HU220383B

HU220383B - Morfolinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU220383B
Application number: HU9502359A
Authority: HU
Inventors: Mitsuo Fujii; Satoshi Hayashibe; Takayuki Suzuki; Shin-Ichi Tsukamoto; Tokió Yamaguchi; Shin-Ichi Yatsugi
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 1993-02-10
Filing date: 1994-02-08
Publication date: 2002-01-28
Also published as: NO953118D0; DE69422021D1; UA41350C2; NO305170B1; ES2142397T3; EP0684237A1; CA2155183A1; KR100302819B1; DE69422021T2; PT684237E; AU5980094A; CN1042028C; GR3032816T3; TW397829B; DK0684237T3; US5521180A; HU9502359D0; FI953793A0; EP0684237B1; WO1994018182A1

Description

A találmány morfolinszármazékra vagy sójára vonatkozik, amely antidepresszáns és szorongásgátló hatással rendelkezik. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

A szerotonin, melyet a továbbiakban 5-HT-nek nevezünk, antidepresszáns hatását leírták [Norio Ogawa (szerkesztő), Shinnonoreseputa, Sekai Hókén Tsushinsha (1991 stb.)], és vizsgálták az 5-HT-újrafelvétel-gátlást vagy az 5-HT receptorokra gyakorolt hatást.

A triciklusos vegyületeket, például az Amitriptylint széles körben használták klinikailag antidepresszánsként. Bár az Amitriptylin 5-HT-újrafelvétel-gátló hatást mutat, vagy 5-HT₂-receptor-antagonista hatással rendelkezik, ezen túlmenően noradrenalinújrafelvételgátló hatással és antikolin hatással is rendelkezik, és nem szelektív hatású, ezért a szív-ér rendszerben mellékhatások lépnek fel hatása eredményeképpen, ilyenek például a szívdobogás, szomjúság, vizeletrekedés stb.

Ezért várhatóan kevesebb mellékhatással rendelkeznek az olyan gyógyszerek, amelyek szelektíven gátolják az 5-HT-újrafelvételt vagy szelektív hatást gyakorolnak az 5-HT₂ receptorokra.

Olyan gyógyszerként említhetjük a Fluoxetint, amely szelektív gátló hatást gyakorol az 5-HT-újrafelvételre és klinikailag is alkalmazták. Arról számoltak be azonban, hogy a Fluoxetin a terápia során szorongást és álmatlanságot idéz elő [Physician’s Desk Reference, Medical Economics Company, Oradell, NJ (1990)].

Az 5-HT₂ receptorokat szelektíven antagonizáló gyógyszerek közül például a Mianserin ismeretes mint antidepresszáns gyógyszer.

A legújabb tanulmányok arra irányultak, hogy egy szelektív 5-HT-újrafelvétel-gátló hatású, és egyidejűleg szelektív 5-HT₂-receptor-antagonista hatású vegyületet találjanak [Cell Biology to Pharmacology and Therapeutics, 488-504 (1990), Psychopathology, 22, (1. suppl.), 22-36 (1989), J. Clin. Psychiatry, 52, 34-38 (1991), Psychopharmacol. Bull. 26, 168-171 (1990), és Br. J. Pharmacolo. 100, 793-799 (1990)].

Egyidejűleg 5-HT-újrafelvételt gátló hatású és 5HT₂-receptor-antagonista hatású gyógyszer például a Trazodon. A Trazodon 5-HT-újrafelvétel-gátló hatása azonban igen gyenge, és arról számoltak be, hogy antidepresszáns és szorongásgátló hatása 5-HT₂-receptorgátló antagonizmusán alapszik [Marék G. J. és munkatársai, Psychopharmacology, 109, 2-11 (1992)]. Továbbá, a fenti két Trazodon hatáson kívül affinitást mutat az α,-receptorok iránt is, és ezért ezen az alapon mellékhatásokat is okoz.

A 46-7333 számú japán, vizsgálat nélkül közzétett szabadalmi bejelentésben 2-[[(4-indanil)-oxi]-metil]morfolinról írnak, és a JP-A-52-83773 számú japán, vizsgálat nélkül közzétett szabadalmi bejelentésben 2[[(7-indenil)-oxi]-metiI]-morfolint említenek. Ezen vegyületek azonban az indanil-oxi-csoporton vagy az indenil-oxi-csoporton nem hordoznak szubsztituenst.

A jelen találmány morfolinszármazékra vonatkozik, amely szerkezetileg az indanil-oxi-csoport vagy az indenil-oxi-csoport benzolgyűrűjén található halogénatommal jellemezhető, és ezért az ismert vegyületektől kémiai szerkezetében eltér. A találmány szerinti morfolinszármazék szelektív 5-HT-újrafelvétel-gátló hatással és szelektív 5-HT₂-receptor-antagonista hatással rendelkezik, és mindkét hatás igen kiváló.

A találmány tárgya új (I) képletű morfolinszármazék vagy sója.

A találmány további tárgya olyan gyógyszer, amely egyidejűleg 5-HT-újrafelvétel-gátló és szelektív 5-HT₂receptor-antagonista hatással rendelkezik, és amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza, és gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.

A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkozik, és kiterjed továbbá a (II) általános képletre is. Az (I) általános képletben R¹ és R³ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése halogénatom, és a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést jelez.

2. A (II) képletben R¹ és R³ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R² jelentése halogénatom.

A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban részletezzük. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelöl.

Az alkilcsoportra példaképpen megemlítjük a következőket: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neo-pentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metilpentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetilbutil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és l-etil-2-metil-propil-csoport.

A „halogénatom” lehet fluor-, klór- vagy brómatom továbbá jódatom, előnyös a fluoratom.

A szaggatott vonal azt jelöli, hogy az indángyűrűnek lehet egy kettős kötése.

Eszerint az (I) általános képletű vegyület a szaggatott vonal jelentésének megfelelően lehet (c), (a) vagy (b) általános képletű vagy az (a) és (b) vegyületek elegye.

A morfolinilcsoport 2-helyzetétől vagy a szubsztituens fajtától függően a találmány szerinti vegyületek sztereoizomereket is képviselhetnek, például aszimmetrikus szénatomon alapuló optikai izomereket és geometriai izomereket. A találmány kiterjed valamennyi ilyen izomerre, elegy formájában vagy izolált formában. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előnyös izomerjei a balra forgató optikai izomerek.

Az (I) és (11) általános képletű vegyületek savakkal sót képezhetnek. Ilyen sók a savaddíciós sók, melyek képezhetők szervetlen savakból, például ásványi savakból, például sósavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, vagy szerves savakból, például hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, oxálsavból, malonsavból, borostyánkősavból, fumársavból, maleinsavból, tejsavból, almasavból, citromsavból, borkősavból, D-dibenzoil-borkősavból, karbonsavból, pikrinsavból, metánszulfonsavból,

HU 220 383 Β1 etánszulfonsavból és glutaminsavból. Előnyösek a hidrokloridok, oxalátok, fumarátok és D-dibenzoiltartarátok.

A találmány szerinti vegyületek képezhetnek hidrátokat és különböző szolvátokat, vagy polimorfizmust mutatnak.

A találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk például elő.

