z yra S bei jų farmaciškai priimtinos druskos.
Šio išradimo tikslas - gauti naujus junginius, pasižyminčius dideliu cheminiu giminingumu CNS esantiems 5-hidroksi-triptamino receptoriams ir tuo pat metu serotonino receptorių atžvilgiu veikiančius kaip agonistai, dalinai agonistai arba antagonistai.
Grupė naujų I formule išreiškiamų junginių, jų druskos bei provaistai yra panaudojami su 5-hidroksi-triptaminu susijusių būsenų bei sutrikimų, tokių, kaip depresija, nerimas, anoreksija, senatvės silpnaprotystė, Alchaimerio liga, migrena, termoreguliavimo bei seksualinių sutrikimų gydymo priemonės. Kiti šio išradimo aspektai yra susiję su šių junginių, jų enantiomerų bei druskų panaudojimu skausmui slopinti ir širdies-kraujagyslių sistemai moduliuoti. Todėl, šis išradimas yra susijęs su junginiais, išreiškiamais formule I:
R.
R kurioje X yra O, CH2, S, SO arba SO2,
R yra F arba Cl,
Rt yra H, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas,
R2 yra H, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas,
R3 yra H, CrCe alkilas.
CrC6 alkilas I formulėje reiškia tiesios, šakotos ir ciklinės struktūros alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų, pvz., metilą, etilą, n-propilą, ipropilą, n-butilą, i-butilą, t-butilą. n-pentilą, i-pentilą, t-pentilą, n-heksilą, iheksilą, ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, metilciklopropilą, etilciklopropilą, metilciklobutilą. Tinkamiausios alkilo grupės turi nuo 1 iki 4 anglies atomų.
C2-C6 alkenilas I formulėje reiškia tiesios arba šakotos struktūros anglies atomų grandines, kuriose yra nuo 2 iki 6 anglies atomų bei viena arba dvi dvigubos jungtys, pvz., alilas, propenilas, izopropenilas, butenilas, izobutenilas, pentenilas, izopentenilas. Tinkamiausios alkilo grupės turi nuo 2 iki 4 anglies atomų bei vieną dvigubą jungtį.
Ri ir R2 kartu gali sudaryti penkianarį arba šešianarį žiedą, turintį 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O ir S tarpo.
Tolimesniu šio išradimo aspektu yra farmacinė kompozicija, savo sudėtyje aktyviuoju komponentu turinti junginį, išreiškiamą formule I:
R.
R kurioje X yra O, CH2, S, SO arba SO2,
R yra F arba Cl,
Ri yra H, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas,
R2 yra H, Ci-C6 alkilas arba C2-Ce alkenilas,
R3 yra H, Ci-C6 alkilas.
Ci-C6 alkilas I formulėje reiškia tiesios, šakotos ir ciklinės struktūros alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų, pvz., metilą, etilą, n-propilą, ipropilą, n-butilą, i-butilą, t-butilą, n-pentilą, i-pentilą, t-pentilą, n-heksilą, iheksilą, ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, metilciklopropilą, etilciklopropilą, metilciklobutilą.
Tinkamiausios alkilo grupės turi nuo 1 iki 4 anglies atomų.
C2-C6 alkenilas I formulėje reiškia tiesios arba šakotos struktūros anglies atomų grandines, kuriose yra nuo 2 iki 6 anglies atomų, bei vieną arba dvi dvigubas jungtis, pvz., alilą, propenilą, izopropenilą, butenilą, izobutenilą, pentenilą, izopentenilą. Tinkamiausios alkenilo grupės turi nuo 2 iki 4 anglies atomų ir vieną dvigubą jungtį.
FT ir R2 gali kartu sudaryti penkianarį arba šešianarį žiedą, turintį 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O ir S tarpo.
Ypatingai tinkami yra tie šį išradimą atitinkantys junginiai, kuriuose R yra fluoras, oRt, R2 ir R3 yra pasirenkami iš metilo, etilo ir n-propilo tarpo.
Absoliuti (+)-X-HBr konfigūracija buvo nustatyta rentgeno kristalografijos būdu; ji atitinka R. (Ingeborg Csoregh, neskelbti rezultatai).
Antagonistiniu poveikiu į 5-HT1A receptorius pasižymi būtent šį išradimą atitinkančių junginių S-enantiomerai. Apie tai leidžia galvoti faktas, kad (S)-X, atliekant bandymus su žiurkėmis, priklausomai nuo dozės dydžio, slopina biocheminius ir elgesio pokyčius, sukeltus (R)-XXIV((S)-8-hidroksi-2(dipropilamino)-tetralino, (S)-8-OH DPAT). Tiek (S)-XXIV, tiek ir (R)-XXIV yra žinomi kaip stiprūs 5-HTiA receptorių agonistai. Ir priešingai, funkcinių analizių metu buvo nustatytas raceminio X aktyvumo nebuvimas, nors jis ir turėtų būti (R) -X dėka, kadangi šis pasižymi farmakologinėmis charakteristikomis, kurios yra tokios pat, kaip ir kitų 5-HT|A receptorių agonistų.
