KR20070103414A - 트랜스-1-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기 - Google Patents
트랜스-1-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070103414A KR20070103414A KR1020077017725A KR20077017725A KR20070103414A KR 20070103414 A KR20070103414 A KR 20070103414A KR 1020077017725 A KR1020077017725 A KR 1020077017725A KR 20077017725 A KR20077017725 A KR 20077017725A KR 20070103414 A KR20070103414 A KR 20070103414A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- crystalline
- base
- disorders
- crystalline base
- Prior art date
Links
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 27
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound CC1(C)NCCNC1=O ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 3
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVZAYUDBSXWJKD-UKRRQHHQSA-N (1r,3r)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)O)=CC=CC=C1 NVZAYUDBSXWJKD-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- NVZAYUDBSXWJKD-ZFWWWQNUSA-N (1s,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)O)=CC=CC=C1 NVZAYUDBSXWJKD-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHSUYDBJEZSBSF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)CC1C1=CC=CC=C1 UHSUYDBJEZSBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007220 Cytochrome P-450 CYP2D6 Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JSBFYZCWWWCUSX-ODZAUARKSA-N I.OC(=O)\C=C/C(O)=O Chemical compound I.OC(=O)\C=C/C(O)=O JSBFYZCWWWCUSX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N hydrochloride;hydroiodide Chemical compound Cl.I AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
화합물 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기, 상기 화합물의 정제된 유리 염기 또는 염의 제조 방법, 상기 염기를 포함하는 약학 조성물, 및 정신분열증 및 기타 정신병성 장애의 치료를 위한 용도를 비롯한 이의 의학적 용도.
결정성 염기, 유리 염기, 염, 정신분열증, 정신병성 장애
Description
본 발명은 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기, 상기 염기의 제형물, 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 염의 제조에서의 상기 염기의 용도, 이러한 염의 제형 및 상기 염기 또는 염의 의학적 용도, 특히 정신분열증 또는 정신병성 증상을 수반하는 기타 질환의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상인 화합물 (화합물 I, 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진) 은 하기 일반식 (I) 을 갖는다.
화합물 I 및, 푸마레이트 염 및 말레에이트 염을 비롯한 이의 염이 PCT/DK04/000546 (WO05/016901) 에 기재되어 있다.
PCT/DK04/000546 에 기재된 바와 같이, 이의 발명자들은 화합물 I 이 도파민 (DA) D1 수용체, DA D2 수용체 및 알파1 아드레날린 수용체 (adrenoceptor) 에 대하여 높은 친화력을 나타낸다는 발견하였다. 게다가, 화합물 I 은 도파민 D1 및 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT2a 수용체에 대한 길항제인 것으로 밝혀졌다. PCT/DK04/000546 에 더욱 기재된 바, 화합물 I 은 비교적 약한 CYP2D6 저해제이고(즉 약물 대 약물 상호작용에 대한 잠재성 감소), 토끼 모델에서 QT 간격에 대한 영향력이 비교적 낮다(즉 인간에서 약물-유도성 QT 간격 연장 및 치명적인 심부정맥인 다형성 심실 빈맥 (torsade de pointes, TdP) 의 출현을 도입시킬 잠재성 감소). 부가적으로, 화합물 I 의 5-HT2 길항 활성은 화합물 I 이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다.
상기 개요된 특성들, 예컨대 결합 검정 (알파1, DA D1 또는 D2 수용체 포함), 효능 검정 (DA D1 또는 D2, 또는 세로토닌 5-HT2A 수용체 포함), CYP2D6 저해 및 QT-간격은 PCT/DK04/000546, 참고로 특히 PCT/DK04/000546 으로서 제출된 출원 본문의 19-24 쪽의 "실시예" 부분에 기재된 바와 같이 하여 측정할 수 있다.
또한, 상기 발명자들은 화합물 I 이 할로페리돌로 감작시킨 돼지에서 검사했을 때 근육긴장이상을 유도하지 않은 것을 발견하였는데, 이는 화합물 I 이 인간에서 EPS (추체외로 증상) 반응/경향을 갖지 않음을 나타낸다.
PCT/DK04/000546 에는 화합물 I 의 하기 의학적 용도가 기술되어 있다: 정신병, 특히 정신분열증 (예컨대 양성, 음성, 및/또는 우울 증상) 또는 정신병성 증상을 수반하는 기타 질환, 예컨대, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 정신병성 증상을 제공하는 기타 정신병성 장애 또는 질환, 예컨대 양극성 장애에서의 조증을 비롯한 중추 신경계 질환. 또한, 불안 장애, 우울증을 비롯한 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 또는 코카인 남용, 니코틴 남용, 알콜 남용 및 기타 남용 장애의 치료를 위한 화합물 I 의 용도가 기재되어 있다.
PCT/DK04/000546 에 나타난 바와 같이, 화합물 I 과 구조적으로 관련된 화합물의 군, 즉 피페라진 고리의 2- 및/또는 3-위치가 치환된 3-아릴-1-(1-피페라지닐)인단의 트랜스 이성질체들이 하기 문헌들에 기재되어 있다: EP 638 073; Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 및 Klaus P. Bøgesø, "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4I. 예를 들어, 화학식 (I) 에 대응하나 피페라진 상에 N-수소 대신 N-메틸기를 가진 점에서 상이한 거울상이성질상으로 순수한 화합물이 문헌 [Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392] (표 5, 화합물 (-)-38 참조) 에 개시되었다.
PCT/DK04/000546 을 제외하고는 상기 참조문헌 중 어느 것에도 상기 특정 거울상이성질 형태 (화합물 I) 또는 이의 의학적 용도가 개시되어 있지 않다. 화합물 I 의 라세미체의 형태에서 트랜스 이성질체는 문헌 [Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392] 에서만 화합물 38 의 합성에서의 중간체로서 간접적으로 개시되어 있는 반면, 화합물 I 또는 이의 대응 라세미체의 의학적 용도는 기재되어 있지 않다. 중간체로서의 화합물 I 은 PCT/DK04/000545 (WO05/016900) 에 개시되어 있다.
도 1: 화합물 I 의 결정성 유리 염기의 X-선 분말 회절도를 나타냄(CuKα1 방사선을 사용하여 수득함).
도 2: 화합물의 결정성 유리 염기의 DSC 열분석도를 나타냄.
상기 도면들에 대해 더 상세한 것은 하기 실시예에서 나타난다.