1. eljárás

1. reakcióvázlat ahol R² jelentése a fenti, R¹’ jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil- vagy ketoncsoport, X jelentése amino-védőcsoport, Y jelentése halogénatom, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport.

Az amino-védőcsoport a szokásosan alkalmazott védőcsoport, és ide tartoznak a tritil-, benzhidril-, p-metoxi-benzil- vagy terc-butil-csoportok, előnyös a tritilcsoport.

A fenti reakciót ügy hajtjuk végre, hogy a (III) képletű morfolint és (IV) képletű indanolt megfelelő arányban inért oldószerben bázis jelenlétében szobahőmérsékleten vagy melegítés közben keverjük, vagy a (IV) általános képletű indanolvegyületet előzőleg nátriumvagy káliumsójává alakítjuk, majd így reagáltatjuk a (III) képletű morfolinnal inért oldószerben szobahőmérsékleten vagy melegítés közben (1. lépés). A termék védőcsoportját ismert módon felszabadítjuk, például redukcióval, például katalitikus redukálással, folyékony ammóniával történő redukálással, vagy savas kezeléssel, és így a (V) képletű vegyületet kapjuk (2. lépés). Az inért oldószert, amelyet az 1. lépésben használunk, választhatjuk benzolból, kloroformból, dimetil-formamidból (DMF), dimetil-szulfoxidból (DMSO), etil-éterből, vízből, metanolból vagy etanolból. Az 1. lépésben használatos bázis lehet nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, butil-lítium, kálium-terc-butoxid. A 2. lépésben használatos sav lehet ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, sósav, kénsav, hidrogénbromid, ecetsav. A védőcsoport eltávolítását rendszerint inért oldószerben, például metanolban, etanolban vagy acetonban végezzük, vagy vízben szobahőmérsékleten vagy melegítés közben (visszafolyató hűtő alatt).

2. eljárás

2. reakcióvázlat ahol R¹, R², Y és a szaggatott vonal jelentése a fenti.

1. lépés

Halogén-4-indanil (vagy indenil)-glicidil-éter (VIII) általános képletű halogén-4-indanil (vagy indenil)-glicidil-étert szintetizálhatunk oly módon, hogy egy (VI) képletű indanolt (vagy indenolt) és (VII) képletű propilén-oxid-vegyületet oldószerben, például vízben, acetonban vagy acetonitrilben bázis, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk, 0 °C-tól a reflux hőmérsékletig.

2. lépés

2-[[Halogén-4-indanil (vagy indenil)-oxi]-metil] morfolin szintézise

A (X) képletű 2-[[(halogén-4-indanil (vagy indenil)oxi]-metil]-morfolint úgy szintetizálhatjuk, hogy egy (VIII) halogén-4-indanil (vagy indenil)-glicidil-étert és egy (IX) képletű amino-etil-kénsavat vegyes oldószerben, például víz-metanol vagy víz-etanol elegyében bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk 0 °C-tól reflux hőmérsékletig.

Az így kapott (X) képletű vegyületet átalakíthatjuk sav segítségével, például sósavval, fiimársawal, borostyánkősavval, oxálsawal, D-dibenzoil-borkősawal sóvá.

Az 1. és 2. eljárásban, ahol a (III) képletű optikailag aktív morfolinvegyületet vagy az optikailag aktív (VII) képletű propilén-oxid-vegyületet használjuk, a megfelelő optikailag aktív 2-[[(halogén-4-indanil (vagy indenil))-oxi]-metil]-morfolint kaphatjuk.

Az 1-5. eljárásokkal kapott vegyületet tisztítással jobb optikai tisztaságúvá alakíthatjuk, ha D-dibenzoilborkősav, D-ditoluoil-borkősav, D-borkősav reszolválószerrel átkristályosítjuk, és átkristályosító oldószerként acetonitril és víz elegyet, metanolt vagy dimetil-formamidot használunk.

3. eljárás

3. reakcióvázlat ahol R¹, R² és a szaggatott vonal jelentése a fenti, R⁴jelentése az R³ csoportban lévő 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése halogénatom, aril-szulfonil-oxi-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi- vagy alkil-szulfátcsoport.

Az aril-szulfonil-oxi lehet fenil-szulfonil-oxi- és para-toluolszulfonil-oxi-csoport, a rövid szénláncú alkilszulfonil-oxi lehet metil-szulfonil-oxi- vagy etil-szulfonil-oxi- vagy propil-szulfonil-oxi-csoport, az alkilszulfát lehet metil- vagy etil-szulfát, illetve propil-szulfát-csoport.

A találmány szerinti vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő N-alkilezéssel. Az N-alkilezést úgy hajtjuk végre, hogy egy szubsztituálatlan (X) képletű morfolinvegyületet megfelelő (XI) képletű alkilezőszerrel reagáltatunk inért oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, tetrahidrofiiránban, etil-éterben vagy dimetilformamidban bázis, például kálium-karbonát, nátriumhidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig.

Alternatív eljárás

Az N-alkilezést végrehajthatjuk úgy is, hogy a (X) általános képletű szubsztituálatlan morfolinovegyületet megfelelő mennyiségű rövid szénláncú alkil-aldehid és nátrium-bór-hidrid, nátrium-triacetoxi-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében inért oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofiiránban vagy dioxánban keverjük szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A reakciót előnyösen savas körülmények között hajtjuk végre sósav, ecetsav, hangyasav hozzáadásával.

4. eljárás

4. reakcióvázlat ahol R², X és a szaggatott vonal jelentése a fenti, és R⁵ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

R⁵ jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport jelentése a fenti, és előnyösen metil- vagy etilcsoport.

A (XVII) általános képletű indénvegyületet az alábbi lépésekkel állíthatjuk elő.

HU 220383Β1

1. lépés

Az 1. lépés redukcióból áll, a reakció kivitelezési módjait az alábbiakban részletezzük.

A) eljárás (XIII) általános képletű ketont reagáltatunk megfelelő mennyiségű redukálószerrel, például borral, alánnal, nátrium-tetrabór-hidriddel, lítium-tetrabór-hidriddel, lítium-tetrahidro-alumíniummal, nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel, inért oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, diklór-etánban, kloroformban vagy vízben, miközben hűtéstől refluxig melegítjük és így (XIV) képletű hidroxivegyületet kapunk.

B) eljárás (katalitikus redukció)

A (XIII) képletű ketont fémkatalizátorral keveqük, például Raney-nikkellel, nikkellel vagy diklór-réz-tetraoxiddal, alkoholban, például metanolban vagy etanolban, szobahőmérséklettől melegítésig.

C) eljárás

A (XIII) általános képletű ketont és megfelelő mennyiségű ditionitot (például nátrium-ditionitot) oldószerelegyben keverjük, például dimetil-formamid és víz, tetrahidrofurán és víz, dioxán és víz, metanol és víz vagy etanol és víz elegyében, miközben hűtjük az elegyet vagy szobahőmérsékleten végezzük a keverést.

2. lépés

A reakciót (XIV) általános képletű hidroxivegyület (XV) általános képletű alkoholban, például metanolban vagy etanolban történő keverésével hajtjuk végre savas körülmények között, sósavban, ecetsavban, trifluor-ecetsavban, triklór-ecetsavban, kénsavban vagy hidrogénbromid és ecetsav elegyében, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.