(S) -X (32 ųmol/kg, po oda) neturi pastebimos įtakos nei 5-HTP lygiui iš anksto rezerpinu nepaveiktų žiurkių nei prieš tai rezerpinu paveiktų žiurkių elgesiui. Jis, vienok, išstumia (±)-XXVI iš 5 HT1A receptorių (1 lentelė).
Be to, (R)-XXIV (μιτιοΙ/kg, po oda) poveikį rezerpinu paveiktų žiurkių elgesiui visiškai užblokuoja išankstinis paveikimas (S)-X 2 (ΙΟμηηοΙ/kg, po oda), atliktas prieš 10 minučių iki bandymo). Išankstinis paveikimas (S)-X prieš dvi valandas turi slopinančio poveikio (R)-XXIV sąlygojamam elgesiui, tačiau nebuvo pastebėta jokio blokavimo, jeigu paveikimas (S)-X atliekamas prieš 4 valandas iki (R)-XXIV poveikio. Šis antagonizmas taip pat yra veiksmingas po išankstinio D2-receptorių poveikio agonistų haloperindoliu (2 mg/kg, į pilvo ertmę).
lentelė
X enantiomerų cheminiai giminingumai [3H] 8-OH DPAT pažymėtose 5-HT1A vietose
5-HTia vietos
Junqinvs Ki, nM Nh
(R)-X 6,1 0,89
(S)-X 52 0,49
(±)-XXIV 1,0 0,92
Metodas, aprašytas Liu, Y.; Mellin, C.; Bjork, L.; Svensson, B.; Csoregh, I.; Helander, A.; Kenne, L.; Anden, N.-E.; Hacksell, U.; J.Med.Chem., 1989, 32, 2311-3218.
Atskirų, šį išradimą atitinkančių junginių formulės yra parodytos schematiškai pavaizduotoje formulėje III.
co— R'
I R= F, R
R’ = CH2CH2CI
XII R= Cl, R’= ch=ch2 XXIII R= Cl, R’ = CH2CH2CI
OR' B II
ό Λ
v
I R
II R=F, R’=H, B=0
III R=F, R’=CH3 B=0
XI R=CI, R’=H, B=0 XIV R=CI, R’=CH3, b=o
IV R=F, R’=CH3, B=CH2 XV R=CI, R’=CH3, b=ch2
V R = F XVI R=CI
VI R=F, R’=CH2Ph, R” = H, R’” =ch3
XVII R=CI, R’=CH2Ph, R”=H, R’” =ch3
VII R=F, R’ = H, R”=H, R’” =ch3
XVIII R=CI, R’=H, R”=H, R’” =ch3
VIII R=F, R’=C3H7, R”=C3H7, R”’=CH3
XIX R=CI, R’ = C3H7j R”=C3H7i R”’=CH3
IX R=F, R’=C3H7i R”=H, R’” =ch3
XX R=CI, R’=C3H7i R”=H, R’” =ch3
X R=F, R’=C3H7i R”=C3H7, R’”=H
XXI R=CI, R’=C3H7i R”=C3H7i R”’=H
XI R=F, R’=CH2Ph, R”=C3H7i R”’=CH3
XXII R=CI, R’=CH2Ph, R”=C3H7i R”’=CH3
Farmacinės kompozicijos
Šį išradimą atitinkantys junginiai paprastai vartojami peroraliniu ir rektaliniu būdais arba injekcijomis. Tokių farmacinių kompozicijų sudėtyje aktyvusis komponentas paprastai yra arba kaip laisva bazė arba farmaciškai priimtina netoksiška druska, pvz., hidrochloridas, hidrobromidas, laktatas, acetatas, fosfatas, sulfatas, sulfamatas, citratas, tartratas, oksalatas ir pan., paruošti farmaciškai priimtina dozavimo forma.
Vartojimo dozės gali būti kieto, pusiau kieto arba skysto pavidalo. Paprastai aktyvioji medžiaga sudaro nuo 0,1 iki 99% kompozicijos svorio, specifiniu atveju - tarp 0,5 ir 20 % kompozicijos svorio, skirtos injekcijoms ir tarp 2 ir 50% kompozicijos svorio, skirtos peroraliniam vartojimui.
Gaminant peroralinės paskirties savo sudėtyje I formule išreiškiamų junginių turinčias farmacines kompozicijas, pasirinktasis junginys gali būti maišomas su kietu nešikliu, pvz., laktoze, sacharoze, sorbitoliu, manitoliu, krakmolais, tokiais, kaip bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas, celiuliozės dariniais, rišamąja medžiaga, tokia, kaip želatinas arba polivinilpirolidonas bei su sutepančiomis medžiagomis, tokiomis, kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietilenglikolio vaškai, parafinas ir pan. Iš šių medžiagų presuojamos tabletės. Jeigu reikalingos padengtos tabletės, jų šerdys gaminamos aukščiau nurodytu būdu ir gali būti padengtos koncentruotu cukraus tirpalu, kurio sudėtyje gali būti gumiarabiko, želatino, talko, titano dioksido ir pan. Tabletės pasirinktinai gali būti padengtos specialistams žinomu polimeru, ištirpintos lakiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje.