PCT/DK04/000546 에 개시된 방법에 의해 화합물 I 을 오일로서 수득하였다. 이제, 화합물 I 의 유리 염기가 결정성 생성물로서 수득될 수 있음이 발견되었는데, 이는 제조 방법 (예컨대, 취급 및 가공성 특성이 일반적으로 향상됨) 및 약학 제형 (예컨대, 제형 목적을 위해서는 고체의 일정한 물리적ㆍ화학적 특성들이 필요함) 둘 다에 있어서 유리한 화합물 I 의 고체 형태이다.
나아가, 화합물 I 의 제조 동안 상기 염기를 결정화하고 그 후 임의로는 상기 염기의 염을 형성함으로써 화합물 I 에 대한 효율적인 정제를 달성할 수 있음이 발견되었다. 상기 합성 동안 화합물 I 의 일부 시스 부분입체이성질체 (즉 1-((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진) 가 최종 생성물 중에 불순물로서 형성될 수 있다. 본 발명자들은 화합물 I 의 결정성 염기를 침전시킴으로써 시스-이성질체의 최종 함량을 실질적으로 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 예컨대 HPLC 로 검출되는, 다른 불순물들에 관한 정제는 유리 염기의 결정화에 의해 현저히 강화된다(참고: 실시예 9, 여기서, 시스-이성질체 이외의 다른 불순물들이 10% 에서 1% 로 감소됨.)
이와 대조적으로 본 발명자들은 약학 제형에 적합한 염의 형태로서의 고체 화합물 I 을 수득하기가 어렵다는 것을 발견하였는데, 예컨대 심지어 재결정화시에도 산과 화합물 I 간의 화학양론비가 명확하고/하거나, 결정 내에 유기 용매 또는 물을 갖지 않은 화합물 I 의 염을 제조하는 것이 어려웠다.
따라서, 본 발명은 화합물 I (하기 화학식 I) 의 결정성 염기에 관한 것이다.
추가적인 구현예들에서, 화합물 I 의 결정성 염기는 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) CuKα1 방사선을 사용하여 측정한 바 도 1 의 회절도에 대응하는 X-선 분말 회절도;
(ii) 하기 2θ-각: 6.1, 11.1, 12.1, 16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.0 에서 피크를 나타내는, CuKα1 방사선 (λ=1.5406 Å) 을 사용하여 수득한 X-선 분말 회절도;
(iii) 도 2 의 것에 해당하는 DSC 열분석도;
(iv) 약 91-93 ℃ 에서 개시 (onset) 를 가진 흡열을 나타내는 DSC 곡선 (trace);
(v) 실질적으로 무수이고/이거나 용매가 부재함;
(vi) HPLC (면적) 로 측정한 바 순도가 90% 이상, 95% 이상 또는 98% 이상임.
다르게 기재하여, 본 발명은 고체 형태, 바람직하게는 화합물 I 의 결정성 유리 염기를 포함한 고체 형태, 예컨대 80% 이상 결정성인, 90% 이상 결정성인, 95% 이상 결정성인 또는 98% 이상 결정성인 고체 형태의 화학식 (I) 의 화합물 [화합물 I, 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진] 의 유리 염기에 관한 것이다. "화합물 I 의 결정성 염기"에 대하여 하기 기재된 이하의 구현예, 즉 제조 방법, 약학 조성물, 의학적 용도, 예컨대 본 발명의 유리 염기의 의약에서의 용도, 및 치료 방법도 또한 본 발명의 추가적인 구현예로서 본 발명의 고체 유리 염기에 적용되는 것으로 의도하였다.
본원에 사용된 바, 화합물 I 과 관련하여 "고체 형태"라는 용어는, 예컨대, 오일 형태의 화합물 I 과 다르게, 결정성 형태 및 비결정성 고체 형태 및 이들의 혼합물로 예시되는 화합물 I 의 임의의 고체 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바 "CuKα1 을 사용하여 측정된 바 도 (1) 에 나타낸 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는"과 같은 표현은 도 1 과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 갖는, 즉 본원에 기재된 바에 필적하는 조건 하에 또는 분석 변이계수들의 한계를 고려하는 CuKα1 방사선을 사용하는 임의의 필적하는 방법에 의해 측정시 상기 도에 예시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물 I 의 결정성 형태를 의미한다.
결정성 염기가 실질적으로 무수이고 및 용매 부재인 것은 예컨대 TGA 분석 (예컨대 본원 실시예에 기재된 바와 같은 것) 으로 판단할 수 있다.
한 가지 구현예에서, 본 발명의 결정성 염기는 용매화물이 아닌데, 즉 본 발명의 결정성 염기는 결정 결합 용매 분자를 함유하지 않는다.
라세미 형태의 화학식 (I) 의 화합물은, 예컨대, EP 638 073 및 문헌 [Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 쪽] 에 개요된 방법과 유사하게 한 후, 부분입체이성질체 염들의 결정화에 의한 상기 라세미 화합물을 광학 분할하여 화학식 (I) 의 거울상이성질체, 즉 화합물 I 을 수득함으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 화합물 I 은 국제 특허 출원 PCT/DK04/000546 에 기재된 방법에 의해, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 V, 즉 화합물 Va ((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올, 하기 참조) 로부터 수득할 수 있다. 화합물 V 는 시스 형태의 하기 화학식 (V) 을 갖는다:
화합물 Va 는 하기 화학식 (Va) 를 갖는데, 즉 역시 시스 형태이다:
상기 지적한 바와 같이, 상기 합성 동안 화합물 I 의 일부 시스 부분입체이성질체가 불순물로서 형성된다. 화합물 I 의 시스 형태는 다르게는 또는 부가적으로, 예컨대, 상기 화학식의 화합물인 화합물 I 의 적당한 염, 예컨대 HCl 또는 유기 2산과 같은 유기 산의 염, 예컨대 화학식 (I) 의 화합물의 푸마레이트 염 또는 말레에이트 염을 침전시킨 후, 임의로는 1 회 이상의 재결정화를 수행하여 제거할 수 있다.