3. lépés

A reakciót a (XVI) általános képletű alkoxivegyület keverésével hajtjuk végre, melyet a 2. lépésben állítottunk elő, a keverést inért oldószerben, például toluolban, benzolban, tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban hajtjuk végre, savkatalizátor, például sósav, kénsav, foszforsav, para-toluolszulfonsav vagy ecetsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.

A2-[[(halogén-4-indenil)-oxi]-metil]-morfolin-származékot vagy 2-[[(halogén-7-indenil)-oxi]-metil]-morfolin-származékot, melyet az 1-4. eljárással kaptunk, néhány esetben részben könnyen izomerizálhatjuk szobahőmérsékleten, és így körülbelül 1:1 arányú izomerelegyet kapunk.

Az elegyet izomerekké választhatjuk külön, ha a vegyületet szokásos sóképzési reakcióval, addíciós sóvá alakítjuk, majd például átkristályosítással elválasztjuk.

5. eljárás

5. reakciővázlat ahol R² és X jelentése a fenti.

Ezzel az eljárással (XIX) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az indángyűrű 3-as helyzete metilcsoporttal szubsztituált.

1. lépés

A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy (XIII) általános képletű ketont és megfelelő mennyiségű metilezőszert, például fémorganikus reagenst, például metil-lítiumot, Grignard-reagenst, metil-halogenidet, trimetilalumíniumot, metil-rezet vagy dimetil-rezet reagáltatunk egymással vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, benzolban, diklór-metánban vagy 1,4-dioxánban, miközben az elegyet hűtjük vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.

Egy előnyös mód szerint a (XIII) általános képletű ketont és megfelelő mennyiségű metil-lítiumot vagy metil-magnézium-bromidot tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben keverjük hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, például -78 °C-tól 0 °C-ig.

2. lépés (redukció)

A) eljárás

A kapott (XVIII) általános képletű hidroxi-metilvegyületet, melyet az 1. lépés szerint állítunk elő, katalitikusán redukáljuk ismert módszerrel. A reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, dietil-éterben, etil-acetátban, benzolban, toluolban, vagy diklórmetánban fémkatalizátor jelenlétében, például palládium-csontszén, dihidroxi-palládium vagy platina-dioxid jelenlétében keverjük, hidrogénatmoszférában, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten.

B) eljárás

Az 1. lépésben kapott (XVIII) képletű hidroxi-metil-vegyületet és megfelelő mennyiségű trialkil-szilánt, például trimetil-szilánt vagy trietil-szilánt inért oldószerben keverjük például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben vagy acetonitrilben, sav, például ecetsav, trifluor-ecetsav, sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav jelenlétében, jeges hűtés közben vagy szobahőmérsékleten.

Az 5. eljárás alternatív módszere

6. reakcióvázlat ahol R² és X jelentése a fenti.

A reakciót úgy végezzük, hogy a (XIII) általános képletű ketont a szokásos Wittig-reakciónak vetjük alá Wittig-reagens, például CH₂PPh₃ segítségével. A reakciót ismert módon végezzük [Shin Jikken Kagaku Koza 14(1), 224-238, Maruzen K. K. (1977)], és így (XX) képletű exometilénvegyületet kapunk (1. lépés). A (XX) képletű, 1. lépésben kapott exometilénvegyületet ezután ismert módon redukáljuk [Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Ltd. (1984)].

Ipari alkalmazhatóság

A találmány szerinti vegyület nagy szelektivitással gátolja az 5-HT-újrafelvételt és 5-HT₂ receptorokra is szelektív antagonizmust mutat. Ezért a vegyületet gyógyszerként alkalmazhatjuk depresszió, szorongás, pszichoszomatikus betegségek, autonóm egyensúlyhiány kezelésére csökkentett mellékhatás mellett, és alkalmazható továbbá a találmány szerinti vegyület depresszióval, szorongással és türelmetlenséggel, agyérzavarokkal vagy Alzheimer-kórral, például spotaneitáscsökkenéssel, hal4

HU 220 383 Β1 lucinációval, illúzióval, hipochondriával, alvási rendellenességgel érintőlegesen kapcsolatos betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyület továbbá rendelkezik antireszerpin hatással, vérviszkozitás-javító hatással, antihipoxiás hatással és antioxidáns hatással, és használható agyi vérkeringés és metabolizmusjavító szerként, vagy agyműködést javító szerként és analgetikumként. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületet az agyi rendellenességek javítására és az Alzheimer-kórt kísérő agylágyulás javítására is használhatjuk.

Az alábbiakban részletezzük az 5-HT-újrafelvételgátlás és 5-HT₂-receptor-antagonizmus tesztjét a találmány szerinti vegyület hatásának bemutatására.

1. 5-HT-újrafelvételgátlás-teszt

In vitro teszt

Az 5-HT-újrafelvétel-gátló hatást úgy vizsgáljuk, hogy megvizsgáljuk a tesztvegyület gátló hatásának fokát a [³H]-Citalopram kötődését az 5-HT-újrafelvételhelyeken.

D’Amato R. J. és munkatársai leírtak egy módszert a J. Pharmacol. Exp. Ther. 242, 364 (1987) irodalmi helyen. Ezt a módszert használtuk, eszerint 1,0 nM [³H]citalopram tartalmú, 0,5 ml pufferoldatot és körülbelül 0,4 mg fehérjetartalmú patkányagykéreg-membránkészítményt és egy tesztvegyületet reagáltatunk 25 °C hőmérsékleten 60 percig. Ezután a megkötött forma jelzett ligandumát elválasztjuk szívatással a szabad forma jelzett ligandumától. 10 pmol feleslegben lévő nem jelzett Fluoxetin hozzáadásával kapott 5-HT-újrafelvételi helyekhez nem specifikusan kötődő ligandum mennyiségét kivontuk az összes megkötött ligandum mennyiségéből, és így kaptuk az 5-HT-újrafelvételi helyekhez specifikusan kötődő ligandum mennyiségét. Az egyes vegyületekre az IC₅₀-értéket, azaz azt a koncentrációt, amely a specifikusan kötődött ligandum mennyiségét 50%-kal csökkenti, kiszámítottuk és disszociációs állandóvá alakítottuk át (Ki-érték).

In vivő teszt

Vizsgáltuk az L-5-hidroxi-triptofán, azaz egy 5-HT prekurzor hatásfokozódását [Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 311, 185-192 (1980)]. 30-40 g súlyú, hímnemű ICR egereket használtunk. A tesztgyógyszert intraperitoneálisan adagoltuk be, és 30 perccel később intravénásán befecskendeztünk 90 mg/kg L-5-hidroxi-triptofánt. Az injekció után 5 percig figyeltük az állatokat remegés, fejremegés-viselkedés, hátsóláb-abdukálás szempontjából. A tesztvegyületet az egyes hatások megnyilvánulásai során az ED₅₀ből értékeltük ki.

2. Szelektivitás teszt 5-HT-újrafelvétel-gátlásnál

A tesztvegyület [³H]-5-HT, [³H]-noradrenalin és [³H]-dopamin szinaptoszómákba történő felvételének gátlási fokát vizsgáltuk. Harada és Maeno módszerét használtuk, melynek leírása a Biochem. Pharmacol., 28, 2645 (1979) irodalmi helyen található.