Kad būtų lengviau atskirti tabletes, savo sudėtyje turinčias skirtingų aktyvių medžiagų arba skirtingus aktyvaus junginio kiekius, į dangą gali būti dedama dažų.
Gaminant minkštas želatino kapsules, aktyvioji medžiaga gali būti maišoma su augaliniu aliejumi arba polietilenglikoliu. Kietose želatino kapsulėse gali būti aktyvios medžiagos granuliato kartu su aukščiau minėtu tablečių gamyboje naudojamu nešikliu, kurio pavyzdžiais gali būti laktozė, sacharozė, sorbitolis, manitolis, krakmolai (pvz., bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas), celiuliozės dariniai arba želatinas. Be to, želatino kapsulės gali būti užpildomos skysčiais ar pusiau kietomis medžiagomis, savo sudėtyje turinčiomis vaistinės medžiagos.
Vienkartinės rekatlinės paskirties dozės gali būti gaminamos kaip tirpalai arba suspensijos arba kaip supozitoriai, kuriuose aktyvioji medžiaga maišoma su neutraliu riebaliniu pagrindu arba tai gali būti iš želatino pagamintos rektalinės kapsulės, kurių sudėtyje esanti aktyvioji medžiaga yra sumaišyta su augaliniu aliejumi arba parafino alyva.
Skysti peroralinės paskirties preparatai gali būti gaminami kaip sirupai arba suspensijos. Tai pavyzdžiui, gali būti tirpalai, kurių nuo 0,2 iki 20% svorio sudaro čia aprašyta aktyvioji medžiaga, o balansui panaudotas cukraus ir/arba etanolio, glicerolio arba propilenglikolio mišiniai. Tokiuose skystuose preparatuose papildomai gali būti spalvą ir skonį suteikiančių medžiagų, sacharino bei tirštiklio, tokio, kaip karboksimetilceliuliozė ar kita specialistams žinoma medžiaga.
Injekcijoms skirti parenteraliniai tirpalai gali būti ruošiami iš farmaciškai priimtinos aktyvios medžiagos vandeninio tirpalo. Pageidautina, kad aktyvios medžiagos koncentracija būtų nuo 0,5 iki 10% pagal svorį. Šitokiuose tirpaluose taip pat gali būti stabilizuojančių ir/arba buferinių medžiagų. Patogumo dėlei gali būti naudojamos įvairios talpos ampulės.
Tinkamos šį išradimą atitinkančių peroralinės paskirties žmonių gydymo dozės yra 0,01-100 mg/kg kūno svorio ir 0,001-100 mg/kg kūno svorio parenteralinio vartojimo atveju.
Sintezės būdai
Šį išradimą atitinkančius junginius galima gauti iš p-fluorfenolio arba pchlorfenolio, per atitinkamus 3-chloropropionatus arba akrilatus (pvz., junginius I, XII ir XXIII), atliekant Fries’o pergrupavimą ir po to sekantį FriedelCrafts’o žiedo uždarymą, gaunant 7-hidroksi-1-indanonus (pvz., junginius II ir
XIII) . Atlikus indanonų 0-metilinimą, gaunami metilo eteriai (pvz., junginiai III ir
XIV) , kurie, įvykdžius VVittig’o reakciją, paverčiami atitinkamais 2-metilenindanais (pvz., junginiai IV ir XV). Toliau atliekamas jų pergrupavimas oksidinimo būdu, katalizatoriumi naudojant talio (III) nitratą ir gaunami 5-fluorarba 5-chlor-8-metoksi-2-tetralonai (pvz., junginiai V ir XVI). Šie tetralonai paverčiami į 2-benzilaminotetralinus (pvz., junginiai VI ir XVII), redukuojant natrio cianoborhidridu jų Schiff’o bazes, gautas kondensuojant su benzilaminu. Pradedant nuo čia, yra keletas 5-fluor- arba 5-chlor-8-metoksi-2(dialkilamino) tetralinų (t.y., junginių VIII ir XIX) gavimo būdų.
Pirmuoju būdu hidrinant pašalinama iš 2-benzilalkilamino tetralinų (pvz., junginių XI ir XXII) benzilo grupė ir gaunami monoalkilaminotetralinai (pvz., junginiai IX ir XX). Toliau seka pilnas alkilinimas į atitinkamus dialkilaminotetralinus.
Antruoju būdu, atliekamas redukcinis benzilo pakaito pašalinimas ir gaunami 2-aminotetralinai (pvz., junginiai VII ir XVIII). Atlikus jų dialkilinimą, gaunami minėti dialkilaminotetralinai.
Paskutinio sintezės etapo metu atliekamas O-metilo grupės pašalinimas, virinant su koncentruota bromo vandenilio rūgštimi ir gaunami atitinkami 5fluor- arba 5-chlor-8-hidroksi-2-(dialkilamino)-tetralinai (pvz., junginiai X ir XXI).