대체로 말해서, 화합물 I 의 결정성 염기는 화합물 I 의 염기를 용매, 즉 적당한 단일 용매 또는 적당한 용매들의 혼합물로부터 결정화하여 제조할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바 "용매"라는 용어는 단일 용매 또는 상이한 용매들의 혼합물을 모두 포함한다. 상기 용매가 물을 포함할 수 있고, 상기 경우 예컨대 약 0-10% 물일 수 있음을 이해하여야 한다. 화합물 I 은 본원에 기재된 것들 등의 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적 지시에 의해, 화합물 I 을 적당한 용매와 혼합할 수 있는데, 상기 용매는 화합물 I 의 용해를 용이하게 하기 위해 가열될 수 있다. 이 점에 있어서 바람직한 온도는 약 30 ℃ 내지 상기 용매 또는 용매 혼합물의 비점 (즉, 환류 온도) 범위일 수 있다. 더욱 바람직한 온도는 약 60 ℃ 내지 상기 용매의 비점 범위일 수 있다. 결과적인 용매 및 화합물 I 의 혼합물을 냉각시켜 결정화를 개시 및/또는 지속할 수 있다. 상기 혼합물을 바람직하게는 예컨대, 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃ 범위의 온도로, 예컨대 주위 온도로 냉각시킨다(즉 주위 온도로의 자연 냉각 포함). 예를 들어 여과 또는 원심분리에 의해 상기 냉각된 혼합물로부터 침전된 고체를 단리할 수 있고, 필요할 경우 적당한 용매, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 결정화에 이용된 용매로 세정하고, 주위 온도 또는 약간 증가된 온도에서 주위 압력에서 또는 "진공"에서, 예컨대 질소 퍼지 (purge) 하에서 건조시킬 수 있다. 결정화를 촉진하기 위해서 임의의 결정화 혼합물에 종자 결정을 첨가할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 헵탄 또는 이들의 혼합물의 용매 중에서 화합물 I 의 결정성 염기를 형성시키는, 화합물 I 의 결정성 염기의 제조 방법에 관한 것이다. 한 가지 구현예에서, 화합물 I 의 결정성 염기는, 화합물 I 의 염기를 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 헵탄 또는 이들의 혼합물로부터 결정화하고, 상기 용매를 상기 수득된 화합물 I 의 결정성 염기로부터 분리함으로써 제조된다.
본 발명은 또한 화합물 I 의 염기를 유리시킨 후 침전시켜 결정성 형태의 화합물 I 의 유리 염기를 수득하고, 임의로는 1 회 이상 재결정화한 후, 화합물 I 의 염 내로 이동시키는 것을 특징으로 하는 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이다. 한 가지 구현예에서, 화합물 I 의 염기는 화합물 I 의 미정제 염 또는 미정제 혼합물로부터 유리된다. 이 맥락에서 미정제 혼합물이라는 용어는, 상기 혼합물이 제거하는 것이 바람직한 불순물, 예컨대 화합물 I 및 화합물 V(a) 의 부분입체이성질체 및 미반응 반응물을 포함하는 것을 의미한다. 상기 미정제 혼합물을 상기 반응 혼합물로부터 직접 분리할 수도 있고, 또는 상기 미정제 반응 혼합물은 일부 초기 정제에 적용된 것일 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 방법으로 수득되는 화합물 I 의 염에 관한 것이다: (i) 화합물 I 의 염기를 결정화하는 단계, 및 (ii) 상기 염기로부터 염을 형성시키는 단계(이때 염은 또한 "본 발명의 염"으로도 지칭됨).
본 발명은 또한 하기 화학식 II 의 화합물 [트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진; 화합물 II], 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
화합물 I 의 2차 아민에서의 메틸화에 의해 화합물 II 의 유리 염기를 수득하는 단계, 및 다르게는 상기 화합물을 염으로서 침전시키는 단계를 포함하고, 이 때 화합물 I 은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 따라 제조되는, 즉 특히 화합물 I 을 화합물 I 의 결정성 유리 염기로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 화합물 I 로부터의 화합물 II 의 합성은 WO05/016900 에 기재되어 있다. 화합물 II 의 염은, 예컨대, 숙시네이트 또는 말로네이트 염, 예컨대 WO05/016900 에 기재된 바와 같은 숙신산수소 염 또는 말론산수소 염일 수 있다. 추가적인 구현예들에서, 화합물 II 또는 이의 염은 이어서 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
즉, 추가적인 측면에서 본 발명은 하기 구현예들을 제공한다: 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한, 특히 수득된, 화합물 I 의 결정성 염기; 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한, 특히 수득된, 화합물 I 의 염, 예컨대 화합물 I 의 푸마레이트 또는 말레에이트 또는 염산염; 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 또는 수득된 이러한 화합물 I 의 염기 또는 화합물 I 의 염을 포함하는 약학 조성물; 및 이들 화합물 I 생성물에 있어서의 본원에 기재한 바와 같은 의학적 용도.
화합물 I 의 특성들은 상기 화합물이 의약으로서 유용할 것임을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 I 의 결정성 염기 또는 본 발명의 염이, 예컨대, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 필러 또는 희석제와 함께 배합된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 본 발명의 결정성 염기 또는 염 및 조성물의 의학적 용도, 예컨대 정신병, 특히 정신분열증 또는 정신병성 증상을 수반하는 기타 질환, 예컨대, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 정신병성 증상을 제공하는 기타 정신병성 장애 또는 질환, 예컨대 양극성 장애에서의 조증을 비롯한, 중추 신경계 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 I 의 결정성 염기 또는 본 발명의 염의, 불안 장애, 우울증을 비롯한 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 코카인 남용, 니코틴 남용, 알콜 남용 및 기타 남용 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 I 의 결정성 염기 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 또는 양극성 장애에서의 조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 I 의 결정성 염기 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예는, 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 I 의 결정성 염기 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 I 의 결정성 염기 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 우울 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 측면은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 I 의 결정성 염기 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 양극성 장애의 조증의 치료 및/또는 제어하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 특히 약학적 용도에 있어서, 화합물 I 에 있어서 화학식 (I) 에서 행해진 바와 같이 거울상이성질체를 상술할 때, 상기 화합물은 비교적 입체화학적으로 순수하고, 바람직하게는 이의 거울상이성질 초과량이 60% 이상, 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상 (80% 거울상이성질 초과량은 해당 혼합물 중의 I 대 이의 거울상이성질체의 비가 90:10 임을 의미함) 90% 이상, 96% 이상, 또는 바람직하게는 98% 이상인 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 구현예에서, 화합물 I 의 부분입체이성질 초과량은 90% 이상 (90% 부분입체이성질 초과량은 화합물 I 대 시스-1-((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 비가 95:5 임을 의미함), 95% 이상, 97% 이상, 또는 98% 이상이다.