Wistar hímnemű patkányokat lefejeztünk, és kivettük az agykérget és a corpus striatumot. Az agykéreg szinaptoszómafrakcióját kipreparáltuk 5-HT- és noradrenalinfelvételre, és a corpus striatumét pedig dopaminfelvételre. Mindegyik szinaptoszómafrakciót 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk 3 percig, és a megfelelő frakcióhoz [³H]-5-HT-t, [³H]-noradrenalint és [³H]-dopamint adagoltunk 10~⁷ mól mennyiségben. Tovább inkubáltuk 2 percig, a rendszert jéggel 0 °C-ra hűtöttük a reakció leállítására. Ezután a reakciórendszert Whatman CF/B üvegszűrőn keresztül leszűrtök, a szűrőn maradt radioaktivitást folyékony szcintillációs számlálóval mértük. A tesztvegyületet nem tartalmazó reakciórendszer alkalmazásával a nem specifikus aktivitást kaptuk, ezt 0 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A tesztgyógyszert az IC₅₀-ből értékeltük ki (az a koncentráció, amelynél 50%-kal csökkent az egyes radioaktív ligandumok felvétele).

3. 5-HT₂ receptorok antagonizmusának vizsgálata (in vitro)

A tesztvegyület [³H]-Ketanszerinre történő kötődésének gátlási fokát vizsgáltuk. Leysen J. E. és munkatársai írták le a használt módszert Mól. Pharmacol 21, 301 (1982) szakirodalmi helyen. Körülbelül 1 nM [³H]Ketanserint tartalmazó, összesen 0,5 ml pufferoldatot, patkányagykéreg-membránkészítményt (körülbelül 0,2 mg proteint) és egy tesztvegyületet reagáltattunk 30 percig 25 °C hőmérsékleten. Ezután szívatva, leszűrve választottuk el a megkötött jelzett ligandumot. 10 pm feleslegben lévő nem jelzett Metergolin hozzáadásával kapott 5-HT₂ receptorokhoz nem specifikusan kötődő ligandum mennyiségét kivontuk az összes kötődő ligandum mennyiségéből, így megkaptuk az 5-HT₂receptorokhoz specifikusan kötődő ligandum mennyiségét. Az egyes vegyületekre kiszámítottuk az IC₅₀ értékét, azaz azt a koncentrációt, amelynél a specifikusan kötődő ligandum mennyisége 50%-kal csökkent, és disszociációs állandóvá számítottuk át (Ki-érték).

Teszteredmények

A fenti tesztek azt bizonyították, hogy a találmány szerinti vegyület 5-HT-újrafelvétel-gátló hatást és 5HT₂-receptor-antagonista hatást mutat in vitro, és mindkét hatás kiváló eredményeket mutat. Ezzel szemben az összehasonlító vegyületek igen gyenge 5-HT₂-receptorantagonizmust mutattak, miközben 5-HT-újrafelvételgátló hatással rendelkeztek (lásd az 1. táblázatot).

1. táblázat

Tesztvegyület	5-HT-újrafelvétel- gátlás (Ki-érték)	5-HT₂-rcceptor- antagonizmus (Ki-érték)
4. példa	21 nmol	100 nmol
5. példa	21 nmol	100 nmol
Összehasonlító 1. vegyület	52 nmol	1032 nmol
Összehasonlító 2. vegyület	22 nmol	4675 nmol

Megjegyzés:

1. összehasonlító vegyület: a JP-A-46 7333-ban leírt 2-[[(4-indanil)oxi-metil]-morfolin

2. összehasonlító vegyület: a JP-A-52 83773-ban leírt 2-[[(7-indenil)-oxi]-metil]-morfolin

HU 220 383 Β1

Az 5-HT-újrafelvétel-gátlást vizsgáló in vivő tesztben a vegyület ED₅₀-értéke például a 4. példában a remegés, fejremegés-viselkedés, hátsóláb-abdukálás megnyilvánulásában 6,3 mg/kg, 7,2 mg/kg és 14,1 mg/kg, és ez jelentős gátló hatást jelent az 5-HT-újrafelvételnél.

A szelektív 5-HT-újrafelvételgátlás-tesztben például az 1. példa szerinti vegyület IC₅₀-értéke a [³H]-5HT-felvétel, a [³H]-noradrenalin-felvétel és a [³H]dopamin-felvétel gátlásában 227 nm, 6722 nm és 10 000 nm vagy ennél több. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti [³H]-5-HT-felvételgátló hatás körülbelül 30-szor vagy még többször haladja meg a [³H]-noradrenalinfelvétel-gátló hatást, és a [³H]-dopaminfelvétel-gátló hatást, és ezért szelektív 5HT-felvételt mutat.

Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyület várhatóan kevesebb mellékhatást okoz, mint a nem szelektív felvételgátló hatású vegyületek, ilyen mellékhatások a szív-ér rendszerre lehetnek például szívdobogás vagy más mellékhatás, például szomjúság vagy vizeletrekedés.

Legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy sóját hatóanyagként tartalmazó készítmények állíthatók elő hordozók, oldószerek és más adalékok alkalmazásával, melyeket általában használnak a gyógyszerkészítmények előállításánál.

A készítményekben használható hordozók vagy oldószerek lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és lehet például laktóz, magnézium-sztearát, keményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, gumiarábikum, olívaolaj, szezámolaj, kakaóvaj, etilénglikol és egyéb anyagok.

A találmány szerinti vegyület adagolható orálisan, például tabletta, pirula, kapszula, granulátum, por, folyadék formájában, vagy parenterálisan, injekció formájában, például intravénás vagy intramuszkuláris adagolással, kúp formájában vagy transzdermális adagolásra alkalmas készítmény formájában.

A dózis általában 1-1000 mg, előnyösen 10-300 mg naponta felnőtteknél, ezt rendszerint egyszeri vagy többszöri osztott dózisban adagoljuk, miközben a dózis változhat a beteg korától, testsúlyától és állapotától függően továbbá a terápiás hatás, az adagolás módja és a kezelés periódusa függvényében.

Bizonyos esetekben alacsonyabb dózis is elegendő lehet, mert a dózis a fent említett körülményekkel változhat.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy korlátozni kívánnánk találmányunkat a példákra.

A példákban használt kiindulási anyagok előállítását a referenciapéldák mutatják be.

A példákban kapott vegyületek kémiai szerkezetét a 2-4. táblázat mutatja be.

1. referenciapélda (i) 423,6 g, 3,00 mól amino-etil-szulfátot feloldunk 360 ml nátrium-hidroxid 70 tömeg%-os vizes oldatában, és 50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 400 ml metanolban oldott 68,4 mg, 0,60 mól allil-glicidil-étert, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 600 ml 70 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és ugyanezen a hőmérsékleten 13 óra hosszat keverjük.