Šį išradimą atitinkantys junginiai gaunami arba laisvų arba jų druskų pavidalu. Kiekviena bazė gali būti paversta atitinkama adityvia rūgšties druska. Pageidautina tuo tikslu naudoti farmaciškai priimtiną druską arba jonitą. Pagal šį išradimą gaunamos druskos gali būti paverčiamos atitinkamomis laisvomis bazėmis, pvz., naudojant stipresnę bazę arba jonitą. Kadangi tarp laisvos bazės ir jos druskos egzistuoja toks glaudus tarpusavio sąryšis, bus visiškai natūralu, kalbant apie vieną nurodytą junginių formą, visuomet galvoti ir apie kitą. Kartais šį išradimą atitinkančius junginius galima gauti kristalinimo būdu hidratų formoje(turnčių skirtingą vandens kiekį.
Kadangi dauguma tarpinių amino junginių, o taip pat ir galutiniai jų produktai yra jautrūs deguoniui, tai reakcijos dažniausiai vykdomos azoto atmosferoje. Pageidautina šį išradimą atitinkančius junginius laikyti jų adityvių rūgšties druskų pavidalu, visų pirma, kaip hidrochloridus arba hidrobromidus.
Šį išradimą atitinkantys junginiai, savo sudėtyje greta amino grupės turintys asimetrišką anglies atomą (kuris gali būti nealkilintas, monoalkilintas arba dialkilintas), gali būti žinomais būdais padalinti į savo optinius antipodus. To pavyzdžiu galima nurodyti raceminio junginio VI padalijimą, panaudojant Lvyno rūgštį.
Pavyzdys
4’-Fluorfenil-3-chlorpropionatas (I)
Maišant 60°C temperatūroje, į 4-fluorfenolį (308,3 g) pilama 3chlorpropionilchlorido (391 g) ir 3 lašai trietilamino. Pašildžius 1,5 valandos 100°C temperatūroje ir nudistiliavus, gaunama 544,7 g I junginio, kurio virimo temperatūra yra 126-130°C/10mm Hg.
4-Fluor-7-hidroksi-1-indanonas (ll) į bevandenį AICI3 (720 g) lėtai pilamas I junginys (219 g) azoto atmosferoje ir maišomas kambario temperatūroje. Mišiniui tapus per klampiu, maišymas nutraukiamas. Pakaitinus 1 valandą 120°C temperatūoje, vėl pradedama maišyti, o temperatūra pakeliama iki 180°C (2 vai.). Ataušinus ir įpylus perteklinį vandens kiekį, produktas distiliuojamas garais. Po ekstragavimo chloroformu ir nugarinimo, gaunama 127 g nevalyto II junginio.
4-Fluor-7-metoksi-1 -indanonas (III)
Azoto atmosferoje į 300 g miltelių pavidalo kalio karbonato/1,5 litro acetono maišant pilama 121 g II junginio, o po to - 83 g dimetilsulfato. Po dviejų valandų virinimo su grįžtamu šaldytuvu, tirpiklis nudistiliuojamas, įpilama vandens ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar vieną valandą. Po ekstragavimo metileno chloridu ir nugarinimo, gaunama 125 g nevalyto III junginio, kuris išvalomas, kristalinant iš EtOAc. Lyd. t. - 118-120°C.
5-Fluor-8-metoksi-2-tetralonas (V)
NaH (6,8 g) suspenduojamas dimetilsulfokside (40 ml) ir azoto atmosferoje šildomas iki 80°C. Toliau įpilama dar 40 ml dimetilsulfoksido, o po to dalimis 80 g metiltrifenilfosfonio bromido. Pamaišius 15 minučių, pilama 20 ml III junginio, dalinai suspenduoto 40 ml dimetilsulfoksido ir mišinys per naktį kaitinamas 70°C temperatūroje. Mišinys pilamas ant ledo heksano, o po to ekstrahuojamas heksanu. Gaunama 17,6 g nevalyto 4-fluor-7-metoksi-1metilenindano (IV), kuris ištirpintas 70 ml MeOH. Šis tirpalas pilamas į maišomą talio trinatrato (43,9 g) tirpalą 400 ml MeOH ir HC(OCH3)3. Pamaišius vieną minutę, iš karto pilama 200 ml chloroformo. Toliau plaunama vandeniniu natrio bikarbonatu, džiovinama ir koncentruojama. Gaunamas nevalytas produktas, kuris išvalomas chromatografiniu būdu (silikagelis, dietilo eteris-heksanas, 1:1). Gautasis junginio V ir jo dimetilketalio mišinys hidrolizuojamas 1M HCI-dietilo eteryje ir gaunama 11,8 g junginio V. 1H BMR (chloroformas-di), 5:7,02-6,64 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,56 (t, 2H).
(±)-2-Benzilamino-5-fluor-8-metoksitetralinas f(±)-VI1
Į 500 ml benzeno ir 11,8 g junginio V azoto atmosferoje pilama benzilamino (13,4 ml).