본 발명의 추가적인 측면은 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 I 의 결정성 염기 또는 염으로 치료한 환자를 또한 하나 이상의 다른 약제로 치료하는 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여 특히 적절한 구현예는, CYP2D6 에 의해 대사되는 또는 적어도 그러한 잠재성을 가진 다른 약제로의 치료이다. 적절한 구현예에서, 상기 다른 약제는 항정신병약이다. 따라서, 한 가지 구현예는, 다른 약제(들) (예컨대, 이 때 상기 다른 약제는 항정신병약임) 로도 치료받는 정신분열증 또는 기타 정신병을 앓는 환자를 치료함에 있어서의 본 발명의 결정성 염기 또는 염 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 물질 남용자, 예컨대 알콜 또는 마약 남용자인 정신분열증 또는 기타 정신병을 앓는 환자를 치료함에 있어서의 화합물 I 의 결정성 염기, 본 발명의 염, 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 결정성 염기, 또는 본 발명의 염, 또는 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적당한 방식으로, 예컨대 경구적으로, 협측으로, 설하로 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 상기 화합물 또는 염은 이러한 투여를 위한 임의의 적당한 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 분산액의 형태로 경구적으로 또는 주사용 용액 또는 분산액의 형태로 비경구적으로 제공될 수 있다. 한 가지 구현예에서, 본 발명의 결정성 염기는 고형의 약학적 실재물의 형태로, 적당하게는 정제 또는 캡슐로서 투여된다.
고형의 약학적 조제물의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 즉, 정제는, 활성 성분을 통상의 애주번트, 필러 및 희석제와 혼합한 후, 상기 혼합물을 편리한 타정기로 압축하여 제조할 수 있다. 애주번트, 필러 및 희석제의 예로서는, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 락토오스, 만니톨, 소르비톨 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 포함된다. 착색제, 아로마, 보존제 등과 같은 임의의 기타 애주번트 또는 첨가제도 상기 활성 성분과 상용가능한 것인 한 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 정제 제형은 통상의 애주번트 또는 희석제와 부가혼합된 화합물 I 을 직접 압축하여 제조할 수 있다. 다르게는, 정제 압축을 위하여, 통상의 애주번트 또는 희석제와 임의로 부가혼합된 화합물 I 에 대한 습식 과립법 또는 용융 과립법을 사용할 수도 있다.
주사용 용액은 상기 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해시키고, 상기 용액을 원하는 부피로 조정하고, 상기 용액을 멸균하고, 적당한 앰풀 또는 바이알에 충전함으로써 제조할 수 있다. 당업계에 통상적으로 사용되는 임의의 적당한 첨가제를 첨가할 수도 있는데, 예컨대 등장화제, 보존제, 산화방지제, 가용화제 등이 있다. 다르게는 결정성 유리 염기를 소화가능한 또는 소화불가능한 오일, 이들의 혼합물 또는 유사한 것에 용해시켜, 장기간 동안 활성 성분을 방출할 수 있는 근육내 저장고 제형을 제조할 수 있다.
유리 염기로서 산출한 상기 화학식 (I) 의 화합물의 1일 투여량은 적당하게는 1.0 내지 160 mg/일, 더욱 적당하게는 1 내지 100 mg, 예컨대 바람직하게는 2 내지 55 mg 이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
- 화합물 I 의 결정성 염기;
- 본 발명의 염, 즉 화합물 I 의 결정성 염기로부터 제조되는 화합물 I 의 염;
- 상기 화합물 I 의 결정성 염기 또는 본 발명의 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
- 화합물 I 에 있어서의 본원에 기재한 바와 같은 의학적 용도;
이 때, 화합물 I 은 거울상이성질 초과량이 60% 이상 (60% 거울상이성질 초과량은 해당 혼합물 중 화합물 I 대 이의 거울상이성질체의 비가 80:20 임을 의미함), 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 96% 이상, 바람직하게는 98% 이상임.
한 가지 구현예는, 화합물 I 의 부분입체이성질 초과량이 10% 이상 (10% 부분입체이성질 초과량은 해당 혼합물 중 화합물 I 대 시스-(1S,3S) 부분입체이성질체의 비가 55:45 임을 의미함), 25% 이상, 50% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상인, 화합물 I 의 결정성 염기, 또는 본 발명의 염 또는 본 발명의 약학 조성물 및 본원에 기재된 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 바 질환과 관련하여 용어 "치료"는 또한 상기 사례가 될 수 있는 바 예방을 포함한다. 본원에 사용된 바 "질환"이라는 용어는 또한 상기 사례가 될 수 있는 바 장애를 포함한다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예로 설명한다.
분석 방법
실시예 1a 에서 화합물 (Va) 의 거울상이성질 초과량은 CHIRALCEL® OD 컬럼 (0.46 cm ID X 25 cm L, 10 ㎛, 4O ℃) 을 사용하여 키랄 HPLC 로 측정하였다. n-헥산/에탄올 95:5 (vol/vol) 을 유속 1.0 ml/분으로 하여 이동상으로 사용하였고, UV 검출기를 220 nm 에서 사용하여 검출을 수행하였다.
화합물 (I) 의 거울상이성질 초과량은 하기 조건을 사용하여 용융 실리카 모 세관 전기영동 (CE) 으로 측정하였다: 모세관: 50 ㎛ ID X 48.5 cm L; 전개 완충액: 25 mM 인산이수소나트륨 중의 1.25 mM β 시클로 덱스트린, pH 1.5; 전압: 16 kV; 온도: 22 ℃; 주사: 4 초간 40 mbar; 검출: 195 nm 에서의 컬럼 다이오드 어레이 검출; 시료 농도: 500 ㎍/ml. 이 시스템에서, 화합물 I 의 체류 시간은 대략 10 분이었고, 다른 거울상이성질체의 체류 시간은 대략 11 분이었다.
1 H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 기기로 500.13 MHz 에서, 또는 Bruker AC 250 기기로 250.13 MHz 에서 기록하였다. 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 를 용매로 사용하였고, 테트라메틸실란 (TMS) 을 내부 대조표준품으로 사용하였다.
화합물 I 의 순도는 40 ℃ 의 Luna C18(2) 150*4.6 mm (3 ㎛) 컬럼을 사용하여 HPLC (예컨대 또한 시스/트랜스 비) 로 측정하였다. 이동상은 인산 완충액 pH7.4/아세토니트릴 40/60 이었고, 전개 시간 60 분, 및 32 분 후 90/10 의 아세토니트릴/물 구배를 적용하였다. 검출은, UV 검출기를 220 nm 에서 사용하여 수행하였다.
화합물 I 의 시스 /트랜스 비 및 핵심 중간체들은 또한, 예컨대 문헌 [Bøgesø 등, J. Med . Chem . 1995, 38, 4380-4392 (4388 쪽, 우측 컬럼)] 에 기재된 바와 같이 1H NMR 를 사용하여 측정할 수도 있다. 일반적으로, 원치 않는 이성질체가 대략 1% 함유된 것을 NMR 로 검출할 수 있다. 융점은 시차주사열량계 (Differential Scanning Calorimetry, DSC) 를 사용하여 측정하였다. 상기 장 비는 개시 (onset) 값으로서 융점을 제공하는, 5°/분으로 조정된 TA-Instruments DSC-Q1000 이었다. 약 2 mg 의 시료를 느슨하게 닫힌 팬 내에서 질소 흐름 하에서 5°/분으로 가열하였다.
건조 물질의 용매/물 함량 평가에 사용되는 열중량 분석 ( thermo gravimetric analysis , TGA ) 은 TA-instruments TGA-Q500 을 사용하여 수행하였다. 1-10 mg 시료를 개방한 팬 내에서 질소 흐름 하에서 10°/분으로 가열하였다.
X-선 분말 회절도는 CuKα1 방사선을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer 로 측정하였다. 상기 시료들을 X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5-40°에서 반사 모드로 측정하였다.
광회전은 편광계인 Perkin Elmer 모델 241 을 사용하여 측정하였다.
합성
실시예
1: 키랄 크로마토그래피를 사용한 (1S,3S)-6-
클로로
-3-
페닐인단
-1-올 (Va) 의 합성
CHIRALPAK® AD 컬럼 (10 cm ID X 50 cm L, 10 ㎛, 40 ℃) 을 사용하여 제조용 크로마토그래피로 라세미 시스-6-클로로-3-페닐인단-1-올 (V) (PCT/DK04/000546 에 기재된 바와 같이, 즉 용매로서 에탄올을 사용하는 문헌 [Bøgesø 등, J. Med . Chem. 1995, 38, 4380-4392] 에 기재된 방법을 채택하여 대략 0 ℃ 에서 상기 반응을 수행하여 제조된 것) (492 g) 을 분리하였다. 이동상으로서 메탄올을 유속 190 ml/분으로 사용하고, UV 검출기를 사용하여 287nm 에서 검출을 수행하였다. 라세미 알콜 (V) 을 메탄올 중 50,000 ppm 용액으로서 주입하였는데; 90 ml 를 28 분의 간격으로 주입하였다. 거울상이성질 초과량이 98% 를 초과하는 표제 화합물을 함유한 모든 분획을 수합하고, 회전식 증발기를 사용하여 증발ㆍ건조시킨 후, 40 ℃ 에서 진공 중에서 건조시켰다. 220 g 을 고체로서 수득하였다. 원소 분석 및 NMR 은 상기 구조에 합치하였으며, 키랄 HPLC 결과 거울상이성질 초과량이 98% 를 초과하였다. [α]D 20 +44.5°(c=1.0, 메탄올).
실시예
2: (1
S
,3
S
)-3,5-
디클로로
-1-
페닐인단의
합성
실시예 1 에 기재된 바와 같이 수득한 시스-(1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올 (Va) (204 g) 을 THF (1500 ml) 에 용해시키고 -5 ℃ 로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (119 g) 를 THF (500 ml) 중의 용액으로서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 얼음 (100 g) 을 첨가하였다. 상기 얼음이 녹으면, 수상 (A) 및 유기 상 (B) 를 분리하고, 유기 상 B 를 수성 포화 중탄산나트륨 (200 ml) 으로 2 회 세정하였다. 수성 중탄산나트륨 상들을 수상 A 과 함께 수합하고, 이를 수산화나트륨 (28%) 으로 pH 9 로 조정하고, 이를 사용하여 유기 상 B 를 한번 더 세정하였다. 생성된 수성 상 (C) 및 유기 상 B 를 분리하고, 수성 상 C 를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 유기 상 B 와 함께 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 증발ㆍ건조시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 240 g 을 수득하고, 이를 실시예 5a 에서 직접 사용하였다. NMR 에 따르면 시스/트랜스 비는 77:23 이었다.
실시예
3: 3,3-디메틸피페라진-2-온의 합성
탄산칼륨 (390 g) 및 에틸렌 디아민 (1001 g) 을 톨루엔 (1.50 ℓ) 과 함께 교반하였다. 톨루엔 (750 ml) 중의 에틸 2-브로모이소부티레이트 (500 g) 의 용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 가열하여 하룻밤 환류시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (500 ml) 으로 세정하였다. 수합한 여과액 (부피 4.0 ℓ) 을 수조에서 가열하고, Claisen 장치를 사용하여 0.3 atm 에서 증류시켰는데; 35 ℃ 에서 첫번째 1200 ml 증류물을 수집하였다(혼합물 중의 온도는 75 ℃ 임). 더 많은 톨루엔을 첨가하고(600 ml), 또 다른 1200 ml 증류물을 76 ℃ 에서 수집하였다(혼합물 중의 온도는 80 ℃ 임). 톨루엔 (750 ml) 을 다시 첨가하고, 1100 ml 의 증류물을 66 ℃ 에서 수집하였다(혼합물 중의 온도는 71 ℃ 임). 상기 혼합물을 얼음조에서 교반하고, 접종하였는데, 이로써 생성물이 침전되었다. 상기 생성물을 여과로 단리하고, 톨루엔으로 세정하고, 50 ℃ 의 진공 오븐에서 하룻밤 건조시켰다. 171 g (52%) 의 3,3-디메틸피페라진-2-온이 수득되었다. NMR 은 상기 구조와 일치하였다.
실시예
4: 2,2-디메틸피페라진의 합성
3,3-디메틸피페라진-2-온 (8.28 kg, 64.6 몰, 실시예 3 에 기재된 제조와 유사한 대규모 제조) 및 테트라히드로푸란 (THF) (60 kg) 의 혼합물을 50-60 ℃ 로 가열하여, 약간 불투명한 용액을 수득하였다. THF (50 kg) 를 질소 하에서 교반하고, LiAlH4 (250 g, 가용성 플라스틱 백 내) 를 첨가하였는데, 이는 기체를 서서히 발생시켰다. 기체 발생이 그친 후, 더 많은 LiAlH4 를 첨가하였는데(총 3.0 kg, 79.1 몰이 사용됨), 발열 때문에 온도가 22 ℃ 에서 50 ℃ 로 승온되었다. 3,3-디메틸피페라진-2-온의 용액을 41-59 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 현탁액을 59 ℃ 에서 (자켓 온도 60 ℃) 추가로 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (3 ℓ) 을 2 시간에 걸쳐 첨가하여, 온도를 25 ℃ 이하로 유지시켰다(자켓 온도를 0 ℃ 로 냉각시켜야함). 그 후 수성 수산화나트륨 (15%, 3.50 kg) 을 23 ℃ 에서 20 분에 걸쳐 첨가하였는데, 냉각이 필수적이다. 더 많은 물 (9 ℓ) 을 30 분에 걸쳐 첨가하고(냉각이 필수적임), 혼합물을 질소 하에서 하룻밤 교반하였다. 여과제 (filter agent) Celit (4 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 THF (40 kg) 로 세정하였다. 수합한 여과액을 반응기 내의 온도가 800 mbar 에서 70 ℃ (증류 온도 66 ℃) 가 될 때까지 반응기 내에서 농축하였다. 잔류물 (12.8 kg) 을 회전 증발기에서 추가로 농축시켜 대략 10 ℓ 가 되게 하였다. 마지막으로, 상기 혼합물을 대기압에서 분별 증류하고, 생성물을 163-4 ℃ 에서 수집하였다. 5.3 kg (72%) 를 수득하였다. NMR 은 상기 구조와 일치하였다.
실시예 5a:
트랜스
-1-((1
R,
3
S
)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라지늄 (화합물 I) 말레인산수소염의 합성
시스-(1S,3S)-3,5-디클로로-1-페닐인단 (240 g) 을 부탄-2-온 (1800 ml) 에 용해시켰다. 탄산칼륨 (272 g) 및 2,2-디메틸 피페라진 (실시예 4 에 기재된 바와 같이 제조) (113 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 40 시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (2 ℓ) 및 염산 (1M, 6 ℓ) 을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 진한 염산을 이용하여 수상의 pH 를 8 에서 1 로 낮추었다. 수상을 사용하여 유기 상을 한번 더 세정하여, 모든 생성물이 수상에 있도록 하였다. pH 가 10 이 될 때까지 수산화나트륨 (28%) 을 수상에 첨가하고, 수상을 디에틸 에테르 (2 ℓ) 로 2 회 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 수합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전식 증발기를 사용하여 증발ㆍ건조시켰다. 251 g 의 화합물 I 의 유리 염기를 오일로서 수득하였다. NMR 에 따르면 시스 /트랜스 비는 18:82 이었다. 조 오일 (약 20 g) 을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 90:5:5) 로 정제한 후, 회전식 증발기로 증발ㆍ건조시켰다. 12 g 의 화합물 I 의 유리 염기를 오일로서 수득하였다(NMR 에 따른 시스 /트랜스 비는 10:90 이었음).
상기 오일을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 상기 용액에 에탄올 중의 말레산의 용액을 첨가하여 pH 3 이 되도록 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하였다. 에탄올의 부피를 줄이고, 또 다른 뱃치 (batch) 의 침전물을 수집하였다. 3.5 g 의 고체, 즉 화합물 I 말레인산수소염 (NMR 에 따라서는 시스 이성질체가 검출되지 않았음) 으로서 의 표제 화합물을 수득하였다. CE 에 따른 거울상이성질 초과량은 >99% 이었다. 융점 175-178 ℃. NMR 은 상기 구조와 일치하였다.
실시예 5b: 트랜스-1-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-3,3- 디메틸피페라지늄 (화합물 I) 염화수소 염의 합성
시스-(1S,3S)-3,5-디클로로-1-페닐인단 (실시예 2 에 기재된 제조와 유사한 대규모 제조) (50.9 kg) 을 MIBK (248 kg) 에 용해시켰다. 탄산칼륨 (56.8 kg) 및 2,2-디메틸 피페라진 (29.6 kg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 온도가 되도록 8 시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 무기 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 이어서 물 (520 ℓ) 로 세정하고, 상들을 분리한 후, 염화수소 (15,4 kg 37% 수용액) 를 서서히 가하여 유기 상의 pH 를 3 - 6 의 값으로 조정하였는데, 상기 첨가 동안 생성물이 분리되었다. 상기 생성물을 누체 (nutsche) 로 여과하고, 필터 케이크를 MIBK (100 kg) 및 시클로헥산 (80kg) 으로 세정하였다. 상기 생성물을 50 ℃ 및 0.05 bar 에서 12 시간동안 건조시켰다.
수율: 40 kg. 화합물 I (NMR-분석에 따르면 시스-이성질체는 검출되지 않았음). CE 에 따른 거울상이성질 초과량은 > 99% 이었다. NMR 스펙트럼은 상기 구조와 일치하였다.
실시예
6a:
말레인산수소염으로부터의
화합물
I 의
유리 염기의 합성
트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라지늄 말레인산수소 (9.9 g), 농축 수성 암모니아 (100 ml), 염수 (150 ml) 및 에틸 아세테이트 (250 ml) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1 회 이상 추출하였다. 수합한 유기 상들을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 증발ㆍ건조시켰다. 7.5 g 의 화합물 I 을 오일로서 수득하였는데, 이는 방치하면 고화할 수 있는 것이다. NMR 은 상기 구조와 일치하였다.
실시예 6b: 염화수소염으로부터의 화합물 I 의 유리 염기의 합성
트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라지늄 염화수소를 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라지늄 말레인산수소 대신 사용하여 실시예 6a 에 기재된 바와 같이 하여 화합물 I 의 유리 염기를 제조하였다.
10.2 g 의 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라지늄 염산염으로부터 출발한 화합물 I 의 수율은 9.0 g 이었다.
실시예
7a: 6a
로부터의
화합물
I 의
결정성 염기의 제조
화합물 I (실시예 6a 에 기재된 바와 같이 하여 수득된 9.0 g) 을 에틸 아세테이트 (30 ml) 에 용해시키고, 이어서 헵탄 (75 ml) 을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 4-16 시간 동안 교반되게 하였다. 일부 경우 결정화가 관찰되었는데, 그 결정성 물질을 여과로 수집하였다. 다른 경우, 결정화가 관찰되지 않았고, 상기 용매의 일부를 증류로 제거하였다. 증류 온도가 에틸 아세테이트의 비점에서 헵탄의 비점으로 변화되면 증류를 중지시켰다. 남은 용액을 주위 온도에서 실온으로 냉각되도록 방치하고, 여과 전에는 물/얼음 조 상에서 두었다. 유리 주걱 (spetula) 으로 긁어서 또는 시딩 (seeding) 하여 결정화를 개시할 수 있었다. 결정성 화합물 I 을 여과로 단리하였다. 수율: 6,8 g (74 %). NMR 은 상기 구조와 일치하였다. 융점: 92.4 ℃ (DSC 개시 온도), CE 에 따른 거울상이성질 초과량은 > 99% 이었다.
실시예
7b: 6b
로부터의
화합물
I 의
결정성 염기의 제조
9.0 g 의 미정제 염기로부터 출발하여 실시예 7a 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 6,8 g. 융점은 92.3 ℃ (DSC 개시 온도) 이었고, CE 로 측정한 거울상이성질 초과량은 > 99% 이었다.
실시예
8: 화합물
I 의
결정성 염기의 특징 분석
실시예 7a 및 7b 에 기재된 바와 같은 방법으로 수득한 화합물 I 의 결정성 염기는 도 1 에 나타난 X-선 분말 회절도 (XRPD) 를 가졌고, CuKα1 방사선을 사용하여 2-θ 각도에서 측정한 바 X-선 분말 회절도에서 하기 반사들 (피크들) 을 특징으로 하였다: 6.1, 11.1, 12.1, 16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.0.
상기 결정성 염기는 또한 도 2 의 것에 해당하는 DSC 열분석도 및 약 91-93 ℃ 에서 개시를 가진 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 가졌다.
TGA 분석으로부터 판단한 바, 수득된 결정성 염기는 무수이고 무용매였다.
실시예
9:
실시예
5a
로부터의
미정제 화합물
I 로부터의
화합물
I 의
결정성 염기의 제조
화합물 I (실시예 5a 에 기재된 바와 같이 수득한 미정제 오일 2.0 g, HPLC 로 측정한 순도: 73% 면적, 시스 /트랜스 비: 17/73) 을 에틸 아세테이트 (5 ml) 에 용해시키고, 이어서 헵탄 (10 ml) 을 상기 용액에 첨가하였다. 용매의 일부를 증류로 제거하고, 남은 용액에 1 주걱의 결정성 화합물 I (7a 또는 7b 로부터 수득한 것) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 방치하였다. 여과하여 상기 결정성 화합물 I 을 단리하였다.
NMR 은 상기 구조와 일치하였다. HPLC 순도 (면적%): 98%, 시스-이성질체의 함량: 1%. CE 에 따른 거울상이성질 초과량은 > 99% 이었다.
Claims (39)
- 제 1 항에 있어서, 도 1 의 것에 해당하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정성 염기.
- 제 1 항에 있어서, 하기 2θ-각: 6.1, 11.1, 12.1, 16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.0 에서 피크를 나타내는, CuKα1 방사선 (λ=1.5406 Å) 을 사용하여 수득한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정성 염기.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2 의 것에 해당하는 DSC 열분석도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 염기.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 91-93 ℃ 에서 개시 (onset) 를 가진 흡열을 나타내는 DSC 곡선 (trace) 을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 염기.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정성 염기가 실질적으로 무수인 결정성 염기.
- 제 6 항에 있어서, 용매가 부재하는 결정성 염기.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC (면적) 로 측정한 바 화합물 I 의 순도가 90% 이상, 95% 이상 98% 이상 또는 99% 이상인 결정성 염기.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 90% 이상 결정성인, 95% 이상 결정성인 또는 98% 이상 결정성인 것을 특징으로 하는 결정성 염기.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 결정성 염기를 포함하는 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 화합물 I 의 거울상이성질 초과량이 70% 이상, 80% 이 상, 90% 이상, 96% 이상, 또는 98% 이상인 약학 조성물.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 화합물 I 의 부분입체이성질 초과량이 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상인 약학 조성물.
- 의약에서의 사용을 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 결정성 염기.
- 정신병성 증상을 수반하는 질환, 정신분열증, 불안 장애, 우울증과 같은 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 및 코카인 남용, 니코틴 남용 또는 알콜 남용과 같은 남용 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 결정성 염기의 용도.
- 제 14 항에 있어서, 정신분열증 또는 기타 정신병성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제 15 항에 있어서, 하기 중 하나 이상의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도: 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 우울 증상.
- 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 양극성 장애에서의 조증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 결정성 염기의 용도.
- 치료상 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 결정성 염기를 투여하는 것을 포함하는, 정신병성 증상을 수반하는 질환, 정신분열증, 불안 장애, 우울증과 같은 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 또는 알콜 남용과 같은 남용 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 방법.
- 제 18 항에 있어서, 정신분열증 또는 기타 정신병성 장애의 치료를 위한 방법.
- 제 19 항에 있어서, 하기 중 하나 이상의 치료를 위한 방법: 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 우울 증상.
- 치료상 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 결정성 염기를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 양극성 장애에서의 조증으로 이루 어진 군에서 선택되는 질환의 치료 방법.
- 화합물 I 로 치료된 환자가 또한 하나 이상의 다른 약제를 이용한 치료 하에 있는, 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 방법.
- 화합물 I 의 결정성 염기의 제조 방법으로서, 상기 결정성 화합물 I 이 에틸 아세테이트 또는 헵탄 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 형성되고, 이 때 화합물 I 은 제 1 항에서 정의된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 화합물 I 의 염기를 헵탄과 같은 상기 용매로부터 침전시켜 결정화하고, 상기 용매를 수득된 화합물 I 의 결정성 염기로부터 분리하는 것을 포함하는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 화합물 I 의 결정성 염기가 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항의 방법에 의해 수득가능한 화합물 I 의 결정성 염기.
- 화합물 I 의 제조 방법으로서, 화합물 I 을 화합물 I 의 결정성 유리 염기로 전환시키는 단계를 포함하고 이 때 화합물 I 은 제 1 항에서 정의된 화학식을 갖는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 화합물 I 의 결정성 염기를 화합물 I 의 염으로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 화합물 I 의 염기를 유리시킨 후 결정성 형태로 침전시키고, 임의로는 1 회 이상 재결정화한 후, 화합물 I 의 염 내로 이동시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 상기 화합물 I 의 염기가 화합물 I 의 미정제 염 또는 미정제 혼합물로부터 유리되는 방법.
- 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 의 결정성 염기가 제 23 항 또는 제 24 항의 방법에 따라 수득되는 방법.
- 제 27 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 33 항에 있어서, 화합식 II 의 화합물이 염으로서 침전되는 방법.
- 제 34 항에 있어서, 형성된 염이 화합물 II 의 숙시네이트 또는 말로네이트 염인 방법.
- 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 화학식 (I) 의 화합물 [화합물 I, 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진] 의 유리 염기로서, 상기 염기가 고체 형태이고, 화학식 I 은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것인 유리 염기.
- 제 37 항에 있어서, 상기 고체가 화합물 I 의 결정성 염기를 포함하는 유리 염기.
- 제 38 항에 있어서, 90% 이상 결정성인, 95% 이상 결정성인 또는 98% 이상 결정성인 것을 특징으로 하는 유리 염기.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200500239 | 2005-02-16 | ||
DKPA200500239 | 2005-02-16 | ||
PCT/DK2006/000088 WO2006086986A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-02-14 | Crystalline base of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070103414A true KR20070103414A (ko) | 2007-10-23 |
KR101386387B1 KR101386387B1 (ko) | 2014-04-25 |
Family
ID=37908539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077017725A KR101386387B1 (ko) | 2005-02-16 | 2006-02-14 | 트랜스-1-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7648991B2 (ko) |
EP (1) | EP1853576B1 (ko) |
JP (1) | JP5055135B2 (ko) |
KR (1) | KR101386387B1 (ko) |
CN (1) | CN101119983B (ko) |
AR (1) | AR052909A1 (ko) |
AT (1) | ATE515501T1 (ko) |
AU (1) | AU2006215957B9 (ko) |
BR (1) | BRPI0607436B8 (ko) |
CA (1) | CA2597622C (ko) |
CY (1) | CY1111857T1 (ko) |
DK (1) | DK1853576T3 (ko) |
EA (1) | EA017631B1 (ko) |
ES (1) | ES2368786T3 (ko) |
HK (1) | HK1117525A1 (ko) |
HR (1) | HRP20110645T1 (ko) |
IL (1) | IL184551A (ko) |
MX (1) | MX2007009980A (ko) |
MY (1) | MY148683A (ko) |
NO (1) | NO339863B1 (ko) |
NZ (1) | NZ556397A (ko) |
PL (1) | PL1853576T3 (ko) |
PT (1) | PT1853576E (ko) |
RS (1) | RS51944B (ko) |
SI (1) | SI1853576T1 (ko) |
TW (1) | TWI376373B (ko) |
UA (1) | UA95901C2 (ko) |
WO (1) | WO2006086986A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200705982B (ko) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004265021B2 (en) * | 2003-08-18 | 2010-05-27 | H. Lundbeck A/S | Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament |
TWI453198B (zh) * | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
WO2009135495A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | H. Lundbeck A/S | Method for treating cognitive deficits |
EP2344163A1 (en) * | 2008-10-03 | 2011-07-20 | H. Lundbeck A/S | Oral formulation |
LT2720989T (lt) * | 2011-06-20 | 2016-11-25 | H. Lundbeck A/S | Deuterinti 1-piperazin-3-fenilindanai, skirti šizofrenijos gydymui |
US20210395208A1 (en) | 2018-10-29 | 2021-12-23 | H. Lundeck A/S | Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts |
WO2020114853A1 (en) | 2018-12-03 | 2020-06-11 | H. Lundbeck A/S | Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4031216A (en) | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
IE50867B1 (en) | 1980-02-29 | 1986-08-06 | Kefalas As | Indane derivatives |
DE3139970A1 (de) | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5026853A (en) | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
US5466806A (en) | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
CZ287406B6 (cs) | 1991-11-05 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Corporation | Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
CA2091204C (en) | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
DK55192D0 (da) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
JPH06184132A (ja) | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸排泄剤 |
CA2176500C (en) | 1993-11-30 | 1999-09-28 | George J. Quallich | Process for preparing a chiral tetralone |
CA2132411A1 (en) | 1994-09-19 | 1996-03-20 | Michael Trani | Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols |
US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
US5807897A (en) | 1996-03-01 | 1998-09-15 | Zeneca Limited | Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof |
US6268367B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
ES2211080T3 (es) | 1998-05-01 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | Procedimiento para la produccion de sertralina tetralona enantiomericamente pura u opticamente enriquecida usando cromatografia continua. |
CN1229351C (zh) | 1998-05-22 | 2005-11-30 | 西奥斯股份有限公司 | 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 |
DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
FR2786769B1 (fr) | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2000351773A (ja) | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フラン誘導体からなる医薬 |
EP1059302A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
AR031520A1 (es) | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
US6369226B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
IN187170B (ko) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
AU2004265021B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-05-27 | H. Lundbeck A/S | Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament |
TWI453198B (zh) | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
MX2007009816A (es) | 2005-02-16 | 2007-09-07 | Lundbeck & Co As H | Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina. |
TWI376373B (en) | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
-
2006
- 2006-02-07 TW TW095103995A patent/TWI376373B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 CN CN200680005006.1A patent/CN101119983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 PT PT06706059T patent/PT1853576E/pt unknown
- 2006-02-14 EA EA200701740A patent/EA017631B1/ru unknown
- 2006-02-14 PL PL06706059T patent/PL1853576T3/pl unknown
- 2006-02-14 US US11/816,394 patent/US7648991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 AT AT06706059T patent/ATE515501T1/de active
- 2006-02-14 ES ES06706059T patent/ES2368786T3/es active Active
- 2006-02-14 KR KR1020077017725A patent/KR101386387B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-14 EP EP06706059A patent/EP1853576B1/en active Active
- 2006-02-14 AU AU2006215957A patent/AU2006215957B9/en not_active Ceased
- 2006-02-14 AR ARP060100519A patent/AR052909A1/es unknown
- 2006-02-14 BR BRPI0607436A patent/BRPI0607436B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 DK DK06706059.0T patent/DK1853576T3/da active
- 2006-02-14 WO PCT/DK2006/000088 patent/WO2006086986A1/en active Application Filing
- 2006-02-14 MX MX2007009980A patent/MX2007009980A/es active IP Right Grant
- 2006-02-14 ZA ZA200705982A patent/ZA200705982B/xx unknown
- 2006-02-14 JP JP2007554426A patent/JP5055135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 RS RS20110418A patent/RS51944B/en unknown
- 2006-02-14 UA UAA200710266A patent/UA95901C2/ru unknown
- 2006-02-14 CA CA2597622A patent/CA2597622C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 SI SI200631104T patent/SI1853576T1/sl unknown
- 2006-02-14 NZ NZ556397A patent/NZ556397A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-15 MY MYPI20060624A patent/MY148683A/en unknown
-
2007
- 2007-07-12 IL IL184551A patent/IL184551A/en active IP Right Grant
- 2007-09-12 NO NO20074639A patent/NO339863B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 HK HK08108318.0A patent/HK1117525A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-01 US US12/628,613 patent/US8450324B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-07 HR HR20110645T patent/HRP20110645T1/hr unknown
- 2011-09-27 CY CY20111100928T patent/CY1111857T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101386387B1 (ko) | 트랜스-1-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기 | |
KR101364365B1 (ko) | 트랜스-1-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 제조 방법 | |
US20080269248A1 (en) | Tartrate and Malate Salts of Trans-1-((1R,3S)-6-Chloro-3-Phenylindan-1-Yl)-3,3-Dimethylpiperazine | |
NZ200526A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine derivatives | |
SK187299A3 (en) | Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)- (1-(r)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5(-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine | |
KR20070107043A (ko) | 트랜스-1-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염 | |
KR101227789B1 (ko) | 트랜스-4-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 숙시네이트 및 말로네이트 염 및 약제로서의 용도 | |
US20100069389A1 (en) | Novel forms of reboxetine | |
EP2438050B1 (en) | Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170317 Year of fee payment: 4 |