A reakció befejezése után az elegyhez szobahőmérsékleten vizet adunk, és 6x1000 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 2x200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-sztearát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 75,2 g 2-(allil-oxi-metil)morfolint kapunk színtelen olajos anyag formájában. Fízikokémiai tulajdonságok:

Ή-NMR (CDClj) δ:

2,65 (dd, J= 10,3 Hz, J=12,2 Hz, 1H), 2,74-2,93 (m, 3H), 3,36-3,49 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 2H),

3,90 (dd, J=l,96 Hz, J=ll,7 Hz, 1H), 4,01 (dd,

J=0,96 Hz, 5,84 Hz, 2H, 9-H), 5,17-5,25 (m, 1H,

11-H), 5,28-5,30 (m, 1H, 11-H), 5,86-5,96 (m,

1H, 10-H).

MS(GC/MS): m/z 157 (M+).

(ii) 39,5 g, 0,25 mól 2-(allil-oxi-metil)-morfolint feloldunk 500 ml 1,4-dioxánban, és az oldathoz szobahőmérsékleten 28,2 g, 0,25 mól kálium-terc-butoxidot adagolunk. Ezt követően visszafolyató hűtő alatt 3 órát melegítjük. A reakció befejezése után szobahőmérsékleten vizet adunk az elegyhez, és 3 χ 1000 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 1000 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 40 g nyers 2-(lpropenil-oxi-metil)-morfolint kapunk halványsárga olajos anyag formájában.

Fízikokémiai tulajdonságok:

Ή-NMR (CDClj) δ:

1,58 (dd, J=l,80 Hz, J = 6,84 Hz, 3H, 10-H),

2,75-2,92 (m, 2H), 3,46-4,10 (m, 7H), 4,42 (dq,

J=l,70 Hz, J=6,57 Hz, 1H), 5,96 (dq, J=l,70 Hz,

6,21 Hz, 1H).

MS(GC/MS): m/z 157 (M+).

(iii) 32,7 g nyers 2-(l-propenil-oxi-metil)-morfolint feloldunk 2 n sósavat tartalmazó aceton és víz 9:1 arányú oldószer elegyében, majd visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük. A reakció befejezése után az oldószert lepárolva 41,8 g nyersalkohol-vegyületet kapunk halványsárga olajos anyag formájában. 145 ml trietilamint csepegtetünk 41,8 g nyersalkohol 300 ml metilénkloridos oldatához jeges hűtés közben, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 41,5 g, 0,208 mól trifenilklór-metánt és 2 óra hosszat keveijük. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítva 48 g 2-hidroxi-metil-4-tritil-morfolint kapunk.

Fizikokémiai tulajdonságok:

IR(KBr) :3450 cm'

Ή-NMR (CDClj) δ:

1,12-1,90 (m, 2H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,28-3,56 (m, 3H), 3,80-4,05 (m, 3H), 7,06-7,58 (m, 15H,

QC^h).

MS (FAB/pos.): m/z 360 [(M + l)+]

HU 220 383 Β1 (iv) 20,3 ml, 0,251 mól piridint hozzácsepegtetünk 100 ml metilén-kloridban oldott 215 g tritilvegyülethez jeges hűtés közben, és hozzácsepegtetünk ugyanezen a hőmérsékleten 15,9 g para-toluolszulfonil-kloridot 100 ml metilén-kloridban oldva. Ezt követően 13 óra hosszat keverjük, majd a reakció befejezése után jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 1,2-diklór-etánból átkristályosítva 14 g 2-para-toluolszulfonil-oxi-metil-4-tritil-morfolint kapunk.

Fizikokémiai tulajdonságok:

IR (KBr) :1730 cm'

Ή-NMR (CDClj) Ö:

1,34-1,70 (m, 2H), 2,43 (s, 3H, PhCH₃), 2,75-2,94 (m, 2H), 3,72-4,04 (m, 5H), 7,10-7,40 (m, 17H),

7,70 (d, J=2,10 Hz, 2H).

MS (FAB/pos.): m/z514 [(M+l)+]

2. referenciapélda (i) 8,00 g p-fluor-fenolt hozzáadunk 3,43 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel és 60 ml metilén-kloriddal készített vegyes oldatához szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 0,48 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, és 7,75 g akril-kloridot cseppenként 0 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakció befejezése után a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 13,5 g 4-fluor-fenilakrilátot kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.

Fizikokémiai tulajdonságok:

Ή-NMR (CDClj) δ:

5,99 (dd, J=2,43 és 9,81 Hz, 1H), 6,28 (dd,

J=9,81 és 16,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=2,43 és

16,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=5,94 Hz, 4H).

MS (GC/MS): m/z 166 (M+).

(ii) 12 g 4-Fluor-fenil-akrilátot hozzáadunk 33,7 g alumínium-klorid és 14,8 g nátrium-klorid elegyéhez, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd 1 óra hosszat 160 °C-on. A reakció befejezése után hozzáadunk jeges vizet és koncentrált sósavat, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfíásan tisztítjuk.

Hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 5,75 g 4-fluor-7-hidroxi-l-indanont kapunk halványsárga por formájában.

Fizikokémiai tulajdonságok:

Ή-NMR (CDClj) δ:

2,68-2,82 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 6,73 (dd,

J=3,06 és 8,91 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,91 Hz, 1H),

8,79 (s, 1H).

MS (GC/MS): m/z 166 (M+).

(iii) 1 g 4-fluor-7-hidroxi-l-indanont feloldunk 15 ml ecetsavban, és az oldatot 0,5 g 10%-os palládium-csontszénen hidrogénatmoszférában atmoszferikus nyomáson 12 órát keverjük.

A katalizátort celiten keresztül leszűrve eltávolítjuk, a szűrletet bepárolva 0,783 g 7-fluor-4-indanolt kapunk.

Fizikokémiai tulajdonságok:

Ή-NMR (CDC1₃) δ:

1,95-2,32 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 4H), 4,55 (széles s, 1H), 6,54 (dd, J=4,05 és 8,46 Hz, 1H), 8,46 (t, J=8,46 Hz, 1H).

MS (GC/MS):m/z 152 (M+).

1. példa (i) 0,30 g 7-fluor-4-indanolt feloldunk 0,157 g kálium-hidroxidot tartalmazó 5 ml vizes oldatban, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakció után az oldószert lepároljuk. A kapott maradék 20 ml dimetil-formamidos oldatához 1,69 g 2-(para-toluolszulfonil-oxi-metil)-4-tritil-morfolint adunk, majd 105 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után jeges hűtés közben vizes nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. Hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 0,54 g 2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-4tritil-morfolint kapunk.

Fizikokémiai tulajdonságok :

Ή-NMR (CDC1₃)5:

1,40-2,25 (m, 2H), 2,60-3,20 (m, 6H), 3,75-4,05 (m, 5H), 6,50-7,65 (m, 17H).

MS (FAB/pos.): m/z 494 (M+l) (ii) 0,54 g 2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-4-tritil-morfolin 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 1,30 g, 12,8 mmol koncentrált sósav 5 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, majd 30 percig keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldószert lepároljuk, és a kapott maradékhoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. 0,236 g 2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]morfolint kapunk színtelen olajos anyag formájában kloroform, metanol és koncentrált ammónia 10:1:0,1 arányú elegyével eluálva.

Fizikokémiai tulajdonságok:

Ή-NMR (CDC1₃)6:

1,90-2,28 (m, 2H), 2,55-3,17 (m, 8H),

3,50-4,04 (m, 5H), 6,56 (dd, J=4,23 és 8,55 Hz,

1H), 6,76 (t, J=8,55 Hz, 1H).