Po virinimo per naktį su grįžtamu šaldytuvu, azetropinės distiliacijos būdu pašalinamas vanduo. Nevalytas reakcijos mišinys nugarinamas, o po to ištirpinamas 500 ml metanolio. HCI/MeOH pagalba pH sukoreguojamas iki 34.
Įpilama NaCNBH3 (2,36 g) ir mišinys maišomas azoto atmosferoje 2 valandas. Palaikomas pH 3-4, pridedant HCI/MeOH arba trietilamino. Po koncervavimo įpilama vandeninio HCI, nuosėdos nufiltruojamos ir plaunamos dietilo eteriu. Pavertimas (±)-VI laisva baze atliekamas, veikiant 1M NaOH/dietilo eteryje. Po chromatografinio išvalymo ant aliuminio oksido (dietilo eteris/petrolio eteris, 1:2), gaunama 12,4 (±)-VI laisvos bazės.
(±)-VI dalijimas (+)-L-vyno rūgštis (9,08 g) dedama į (±)-VI (17,25 g)/1050 ml karšto 95 % etanolio. Tirpalas per naktį laikomas kambario temperatūroje ir gautieji kristalai (7,25 g) perkristalinami iš EtOH. Paveikus 5M NaOH, gaunamas laisvas aminas, kuris ekstraguojamas dietilo eteriu. Jis paverčiamas hidrochloridu, kurį perkristalinus iš MeOH/dietilo eterio, gaunama 3,88 g (+)VIHCI. 1H BMR (metanolis-d4);5: 7,60-7,40 (m, 5H); 7,05-6,65 (m, 2H); 4,35 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,7-1,6 (m, 7H). Optinio sukimo kampas ([gc]22d, MeOH, kaip ir visuose sekančiuose apibūdinimuose): +61,4° (c, 1.0). Enantiomerų perteklius, nustatytas dujų chromatografijos būdu, (R)-2-metoksi-2femilacetamidams (ee) sudaro 99 %.
Prie laisvo amino (11,77 g), išskirto iš junginio (+)-VI gavimo motininių tirpalų, įpilama (-)-D-vyno rūgšties (6,19 g). (-)-VI'HCI (4,93 g) gavimo būdas yra iš esmės toks pat kaip aprašyta aukščiau.
(+)-2-Amino-5-fluor-8-metoksitetralino hidrochloridas f(+)-VII HCIĮ (+)-VI'HCI (1,63 g) ištirpinamas 100 ml MeOH. Atlikus katalitinį hidrinimą virš Pd/C, gaunama 1,14 g(+)-VII HCI, lyd.t. 261-263°C. Optinio sukimo kampas: 67,8° (c, 1.0).
(-)-2-Amino-5-fluor-8-metoksitetralino hidrochloridas [(-)-VIIHCDI
Gaunamas tokiu pat būdu kaip ir (+)-VIIHCI, tačiau šiuo atveju pradedama nuo (-)-VI HCI. Išeiga: 99%, lyd.t. - 262-264°C. Optinio sukimo kampas: -67,2° (c, 1.0).
(+)-5-Fluor-8-metoksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrochloridas f(+)-VIII HCH
J (+)-VII HCI (1,01 g) ir miltelių pavidalo kalio karbonatą 30 ml MeCN azoto atmosferoje pilama 1-jodopropano (0,89 ml). Mišinys 10 dienų maišomas kambario temperatūroje, per tą laiką du kartus įpilant po 0,3 ml jodopropano. jpylus dietilo eterio, nufiltravus ir nugarinus, nevalytas produktas išvalomas ant aliuminio oksido chromatografijos būdu (dietilo eteris/petrolio eteris 1:4) ir gaunama 0,90 g (+)-VIIIUCI ir, ilgiau eliuuojant - 0,23 g (+)-5-fluor-8-metoksi2-propilaminotetralino hidrochlorido, (+)-IX'HCI.
Išeiga: 71%. Po pakartotinai atlikto perkristalinimo, gaunamas grynas (-f-)-VIII, lyd. t. 134-135°C. Optinio sukimo kampas: +78.9° (c, 1.0).
(-)-5-Fluor-8-metoksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrochloridas r(-)-VIIIHCI
Gaunamas tokiu pat būdu, kaip ir (+)-VIII HCi, tačiau šiuo atveju pradedama nuo (-)-VIIHCI. Išeiga 80 %, lyd. t. 134-135°C. Optinio sukimo kampas: -78,4° (c, 1.0).
(+)-5-Fluor-8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrobromidas [(+)-X HBr1
Prieš pradedant reakciją, visa įranga kruopščiai išplaunama koncentruota sieros rūgštimi, j 47% vandeninį HBr tirpalą dedama (+)-VIII'HCI (98 mg) ir virinama azoto atmosferoje su grįžtamu šaldytuvu dvi valandas. 100°C temperatūroje vakuume pašalinama rūgštis. Po to, du kartus pilama dietilo eterio, kaskart jį nugarinant. Perkristalinus iš MeOH/dietilo eterio, gaunama 75 mg (69 %) (+)-XHBr. Lyd. t. 186-187°C. Optinio sukimo kampas: 69,4° (c, 0.9).