MS (GC/MS): m/z 251 (M+).

A fent kapott 2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolint hidrokloriddá alakítjuk, melyet metanol és dietiléter, valamint izopropil-éter elegyéből átkristályosítva fehér kristályokat kapunk.

HU 220 383 Bl

Fizikokémiai tulajdonságok:

Olvadáspont: 169-171 °C.

•H-NMR (CDClj) δ:

2,06 (kvint, J=7,6 Hz, 2H), 2,78-3,02 (m, 5H),

3,15-3,36 (m, 3H), 3,81 (dt, J=2,0 Hz és 10,0 Hz,

1H), 3,909-4,25 (m, 4H), 6,76 (dd, J=3,60 és

8,80 Hz, 1H), 6,90 (t, J=8, 80 Hz, 1H).

MS (GC/MS): m/z 251 (M+).

Analízis a C₁₄H₁₈NO₂F.HC1.0,2H₂O képlet alapján:

C Η N Cl F

Számított (%): 57,71 6,71 4,81 12,17 6,52

Talált (%): 57,77 6,67 4,71 12,44 6,50

2. példa (i) Az l-(i) pontban leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,3 g 2-[[(7-klór-4-indanil)-oxi]-metil]4-tritil-morfolint kapunk halványsárga por formájában.

A 2-[[(7-klór-4-indanil)-oxi]-metil]-4-tritil-morfolin fizikokémiai tulajdonságai:

•H-NMR (CDC1₃) δ:

1,25-2,23 (m, 6H), 2,66-3,18 (m, 4H), 3,27-4,31 (m, 5H), 6,55 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,04 (d,

J=9,00Hz, 1H), 7,12-7,65 (tn, 15H).

MS (FAB/pos.): m/z 522 [(M+l)+] (ii) Az 1. (ii) példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,55 g 2-[[(7-klór-4-indanil)-oxi]metil]-4-tritil-morfolint használunk, és 0,252 g 2-[[(7klór-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-hidrokloridot kapunk halványsárga olajos anyag formájában. Fizikokémiai tulajdonságok:

•H-NMR (CDC1₃)5:

1,95-2,28 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,50-4,15 (m, 5H), 6,59 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,06 (d,

J=8,64 Hz, 1H).

MS (El): m/z 267 (M+), 269 [(M+2)+]

3. példa

72,3 g 7-fluor-4-indanolt hozzáadunk 72,3 g kálium-hidroxid 150 ml vízzel készített oldatához, majd addig keverjük, ameddig az indanol fel nem oldódik. Az oldathoz hozzáadunk 40,8 ml (R)-(-)-epiklórhidrint, majd 8 órát keverjük. A reakcióelegyhez 1 liter vizet adunk, és háromszor 1 liter etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és 97 g olajos anyagot kapunk.

670,4 g amino-etil-kénsavat hozzáadunk 313,5 g kálium-hidroxid 188 ml vízzel készített oldatához, majd ezt követően a fent kapott olajos anyagot feloldjuk 600 ml metanolban. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük 50 °C-on, majd hozzáadunk 627 g kálium-hidroxidot 380 ml vízben oldva, és tovább keverjük 18 óra hosszat 50 °C-on. A reakcióelegyhez hozzáadunk 2 liter vizet és 2 liter etil-étert. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet háromszor 2 liter etiléterrel extraháljuk. Az etil-éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 114 g olajos anyagot kapunk.

D-dibenzoil-borkósavat feloldunk 1 liter acetonitril és 1,3 liter víz elegyében, és a fent kapott olajos anyagot feloldjuk fél liter acetonitrilben, majd hozzáadjuk visszafolyató hűtő alatt történő melegítés közben. 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, miközben jeges fürdőn keverjük. A kicsapódott sót leszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 1409 g (-)-2-[[(7-fluor-4-mdanil)-oxi]-metil]-morfolin-D-dibenzoil-tartarátot kapunk, amelynek optikai tisztasága 99,9% e.e.

Fizikokémiai tulajdonságok:

•H-NMR (DMSO) δ:

2,09 (tt, J=7,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,6 Hz, 2H),

2,81-2,94 (m, 6H), 3,09 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,21 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 3,6 Hz,

J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd,

J=7,2 Hz, 4H), 7,64 (dd, J=8 Hz, 2H), 7,97 (d,

J=7,6 Hz, 4H).

MS (FAB/pos.): m/z 252 (M + l)⁺

4. példa g (-)-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil-morfolin-D-dibenzoil-tartarátot hozzáadunk 4 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatához, és az elegyet háromszor 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 1,91 g fumársavat és 110 ml 2-propanolt, és addig melegítjük, ameddig teljesen fel nem oldódik. Az oldatot jeges fürdőn hűtjük, a kivált sót leszűrjük, 2propanollal mossuk, szárítjuk. 5,04 g (-)-2-[[(7-fluor4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-fumarátot kapunk, melynek optikai tisztasága 99,9% e.e.

Fizikokémiai tulajdonságok:

Olvadáspont: 141-142 °C.

Analízis a C₁₈H₂₂NO₆F képlet alapján:

c	H	N	F
Számított (%): 58,85	6,04	3,81	5,17
Talált (%): 58,85	6,07	3,84	5,23
•H-NMR (DMSO) δ:

2,05 (tt, J=7,6 Hz, 2H), 2,75-2,89 (m, 8H), 3,00 (d,

J=12,4 Hz, 1H), 3,16 (d, J=12,4 Hz, 1H),

3,63-3,69 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 4H), 6,51 (s,

2H), 6,76 (dd, J=3,6 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (dd,

J=8,8 Hz, 1H).

MS (GC/MS): m/z 251 (M+).

5. példa

107 g (-)-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-D-dibenzoil-tartarátot hozzáadunk 21 g nátriumhidroxid 1 liter vízzel készített vizes oldatához, és az elegyet háromszor 500 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és 1,2 liter etil-éterben feloldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk 53 ml 4 n sósav és etil-acetát elegyét, a kicsapódott sót leszűrjük, etil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 47,8 g (-)-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-hidrokloridot kapunk. A (-)-2-[[(7fluor-4-mdanil)-oxi]-metil]-morfolin-hidroklorid fizikokémiai tulajdonságai:

HU 220 383 Β1

Olvadáspont: 170-171 °C.

IR (KBr): 1284 οπΗ, 1492 cm-i.

•H-NMR (DMSO) δ:

2,05 (tt, J=7,6 Hz, 2H), 2,80-3,00 (m, 8H),

3,19 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,33 (d, J=12,4 Hz, 1H),

3,87 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,98-4,04 (m, 3H),

4,13-4,15 (m, 1H), 6,77 (dd, J=3,6 Hz, J=8,8 Hz,

1H), 6,90 (dd, J=8,8 Hz, 1H).

MS (GC/MS): m/z 251 (M+).

Analízis a C₁₄H₁₉N0₂FC1.0,05H₂0 képlet alapján:

C Η N Cl F

Számított (%): 58,25 6,67 4,85 12,28 6,58

Talált (%): 58,14 6,72 4,84 12,18 6,36 [aH?=-3,00.

A 6. példa szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon kapjuk.

6. példa

2-[[(6-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-fumarát

Kiindulási vegyület: 6-fluor-4-indanol Fizikokémiai tulajdonságok:

Olvadáspont: 173-174 °C.

Analízis a C₁₈H₂₂NO₆F képlet alapján:

C Η N F

Számított(%): 58,85 6,04 3,81 5,17

Talált (%): 58,70 5,99 3,77 5,06

MS (GC/MS): m/z 251 (M+).

•H-NMR (DMSO) δ:

2,01 (2H, tt, J=7,32 Hz), 2,68-2,73 (3H, m), 2,77-2,85 (3H, m), 2,93 (1H, d, J=12,21 Hz), 3,09 (1H, d, J=ll,72 Hz), 3,61 (1H, dt, J=2,44, 11,72 Hz), 3,85-3,88 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 6,52 (2H, s), 6,64 (2H, d, J=10,74 Hz).

A 2. példában leírt módon kapjuk a 7. és 8. példa szerinti vegyületeket.

7. példa

2-[[(7-Fluor-l-metil-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-hidrobromid

Fizikokémiai tulajdonságok:

MS: (m/z): 265 (M)+

IR(KBr)cm·: 1496,1246 •H-NMR (DMSO) δ:

1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,62-1,70 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,83-3,05 (m, 3H), 3,24 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,33-3,41 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 1JH), 4,01-4,03 (m, 4H), 6,77 (dd, J=3,6 Hz, J & 8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,8 Hz, 1H).

8. példa

2-[[(7-Fluor-2-metil-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-fumarát

Fizikokémiai tulajdonságok:

Olvadáspont: 146-148 °C MS: (m/z): 265 (M+-C₄H₄O₄) •H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,18 (3H, d, J=7,33 Hz), 1,64-1,71 (1H, m),

2,20-2,29 (1H, m), 2,60-2,83 (4H, m), 2,89-2,97 (1H, m), 3,00 (1H, d, J=12,20 Hz), 3,05-3,70 (5H,

m), 3,76-3,83 (2H, m), 3,88-3,97 (2H, m), 6,51 (2H, s), 6,73-6,76 (1H, m), 6,87-6,91 (1H, m).

9. példa (i) Az 1. példa (i) pontja szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-fluor-7-hidroxi-l-indanont és 2-(p-toluolszulfonil-oxi-metil)-4-tritil-morfolint használunk, és 2-[[4-(7-fluor-3-oxi-indanil)-oxi]-metil]-4-tritilmorfolint kapunk.

•H-NMR (CDC1₃)6:

1,40-1,70 (2H, m,), 2,62-2,80 (2H, m), 3,03-3,25 (2H, m), 3,28-3,53 (1H, m), 3,55-3,72 (1H, m),

3,84-4,22 (4H, m), 4,31-4,57 (1H, m), 6,68-6,78 (1H, m), 7,10-7,60 (16H, m).

MS: (m/z): 507 (M+) (ii) 507 mg, 1 mmol 2-[[4-(7-fluor-3-oxo-indanil)oxi]-metil]-4-tritil-morfolint feloldunk 30 ml metanolban, hozzáadunk 37,8 mg, 1,0 mmol nátrium-bórhidridet, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után a kivált színtelen kristályokat leszűrjük és 220 mg 2-[[(7-fluor-3-hidroxi-4-indanil)-oxi]-metil]-4-tritil-morfolint kapunk. A szűrlethez vizet adunk és kloroformmal extraháljuk az elegyet, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson, és 282 mg 2-[[4-(7-fluor-3-hidroxi-4-indanil)-oxi]metil]-4-tritil-morfolint kapunk színtelen kristályok formájában. A kapott kristályokat az előzőleg összegyűjtött kristályokkal egyesítve 502 mg, 0,986 mmol 99% 2-[[4-(7-fluor-3-hidroxi-4-indanil)-oxi]-metil]-4-tritilmorfolint kapunk. A terméket feloldjuk 100 ml etanolban, hozzáadunk az oldathoz 300 ml koncentrált sósavat, majd visszafolyató hűtő alatt 1 órát melegítjük. A reakcióelegyet gyengén meglúgosítjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva 257 mg, 93% 2-[[4-(3-etoxi-7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolint kapunk színtelen olajos anyag formájában.

MS (m/z):295 (M+)

Ή-NMR (CDC1₃) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,l Hz), 1,88 (1H, széles s),

2,13-2,27 (2H, m), 2,50-3,25 (6H, m), 3,35-4,20 (5H, m), 3,60 (2H, q, J=7,l Hz), 4,49-5,15 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J & 8,4, 3,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,4, 8,4 Hz).

(iii) 230 mg, 0,824 mmol 2-[[4-(3-etoxi-7-fluor-4indanil)-oxi]-metil]-morfolint feloldunk 150 ml 1,4dioxánban, és hozzáadunk 231 mg, 1,65 mmol para-toluolszulfonsavat, majd 105 °C hőmérsékleten keverés közben 4 óra hosszat melegítjük. A reaktort kondenzálóval nem felszerelve végezzük a reakciót a kapott etanol lepárlására, és így a lepárlás során az 1,4-dioxán oldószerveszteséget lassan pótoljuk az állandó koncentráció fenntartásához. A reakció befejezéséhez az elegyhez nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, és az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot fel9

HU 220 383 Β1 oldjuk kloroformban, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva 134 mg, 0,526 mmol (65%) 2- [[(7fluor-4-indenil)-oxi]-metil]-morfolint kapunk halványsárga olajos anyag formájában. A terméket feloldjuk etil-éter és metanol elegyében, és lassan hozzácsepegtetünk keverés közben 30 mg, 0,259 mmol fumársav metanolos oldatát, és tovább keverjük 30 percig. A kicsapódott színtelen kristályokat leszűrjük, így 2-[[(7-fluor4-indenil)-oxi]-metil]-morfolin 1/2 fumarát, 2-[[(4fluor-7-indenil)-oxi]-metil]-morfolin 1/2 fumarát és 2[[(4-fluor-7-indenil)-oxi]-metil]-morfolin 1/2 fumarát 115 mg elegyét kapjuk, amely 45%-os termelésnek felel meg 2-[[4-(3-etoxi-7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]morfolinra vonatkoztatva. Az olefin helyzeti izomerek aránya 1:1 az ’H-NMR-ből következtetve.

MS (m/z): 249 (M+-1/2C₄H₄O₄)

Ή-NMR (DMSO-d₆) 5:

2,68-2,81 (2H, m), 2,90 (1H, d, 12,2 Hz), 3,10 (1H, d, 12,2 Hz), 3,38-3,41 (1H, m), 3,45-3,49 (1H, m), 3,58-3,64 (1H, m), 3,85-3,88 (2H, m),

3,99-4,08 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,59-6,66 (1H, m), 6,82-7,06 (3H, m).