(-)-5-Fluor-8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrobromidas f(-)-XHBr1
Gaunamas tokiu pat būdu, kaip ir (+)-X HBr. Išeiga 85 %, lyd. t. 186-187°C. Optinio sukimo kampas: -69,3° (c, 1.0).
(+)-2-(N-benzil-N-propilamino)-5-fluor-8-metoksitetralino hidrochloridas [(+)XIHBrl
J (+)-VI junginio (0,41 g) ir miltelių pavidalo kalio karbonato mišinj 10 ml CH3CN pilama C, 13 ml 1-jodpropano. Mišinys maišomas 31 dieną kambario temperatūroje azoto atmosferoje. Per šį laiką dalimis papildomai pilama 1jodpropano (1,6 ml). Apdorojus taip, kaip aprašyta (+)-VIII gavimo metodikoje, gaunama 211 mg (+)-XI HCI, lyd. t. 152-153°C, iškristalinus iš metanolio/dietilo eterio.Optinio sukimo kampas: 78,7° (c, 1.0).
(-)-2-(N-benzil-N-propilamino)-5-fluor-8-metoksitetralino dichloridas [(-)-XI HCI] yra sintetinamas tokiu pat būdu, kaip ir (+)-XI HCI, tačiau pradine medžiaga naudojamas (-)-VI. Po kristalinimo iš EtOH-dietilo eterio, gaunamas pushidratis, kurio lyd. t. 124-130°C. Optinio sukimo kampas: -79,6° (c, 1.0).
(-)-5-Fluor-8-metoksi-2-propilaminotetralino hidrochloridas [(-)-ΙΧΉΟΠ (-)-ΧΙΉΟΙ (1,93 g) ištirpinamas 100 ml MeOH ir hidrinamas virš Pd/C. (-)ΙΧΉ0Ι išeiga: 0,75g, lyd. t. 208-210°C (EtOH/dietilo eteris). Optinio sukimo kampas: -71,5° (c, 1.0).
(+)-XI HCI gaunamas tokiu pat būdu, tačiau pradedama nuo (+)-IX HCI, lyd. t.
207-210°C (dietilo EtOH/eteris).
(-)-VIII HCI iš (-)-IX HCI
Reakcija vykdoma iš esmės tokiu pat būdu kaip ir anksčiau aprašytas junginio (-)-VI alkilinimas jodpropanu.
Pavyzdys (i)-5-Fluor-8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrobromidas, f(±)-XĮ gaunamas taip pat kaip (+)-X ir (-)-X hidrobromidai iš (±)-VI junginio. Lyd. t.
201-203°C po kristalinimo iš EtOH/dietilo eterio. Tarpinis (±)-Vll junginys be išankstinio valymo paverčiamas junginiu (±)-VIII, kuris išsikristalino su 1/4 vandens molekule iš EtOH/dietilo eterio, lyd. t. 146-147°C.
pavyzdys (±)-5-Chlor-8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrochloridas, Γ(±)-ΧΧΙΉΟΠ gaunamas panašiai kaip (±)-X, tačiau pradedama nuo 4’-chlorfenil-3chlorpropionato (XXIII), kuris yra gaunamas, įvykdžius 4-chlorfenolio reakciją su 3-chlorpropionilo chloridu. XXIII yra bespalvis skystis, kurio virimo t. 155159°C prie 10 mm Hg, išeiga 94%. (±)-XXIHCI lydymosi t. 229-231 °C (iškristalinus iš MeOH/dietilo eterio).
4-Chlor-7-hidroksi-1 -indanonas (XIII) gaunamas iš XXIII junginio iš esmės tokiu pat būdu kaip ir atitinkamas fluoro II junginys. Kristalai surenkami tiesiog iš garų distiliato. Lyd. t. 119-121°C, išeiga 74%.
4-Chlor-7-metoksi-1-indanonas (XVI). Gaunamas tokiu pat budu kaip ir III junginys. Lyd. t. 139-141°C. Išeiga 82%.
5-Chlor-8-metoksi-2-tetralonas (XVI) yra gaunamas, panaudojant metilenindaną XV (88% išeiga) pagal V junginio sintezės būdą. Išeiga iš junginio XV- 98%. 1H BMR (metanolis-d4) δ: 57,25 (d, 1 H): 6,70 (d, 1 H); 3,81 (m, 3H); 3,51 (s, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,57 (t, 2H).
(±)-5-Chlor-8-metoksi-2-(propilamino)tetralino hidrochloridas f(±)-XXĮ
5,1 g (±)-XVI junginio ištirpinama 250 ml sauso benzeno ir tada įpilama 2,8 g 1-propilamino. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas DienoStark’o aparate. Atlikus reakcijos mišinio koncentravimą, gautasis iminas ištirpinamas 200 ml EtOH ir hidrinamas virš PtO2. Po apdorojimo ir pavertimo laisvu aminu, panaudojant 5M NaOH/dietilo eteryje, seka ant aliuminio oksido chromatografija, eliuentu naudojant dietilo eterį. Į dietilo eterį įpylus HCI, gaunama 4,5 g atitinkamo hidrochlorido. Lyd. t. 244-245°C. Po kristalinimo iš metanolio/dietiio eterio, gaunamas pushidratis.
(±)-5-Chlor-8-metoksi-2-(dipropilamino)tetralino hidrochloridas f(±)-XlXĮ
J XVI junginio hidrochlorido (2,0 g) ir miltelių pavidalo kalio karbonato (5,48 g) mišinį 20 ml acetonitrilo azoto atmosferoje pilamas 1-jodpropanas (0,84 ml). Mišinys 8 valandas maišomas kambario temperatūroje. Per tą laiką dalimis įpilama dar 0,66 ml jodpropano. Dirbant panašiai, kaip aprašyta fluoro analogui, gaunama hidrochlorido pavidalu 61% (±)-XlX junginio (išeiga 59%). Lyd. t. 160-161 °C. Jis gali būti naudojamas (±)-XIX junginio gavimui dealkilinimo būdu, kuris atliekamas tokiu pat būdu, kaip aprašyta aukščiau.

Claims (23)

  1. APIBRĖŽTIS
    1. S - enantiomeras junginio, išreiškiamo formule:
    kurioje
    Ri yra H arba Ci-C6 alkilas,
    R2 yra H arba Ci-C6 alkilas,
    R3 yra H arba Ci-C6 alkilas ir kurioje C1-C6 alkilas reiškia tiesios, šakotos ir ciklinės struktūros alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų.
  2. 2. S - enantiomeras pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri, R2 ir R3, nepriklausomai, yra alkilas, pasirenkamas iš metilo, etilo, n-propilo ir nbutilo tarpo.
  3. 3. S - enantiomeras pagal bet kurį iš 1-2 punktų, besiskiriantis tuo, kad Ri ir R2 yra n-propilas, o R3 yra H.
  4. 4. S - enantiomeras pagal bet kurį iš 1-2 punktų, besiskiriantis tuo, kad Ri ir R2 yra n-propilas, o R3 yra metilas.
  5. 5. S - enantiomero pagal bet kurį iš 1-4 punktų farmaciškai priimtina druska.
  6. 6. S - enantiomeras pagal 1-4 punktus, skirtas panaudoti terapiniais tikslais.
  7. 7. S - enantiomeras pagal 6 punktą, skirtas panaudoti depresijos, nerimo, anoreksijos, senatvės silpnaprotystės, Alchaimerio ligos, migrenos, termoreguliavimo ir seksualinių sutrikimų gydymui.
  8. 8. S - enantiomeras pagal 6 punktą, skirtas panaudoti skausmo numalšinimui.
  9. 9. S - enantiomeras pagal 6 punktą, skirtas panaudoti širdies kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui.
  10. 10. S - enantiomero farmaciškai priimtina druska pagal 5 punktą, skirta panaudoti terapiniais tikslais.
  11. 11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad aktyviuoju ingredientų joje yra S - enantiomeras junginio, išreiškiamo formule I:
    R.
    F kurioje
    R] yra H arba Ci-Ce alkilas,
    R2 yra H arba C1-C6 alkilas,
    R3 yra H arba Ci-C6 alkilas ir kurioje Ci-C6 alkilas reiškia tiesios, šakotos ir ciklinės struktūros alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų, arba minėto S - enantiomero farmaciškai priimtina druska.
  12. 12. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad Ri, R2 ir R3 turi bet kuriame iš 2-4 punktų nurodytas reikšmes.
  13. 13. S - enantiomeras pagal bet kurį iš 1-4 punktų, skirtas panaudoti vaistų gamyboje CNS, o ypač 5-hidroksitriptamino receptorių sąlygojamų susirgimų gydymui.
  14. 14. S - enantiomeras pagal bet kurį iš 1-4 punktų, skirtas panaudoti vaistų gamyboje depresijos, nerimo, anoreksijos, senatvės silpnaprotystės, migrenos, Alchaimerio ligos, termoreguliavimo ir seksualinių sutrikimų gydymui.
  15. 15. S - enantiomeras pagal bet kurį iš 1-4 punktų, skirtas panaudoti vaistų gamyboje skausmo numalšinimui.
  16. 16. S - enantiomeras pagal bet kurį iš 1-4 punktų, skirtas panaudoti vaistų gamyboje širdies kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui.
  17. 17. S - enatiomero farmaciškai priimtina druska pagal 5 punktą, skirta panaudoti CNS, o ypač 5-hidroksitriptamino receptorių sąlygojamų susirgimų gydymui.
  18. 18. S - enatiomero farmaciškai priimtina druska pagal 5 punktą, skirta panaudoti depresijos, nerimo, anoreksijos, senatvės silpnaprotystės, migrenos, Alchaimerio ligos, termoreguliavimo ir seksualinių sutrikimų gydymui.
  19. 19. S - enatiomero farmaciškai priimtina druska pagal 5 punktą, skirta panaudoti skausmo numalšinimui.
  20. 20. S - enantiomero farmaciškai priimtina druska pagal 5 punktą, skirta panaudoti širdies kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui.
  21. 21. Junginio, išreiškiamo I formule, kurioje R3 yra H, S-enantiomero pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jį gauna Senantiomerui junginio, išreiškiamo I formule, kurioje Rt ir R2 turi I formulėje 1 punkte nurodytas reikšmes, o R3 yra Ci-C6 alkilas, reaguojant su vandeniniu vandenilio bromidu.
  22. 22. Gavimo būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginio pagal I formulę S-enantiomerą gauna N-alkilinant pirminį arba antrinį aminą.
  23. 23. Gavimo būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad antrinį arba pirminį aminą gauna hidrinant benzilo grupę turintį tretinį aminą.
LTIP1733A 1989-12-07 1993-12-30 Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation LT4035B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904127A SE8904127D0 (sv) 1989-12-07 1989-12-07 New biocyclic amino-substituted compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1733A LTIP1733A (en) 1995-08-25
LT4035B true LT4035B (en) 1996-09-25

Family

ID=20377709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1733A LT4035B (en) 1989-12-07 1993-12-30 Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5376687A (lt)
EP (1) EP0457883B1 (lt)
JP (1) JPH04503819A (lt)
KR (1) KR920701122A (lt)
AT (1) ATE137490T1 (lt)
AU (1) AU639742B2 (lt)
CA (1) CA2046292A1 (lt)
DE (1) DE69026816T2 (lt)
DK (1) DK0457883T3 (lt)
ES (1) ES2086528T3 (lt)
FI (1) FI913713A0 (lt)
GR (1) GR3020122T3 (lt)
LT (1) LT4035B (lt)
LV (1) LV10607B (lt)
NO (1) NO176018C (lt)
RU (1) RU2086537C1 (lt)
SE (1) SE8904127D0 (lt)
WO (1) WO1991009006A1 (lt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1278045B1 (it) * 1995-03-09 1997-11-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di
US5646188A (en) * 1995-07-05 1997-07-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyamine derivatives of 1-aminoindan
US5807897A (en) * 1996-03-01 1998-09-15 Zeneca Limited Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof
US6844368B1 (en) 1998-12-22 2005-01-18 Edward Roberts Compounds useful in pain management
US6498196B1 (en) 1998-12-22 2002-12-24 Edward Roberts Compounds useful in pain management
AU3092800A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Astra Pharma Inc. Novel thio-aminotetralin compounds useful in pain management
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
WO2007088450A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222996A2 (de) 1985-09-03 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ATE113271T1 (de) * 1989-01-09 1994-11-15 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222996A2 (de) 1985-09-03 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane

Also Published As

Publication number Publication date
ATE137490T1 (de) 1996-05-15
EP0457883B1 (en) 1996-05-01
NO176018B (no) 1994-10-10
NO176018C (no) 1995-01-18
NO913023L (no) 1991-08-02
DE69026816D1 (de) 1996-06-05
JPH04503819A (ja) 1992-07-09
LV10607A (lv) 1995-04-20
LV10607B (en) 1995-12-20
NO913023D0 (no) 1991-08-02
SE8904127D0 (sv) 1989-12-07
DE69026816T2 (de) 1996-10-02
AU6958791A (en) 1991-07-18
KR920701122A (ko) 1992-08-11
WO1991009006A1 (en) 1991-06-27
GR3020122T3 (en) 1996-08-31
CA2046292A1 (en) 1991-06-08
EP0457883A1 (en) 1991-11-27
DK0457883T3 (da) 1996-08-26
ES2086528T3 (es) 1996-07-01
AU639742B2 (en) 1993-08-05
FI913713A0 (fi) 1991-08-05
US5376687A (en) 1994-12-27
RU2086537C1 (ru) 1997-08-10
LTIP1733A (en) 1995-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2455296C (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors
LT4035B (en) Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
LT3966B (en) Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition
FI101301B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
CZ279745B6 (cs) Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
FR2534921A1 (fr) Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5173502A (en) Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists
KOJIMA et al. Syntheses of (±)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties
US5149714A (en) Antidepressants
HU220383B (hu) Morfolinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
FR2693722A1 (fr) Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
Miller et al. Optically active catecholimidazolines: a study of steric interactions at. alpha.-adrenoreceptors
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
HU176277B (en) Process for producing cycloalkyl-amine derivatives
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5194450A (en) Anti-hypertensive sulfonanilides
FR2717803A1 (fr) Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE902313A1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them
US3337623A (en) Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene
IE48224B1 (en) Pharmacologically active 1,3-benzodioxin derivatives
JPH01117862A (ja) ５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール、その製法及び医薬としての用途
NO177901B (no) Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling
CH593955A5 (en) 1-(3-Trifluoromethylphenyl)-2-(homo)morpholinopropanes - with anorectic activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19971230