Analízis a C₁₆H₁₈NO₄F.0,4H₂O képlet alapján:

C Η N F

Számított(%): 61,13 5,77 4,31 5,79

Talált (%): 61,10 6,02 4,45 6,04

10. példa

120 mg, 0,68 mmol 2-[[(7-fluor-3-oxo-4-indanil)oxi]-metil]-4-tritil-morfolint feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadjuk 3,27 ml, 3,78 mmol 1,16 mólos metil-lítium dietil-éterrel készített oldatát -78 °C hőmérsékleten alkoholatmoszférában, majd 2 órát keverjük. A reakció befejezése után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, és hozzáadunk telített vizes ammónium-klorid-oldatot. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml etil-acetát és 5 ml ecetsav oldószer elegyében, és az oldathoz 500 mg palládium-csontszén-katalizátort adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 12 óra hosszat keverjük.

A reakció befejezése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, az oldószert a szűrletről csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 1 n vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, kloroform, metanol és vizes ammónia 20:1:0,l arányú elegyét használjuk eluálószerként, és 73 mg, 0,28 mmol (44%) 2-[[(7-fluor-3-metil-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolint kapunk halványbama olajos anyag formájában. A terméket feloldjuk etil-éter és metanol elegyében, és 15 mg, 0,129 mmol fumársav metanolos oldatát adjuk lassan hozzá keverés közben. A csapadékot szűréssel izoláljuk, 66 mg 2-[[(7-fluor-3-metil-4-indanil)-oxi]metil]-morfolin-fumarátot kapunk színtelen kristályok formájában, ami 33%-nak felel meg 2-[[(7-fluor-3-oxo4-indanil)-oxi]-metil]-4-tritil-morfolinra vonatkoztatva. Olvadáspont: 133-134 °C, 143-144 °C.

MS (m/z): 265 (M⁺-1/2C₄H₄O₄)

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

I, 19 (3H, d, 7,33 Hz), 1,64-1,72 (1H, m),

2,19-2,29 (1H, m), 2,62-3,04 (6H, m), 3,30 (1H, bs), 3,53-3,59 (1H, m), 3,73-3,88 (2H, m), 3,88-4,00 (2H, m), 6,49 (1H, s), 6,73-6,76 (1H, m), 6,89-6,91 (1H, m).

Analízis a C₁₇H₂₂NO₄F képlet alapján:

C Η N F

Számított (%): 62,99 6,78 4,26 5,63

Talált (%): 63,14 6,86 4,33 5,88

II. példa

180 mg 2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolinhoz hozzáadunk 1 ml 35%-os vizes formaldehidoldatot és 1 ml hangyasavat, és az elegyet 7 óra hosszat keverjük 80 °C-on, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, és χ 20 ml etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat feloldjuk 20 ml etil-éterben, és keverés közben hozzáadjuk 42 mg fumársav 1 ml metanollal készített oldatát. A kivált sót leszűijük, etil-éterrel mossuk, szárítjuk. 123 mg 4-metil-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-fumarátot kapunk, amely 157-159 °C hőmérsékleten olvad. Analízis a C₁₉H₂₄NO₆P képlet alapján:

C Η N

Számított (%): 59,63 6,34 3,67

Talált (%): 59,63 6,31 3,69

12. példa ml acetonban feloldunk 220 mg 2-[[(7-fluor-4indanil)-oxi]-metil]-morfolint és 121 mg kálium-karbonátot és hozzáadunk 70 μΐ etil-jodidot. Ezt követően visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd hozzáadunk 20 ml vizet és 3 χ 20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat feloldjuk 20 ml etil-éterben és keverés közben hozzáadunk 260 μΐ etil-acetátban oldott n sósavat. A kicsapódott sót leszűrjük, etil-éterrel mossuk, szárítjuk. 214 mg 4-etil-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 199-201 °C.

Analízis a C₁₆H₂₃NO₂FC1 képlet alapján:

C Η N Cl F

Számított (%): 60,85 7,34 4,44 11,23 6,02

Talált (%): 60,44 7,38 4,38 11,22 5,86

Formálási példák

A találmány szerinti vegyület formálási példái gyógyszerként történő alkalmazásra az alábbiakban következnek.

HU 220 383 Β1

Az 5. példa szerinti vegyület orális készítményeire a példa a következő:

Készítmény	20 mg-os tabletta
5. példa szerinti vegyület	20
Laktóz	73,1
Kukoricakeményítő	18,8
Hidroxi-propil-cellulóz	4
Kalcium-karboxi-metil-cellulóz	4
Magnézium-sztearát	0,8
Összesen:	120 mg
Az 5. példa szerinti vegyület 20 mg-ját tartalmazó
tabletták előállítása

100 g 5. példa szerinti vegyületet, 385,5 g laktózt és 91,5 g kukoricakeményítőt homogenizálunk fluidágyas granulálókészülék segítségével (Ohkawara Seisakusho gyártmánya). Hozzáadunk 10 tömeg%-os vizes 200 g hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó oldatot, és ezt granulálás céljára permetezéssel adagoljuk.

Szárítás után a granulákat 0,841 mm átmérőjű (20 mesh) szitán keresztülengedjük. 20 g kalcium-karboxi-metil-cellulózzal egyesítjük, hozzáadunk 3 g magnézium-sztearátot és rotációs tablettázógéppel tablettázzuk (Hata Tekkosho gyártmánya). 7 mm χ 8,4 R lyukasztót használunk, 120 mg súlyú tablettákat kapunk.

2. táblázat

Példa száma	Kémiai szerkezeti képlet
1.	CO «=,
2.	\-AsJI ^H · «Cl Cl
3.	có^ gV \| COOH ^F O (-> forma
4.	T 1 J COOH <v · / — HOOC^
5.	Q0) H -hci (-) forma 1 F

HU 220 383 Bl

3. táblázat

Plda száma	Kémiai szerkezeti képlet
	(Z						^COOH
6.	oó	ύ		•	HOOC	X	f
		Θ'	x^	r°‘
7.		κ		H	X¹	HBr
		ch₃ F
		ο^γ	A
8.	H₃c-<Q	CX I	'N' H	J			.COOH
		1 F			HOOC
		-°Ί			0	X	γ
9.		hr H		and		)	H
	1 F · 1/2	^COOH fi		F		/COOH -1/2 S
	HOOCx				HOOCx
10.	h₃c 0 <x	Ύχ·θχ ) T					.COOH
	F			HOOC

HU 220 383 Bl

4. táblázat

Példa száma	Kémiai szerkezeti képlet
11.	ο η .cooh OÓ 1 . J I CH 3 HOOC-^ F
12.	CÓ ΐ -^HC1 T ch₂ch₃

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. (I) általános képletű morfolinszármazék és gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R¹ és R³ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése halogénatom, és a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést jelöl.

2. Az 1. igénypont szerint morfolinszármazék balra forgató optikailag aktív izomerje, ahol R¹ és R³ lehet azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² halogénatom, és a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést jelöl, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

3. (II) általános képletű morfolinszármazék, ahol R¹és R³ lehet azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R² halogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

4. Az (I) általános képletű morfolinszármazék balra forgató optikailag aktív izomerje, ahol R¹ és R³ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R² halogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

5. 2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

6. (-)-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

7. (-)-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolinfúmarát.

8. (-)-2-[[(7-fluor-4-indanil)-oxi]-metil]-morfolinhidroklorid.

9. 5-HT₂ receptorok antagonizmusával rendelkező, és 5-HT-újrafelvételt gátló hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény.