CZ287406B6 - Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ287406B6
CZ287406B6 CZ19941109A CZ110994A CZ287406B6 CZ 287406 B6 CZ287406 B6 CZ 287406B6 CZ 19941109 A CZ19941109 A CZ 19941109A CZ 110994 A CZ110994 A CZ 110994A CZ 287406 B6 CZ287406 B6 CZ 287406B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indane
methylenedioxyphenyl
alkyl
carbon atoms
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ19941109A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ110994A3 (en
Inventor
Russell Donovan Cousins
John Duncan Elliott
Jack Dale Leber
Catherine Elizabeth Peishoff
Maria Amparo Lago
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ110994A3 publication Critical patent/CZ110994A3/cs
Publication of CZ287406B6 publication Critical patent/CZ287406B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány indanové a indenové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Dále je popsán způsob výroby těchto látek, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV se podrobí redukci a případně dalším reakcím pro zavedení nebo obměnu substituentů za vzniku derivátů obecného vzorce I, přičemž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 11. Dále jsou popsány farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují a jsou určeny pro léčení poruch prokrvení, zejména srdečního svalu, ledvin a mozkové tkáně.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká indanových a indenových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Sloučeniny podle vynálezu jsou látky, antagonizující receptory endothelinu a je možno je použít k léčení různých chorob, zejména poruch kardiovaskulárního systému a zvláště prokrvení srdečního svalu, ledvin a mozkové tkáně.
Dosavadní stav techniky
Endothelin ET je vysoce účinný peptid s vazokonstrikčním účinkem, kteiý vzniká a uvolňuje se z endothelu cév. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Z těchto isoforem dochází u savců k expresi pouze v případě ET-1 a ET-3. Není-li uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „endothelin“ jakákoliv isoforma endothelinu. Endothelin má pronikavé účinky na srdeční a cévní systém, zejména na prokrvení srdečního svalu, ledvin a mozkové tkáně. Při zvýšeném nebo abnormálním uvolnění endothelinu dochází ke smrštění hladkých svalů, které se účastní pathojenese chorobných stavů na srdečních cévách, v systému mozkových cév, v dýchacích cestách a v ledvinách. Uvádí se, že zvýšenou koncentraci endothelinu v krevní plazmě je možno prokázat u nemocných s esenciální hypertenzí, akutním infarktem srdečního svalu, u subarachnoidálního krvácení, u aterosklerózy a u nemocných s uremií, u nichž je prováděna dialýza.
In vivo má endothelin vyjádřený účinek na krevní tlak a na srdeční výkon. Při podání nitrožilní injekce ET s obsahem 0,1 až 3 mmol/kg krysám dochází k přechodné, na dávce závislé odpovědi, která spočívá nejprve v poklesu krevního tlaku, který trvá 0,5 až 2 minuty, a pak na dávce závislému stoupnutí arteriálního krevního tlaku, které může přetrvávat 2 až 3 hodiny po injekci. Dávky přibližně 3 mmol/kg vedly u krysy často k uhynutí.
Endothelin působí pravděpodobně přednostně na cévy ledvin. Dochází k výraznému, dlouhotrvajícímu snížení průtoku krve ledvinami, toto snížení je doprovázeno podstatným snížením GFR, zmenšením objemu moči a sníženým vylučováním sodíku a draslíku v moči. Endothelin vyvolává zadržování sodíku v organismu přes podstatné zvýšení peptidu pro vylučování sodíku. Endothelin rovněž stimuluje účinnost reninu v krevní plazmě. Tato zjištění vedou k názoru, že ET se patrně účastní řízení ledvinových funkcí a také vzniku celé řady ledvinových poruch, včetně akutního selhání ledvin, zvýšení nefrotoxicity cyklosporinů a chronického selhání ledvin.
Studie in vivo prokázaly, že systém mozkových cév je vysoce citlivý jak na vasodilatační, tak na vysokonstrikční účinky endothelinu. ET může proto být důležitým mediátorem křečí mozkových cév, které jsou častou a často smrtelnou příčinou při subarachnoidálním krvácení.
ET má rovněž přímé účinky na centrální nervový systém, například dochází k nedostatečnému zásobení kyslíkem a k ischemickému poškození, takže tato látka pravděpodobně přispívá k vývoji mozkového infarktu a k uhynutí nervových buněk v místě infarktu.
Předpokládá se, že se ET rovněž účastní vzniku ischemie srdečního svalu podle Nichols a další, Br. J. Pharm., 99, 597 až 601, 1989 a Clozel and Clozel, Circ. Res., 65, 1193- 1200, 1989, koronárního vasospasmu podle Fukuda a další, Eur. J. Pharm., 165, 301 -304, 1989 a Luscher, Circ., 83, 701, 1991, srdečního selhání a proliferace hladkých svalových buněk v cévách podle Takagi, Biochem a Biophys. Res. Commun., 168, 537-543, 1990, Bobek a další, Am. J. Physiol., 253, 408 -C415, 1990 a také aterosklerózy podle Nakai a další, Biochem. a Biophys. Res. Commun., 158, 880-881, 1989 a Lerman a další, New Eng. J. of Med., 325, 997- 1001,
- 1 CZ 287406 B6
1991. Zvýšené hladiny endothelinu byly pozorovány také po koronární angioplastice podle Kadel a další, č. 2491, Circ., 82, 627, 1990.
Dále bylo prokázáno, že endothelin je látkou, způsobující konstrikci izolované tkáně dýchacích cest savců včetně průdušek člověka podle Uchida a další, Eur. J. of Pharm., 154, 227-228, 1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy, 20, 343 - 348, 1990, a Springall a další, Lancet, 337, 697 701, 1991.
Endothelin je také spojen s vyvoláním hemorrhagického a nekrotického poškození žaludeční sliznice podle Whittle a další, Br. J. Pharm., 95, 1011 - 1013, 1988, Raynaudova fenoménu podle Cinniniello a další, Lancet 337, 114 - 115, 1991, migrény podle Edmeads, Headache, únor 1991, str. 127, sepse podle Weitzberg a další, Circ. Shock, 33, 222-227, 1991, Pittet a další, Ann. Surg., 213, 262- 264, 1991, cyklosporinem vyvolaného selhání ledvin nebo hypertenze podle Eur. J. Pharmacol., 180, 191 - 192, 1990, Kidney Int., 37, 1487 - 1491, 1990 a endotoxinového šoku a dalších, endotoxinem vyvolaných onemocnění podle Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand., 137,317-318, 1989.
Je tedy zřejmé, že látky, antagonizující receptory pro endothelin by mohly poskytnout velmi dobrý přístup pro farmakotherapii hypertenze, selhání ledvin, onemocnění mozkových cév, srdečního infarktu, angíny pectoris, srdečního selhání, astmatu, aterosklerózy, Raynaudova fenoménu, vředové choroby, sepse, migrény, glaukomu, endotoxinového šoku, endotoxinem vyvolaného mnohočetného selhání orgánů nebo roztroušené intravaskulámí koagulace, cyklosporinem vyvolaného srdečního selhání, mimoto by bylo možno tyto látky použít při angioplastice jako pomocné prostředky a jako prevenci k zábraně opětného zúžení.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří indanové a indenové deriváty, farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují a je možno je použít k antagonizaci endothelinových receptorů a k léčení různých onemocnění srdečního a cévního systému a ledvin včetně hypertenze, akutního a chronického selhání ledvin, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, mrtvice, křeče mozkových cév, ischemie myokardu, angíny, srdečního selhání a aterosklerózy.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených indanových a indenových derivátů.
Podstatu vynálezu tedy tvoří indanové a indenové deriváty obecného vzorce I
kde
Ri znamená -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nR3 nebo skupinu c)
-2CZ 287406 B6
Ri znamená atom vodíku, Ar nebo skupinu c),
Pí znamená atom vodíku,
P2 znamená skupinu -C(CH2)nR8, -XR9Y nebo atom vodíku,
R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, Ru, OH, alkoxyskupiny o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)qRlb N(Rí)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR^, -RHCO2R7, -XR9-Y nebo -X(CH2)nR8, kde methylenová skupina ve skupině vzorce -X9CH2)nR8 může být nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jednou skupinou -(CH2)nAr,
Ri znamená atom vodíku, Rlb OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, S(O)qR!b Ν(Β^)2, -X(Rii), Br, F, I, Cl nebo NHCOR>, přičemž alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
R6 znamenají nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,
R7 znamenají nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu (CH2)nAr,
Rg znamená atom vodíku, Rlb CO2R7, PO3H2, P(O)(OH)R7, CN, -C(O)N(R6)2, tetrazolovou skupinu nebo OR^,
R9 znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou N(Ré)2, karboxyskupinou, atomem halogenu nebo X-alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
Rio znamená R3 nebo R>,
Ri i znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou CH2OH, N(R^)2 nebo atomem halogenu,
X znamená (CH2)n, O, NR^ nebo S(O)q,
Y znamená methyl nebo X(CH2)nAr,
Ar znamená některou ze skupin a) nebo b)
oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl nebo pyrimidyl, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou R3 nebo R4,
A znamená C = 0 nebo /C(R6)2/m,
B znamená -CH2- nebo -O-,
Zi a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)q-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, N(R«)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(Rí)2, nebo atomem halogenu nebo mohou Z, a Z2 spolu tvořit skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku,
Z3 znamená Zi nebo XR9Y, q znamená 0, 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 až 6, m znamená 1, 2 nebo 3, a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu, že
- v případě, že X znamená S(O)q, má R2 odlišný význam od atomu vodíku,
- v případě, že je přítomna případná dvojná vazba, obsahuje sloučenina pouze jeden symbol R10 a neobsahuje žádný symbol Pb a
- sloučenina obecného vzorce I je odlišná od kyseliny (lRS)-l,3-difenylinden-2-karboxylové, (cis,cis)-( 1 RS,3 SR)—1,3-difenylinden-2-karboxylové, (1 RS)-3-/3-methyl-l-fenyl(lH)-ind-2-en-l-yl/propionové nebo (lRS)-2-/l,3-difenyl-(lH)-ind-2-en-2-yl/ethanové.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceuticky přijatelné komplexní soli sloučenin podle vynálezu.
Všechny alkylové, alkenylové, alkinylové skupiny a alkoxyskupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Atomem halogenu může být atom jodu, fluoru, chloru nebo bromu. Alkylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo větším počtem atomů halogenu až do perhalogenace.
-4CZ 287406 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemickém nebo opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny a diastereomery tvoří součást podstaty vynálezu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Ri znamená skupinu X(CH2)nAr, (Ar znamená skupinu a) nebo b)), dihydrobenzofuranyl, benzodioxalyl, cyklohexyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R2 znamená skupinu a), b), alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, indolyl nebo atom vodíku, R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl fenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, RnCO2R7, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R6)2, NH(O)CH3, -X(CH2)nR8, -XR9, pyridyl, fenyl nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R6)2, NH(CO)CH3 nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, Zi, Z2 a Z3 nezávisle znamenají XR9Y, benzyl, atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -NÍRJ?, S(O)qalkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, NHCORé, X(CH2)nRs nebo atom halogenu nebo Z] a Z2 společně tvoří skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku, P] je vodík a P2 znamená atom vodíku, CO2H nebo tetrazolovou skupinu, Ar znamená skupinu a), b), fenyl nebo pyridyl a X znamená (CH2)n nebo atom kyslíku.
Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo některou ze skupin -X(CH2)„R8, RhCO2R7, R4 a Rj nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo S-alkyl vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, F, Br, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NH2, Z] a Z3 znamenají atomy vodíku a Z2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, X(CH2)„R8, NH2, benzyl, NH(CO)CH3, nebo Zj a Z2 společně tvoří řetězec -O-A-O-.
Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž Ri znamená skupinu b) a R2 znamená skupinu a) nebo b), A znamená skupinu CH2, B znamená -O-, sloučenina neobsahuje případnou dvojnou vazbu, symboly Ri a XR2 se nacházejí v poloze trans vzhledem k Pb Z2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -OCH2CHCH2 nebo atom vodíku, Z! znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, X(CH2)qCOOH nebo CH=CHCO2H, R4 znamená atom vodíku, substituovaný fenyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku a R5, Rio a P2 znamenají atomy vodíku.
Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
kyselina (1 RS,2SR,3SR)-l-(4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2-karboxylová, kyselina (1RS, 2RS, 3SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylová, kyselina (lRS,2RS,3SR)-5-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3SR-l,3-bis-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-hydroxyindan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3 SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3SR)-3-/2-(l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(proj>-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, ve formě soli s bis-dicyklohexylaminem,
-5CZ 287406 B6 (lRS,2SR,3SR)-3-/2/(E)-2-karboxyethen-l-yl/—4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, kyselina (1 RS,2SR,3 SR)-3-/2-(2-karboxyeth-1 -yl)-4-methoxyfenyΜ-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3RS)-3-/2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-1 -y loxy)indan-2-karboxylová.
Způsobem podle vynálezu je možno připravit indanové a indenové deriváty obecného vzorce I
(I), tak, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 2
kde X znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, se substituovaným benzaldehydem nebo aldehydem obecného vzorce 3
D-CHO (3), kde D znamená Ar nebo skupinu c) z obecného vzorce I, ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu v přítomnosti katalyzátoru, například piperidiniumacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4
Cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 4 v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, například chloridu titaničitého nebo chloridu hlinitého nebo v případě, že Zi znamená 3-OR v poloze meta,
-6CZ 287406 B6 kde R je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl také v přítomnosti kyseliny trifluoroctové se získá indanon obecného vzorce 5
Dehydrogenací působením 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu ve vhodném rozpouštědle nebo bromací působením pyridiniumhydrobromidperbromidu v dichlormethanu s následným působením l,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-enu se získají indenony obecného vzorce 6
(6).
b) Je také možno postupovat tak, že se získá sloučenina obecného vzorce 6, v níž Zi, Z2 a Z3 znamenají atomy vodíku a D znamená skupinu obecného vzorce
zpracováním kyseliny 2-brombenzoové působením dvou ekvivalentů n—butyllithia v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu v argonové atmosféře při teplotě -73 °C, načež se provede adice chloridu kyseliny obecného vzorce 7
(7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 8
Zpracováním sloučenin obecného vzorce 8 působením thionylchloridu při teplotě varu pod zpětným chladičem se získá chlorid kyseliny, který je možno izolovat odpařením směsi za sníženého tlaku. Tento chlorid kyseliny je pak možno zpracovávat působením malonátu hořečnatého v rozpouštědle, například v etheru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 9
*4 reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 s 5% vodným roztokem uhličitanu sodného při teplotě varu pod zpětným chladičem se pak získají sloučeniny obecného vzorce 10
(10) ·
I
-8CZ 287406 B6
c) je také možno postupovat tak, že se na indenon obecného vzorce 11
kde Zi, Z2, Z3 a R] mají význam, u vedený ve vzorci I nebo znamenají skupinu, kterou je možno na skupinu v uvedeném významu převést působí organickou sloučeninou hořčíku obecného vzorce 12
R2(CH2)nMgBr (12), kde R2 má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená skupinu, kterou je možno převést na některou ze skupin v uvedeném významu, ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 13
(13).
Zmýdelněním sloučenin obecného vzorce 13 působením hydroxidu sodného ve vodném methanolu s následnou redukcí působením triethylsilanu a etherátu fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě 0 °C se získá racemická sloučenina
Adicí nukleofilů na ester, odvozený od sloučeniny vzorce 14 s následným zmýdelněním se získají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri0 má význam, odlišný od atomu vodíku. Opětným zavedením dvojné vazby do esteru, odvozeného od takové kyseliny s následnou adicí jiného typu nukleofilu s následným zmýdelněním se získají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž všechny symboly R]0 mají význam, odlišný od atomu vodíku.
Redukcí sloučenin obecného vzorce 13 působením triethylsilanu a etherátu fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě 0 °C s následnou hydrogenací
-9CZ 287406 B6 působením vodíku při tlaku 0,42 MPa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 10% palladia na aktivním uhlí je možno získat sloučeniny obecného vzorce 15
(15).
Alkylací nebo acylací enolátu esteru, odvozeného od sloučeniny obecného vzorce 15 je možno získat sloučeniny, v nichž Pi a P2 mají význam, uvedený v obecném vzorci I.
Je také možno postupovat tak, že se hydrogenují sloučeniny obecného vzorce 13 působením vodíku pod tlakem přibližně 0,42 MPa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 10% paladia na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu nebo methanolu s obsahem 1 až 5 % kyseliny octové, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 15. Tyto sloučeniny se pak zpracovávají působením báze, například hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném ethanolu, čímž se získají racemické sloučeniny obecného vzorce 16
(16) , kde
Zi, Z2 a Z3 znamenají atomy vodíku,
Ri má význam, uvedený pro R2 a n znamená 0.
V případě, že se sloučeniny obecného vzorce 13 zpracovávají působením triethylsilanu a etherátu fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě 0 °C s následnou reakcí sjodidem samamatým. Ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu s následným zmýdelněním, získají se sloučeniny obecného vzorce 17
COjH
Ri (17) ♦
Příslušnými následnými reakcemi a případnou ochranou chemických funkčních skupin je možno analogickými postupy jako svrchu získat také zbývající sloučeniny obecného vzorce I, tak jak bude také popsáno v příkladové části.
-10CZ 287406 B6
Aby bylo možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít k léčení člověka a dalších savců, zpracovávají se tyto látky obvykle na farmaceutické prostředky při použití postupů, běžně užívaných ve farmacii.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, je možno podávat k léčení uvedených onemocnění obvyklým způsobem, například perorálně, parenterálně, pod jazyk, transdermálně, rektálně, pomocí inhalace nebo ve formě prostředků, určených ke vstřebávání ústní sliznici.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich účinné, farmaceuticky přijatelné soli je možno pro perorální podávání zpracovat na sirupy, tablety, kapsle nebo kosočtverečné tablety. Farmaceutický prostředek ve formě sirupu je obvykle tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky nebo její soli, účinné při perorálním podání v kapalném nosiči, jako je ethanol, arašídový olej, olivový olej, glycerol nebo voda s činidlem pro úpravu chuti nebo barvy. V případě, že farmaceutický prostředek má formu tablety, je možno použít jakýkoliv farmaceutický nosič, běžně užívaný pro výrobu pevných prostředků. Příkladem vhodného nosiče může být stearan hořečnatý, bílá hlinka, mastek, želatina, agar, pektin, akaciová pryž, kyselina stearová, škrob, mléčný cukr a sacharóza.
V případě, že prostředek má formu kapsle, je možno kapsli připravit běžným způsobem, například smísením se svrchu uvedenými nosiči s následným uložením do kapsle z tvrdé želatiny.
V případě, že jde o kapsle z měkké želatiny, je rovněž možno použít farmaceutické nosiče, běžně užívané pro výrobu disperzí nebo suspenzí, například vodné roztoky pryží, celulózy, křemičitanů neboje také možno použít oleje a výsledný prostředek se pak uloží do kapslí z měkké želatiny.
Typický prostředek pro parenterální podání je tvořen roztokem nebo suspenzí sloučeniny nebo její soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, popřípadě obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej.
Typické prostředky pro inhalaci mají formu roztoku, suspenze nebo emulze a mohou být podávány ve formě suchého prášku nebo ve formě aerosolu při použití běžných hnacích plynů, jako jsou například dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Typický prostředek ve formě čípků obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je účinná při podání tímto způsobem, mimoto čípek obsahuje pojivo a/nebo kluznou látku, například polymemí glykoly, želatinu, kakaové máslo nebo jiné rostlinné vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání nebo syntetické analogy těchto látek.
Typický prostředek pro transdermální podání obsahuje běžné vodné nebo nevodné nosné prostředí, jde například o krém, mazání, emulzi nebo pastu, nebo může jít o náplast nebo membránu s obsahem účinné látky.
S výhodou prostředek obsahuje jednotlivou dávku například v jedné tabletě, kapsli nebo odměřené dávce aerosolu, takže je snadno možno jednotlivou dávku odměřit.
Jednotlivá dávka v případě perorálního podání se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 500, s výhodou 1 až 100 mg/kg a jednotlivá dávka pro parenterální podání se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočítáno na volnou kyselinu. Jednotlivá dávka při podání do nosu je obvykle v rozmezí 1 až 400, s výhodou 10 až 200 mg pro jednotlivé podání. Prostředky, určené pro místní podání s výhodou obsahují 0,01 až 1,0 % sloučeniny obecného vzorce I.
Denní dávka v případě perorálního podání se pohybuje obvykle v rozmezí 0,01 až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočítáno na volnou kyselinu. Celková denní dávka v případě parenterálního podání se obvykle pohybuje v rozmezí
-11CZ 287406 B6
0,001 až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočítáno na volnou kyselinu. Denní dávka pro podání do nosu nebo pro perorální inhalaci je obvykle v rozmezí 10 až 500 mg na osobu. Účinnou látku je možno podávat jeden až šestkrát denně v množství, dostatečné k dosažení požadovaného účinku.
V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají v uvedeném rozmezí dávek, nedochází k žádným projevům toxicity uvedených látek.
Biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána následujícími zkouškami:
I. Vazné zkoušky
A) Preparáty membrán
Mozeček krysy nebo kůra krysí ledviny byly po vyjmutí rychle zmraženy v kapalném dusíku nebo použity v čerstvém stavu. Tyto tkáně, a to 1 až 2 g v případě mozečku nebo 3 až 5 g v případě ledvinové kůry byly homogenizovány v 15 ml pufru s obsahem 20 mM tris HC1 a 6 mM EDTA o pH 7,5 při teplotě 4 °C při použití homogenizátoru s motorickým pohonem. Homogenáty byly zfiltrovány přes gázu a odstředěny 10 minut při 20 000 g při teplotě 4 °C.
Supematant byl odstředěn 30 minut při 40 000 g při 4 °C. Usazenina byla uvedena do suspenze v malém množství pufru s obsahem 50 mM tris, 10 mM MgCl2 o pH 7,5, podíly suspenze pak byly uloženy v malých lahvičkách a zmrazený v kapalném dusíku. Před zkouškami byly membrány zředěny na obsah bílkoviny 1 a 5 mg ve zkumavce pro tkáň mozečku i ledviny.
Čerstvě izolovaná mesenterická tepna krysy i kolaterálními cévami byly promyty ve fyziologickém roztoku, chlazeném ledem a mízní uzliny v okolí hlavní cévy byly odstraněny. Pak byla tkáň homogenizována v pufru s obsahem 20 mM tris a 5 mM EDTA o pH 7,5 při 4 °C v objemu 15 ml na 6 g materiálu. Homogenát byl zfiltrován přes gázu a odstředěn 10 minut při 2000 g při 4 °C. Výsledná usazenina byla uvedena do suspenze stejně jako svrchu. Bylo užito přibližně 10 mg 30 bílkoviny membrán v každé zkumavce pro vazné pokusy.
B) Vazba I25I-ET-1
Vazba uvedeného materiálu na membrány mozečku krysy (2 až 5 mg bílkoviny/zkumavka) nebo 35 kůry ledvin (3 až 8 mg bílkoviny/zkumavka) byla měřena po 60 minutách inkubace při 30 °C v50mM tris HC1, 10 mM MgCl2, 0,05% BSA o pH 7,5, celkový objem 100 ml. Bílkovina membrán byla přidána do zkumavek s obsahem pufru nebo označené koncentrace sloučenin. 125IET-1 (2200 Ci/mmol) byl ředěn v tomtéž pufru s obsahem BSA na konečnou koncentraci 0,2 až 0,5 nm ET-1. Celková a nespecifická vazba byla měřena v přítomnosti a v nepřítomnosti 100 nM 40 neznačeného ET-1. Po inkubaci byla reakce zastavena přidáním 3,0 ml chladného pufru s obsahem 50 mM tris a 10 mM MgCl2 o pH 7,5. Radioaktivita, vázaná na membránu byla oddělena od volného materiálu průchodem přes filtrační papír Whatman GF/C, filtry byly pětkrát promyty vždy 3 ml chladného pufru při použití Brandelova zařízení. Pak byla radioaktivita filtračního papíru zjištěna počítačem gamma-záření s účinností 75 %. Hodnoty IC50 pro 45 sloučeninu podle vynálezu byla v rozmezí 0,1 nm až 50 mikromol.
II. Účinnost in vitro na cévy hladkých svalů
Krysí aorta byla zbavena pojivové tkáně a lnoucí tukové tkáně a rozdělena na prstencové úseky 50 s délkou přibližně 3 až 4 mm. Tyto prstence cévní tkáně byly uvedeny do suspenze do lázničky pro izolované orgány s obsahem 10 ml, obsahující Krebsův bikarbonátový roztok s následujícím složením v mmol. NaCl 112,0, KC1 4,7, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25,0 a dextróza 11,0.
-12CZ 287406 B6
Tkáňové roztoky byly udržovány na teplotě 37 °C a lázeň byla kontinuálně provzdušněna přítokem směsi 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Na aortu bylo uloženo klidové napětí 1 g a vzorky byly ponechány k dosažení rovnovážného stavu 2 hodiny, roztok byl měněn každých 15 až 20 minut. Izometrické napětí bylo zaznamenáváno na dynografu Beckman R-611 při použití převaděče Grass FT03. Křivky závislosti odpovědi na ET-1 nebo jiné látky, vyvolávající stahy na kumulativní koncentraci účinných látek byly získány postupným přidáváním agonisty. Koncentrace ET-1 byla zvýšena až po dosažení rovnovážného stavu po předchozím přidání. Na každém vzorku tkáně byla provedena pouze jedna křivka závislosti odpovědi na ET-1 na koncentraci účinné látky. Látky, antagonizující receptory pro ET byly přidávány 30 minut před počátkem vytváření uvedených křivek.
Stahy cév, vyvolané ET-1 byly vyjádřeny v procentech odpovědi, vyvolané 60 mM KC1 pro každou jednotlivou tkáň, stanovení bylo provedeno na počátku každého pokusu. Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± střední chyba. Disociační konstanta Kb pro kompetitivní antagonisty byla stanovena standardní metodou podle Arunlakshana a Schilda. Rozmezí účinnosti sloučenin podle vynálezu je v rozmezí koncentrací 0,1 nmol až 50 mikromol.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1RS/ //l-Hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/ //-3-fenylinden-2-karboxylát.
K suchým částicím hořčíku /0,88 g, 36 mmol/ byl v prostředí argonu po částech přidán roztok pbromanisolu /4,5 ml, 36 mmol/ v 5% THF/Et20 /37 ml/. Výsledný roztok p-methoxyfenylmagneziumbromidu byl přidán k roztoku ethyl l-oxo-3-fenylinden-2-karboxylátu /5,0 g, 18 mmol/ v Et20 /300 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut. Směs byla rozdělena mezi 3M HC1 /100 ml/ a EtOAc /200 ml/. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a byl vysušen /Na2SO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a byl získán žlutý olej, který byl dále zpracován s Et20/hexany. Pevná látka, která se takto utvořila byla filtrována /3,47 g/. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a purifikován rychlou chromatografií. Izolovaná látka byla zpracována s Et20/hexany a přídavná pevná látka, která se zformovala /1,76 g, celkový výtěžek 75 %/ byla odfiltrována, byla získána výsledná sloučenina.
b/ Ethyl /RS/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /1 RS/ //l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/ //-3-fenylinden-2-karboxylátu /4,65 g, 12,0 mmol/ v CH2C12 /40 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán triethylsilan /2,34 ml, 14,6 mmol/, následoval bortrifluoridetherát /8,8 ml, 71 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut, potom byla přidána 3M HC1 /50 ml/. Směs byla extrahována EtOAc /150 ml/. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a odparek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu, eluován 10% EtOAc/hexany, byla získána výsledná sloučenina /4,2 g, 95%/ jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.
-13CZ 287406 B6 c/ Ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-l-/4-methoxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylátu /5,75 g, 15 mmol/ v EtOAc /150 ml/ bylo přidáno 5% palladium na aktivním uhlí /600 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v atmosféře H2 po dobu 1 dne, potom byla filtrována přes filtr Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku, byla získána výsledná sloučenina, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.
d/ /1RS, 2RS, 3 SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylátu /5,5 g, 14,8 mmol/ v EtOH /70 ml/ byl přidán 5M NaOH /9 ml, 45 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána v atmosféře argonu po dobu 1 dne, potom bylo přidáno H2O /70 ml/. Směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Vodný zbytek byl extrahován s Et20 a Et20 extrakty byly odloženy. Vodní fáze byla acidifikována 6M HC1 a několikrát extrahována s ETOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byl získán olejovitý odparek, který stáním krystalizoval. Rekrystalizací z EtOAc/hexanů vznikla pevná látka, jako výsledná sloučenina /4,25 g, 83 %/, teplota tání 164 až 166 °C.
’H NMR /CDC13/: δ 7,35 - 7,18 /m, 9H/, 6,92 - 6,88 /m, 4H/, 4,68 /d, 1H, = 10 Hz/, 4,64 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,82 /s, 3H/, 3,34 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS: 345 // /M+HČ //.
Anal. Vypočteno pro C23H20O3: C, 80,21, H, 5,85.
Nalezeno C, 80,21, H, 6,03.
Příklad 2 /trans, trans/-l ,3-Di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl 2-Benzoyl-3-/4-hydroxyfenyl/propenoát.
K roztoku 4-hydroxybenzaldehydu /31,7g, 0,26 mmol/ a ethylbenzoylacetátu /45,5 ml, 0,26 mmol/ v EtOH /45 ml/ v prostředí argonu byl přidán piperidin /2,6 ml, 0,026 mmol/ a kyselina octová /3 kapky/. Směs byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti, výsledná směs pevné látky byla zpracována s horkým EtOH /700 ml/ a pak byla ponechána zchladnout. Krystaly, které se utvořily, byla odfiltrovány, byla získána výsledná sloučenina /61,0 g, 79 %/.
b/ Ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-Hydroxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylát.
Ke směsi ethyl 2-benzoy 1-3-/4-hydroxyfenyl/propenoátu /0,50 g, 1,7 mmol/ v CH2C12 /15 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán titaniumtetrachlorid /0,93 ml, 8,3 mmol/. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla pomalu uhašena 3M HC1 a potom byla rozdělena mezi EtOAc /50 ml/ a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována s ETOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promývány H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /Na2SO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a pevný zbytek rekrystalizoval z EtOAc/hexanů, byla získána výsledná sloučenina. /410 mg, 82 %/.
c/ Ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-hydroxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylátu /3,0 g, 10,2 mmol/ v DMF /10 ml/ v prostředí argonu byl přidán imidazol /1,72 g, 25,3 mmol/ a t-butyldimethylchlor-silan /1,82 g, 12,1 mmol/. Výsledná směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom byla nalita do rozředěné vodné HC1 a extrahována s EtOAc /2x/. Smícha
-14CZ 287406 B6 né organické extrakty byly postupně promývány vodou vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byla získána výsledná sloučenina /5,40 g/, která byla použita bez jakékoliv další purifíkace.
d/ Ethyl 3-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/ 1-oxoinden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylátu /130 mg, 0,32 mmol/ v CH2C12 /3 ml/ v prostředí argonu byl přidán 2,3-dichlor-5,6-dicyano1,4-benzochinon /800 mg, 0,35 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny. Byly přidány vodný NaHSO3 a EtOAc a směs byla promíchávána po dobu 5 min. Vodní fáze byla oddělena a extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly promyty postupně vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu, byla získána výsledná sloučenina /110 mg, 85 %/.
e/ Ethyl /lRS/-3-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/inden-2karboxylát.
K. suchým částicím hořčíku /119 mg, 4,9 mmol/ v prostředí argonu byl po částech přidán roztok p-bromanisolu /0,61 ml, 4,9 mmol/ v poměru 9:1 Et2O/THF /10 ml/. Výsledný roztok pmethoxyfenylmagneziumbromidu byl přidán k roztoku ethyl 3-/4~t-butyldimethylsiloxyfenyl/~
1- oxoinden-2-karboxylátu /1,00 g, 2,5 mmol/ v Et2O /60 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 5 minut. Směs byla rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakty byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byla získána výsledná sloučenina /1,47 g/, která byla použita bez jakékoliv další purifíkace.
f/ Ethyl /RS/-l-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /lRS/-3-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/inden-
2- karboxylátu /2,5 mmol, připravený tak, jak to bylo popsáno výše/ v CH2C12 /10 ml/ při teplotě 0 °C v přítomnosti argonu byl přidán triethylsilan /0,48 ml, 3,0 mmol/, následoval borontrifluoridetherát /1,8 ml, 14,6 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut, potom byla pomalu přidána 3M HC1. Směs byla extrahována s EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným roztokem NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu, eluován s 15% Et2O/hexany, byla získána výsledná sloučenina jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů /820 mg, 67 % pro dva stupně/.
g/ Ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-3-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-l-/4—methoxyfenyl/inden-2-karboxylátu /směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů/ /750 mg, 1,5 mmol/ v EtOH /25 ml/ bylo přidáno 5% palladium na aktivním uhlí /70 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v atmosféře H2 po dobu 18 hodin, potom byla filtrována přes filtr Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a byla získána výsledná sloučenina /730 mg, 97 %/, která byla použita bez jakékoliv další purifíkace.
h/ Ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Hydroxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan2-karboxylátu /723 mg, 1,4 mmol/ v EtOH /20 ml/ byl přidán 1M NaOH /1,6 ml, 1,6 mmol/, a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs byla potom
-15CZ 287406 B6 rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Vodní fáze byla extrahována sEtOAc, smíchané organické extrakty byly postupně promyty H2O a nasyceným vodným ŇaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a byla získána výsledná sloučenina /554 mg, 100 %/.
i/ Ethyl /cis, cis/-l,3-Di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-hydroxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylátu /270 mg, 0,7 mmol/ v acetonitrilu /5ml/ při teplotě 0 °C bylo přidáno 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu /0,25 ml, 1,7 mmol/, následoval methyljodid /0,5 ml, 8,0 mmol/. Výsledná směs byla ponechána zahřát se při teplotě místnosti a byla přes noc promíchávána. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a rozředěnou vodnou HC1. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografíí byla získána výsledná sloučenina /40 mg, 32 % v závislosti na odebrané vstupní látce/.
j/ /trans, trans/- l,3-Di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /cis, cis/-l,3-di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylátu /35 mg, 0,09 mmol/ vEtOH /3ml/ byl přidán 1M NaOH /0,25 ml, 0,25 mmol/ a výsledná směs byla ponechána promíchávat přes noc při teplotě místnosti. Tenkovrstevná chromatografická analýza v tuto dobu ukazovala, že reakce nebyla kompletní, proto byl přidán 5M NaOH /0,15 ml, 0,75 mmol/ a směs byla ponechána stát při teplotě 0 °C po dobu 5 dní. Byla přidána voda a směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Vodná zbytek byl extrahován s Et2O /2x/ a Et2O extrakty byly odloženy. Vodní fáze byla okyselena s 6M HC1 a několikrát extrahována s EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byl získán olejovitý zbytek, který stáním krystalizoval. Krystalizaci pevné látky z EtOAc/hexanů byla získána výsledná sloučenina /19 mg, 59%/, teplota tání 192 až 193 °C.
‘HNMR /aceton-d^ : δ 7,25 /dd, 4H, J = 6,6Hz, 2,1 Hz/, 7,21-7,18 /m, 2H/, 6,92 /dd, 4H, J = 6,6 Hz, 2,1 Hz/, 6,86 - 6,83 /m, 2H/, 4,59 /d, 2H, J = 10 Hz/, 3,79 /s, 6H/, 3,26 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS: 392 // /M+NH/ //.
Analýza: Vypočteno pro C24H22O4: C, 76,99, H, 5,92.
Nalezeno C, 76,74, H, 6,15
Příklad 3 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfeny!/-3-/3,4~methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ 2-/3,4-Methylendioxybenzoyl/benzoová kyselina
K roztoku 2-brombenzoové kyseliny /12 g, 0,06 mmol/ v THF /200 ml/ při teplotě -100 °C v prostředí argonu byl po kapkách přidán n-butyl lithia /50 ml 2,5 M roztoku v hexanu, 0,125 mmol/, při udržování teploty pod -90 °C. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny a potom byl pomalu přidáván roztok chloridu kyseliny piperonylové /11 g, 0,06 mmol/ v THF /50 ml/, při udržování teploty pod -90 °C. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a teplota směsi byla ponechána vystoupit na -80 °C, potom byla ponechána pomalu vystoupit na teplotu místnosti a směs byla ponechána stát po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku a zbytek byl rozdělen mezi Et2O a 1M HC1. Organická fáze byla extrahována 10% vodným NaOH. NaOH extrakt byl okyselen koncentrovanou HC1 a smíchané vodní částice byly extrahovány Et2O. Et2O extrakt byl vysušen /MgSOV a zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován rychlou chromatografíí na
-16CZ 287406 B6 silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou s rozpouštědlem 10-30% EtOAc/0,1% HOAc/hexan, byla získána výsledná sloučenina jako vybledlá pevná látka /4,5 g, 28 %/.
b/ Diethyl 2-//2-/3,4-Methylendioxybenzoyl/benzoylmalonát.
Roztok 2-/3,4-methylendioxybenzoyl/benzoové kyseliny /4,0 g, 14,8 mmol/ v thionylchloridu /30 ml/ byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom byl zchlazen a zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v Et2O /50 ml/ a k tomuto byl přidán roztok diethylmagnezium malonátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v metodě podle Walkera a Hausera, JACS, 68 1386 /1946/ při použití magnézia /0,8 g, 33,3 mmol/ a diethylmalonátu /4,9 g, 30,6 mmol/ v Et2O. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom byla ponechána zchladit a byla nalita do ledově chladného 10% vodného roztoku H2SO4 /100 ml/. Vodní fáze byla extrahována Et2O a smíchané organické látky byly promyty nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a byla získána výsledná sloučenina jako oranžový olej, který byl dále použit bez jakékoliv další purifikace.
c/ Ethyl 3-/3,4-Methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylát.
Roztok obsahující diethyl 2-//2-/3,4-methylendioxybenzoyl/benzoylmalonát /surový výrobek připravený výše/ v 5% vodném N2CO3 /100 ml/ byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Reakční směs byla potom ponechána zchladit, vodné částice byly slity. Zbytek byl umístěn do H2O /50 ml/ a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem, zchlazena a zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek krystalizoval z hexanu na výslednou sloučeninu jako pevná žlutá látka /5,0 g, 100 % pro dva stupně/.
d/ Ethyl /lRS/-l-Hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
Roztok bromanisolu /0,89 g, 5,0 mmol/ v 9 : 1 Et2O/THF /10 ml/ byl přidán k hořčíkovým částicím /0,105 g, 5,0 mmol/ a výsledná směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Výsledný 4methoxyfenylmagneziumbromid byl po kapkách přidán k roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /0,77 g, 2,4 mmol/ v poměru 10:1 Et2O/THF /55 ml/ při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byla rozdělena mezi EtOAc a 1M HC1. Vodná fáze byla extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promyty 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován rychlou chromatografii na silikagelu, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutá sklovitá pevná látka /0,80 g, 80 %/.
e/ Ethyl /RS/-1 -/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K. roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/-inden-2karboxylátu /0,80 g, 1,9 mmol/ v CH2C12 /10 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán triethylsilan /0,28 g, 2,4 mmol/ následován borontrifluoridetherátem /1 ml, 8,1 mmol/. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom byl rozdělen mezi EtOAc a 3 M HC1. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl filtrován přes silikagel, eluován CH2C12. Výsledná sloučenina /směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů/ byla získána jako sklovitá, žlutá pevná látka /0,72 g, 94 %/.
-17CZ 287406 B6 f/ Ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4~methylendioxyfenyl/-inden-2-karboxylátu /0,72 g, 1,7 mmol/ v EtOH /30 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /1 g/. Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí H2 po dobu 56 hodin a filtrována. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná žlutá látka /0,70 g, 95 %/, která byla použita bez další purifikace.
g/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-1-/4—methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /0,10 g, 0,2 mmol/ v EtOH /5 ml/ byl přidán roztok hydroxidu sodného /0,10 g, 2,5 mmol/ v H2O /2 ml/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla okyselena a pevná látka, která se utvořila, byla odfiltrována a vysušena při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka. /0,04 g, 86 %/.
*H NMR /CDClj/: δ 7,25 /m, 5H/, 6,90 /m, 4H/, 6,77 /d, 2H, J = 7 Hz/, 5,95 /m, 2H/, 4,61 /d, 2H, J = 10 Hz/, 3,81 /s, 3H/, 3,25 /t, 2H, J = 10 Hz/. MS : 387 // /M-H7/.
Vypočteno pro C^H^Os.1/» H2O : C, 73,79, H, 5,22.
Nalezeno: C, 76,73, H, 5,21.
Příklad 4 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Fluorofenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-l-/4-Fluorfenyl/-l-hydroxy-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /100 mg, 0,31 mmol/ v THF /5 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C byl přidán roztok čerstvě připraveného 4fluorfenylmagneziumbromidu /0,62 mmol/ Po 45 minutovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3 M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO2 a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografii, eluce se prováděla 15% EtOAc/hexan za vzniku výsledné sloučeniny /45 mg, 35 %/.
b/ Ethyl /RS/-l-/4-Fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /lRS/-l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxy-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu /45 mg, 0,11 mmol/ v CH2C12 /3 ml/ při teplotě 0 °C byl přidán triethylsilan /37 μΐ, 0,24 mmol/, následován borontrifluoridetherátem /121 μΐ, 0,98 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a po dobu 15 minut promíchávána, potom byla pomalu přidána 3M HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným roztokem NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /40 mg, 90 %/jako směs 1 a 2 dvouvazebných izomerů.
c/ Ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-l-/4-fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /40 mg, 0,10 mmol/ v EtOH /3 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /45 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí H2 přes noc, potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl
-18CZ 287406 B6 zkoncentrován při sníženém tlaku a byla získána výsledná sloučenina /40 mg, 100 %/, která byla použita bez další purifikace.
d/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-fluorfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /60 mg, 0,15 mmol/ vEtOH /0,5 ml/ byl přidán 6M KOH /0,14 ml, 0,84 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc, pak byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HC1 a několikrát extrahována EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty vodou, nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku oleje, který krystalizoval z EtOAc/hexanů. Výsledná sloučenina byla získána jako vybledlá pevná krystalická látka /22 mg, 39 %/, teplota tání 146 - 149 °C.
'H NMR /CDC13/: δ 7,23 /m, 4H/, 6,96 /m, 1H/, 6,90 /m, 1H/, 6,79 /s, 2H/, 6,75 /s, 1H7, 5,96 /m, 2H/, 4,62 /zjevný br t 2H, J = 10 Hz/, 3,25 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS m/e /rel. int./: 753 // /2Μ+1Λ, 3//.
Analýza: Vypočteno pro C23HÍ7FO4: C, 73,40, H 4,55.
Nalezeno: C, 73,19, H 4,45.
Příklad 5 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-l-Hydroxy-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /100 mg, 0,31 mmol/ v THF /2 ml/ v prostředí argonu při 0 °C byl přidán roztok čerstvě připraveného 3-methoxyfenylmagneziumbromidu /0,31 mmol/. Po 15 minutovém promíchávání byl ještě přidán 3-methoxyfenylmagnezium bromid /0,06 mmol/. Promíchávání pokračovalo 45 minut a po této době tenkovrstevná chromatografícká analýza ukazovala, že reakce není dokončena. Byl přidán ještě další 3-methoxyfenylmagneziumbromid /0,12 mmol/. Po dalším 2 hodinovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 15% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /150 mg, 100 %/.
b/ Ethyl /1 RS/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu /150 mg, 0,35 mmol/ v CH2C12 byl přidán triethylsilan /67 μΐ, 0,42 mmol/, následovaný borontrifluoridetherátem /213 μΐ, 1,73 mmol/. Reakční směs byla promíchávána 30 minut, po této době byla pomalu přidána 5% vodná HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /45 mg, 31 %/jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.
-19CZ 287406 B6 c/ Ethyl /RS, 2RS, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.
K. roztoku ethyl /RS/-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /45 mg, 0,11 mmol/ v EtOH /3 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /45 mg/. Výsledná suspenze byla protřepána v hydrogenátoru při 0,35 MPa H2 přes noc, potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /43 mg, 94 %/, která byla použita bez další purifikace.
d/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /43 mg, 0,10 mmol/ v EtOH /1 ml/ byl přidán 6M KOH /0,10 ml, 0,60 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc, potom byla rozdělena mezi H2O a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HCl a několikrát extrahována EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku oleje, který krystalizoval z Et2O/hexanů. Výsledná sloučenina byla získána jako pevná látka, teplota tání 131 - 133 °C.
'HNMR /CDCIj: δ 7,21 /m, 3H/, 6,97-6,73 /m, 8H/, 5,95 /m, 2H/, 4,61 /zjevný br t, 2H, J = 9 Hz/, 3,67 /s, 3H/, 3,30 Zt, 1H, J = 9 Hz/. MS m/e /rel. int./: 777 // /2Μ+1Λ, 65//.
Analýza: Vypočteno pro C24H20O5: C, 74,21, H 5,19.
Nalezeno: C, 74,71, H 5,47.
Příklad 6 /1 RS, 3RS/-1,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-1,3-Di-/3,4-methy lendioxyfenyl/- l-hydroxyinden-2-karboxy lát.
K suchým částicím hořčíku /0,25 g, 10 mmol/ v prostředí argonu byl přidán roztok 4-brom-l,2methylendioxybenzenu /2,1 g, 10 mmol/ v poměru 1:10 THF/Et2O /22 ml/. Výsledný roztok byl promícháván po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Během této doby byl přidaný dodatečný THF /4 ml/. Výsledný 3,4-methylendioxyfenylmagneziumbromid byl přidaný k roztoku ethyl 3-/3,4methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /0,50 g, 2 mmol/ v poměru 1 :4 THF/Et2O /25 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla promíchávána při 0 °C po dobu 15 minut a pak byla přidána 1M HC1./50 ml/. Fáze byly odděleny a vodní fáze byla extrahována Et2O. Smíchané organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografíí, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutá pevná látka /0,29 g, 42 %/.
b/ Ethyl /RS/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /lRS/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-hydroxyinden-2-karboxylátu /0,29 g, 0,65 mmol/ v CH2C12 /3 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán triethylsilan /91 mg, 0,78 mmol/, následovaný bortrifluoridetherátem /0,3 ml, 2,4 mmol/. Reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut a pak byla přidána ledová 1M HCl. Směs byla dále extrahována EtOAc. Organická extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek byl uložen na malou podložku na silikagel, byl eluován CH2C12 za vzniku výsledné sloučeniny /257 mg, 92 %/.
-20CZ 287406 B6 c/ Ethyl /1RS, 3RS/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.
Ethyl /RS/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát /163 mg, 0,38 mmol/ byl umístěný v MeOH /0,05 ml/ a k tomu byl přidán Sml2 /10 ml O,1M roztoku v THF, 1,0 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána v prostředí argonu přes noc a pak tenko vršte vná chromatografická analýza ukázala, že reakce není dokončena. Bylo přidáno dodatečné množství Sml2 /5 ml 0,lM roztoku v THF, 0,5 mmol/ a promíchávání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs byla rozdělena mezi Et2O a 5% vodný Na2S2O3. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSOV. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvá sklovitá pevná látka/120 mg, 75 %/.
d/ /1 RS, 3RS/-1,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 3RS/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylátu /75 mg, 0,17 mmol/ v EtOH /20 ml/ byl přidán NaOH /0,10 g, 2,5 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom tenkovrstevná chromatografícká analýza ukázala, že reakce byla nekompletní. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin, ponechána zchladit a pak byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Ke zbytku byla přidána koncentrovaná HCI a pevná látka, která se utvořila, byla odfiltrována a vysušena. Pevná látka byla rozmělněna s vařícími hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka /50 mg, 73 %/, teplota tání 182- 185 °C.
'HNMR /CDC13/: δ 7,25 /m, 2H/, 7,15 /m, 1H/, 7,00 /m, 1H/, 6,76 /s, 2H/, 6,68 /m, 2H/, 6,50 /dd, 1H, J = 8,1 Hz/, 6,40 /d, 1H, J = 2Hz/, 5,94 /s, 2H/, 5,90 /d, 1H, J = 1 Hz/, 5,87 /d, 1H, J = 1 Hz/, 4,84 /d, 1H, J = 10 Hz/, 4,78 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,63 /dd, 1H, J = 10 Hz, 9 Hz/.
MS: 402 /ΜΛ
Analýza: Vypočteno pro C24HlgO6.1/5 H2O: C, 71,00, H, 4,52.
Nalezeno: C, 71,13, H, 4,46.
Příklad 7 /trans,trans/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /cis, cis/— 1,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /93 mg, 0,22 mmol/ v EtOH /2 ml/ byla přidána 10% palladium na aktivním uhlí /0,10 g/. Výsledná suspenze byla protřepávána v hydrogenátoru při 0,385 MPa H2 po dobu 2 dní, potom byla filtrována přes Celíte. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /45 mg, 48 %/jako sklovitá, žlutá pevná látka, která byla použita bez další purifikace.
b/ /trans, trans/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /cis, cis/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2-karboxylátu /45 mg, 0,1 mmol/ v poměru 2: 1 EtOH/H2O /15 ml/ byl přidán hydroxid sodný /50 mg, 1,2 mmol/. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti přes noc, potom byl zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl zpracován s koncentrovanou HCI, pevná látka, která se vytvořila byla odfiltrována a vysušena. Pevná látka rekrystalizovala z Et2O/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny jako lehce žlutohnědá pevná látka /12 mg, 30 %/, teplota tání 188 až 191 °C.
-21CZ 287406 B6
Příklad 8 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-l-Hydroxy-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl l-oxo-3-fenylinden-2-karboxylátu /1,0 g, 3,6 mmol/ v THF /35 ml/ v prostředí argonu při 0 °C byl přidán roztok čerstvě připraveného 3,4-methylendioxyfenylmagnezium bromid /5,4 mmol/. Po 30 minutovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSOX. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován chromatografií, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /1,03 g, 72 %/.
b/ Ethyl /RS/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylátu /1,03 g, 2,58 mmol/ v CH2C12 /40 ml/ byl přidán triethylsilan /0,49 ml, 3,07 mmol/, následován bortrifluoridetherátem /1,55 ml, 12,6 mmol/. Reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut, potom byla pomalu přidávána 3M HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /1,00 g, 100 %/jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.
c/ Ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylátu /1,00 g, 2,60 mmol/ v EtOH /25 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /30 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí H2 přes noc. Tenkovrstevná chromatografická analýza prokázala, že reakce nebyla kompletní a tak bylo přidáno dodatečné množství 10% palladia na aktivním uhlí /30 mg/, směs byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,21 MPa po dobu 2 dní. V této době tenkovrstevná chromatografie prokázala, že reakce nebyla kompletní. Reakční směs byla filtrována přes Celit a bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /250 mg/. Reakční směs byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,62 MPa H2 přes noc. Filtrace a opakování posledně zmíněné hydrogenace vedly ke kompletnímu spotřebování vstupní látky. Reakční směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl zkoncentrovaný při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /650 mg, 65 %/, která byla použita bez další purifikace.
d/ /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylátu /650 mg, 1,68 mmol/ v EtOH, který obsahoval pár kapek THF byl přidán 6MK0H /1,68 ml, 10,1 mmol/. Výsledná směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti přes noc, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HC1 a několikrát extrahována EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku oleje, který krystalizoval z EtOAc/hexanů. Výsledná sloučenina byla získána jako pevná látka /305 mg, 51 %/, teplota tání 186- 187 °C.
Analýza: Vypočteno pro C23Hi8O4: C, 77,08, H, 5,06.
Nalezeno: C, 76,60, H, 5,08.
-22CZ 287406 B6
Příklad 9 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/-2-/tetrazol-5-yl/indan a/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxamid.
Směs /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4-methyIendioxyfenyl/indan-2-karboxylové kyseliny /250 mg, 0,64 mmol/ v SOCI2 /2,5 ml/ byla promíchávána v prostředí argonu přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku a zbytek byl rozpuštěný v benzenu /5 ml/. K výsledné směsi v prostředí argonu byl přidán koncentrovaný NH4OH /5 ml/. Pevná látka, která se utvořila byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /185 mg, 75 %/.
b/ /1RS, 2SR, 3SR/-1-/4—Methoxyfenyl/-3-/3,4-methyléndioxyfenyl/indan-2-karbonitril.
K ledové DMF /1 ml/ v prostředí argonu byl přidán oxalylchlorid /68 μΐ, 0,78 mmol/. Po 5 minutovém promíchávání při teplotě 0 °C byl přidán roztok /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-methoxyfenyl/-3/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxamidu /150 mg, 0,39 mmol/ v DMF /2 ml/ a promíchávání pokračovalo dalších 10 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promyty vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka /135 mg, 94 %/ která byla použita bez další purifikace.
c/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/-2-/tetrazol-5-yl/indan.
K THF /2,5 ml/ při teplotě -78 °C v prostředí argonu byl přidán chlorid hlinitý /90 mg, 0,67 mmol/. Po pomalém zahřátí k teplotě místnosti byl přidán azid sodný /130 mg, 2,2 mmol/ a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 5 minut, potom byla zchlazena na teplotu místnosti. K reakční směsi byl přidán roztok /1RS, 2SR, 3SR/-1-/4—methoxyfenyl/-3/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2-karbonitrilu /125 mg, 0,34 mmol/ v THF /2,5 ml/. Po zahřívání při teplotě 70 °C přes noc tenkovrstevná chromatografická analýza reakční směsi indikovala přítomnost vstupní látky, proto bylo přidání Al/N3/3 připraveno tak, jako výše /1,34 mmol/ v THF. K tomuto byla přidána reakční směs a zahřívání na 70 °C pokračovalo dalších 5 hodin. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /78 mg, 56 %/. Část této látky byla dále purifikována MPL /LiChroprep RP-18, MeOH/H2O 60/40/ a potom rekrystalizovala, teplota tání 155 - 157 °C /EtOAc/hexany/.
'H NMR /CDC13/: δ 7,28 - 7,15 /m, 4H/, 7,03 - 6,95 /m, 2H/, 6,87 - 6,84 /m, 2H/, 6,74 /s, 3H/, 5,94 /d, 1H, J= 1,2 Hz/, 5,92 /d, 1H, J=l,2Hz/, 4,79 /d, 1H, J= 11,6 Hz/, 4,73 /d, 1H, J= 11,6 Hz/, 3,79/s, 3H/, 3,65/t, 1H,J= 11,6 Hz/. MS/m/e/: 413,2///M+Hf//.
-23CZ 287406 B6
Příklad 10 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /lRS/-l-Hydroxy-l-/2-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylát.
K suchým částicím hořčíku /81 mg, 3,4 mmol/ v prostředí argonu byl přidán roztok 2-bromanisolu /0,64 g, 3,4 mmol/ v poměru 5 : 1 THF/Et2O /3 ml/. Část výsledného roztoku 2methoxyfenylmagneziumbromidu /0,45 ml, 0,51 mmol/ byla po kapkách přidána k roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /100 mg, 0,34 mmol/ v THF /6 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Po 15 minutovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek byl purifikován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 15% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /100 mg, 68 %/.
b/ Ethyl /RS/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/2-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu /100 mg, 0,23 mmol/ v CH2CI2 /5 ml/ byl přidán triethylsilan /32 mg, 0,28 mmol/, následován bortrifluoridetherátem /0,13 ml, 1,05 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut, potom byla pomalu přidávána 3M HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /91 mg, 96 %/ jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.
c/ Ethyl /1RS, 2RS, 3RS/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku ethyl /RS/-l-72-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /90 mg, 0,22 mmol/ vEtOH /10 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /90 mg/. Výsledná suspenze byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,42 MPa H2 přes noc, potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /90 mg, 100 %/, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.
d/ /1RS, 2SR, 3RS/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3RS/-l-/2-methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /90 mg, 0,22 mmol/ v EtOH /2 ml/ s obsahem pár kapek THF byl přidán 6M KOH /0,22 ml, 1,32 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /40 mg, 49 %/.
'H NMR /CDC13/: δ 7,37 - 6,73 /m, 11H/, 5,93 /m, 2H/, 5,03 /d, 1H, J = 10 Hz/, 4,67 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,70 /s, 3H/, 3,38 /t, 1H, J = 10 Hz/.
-24CZ 287406 B6
Příklad 11 /1RS, 2SR, 3SR/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylové kyseliny sodná sůl a/ 3-Benzyloxyacetofenon
Ke směsi hydridu sodného /4,5 g, 80 % disperze v minerálním oleji, 0,15 mmol/, který byl třikrát promyt v minerálním oleji, v DMF /25 ml/, byl přidán po kapkách a při chlazení roztok 3hydroxyacetofenonu /20,5 g, 0,15 mmol/ v DMF /25 ml/. Před dokončením přidávání, směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut a pak byl přidán benzylbromid /25,6 g, 0,15 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti, potom byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována EtOAc, smíchané organické extrakty byly promyty postupně IM NaOH, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /33 g, 97 %/, která byla použita bez další purifíkace.
b/ Methyl 2-/3-Benzyloxy/benzoylacetát.
Ke směsi hydridu sodného /28,3 g, 80 % disperze v minerálním oleji, 0,94 mmol/, který byl vymyt z minerálního oleje, v dimethyluhličitanu /100 ml/ v prostředí argonu, byl přidán během 30 minut roztok 3-benzoyloxyacetofenonu /92,3 g, 0,41 mmol/ v dimethyluhličitanu /150 ml/. Před dokončením přidávání byla směs 30 minut zahřívána pod zpětným refluxem, potom byla zchlazena v ledové lázni a zpomalena pomalým přidáváním 3M HC1. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1, vodní fáze byla extrahována EtOAc. Smíchané organické extrakty byly postupně promyty vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku výsledné sloučeniny /112,5 g, 97 %/.
c/ Methyl 2-/3-Benzyloxybenzoyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/propenoát.
Směs s obsahem methyl 2-/3-benzyloxy/benzoylacetát /75,0 g, 0,26 mmol/, piperonal /43,6 g, 0,29 mmol/, kyselina octová /3,6 ml/ a piperidin /1,2 ml/ v benzenu /70 ml/ byla zahřívána pod zpětným chladičem s azeotropním odstraněním vody. Po 4 hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem byla reakční směs zkoncentrována in vacuo a zbytek krystalizoval z EtOH za vzniku výsledné sloučeniny /93,5 g, 85 %/, teplota tání 116 - 118 °C.
d/ Methyl /1RS, 2SR/-5-Benzyloxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoindan-2-karboxylát.
K trifluoroctové kyselině /150 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán methyl 2-/3benzyloxybenzoyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/propenoát /80,0 g, 0,19 mmol/. Směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a byla 30 minut promíchávána, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a postupně promyt vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a olejovitý odparek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /51,3 g, 64 %/, teplota tání 148- 150 °C.
e/ Methyl 5-Benzyloxy-l -/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoinden-2-karboxylát.
K roztoku methyl 5-benzyloxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoindan-2-karboxylátu /27,3 g, 65,6 mmol/ v benzenu /90 ml/ zchlazenému v ledové lázni byl přidán 2,3-dichlor-5,6-dicyano1,4-benzochinon /15,4 g, 67,8 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při 0 °C byla ponechána zahřát na teplotu místnosti po dobu 1,5 hodiny a konečně byla zahřívána 1 hodinu na teplotu 40 °C. Pevná látka, která se utvořila byla odfiltrována a promyta benzenem. Smíchaný filtrát a částice po promytí byly nality do EtOAc /200 ml/ a postupně promyty vodným Na2CO3 /3x/, vodou /3x/, 3M HC1, vodou /3x/ a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouš
-25CZ 287406 B6 tědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /16,4 g, 60 %/jako červená krystalická látka, teplota tání 140-141 °C.
f/ Methyl /3RS/-5-Benzyloxy-3-hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K suchým částicím hořčíku /0,96 g, 40 mmol/ v prostředí argonu byl přidán roztok 4-bromanisolu /7,48 g, 40 mmol/ v poměru 9 : 1 Et2O/THF /50 ml/. Výsledný 4-methoxyfenylmagnezium bromid byl po částech přidán k roztoku methyl 5-benzyloxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoinden-2-karboxylátu /8,29 g, 20 mmol/ v THF /250 ml/ v prostředí argonu. Před úplným dokončením přidávání byla směs uhašena přidáním 3M HC1 a extrahována EtOAc. Organická extrakt byl postupně promyt vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /11,58 g, 100 %/, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.
g/ Methyl /RS/-5-Benzyloxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylát.
K roztoku methyl /3RS/-5-benzyloxy-3-hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /surový materiál připravený, tak jak bylo popsáno výše/ v CH2C12 /75 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C byl přidán triethylsilan /3,9 ml, 23,6 mmol/, následován bortrifluoridetherátem /14,7 ml, 120 mmol/. Reakční směs byla při 0 °C promíchávána po dobu 10 minut, potom byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií, eluce se prováděla gradientovou metodou rozpouštědla 25 - 45 % Et2O/hexany. Výsledná sloučenina /8,41 g, 83 % pro dva stupně/, byla izolována jako směs 1 a 2 dvouvazebných izomerů.
h/ Methyl /1RS, 2RS, 3SR/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4—methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.
K roztoku methyl /RS/-5-benzyloxy-3-/4-methoxyfenyl/-2-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu zbaveném plynů /6,60 g, 13,0 mmol/ v EtOAc /25 ml/ a EtOH /175 ml/ bylo přidáno 5% palladium na aktivním uhlí /0,6 g/, Výsledná suspenze byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,42 MPa H2 po dobu 20 hodin a potom NMR analýza prokázala, že reakce dosud nebyla úplná. Katalyzátor byl odfiltrován přes filtr Celit a bylo přidáno čerstvé 5% palladium na aktivním uhlí /0,6 g/. Směs byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,42 MPa H2 po dobu dalších 48 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován přes Celit a filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /4,83 g, 89 %/, teplota tání 187- 188 °C.
i/ /1RS, 2SR, 3SR/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylové kyseliny, sodná sůl.
K roztoku methyl /1RS, 2RS, 3SR/-5-hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylátu /150 mg, 0,36 mmol/ v EtOH /4 ml/ byl přidán 10% NaOH /4 ml/ a výsledná směs byla ponechána promíchávat v prostředí argonu přes noc. Byla přidána voda /5 ml/ a směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Koncentrát byl extrahován Et2O a vodní fáze byla okyselena a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Byla připravena sodná sůl a její část /100 mg/ byla purifikována reverzní fázovou chromatografií za vzniku výsledné sloučeniny /73 mg, 48 %/. Rozmělnění této látky s EtOAc poskytlo bílou pevnou krystalickou látku, teplota tání 198 °C /s rozkladem/.
-26CZ 287406 B6 ’Η NMR (MeOH-dV: δ 7,20 /dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz/, 6,85 /dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz/, 6,80 - 6,64 /m, 5H/, 6,25 /s, 1H/, 5,88 - 5,87 /m, 2H/, 4,47 /d, 1H, J = 10 Hz/, 4,43 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,76 /s, 3H/, 3,03 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS /m/e/: 427 // /M+HÁ //.
Příklad 12 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina a/ 3-/Prop-l-yloxy/acetofenon.
K řídkému NaH /13,84 g, 0,58 mmol/ v suchém DMF /50 ml/ při teplotě 0 °C byl přidaný roztok 3-hydroxyacetofenonu /50 g, 0,37 mmol/. Po 30 minutovém promíchávání byl ke směsi přidán 1-jodopropan /70 ml, 0,72 mmol/ a směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla rozředěna suchým DMF /50 ml/ a byl přidaný další NaH /2,77 g, 0,12 mmol/ následovaný 1-jodopropanem /23 ml, 0,24 mmol/. Po jedné hodině tenkovrstevná chromatografie ukázala, že reakce byla dokončena a výrobek byl opatrně utlumen 6M HC1 a extrahován EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou, 10% vodným NaOH a potom fyziologickým roztokem. Po vysušení /MgSO4/ filtrací a odpařením byl získaný výsledný výrobek /65 g, 98 %/ jako žlutý olej, který byl použitý bez jakékoliv další purifikace.
b/ Methyl 3-/Prop-l-yloxy/benzoylacetát.
K suspenzi NaH /12 g, 0,5 mmol/ v suchém dimethyluhličitanu /50 ml/ byl pomalu přidáván roztok 3-/Prop-l-yloxy/acetofenonu /65 g, 0,37 mmol/ v suchém dimethyluhličitanu /100 ml/. Během přidávání vnější teplota reakce způsobovala reflux. Během přidávání byla směs mechanicky promíchávána přes noc a potom byla opatrně utlumena 3MHC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl promyt postupně vodou, 5% vodným bikarbonátem sodným, vodou a fyziologickým roztokem. Po vysušení /MgSO4/, filtraci a odpaření byl získaný žlutý olej /82 g, kvantitativně/, který byl použit bez jakékoliv další purifikace.
c/ Methyl-/1RS, 2SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-3-oxo-indan-2karboxylát.
K roztoku methyl-3-/Prop-l-yloxy/benzoylacetátu /10 g, 4,2 mmol/ v benzenu /50 ml/ byl přidaný 3,4-methylendioxybenzaldehyd /6,36 g, 4,2 mmol/ následovaný piperidinem /0,42 ml, 0,42 mmol/ a ledová kyselina octová /přibližně 8 kapek/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a těkavé látky byly odstraněny in vacuo za vzniku methyl /Z/—3—/3,4— methylendioxyfenyl/-2-//3-/prop-l-yloxy/-benzoyl//propenoátu jako žlutý olej. Tento zbytek byl rozpuštěný v trifluoroctové kyselině /50 ml/ a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Trifluoroctová kyselina byla odstraněna in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako tmavý olejovitý odparek /16 g/, kteiý byl použitý v dalším stupni bez jakékoliv další purifikace.
'H NMR /CDClj/: δ inter alia 7,85 /1H, s/, 7,56 - 7,39 /3H, m/, 7,08 - 7,15 /1H, m/, 6,95 /1H, dd, J = 8, 2 Hz/, 6,78.
d/ Methyl-3-/3,4-Methylendioxyfenyl/-6-/prop-l-yloxy/-l-oxo-inden-2-karboxylát.
Methyl /1 RS, 2SR/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-3-oxo-indan-2-karboxylát /16 g, surový výrobek z předchozího pokusu/ byl rozpuštěný v dioxanu /150 ml/ a DDQ /22 g, 0,097 mmol/ byl přidaný. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin potom byla zchlazena, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na koloně přes silikagel /eluens: EtOAc/hexan, 20 : 80/ za vzniku
-27CZ 287406 B6 výsledné sloučeniny jako oranžová pevná látka /5,2 g, 31 % přes dva stupně/, teplota tání 125 až 126 °C.
e/ Methyl-/lRS/-l-/2-Benzyloxy-^l-methoxyfenyl/-l-hydroxy-3-/3,4—methylendioxyfenyl/-6-/prop-l-yloxy/índen-2-karboxylát.
K suchým částicím hořčíku /0,15 g, 6,25 mg atomů/ v prostředí argonu byl po částech přidán roztok 2-benzyloxy-4-methoxybrombenzenu /příprava popsána níže/ /1,80 g, 6,15 mmol/ v 5% THF/ether Π ml/. Výsledný 2-benzyloxy-4—methoxyfenylmagnezium bromid byl přidaný k roztoku methyl-3-/3,4-methylendioxyfenyl/-6-/prop-1 -yloxy/-1 -oxo-inden-2-karboxylátu /1,5 g, 4,1 mmol/ v Et2O /65 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut. Směs byla rozdělena mezi 3M HC1 /30 ml/ a EtOAc /75 ml/. Organická extrakt byl postupně promyt vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /Na2SO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu /eluens : EtOAc/hexan, 30 : 70/ za vzniku výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej /1,4 g, 59 %/.
f/ Methyl-/RS/-3-/2-Benzyloxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/inden-2-karboxylát.
K roztoku /1,35 g, 2,33 mmol/ v CH2C12 /20 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidaný triethylsilan /0,47 ml, 2,94 mmol/, následovaný bortrifluoridetherátem /1,4 ml, 11,4 mmol/. Výsledný roztok byl promíchávaný při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom byl rozdělen mezi 1M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3 a fyziologickým roztokem. Po vysušení /Na2SO4? bylo rozpouštědlo odstraněno in vacuo a výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : EtOAc/hexan, 25 : 75/. Výsledná sloučenina /jako volný nedefinovaný izomer s dvojnou vazbou/ byla získána jako žlutý olej /0,65 g, 50 %/.
g/ Methyl-/1RS, 2RS, 3RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lát.
Methyl-/RS/-3-/2-benzyloxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/-inden-2-karboxylát /0,64 g, 1,13 mmol/ byl rozpuštěný v malém množství EtOAc a EtOH /25 ml/ následovalo podání 10% palladia na aktivním uhlí /0,2 g/. Výsledný roztok byl promícháván v prostředí vodíku po dobu 10 dní a filtrován. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : EtOAc/hexan, 30 : 70/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka /0,21 g, 39 %/, teplota tání 155-156 °C.
h/ Methyl-/1RS, 2RS, 3RS/-3-/2-Karboethoxymethoxy-4-methoxyfeny 1/-1-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát.
Roztok methyl-/lRS,2RS,3RS/-3-/2-hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /0,05 g, 0,11 mmol/ v suchém DMF /1 ml/ byl přidaný k NaH /4 mg, 0,17 mmol/ v malém množství suchého DMF. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut a byl přidaný ethylbromacetát /0,016 ml, 0,14 mmol/. Po 20 minutách byla reakce utlumena 3M HC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /MgSCfy, filtrován a odpařen. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : EtOAc/hexan, 30: 70/ za vzniku výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej /0,05 g, 85 %/.
-28CZ 287406 B6 i/ /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina.
K roztoku methyl-/lRS,2RS,3RS/-3-/2-karboethoxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /0,05 g, 0,089 mmol/ v EtOH /1 ml/ /nutný var/ byl přidán 6M NaOH /0,089 ml, 0,53 mmol/. Po promíchávání přes noc byl výrobek rozdělen mezi EtOAc a 3M HC1. Organický extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /MgSOý, filtrován a odpařen za vzniku bezbarvého oleje. Výrobek krystalizoval z Et2O/hexanu za vzniku výsledné sloučeniny jako vybledlá pevná látka /0,03 g, 65 %/, teplota tání 195-198 °C.
’HNMR // /CD3/2CO // δ 7,17 /1H, d, J = 9,1 Hz/, 6,8 - 6,71 /5H, m/, 6,55 - 6,47 /3H, m/, 5,94 /2H, s/, 4,97 /1H, br.d/, 4,73 /1H, d, J= 16,5 Hz/, 4,63 /1H, d, J= 16,5 Hz/, 4,52 /1H, d, J = 7 Hz/, 3,80 - 3,76 /2H, m/, 3,76 /3H, s/, 3,48 - 3,35 /1H, br.m/, 1,65 /2H, sextet, J = 7,4 Hz/, 0,92 /3H, t, J = 7,4 Hz/. MS: 538 // /M+NH/ //
Analýza: Vypočteno pro C29H2gO9: C, 66,92, H, 5,42
Nalezeno: C, 67,37, H, 5,32.
Příklad 12a
Příprava 2-Benzyloxy-l-brom-4-methoxybenzenu a/ 1 -Brom-2-hydroxy-4-methoxybenzen
3-Brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoová kyselina / /T. de Paulis et. al., J. Med. Chem. /1985/, 28, 1263-1269/ /5 g, 0,02 mmol/ byla zahřívána v chinolinu /200 ml/ při teplotě 160 °C po dobu 1 hodiny. Během chlazení byl výrobek rozdělen mezi Et2O a 3M HC1. Organický extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, pak vysušen /MgSOV, filtrován a odpařen za vzniku výsledné sloučeniny jako světle hnědý olej /4 g, 97 %/. Tato látka byla použita bez jakékoliv další purifíkace.
’HNMR/CDC13/ δ 7,32 /1H, d, 9 Hz/, 6,60 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 6,43 /1H, dd, J = 9,1,5 Hz/.
b/ 2-Benzyloxy-1 -brom^t-methoxybenzen.
K suspenzi NaH /1,01 g, 0,042 mmol/ v suchém DMF /1 ml/ při teplotě 0 °C byl přidán roztok 1brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenu Π g, 0,035 mmol/. Po promíchávání při teplotě místnosti po dobu 30 minut byl roztok zchlazen na 0 °C a byl přidán benzylbromid /6,24 ml, 0,052 mmol/. Směs byla přes 20 minut zahřívána na teplotu místnosti a potom opatrně utlumena přidáním 3M HC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /MgSOV, filtraci a odpaření vznikl tmavě zbarvený olej. Výrobek byl purifíkován rychlou chromatografií /eluens : EtOAc/hexan, 20:80/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej /7,5 g, 73 %/.
‘H NMR /CDC13/ δ 7,50 - 7,25 /6H, m/, 6,51 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 6,39 /1H, d, J = 9 Hz/, 5,09 /2H, s/, 3,72 /3H, s/.
-29CZ 287406 B6
Příklad 13 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-Hydroxyprop-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylové kyseliny dicyklohexylaminová sůl
Methyl /1RS, 2RS, 3 RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfeny 1/-1-/3,4-methylend ioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylát /0,14 g, 0,29 mmol/ v suchém DMF /1 ml/ byl přidán k NaH /9 mg, 0,38 mmol/ v malém množství suchého DMF. Směs byla promíchávána při teplotě okolního prostředí po dobu 20 minut, potom byl přidán 3-brompropan-l-ol /37 μΐ, 0,41 mmol/. Po promíchávání 1 hodinu byl výrobek rozdělen mezi 3M vodou HC1 a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta vodou a potom fyziologickým roztokem, potom vysušena /bezvodý MgSO4/, filtrována a odpařena za vzniku oleje. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně, byl poskytnut methyl /1 RS,2SR,3RS/-3-//2-/3-Hydroxypropy-1 -yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/Prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,1 g, 65 %/ /’H NMR prokázalo, že epimerizace proběhla u C-2/. Tato látka byla použita bez další purifikace. Methyl /1 RS,2 SR,3RS/-3-//2-/3-Hydroxyprop-l -yloxy/-4-methoxyfenyl//-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,04 g, 0,075 mmol/ byl rozpuštěný v methanolu /2 ml/ a byl přidán vodný roztok hydroxidu draselného /2M, 0,22 ml, 0,44 mmol/. Směs byla promíchávána pod zpětným chladičem přes noc, potom byla zchlazena, rozředěna vodou, okyselena 3M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /bezvodý MgSO4/, filtrován a odpařen za vzniku oleje. Výrobek byl purifikován chromatografií na silikagelu /eluens : ethylacetát/hexan/3% kyselina octová/ bylo získáno 12 mg volné kyseliny, která byla konvertována na svojí dicyklohexylaminovou sůl, teplota tání 110 až 112 °C.
Příklad 14 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2~/l-Karboxyeth-2-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina, bis-dicyklohexylaminová sůl /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-Hydroxyprop-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina /0,07 g, 0,13 mmol/ byla rozpuštěna v suchém dichlormethanu /0,5 ml/ a Dess-Martinově perjodinanu /0,07 g, 0,17 mmol/ přidaném v suchém dichlormethanu /1 ml/. Po 2 hodinách byl výrobek rozdělen mezi ether a roztok nasyceného vodného uhličitanu sodného, který obsahoval thiosíran sodný. Etherový extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /MgSO4, bezvodý/, filtrován a odpařen za vzniku oleje, který byl použitý bez další purifikace. Surový výrobek byl rozpuštěný v t-butanolu /5 ml/ a byl přidán kchloritanu sodnému /18 mg, 0,2 mmol/ a kyselině sulfamové /21 mg, 0,22 mmol/ ve vodě /1,5 ml/. Po 1 hodinovém promíchávání při teplotě okolního prostředí byl výrobek extrahován do ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, potom fyziologickým roztokem a pak vysušena /bezvodý MgSO4/, filtrací a odpařením vznikl olej. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : ethylacetát/hexan/3% kyselina octová/ za vzniku 12 mg volné kyseliny, která byla konvertována na svojí bis-dicyklohexylaminovou sůl - teplota tání 160 až 162 °C.
MS /přesná hmota/ M+.: 534.1879 /volná di-kyselina//Δ = +1'1 mjednotka pro C30H30O9/
Následující sloučeniny byly vyrobeny postupy, které byly uvedeny výše:
-30CZ 287406 B6
Příklad 15 /lRS/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylová kyselina teplota tání 191 až 193 °C.
Analýza: Vypočteno pro C23H18O3: C, 80,68; H, 5,30. Nalezeno: C, 80,54, H, 5,33.
Příklad 16 /trans,trans/-1,3-Difenylindan-2-karboxylová kyselina teplota tání 164 až 165 °C.
MS /m/e/: 332 // /M+NHZ //.
Příklad 17 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Hydroxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina MS/m/e/: 331///M+H/*//.
Příklad 18 /1RS, 2RS, 3SR/-1-/4—Karboxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina MS/m/e/: 359///M+H/*//.
Příklad 19 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina
MS /m/e/: 362 // /M+NH/ //.
Příklad 20 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Ethylfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina teplota tání 163 až 164 °C.
MS /m/e/: 360 // /M+NHZ //.
Analýza: Vypočteno pro C24H22O2: C, 84,18, H, 6,48 Nalezeno: C, 84,24, H, 6,73.
-31CZ 287406 B6
Příklad 21 /1RS, 3RS/-l,3-Difenylindan-2-karboxylová kyselina teplota tání 210 až 211 °C.
Příklad 22 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-But-4-yloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina *H NMR /CDCW: δ 7,26 - 7,17 /m, 6H/, 6,93 - 6,87 /m, 6H/, 4,62 /d, 2H, J = 10,1 Hz/, 3,96 /t, 2H, J = 6,5 Hz/, 3,81 /s, 3H/, 3,29 /t, 1H, J = 10,1 Hz/, 1,80 - 1,73 /m, 2HZ, 1,54 - 1,45 /m, 2H/, 0,98/t,3H,J = 7,3 Hz/.
Příklad 23 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Acetamidofenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání 231 až 232 °C.
MS /m/e/, rel. int./: 803 ///2Μ+1Λ, 100//.
Analýza: Vypočteno pro C25H23NO4: C, 73,12, H, 5,85, N, 3,41 Nalezeno: C, 72,92, H, 5,61, N, 3,24.
Příklad 24 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Aminofenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl teplota tání: 187 až 190 °C.
MS /m/e/, rel. int./.: 1076,2 // /2Μ+1Λ, 25/.
Příklad 25 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Hydroxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 94 až 96 °C.
MS /m/e/: 392,4 // /M+NH/ //.
Příklad 26 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Dimethoxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 126 až 128 °C.
MS /m/e, rel. int./.: 807 ///2Μ+1Λ, 35//, 403 ///Μ-ΗΛ, 100//.
Analýza: Vypočteno pro C25H24O5: C, 74,24, H, 5,98 Nalezeno: C, 74,10, H, 5,99.
-32CZ 287406 B6
Příklad 27 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-/4-methylthiofenyl/indan-2-karboxylová kyselina
MS /přesná hmota/: /MT = 404,1074 /Δ = + 0,0056 MPa pro C24H20O4S/.
Příklad 28 /1RS, 2RS, 3SR/-5-Methoxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylová kyselina teplota tání: 129-131 °C.
MS /m/e/: 441,2 // /M+NaT //.
Příklad 29 /1RS, SR, 3SR/-l,3-Bis/3,4—methylendioxyfenyl/-5-hydroxyindan-2-karboxylová kyselina
MS /m/e/: 436,2 // /M+NHZ //·
Příklad 30 /1RS, 2SR, 3SR/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy—4,5-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina
Methyl /1RS, 2RS, 3SR/-5-Hydroxy-3-/2-methoxymethoxy-A-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy4,5-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina byla připravena ve 23 % veškerého výtěžku z methyl 2-/3-benzyloxy/benzoylacetátu s ohledem na postup příkladu 11. Polovina 5hydroxylu byla pak propylována stejně jako v postupu v příkladu 12 a tento surový výrobek byl zpracován dále podle postupu příkladu 70 odstranění methoxymethylskupiny v 55% výtěžku.
Výsledná sloučenina byla dále získána tak, jak to vyplývá z postupu daného v příkladu 12 ve 42% výtěžku.
teplota tání: 188 až 190 °C.
Analýza: Vypočteno pro C30H30OK): C, 65,45, H, 5,49.
Nalezeno: C, 65,38, H, 5,49.
Příklad 31 /1 RS, 2 SR, 3 RS/-3-/2-Methoxymethoxy M-methoxyfenyl/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 161 - 163 °C.
-33CZ 287406 B6
Příklad 32 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina /přesná hmota/ Nf: 462,1678 /Δ = -0,0028 MPa pro C27H26O7/.
Příklad 33 /1RS, 2SR, 3SR/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-///2-prop-l-yloxy/-4,5methylendioxyfenyl//-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Analýza: Vypočteno pro C32H34Oi0. 0,5 H2O: C, 65,41, H, 6,00
Nalezeno: C, 65,27, H, 5,99.
teplota tání: 196 až 197 °C.
Příklad 34 /1 RS, 2SR, 3RS/-l-/2-Karboxymethoxy-4,5-methylendioxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/-5/ prop-1 -yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
MS /DCI NH3/ m/e: 538,2 /M+NH/, 520,2 /M+H/* /přesná hmota/ M**: 520,1733 /Δ = 0,007 MPa pro C29H28O9/
Příklad 35 /1RS, 2SR, 3RS/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-///2-prop-l-yloxy/fenyl//-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 179 až 180 °C.
MS /DCI CHV m/e: 503,2 /M+C2H/, 474,1 /M+H/* /přesná hmota/ /M*‘: 474,2034 /Δ = +
0,0056 MPa pro C^H^CV
Příklad 36 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Hydroxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2karboxylová kyselina teplota tání: 97 až 98 °C.
MS /přesná hmota/ M+’: 432,1568 /Δ = + 0,0035 MPa pro C26H24O6/
Příklad 37 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 169 až 170 °C.
-34CZ 287406 B6
Analýza: Vypočteno pro C28H26O8 *0,25 H2O: C, 67,94, H, 5,40 Nalezeno: C, 67,75, H, 5,37.
Příklad 38 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Benzyloxy—4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina
MS /přesná hmota/ M*‘: 552,2149 / = -0,007 MPa pro C34H32O7/
Příklad 39 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/2-Hydroxyeth-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl teplota tání: 182 až 184 °C.
Analýza: Vypočteno pro C41H53NO8: C, 71,59, H, 7,77, N, 2,04 Nalezeno: C, 71,67, H, 7,66, N, 2,42.
Příklad 40 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Ethoxy-4—methoxyfenyl/-l-/3,4—methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Analýza: Vypočteno pro C29H30O7: C, 71,01, H, 6,16 Nalezeno: C, 70,71, H, 6,01.
Příklad 41 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/prop-1 -yloxy///-1 -/3,4-Methoxylendioxyfenyl/-5-/prop1 -y loxy/indan-2-karboxy lová kyselina
Analýza: Vypočteno pro C30H32O7: C, 71,41, H, 6,3 9 Nalezeno: C, 71,43, H, 6,31.
Příklad 42 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/prop-2-yloxy/fenyl//-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 75 až 79 °C.
Příklad 43 /1 RS, 2 SR, 3 RS/-3-//4—Methoxy-2-/2-methy lprop-1 -y loxy/fenyl//-1 -/3,4—Methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 85 až 89 °C.
-35CZ 287406 B6
Příklad 44 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/3-methylbut-l-yloxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl teplota tání: 150 až 155 °C.
Příklad 45 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/3-pyridylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Analýza: Vypočteno pro CnH31NO7O,5H2O: C, 71,02, H, 5,78, N, 2,51
Nalezeno: C, 71,02, H, 5,53, N, 2,30.
Příklad 46 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/4-pyridylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Analýza: Vypočteno pro C33H3iNO7*0,5H2O: C, 71,02, H, 5,78, N, 2,51
Nalezeno: C, 70,89, H, 5,59, N, 2,37.
Příklad 47 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/2-pyridylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -yloxy/indan-2-karboxy lová kysel ina teplota tání: 153 až 155 °C.
Příklad 48 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/Hept-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 70 až 73 °C.
Příklad 49 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/5-tetrazolylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 102 až 105 °C.
-36CZ 287406 B6
Příklad 50 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Cyanomethoxy-4-methoxyfenyl/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop1 -yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 199 až 201 °C.
Příklad 51 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxamidomethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Analýza: Vypočteno pro Cz^NO/O^HgO: C, 67,02, H, 5,99, N, 2,52
Nalezeno: C, 67,76, H, 5,96, N, 2,56.
Příklad 52 /1RS, 2SR, 3SR/-5-Acetamido-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina
MSm/e: 460 // /M+HÁ //.
Příklad 53 /1RS, 2SR, 3SR/-5-Amino-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát, dicyklohexylaminová sůl
MS m/e: 418///Μ+ΗΛ //.
Příklad 54 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-KarboxyfenyLM-methoxyfeny 1//-1-/3,4—methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl 3-//tri-/but-l-yl/cínbenzoát
Ethyl 3-brombenzoát /2,0 g, 8,7 mmol/, hexadibutylcín /5,51 ml, 10,9 mmol/, tetrakis/trifenylfosfm/palladium /0/ /0,08 g, 0,07 mmol/ a palladium /II/acetát /0,19 g, 0,85 mmol/ byly smíchány v suchém toluenu /25 ml/ a byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin v prostředí argonu. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : hexan/. Výsledná sloučenina byla získána jako bezbarvý olej /1,1 g, 30%/.
b/ Methyl /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-karbomethoxyfenyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát
Methyl /lRS,2SR,3RS/-3-/4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,118 g, 0,19 mmol/, lithiumchlorid /0,058 g, 1,37 mmol/, tetrakis/trifenylfosfin/palladium /0/ /0,018 g, 0,016 mmol/ a ethyl 3—//tri—/butyl—1— yl/cínečnatý/benzoát /0,253 g, 0,58 mmol/ byly smíchány v suchém dimethylformamidu /5 ml/ a byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Výrobek byl filtrován přes celit a celit byl promyt ethylacetátem. Smíchaný filtrát byl odpařen in vacuo a tenkovrstevná chroma
-37CZ 287406 B6 tografie prokázala, že jde o směs dvou částí. Purifikací na chromatografické koloně přes silikagel vznikla méně polární frakce : methyl /lRS,2SR,3SR/-3-//2-/but-l-yl/-4-methoxyfenyl/-l/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,038 g/, který byl získaný jako bezbarvý olej. Výsledná sloučenina byla více polární složka /0,08 g/, která kontaminována zbytky cínu /’H-NMR/ byla použita bez další purifikace.
c/ /lRS,2SR,3RS/-3-//2-/3-Karboxyfenyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Methyl /lRS,2SR,3RS/-3-//2-/3-Karbomethoxyfenyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,08 g, surový/ byl rozpuštěný v propan-2-olu /1 ml/ a ke směsi byl přidán vodný hydroxid sodný /IM, 1 ml, 1 mmol/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, pak byla zchlazena, rozředěna vodou, okyselena 3M roztokem vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem /3x/. Smíchaný organický extrakt byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel/eluens : 30% EtOAc/hexan/5%AcOH/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvé pevné látky /20 mg/.
teplota tání: 257 až 268 °C.
Příklad 55 /1RS, 2 SR, 3 SR/-3-//2-/But-1 -yl/-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-prop/-l yloxy/indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl
Methyl /1 RS,2SR,3 SR/-3-//2-/but-1 -yl/-4-methoxyfenyl/-1 -/3,4-methy lendioxyfeny 1//-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,038 g, 0,074 mmol/ byl rozpuštěn v propan-2-olu /1 ml/ a ke směsi byl přidán vodný hydroxid sodný /IM, 0,75 ml, 0,75 mmol/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, pak byla zchlazena zředěna vodou, okyselena 3M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem /3x/. Smíchaný organický extrakt byl purifikovaný na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : 30% EtOAc/hexan potom 30% EtOAc/hexan/5%AcOH/. Konverzí produktu na jeho dicyklohexylaminovou sůl vznikla výsledná sloučenina.
teplota tání: 179-182 °C.
Analýza: Vypočteno pro C4IH53NO8: C, 71,59, H, 7,77, N, 2,04.
Nalezeno: C, 71,67, H, 7,66, N, 2,42
Příklad 56 /1RS, 2SR, 3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina a/ Methyl /lRS,2RS,3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát
Ke kalu z bezvodého LiCl /46 mg, 1,1 mmol/ a tetrakis/trifenylfosfin/palladia/O/ /24 mg, 0,02 mmol/ v suchém dioxanu /3 ml/ byl přidán roztok Methyl /lRS,2RS,3RS/-3-/4-Methoxy2-trifluormethanesulfonyloxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2karboxylátu /95 mg, 0,16 mmol/ a tri/but-l-yl/cínečnanbenzenu /319 mg, 0,87 mmol/ v dioxanu /1 ml/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 17 hodin, potom byla zchlazena na teplotu místnosti, rozředěna ethylacetátem /5 ml/ a výsledný roztok byl postupně promyt fyziologickým roztokem a vodou. Organická vrstva byla vysušena /MgSO4
-38CZ 287406 B6 bezvodý/, filtrována přes krátkou podložku silikagelu a zkoncentrována in vacuo za vzniku oleje. Výrobek byl purifíkován rychlou chromatografií na koloně přes silikagel, eluční gradient od hexanů k 10% ethylacetátu/hexanům/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bílá pevná látka /92 mg, 86 %/.
b/ /lRS,2SR,3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina
K roztoku Methyl /lRS,2RS,3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /80 mg, 0,12 mmol/ v dioxanu /2 ml/ byl přidán 1M roztok NaOH /0,3 ml, 0,3 mmol/. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Odparek byl rozdělen mezi rozředěnou HC1 a ethylacetát. Extrakt ethylacetátu byl promyt vodou a vysušen /MgSO4 bezvodý/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií na koloně /silikagel, 20% ethylacetát/hexan s obsahem 5% kyseliny octové/ za vzniku výsledné sloučeniny /36 mg, 46 %/.
teplota tání: 199 až 200 °C.
'H NMR /CDClj/ δ 7,18 - 7,09 /m, 6H/, 6,85 /dd, 1H, J = 8,6, 2,1 Hz/, 6,71 - 6,65 /m, 6H/, 6,36 /b s, 1H/, 5,85 /s, 2H/, 4,59 /d, 1H, J= 10,2 Hz/, 4,31 /d, 1H, J= 10,2 Hz/, 3,75 /t, 2H, J = 7,3 Hz/, 3,73 /s, 3H/, 3,14 /dd, 1H, J = 10,2, 10,2 Hz/, 1,68 /sextet, 2H, J = 7,3 Hz/, 0,93 /t, 3H, J = 7,3 Hz/.
MS m/e: 540 /M+NH/.
Analýza: Vypočteno pro C33H30O6’ 3/4 H2O: C, 73,93, H, 5,90
Nalezeno: C, 74,12, H, 5,80.
Příklad 57 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-///E/-2-Karboxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfeny 1/-5-/ prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lová kysel ina al Methyl /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-///E/-2-karbomethoxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l/3,4-methylendioxyfeny l/-5-/prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lát.
1,3-bis/difenylfosfín/propan /0,066 mmol/, tris/dibenzylidenaceton/dipalladium/0//24 mg, 0,026/ a bis/trifenylfosfin/palladium/II/chlorid /18 mg, 0,026 mmol/ bylo rozpuštěno ve směsi triethylaminu a acetonitrilu /5 ml/ v objemovém poměru 4 : 1 v prostředí argonu. Po 10 minutách při teplotě místnosti byl v uvedené směsi rozpouštědel /3 ml/ přidán roztok methyl /1RS, 2SR, 3RS/3-/4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylátu /160 mg, 0,26 mmol/ a methylakrylátu /679 mg, 7,89 mmol/. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 20 hodin, byla zchlazena na teplotu místnosti a *H NMR analýza prokázala na malém množství, že neproběhla žádná reakce. Potom byl přidán palladium/II/acetát /6 mg, 0,025 mmol/ a methylakrylát /697 mg,
7.89 mmol/ v suchém DMF /5 ml/. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Během chlazení byl roztok filtrován přes krátký sloupec silikagelu a zkoncentrováním byl získaný olej. Surový výrobek byl purifíkován rychlou chromatografií na koloně /silikagel, eluční gradient: 10 % až 20 % ethylacetát/hexan/ za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka /87 mg, 62 %/.
‘HNMR /CDClj/: δ 8,17 /d, 1H, J = 15,7 Hz/, 7,44 /d, 1H, J= 8,7 Hz/, 7,11 -7,07 /m, 2H/,
6.90 - 6,70 /m, 6H/, 6,42 /d, 1H, J = 15,7 Hz/, 5,94 /b s, 2H/, 5,04 /d, 1H, J = 7,5 Hz/, 4,75 /d,
-39CZ 287406 B6
1H, J = 7,6 Hz/, 3,89 /t, 2H, J = 6,7 Hz/, 3,85 /s, 3H/, 3,85 /dd, 1H, J = 7,5, 7,4 Hz/, 3,83 /s, 3H/, 2,96 /s, 3H/, 1,79 /sextet, 2H, J = 6,7 Hz/, 1,03 /t, 3H, J = 6,7 Hz/.
b/ /1RS, 2SR, 3SR/-3-7/2///E/-2-Karboxymethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylen5 dioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina
K roztoku methyl /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-///E/-2-karbomethoxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /80 mg, 0,15 mmol/ v dioxanu /2 ml/ byl přidán 1 N NaOH /0,5 ml, 0,5 mmol/. Výsledná směs byla zahřívána pod to zpětným chladičem po dobu 3 hodin, potom byla zchlazena a zkoncentrována při sníženém tlaku.
Odparek byl rozdělen mezi rozředěnou vodnou HC1 a ethylacetát. Extrakt ethylacetátu byl promyt vodou a vysušen /MgSO4 bezvodý/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a výsledná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka /73 mg, 96 %/.
’H NMR /CDC13/: δ 8,32 /d, 1H, J = 15,6 Hz/, 7,24 - 6,55 /m, 9H/, 6,29 /d, 1H, J = 15,6 Hz/, 5,94 /b s, 2HZ, 5,18 /d, 1H, J = 9,9 Hz/, 4,69 /d, 1H, J = 9,9 Hz/, 3,85 /s, 3H/, 3,84 /t, 2H, J = 6,9 Hz/, 2,94 /dd, 1H, J = 9,9, 8,9 Hz/, 1,79 /sextet, 2H, J = 6,9 Hz/, 1,00 /t, 3H, J = 6,9 Hz/.
MSm/e: 517///M+H/*//.
Analýza: Vypočteno pro θ30Η28θ8: C, 69,76, H, 5,46.
Nalezeno: C, 69,73, H, 5,26.
Příklad 58 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-/2-karboxyeth-l-yl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina
K roztoku /1RS, 2SR, 3SR/~3-//2-///E/-2-karboxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylové kyseliny /43 mg, 0,08 mmol/ v ethanolu /5 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /40 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána přes noc v prostředí vodíku a potom byla filtrována přes celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /35 mg, 82 %/jako pevná bílá látka.
Ή NMR /CDCI3/: δ 6,99 /d, 1H, J = 8,6 Hz/, 6,78 - 6,66 /m, 7H/, 6,23 /b s, 1H/, 5,88 - 5,87 /m, 2H/, 4,88 /d, 1H, J = 9,7 Hz/, 4,54 /d, 1H, J = 9,7 Hz/, 3,72 /s, 3H/, 3,70 /t, 2H, J = 7 Hz/, 2,92 -
2,90 /m, 1H/, 2,68 - 2,51 /m, 2H/, 1,65 /sextet, 2H, J = 7,0 Hz/, 0,89 /t, 3H, J = 7,0 Hz/.
MS /přesná hmota/ M*‘: 518,1930 /Δ = +0,0077 MPa pro C27H26O7/
Následující sloučeniny byly vyrobeny postupy, které byly popsané v Příkladech 54 až 58.
Příklad 59 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethylthio-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lová kyselina.
teplota tání: 242 až 246 °C /s rozkladem/.
-40CZ 287406 B6
Příklad 60 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//4-Methoxy-2-/prop-2-en-l-yl/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 126 až 127 °C /přesná hmota/ M+‘: 486,2021 /Δ = + 0,0147 MPa pro C30H30O6/.
Příklad 61 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//4-Metoxy-2-/prop-l-yl/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 155 až 156 °C.
Analýza: Vypočteno pro C30H32O6: C, 73,75, H, 6,60. Nalezeno: C, 73,45, H, 6,43.
Příklad 62 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//2-Karboxy-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina
Analýza: Vypočteno pro C28H26O8: C, 68,56, H, 5,34. Nalezeno: C, 68,61, H, 5,58.
Příklad 63 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-/2-Hydroxyethyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina /přesná hmota/ M+’: 490,1994 /Δ = 0,0021 pro C29H3o07/
Příklad 64 /1 RS, 2SR, 3SR/-3-/2-Karboxymethyl-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/propl-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina /přesná hmota/ M+ ’: 504,1788 /Δ = - 0,0028 MPa pro C29H28O8/.
Příklad 65 /1 RS, 2SR, 3 SR/-3-//2-/3-Hydroxyprop-1 -yl/-4-methoxyfeny 1//— 1 -/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina.
MS /přesná hmota/ M+ *: 504,2143 /Δ = + 0,0035 MPa pro C30H32O7/
-41CZ 287406 B6
Příklad 66 /1RS, 2 SR, 3 SR/-5-/4-Karboxyfenyl/-1,3—bis/3,4-methylendioxyfenyl/-1 -indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 230 až 231 °C.
Příklad 67 /1RS, 2SR, 3SR/-5-/4—Benzyloxyfenyl/-l,3-bis/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 105 až 106 °C.
Příklad 68 /1RS, 2SR, 3SR/-5-////4-Hydroxyfenyl/-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina
MS /m/e: 512// /M+NH/ //.
Příklad 69 /trans, trans-1,3,5-tris/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
Analýza: Vypočteno pro C3iH22O8.5/8H2O: C, 69,76, H, 4,39
Nalezeno: C, 69,81, H, 4,46.
Příklad 70 /1 RS, 3 RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfenyl/-l -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-1 -y loxy/indan a/ /lRS,3RS/-3-///2-Methoxymethoxy/-4-methoxyfenyl///-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan
Roztok /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/methoxymethoxy/—4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/~5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylové kyseliny /0,2 g, 0,39 mmol/ v dichlormethanu /4 ml/ a pyridinu /28 μΐ, 1,6 mmol/ byl zchlazen na 0 °C v prostředí argonu. K tomuto roztoku byl přidán thionyl chlorid /60 μΐ, 0,8 mmol/. Směs byla ponechána ohřát na teplotu okolního prostředí přes 20 minut a prchavé částice byly odstraněny in vacuo. Zbytek byl rozředěn v toluenu a odpařen in vacuo /dvakrát/. Odparek byl rozpuštěný v dichlormethanu /4 ml/ a triethylamin /250 μΐ/ byl přidán. K tomuto roztoku při teplotě místnosti byl v prostředí argonu přidán 2-merkaptopyridin-N-oxid /120 mg, 0,8 mmol/ rozpuštěný v dichlormethanu /1 ml/. Po 20 minutovém promíchávání při teplotě místnosti byl přidán t-butylthiol /450 μΐ, 4 mmol/ a směs byla ozařována 20 minut /150 wattů světlo/. Prchavé částice byly odstraněny in vacuo a výrobek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3M vodnou HC1. Organický extrakt byl promyt vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /bezvodý MgSOV byl výrobek filtrován a odpařen. Purifikací na chromatografické koloně byla získaná výsledná sloučenina /0,075 g, 41 %/.
-42CZ 287406 B6 ’HNMR /CDC13/: 7,13 /d, 1H, J= 8,5 Hz/, 6,83 /d, 1H, J = 8,3 Hz/, 6,79-6,69 /m, 5H/, 6,54 /dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz/, 6,51 /br s, 1H/, 5,92 /br, s, 2H/, 5,18 /d, 1H, J = 6,7 Hz/, 5,15 /d, 1H, J = 6,7 Hz/, 4,66 /dd, J = 10,5, 7,6 Hz, 1H, J = 6,7 Hz/, 4,22 /dd, 1H, J = 10,5, 7,4 Hz/, 3,81 /m, 2H/, 3,80 /s, 3H/, 3,43 /s, 3H/, 2,90- 2,83 /m, 1H/, 2,06- 1,98 /m, 1H/, 1,73 /sextet, 1H, J = 7,1 Hz/, 0,92 /t, 3H, J = 7,1 Hz/.
b/ /1 RS, 3 RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methy lendioxyfenyl/-5-/prop-l yloxy/indan
K roztoku /1RS, 3RS/-3-///2-methoxymethoxy/-4-methoxyfenyl///-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indanu /0,075 g, 0,16 mmol/ v methanolu /5 ml/ bylo přidáno 4-5 kapek 6M HC1 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a výrobek byl rozdělen mezi EtOAc a vodu. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /bezvodý MgSO4/, filtraci a odpaření vznikla výsledná sloučenina /0,064 g, 94 %/.
'H NMR /CDC13/: δ 7,11 /d, 1H, J = 8,4 Hz/, 6,87 /d, 1H, J = 7,8 Hz/, 6,77 - 6,74 /4H, m/, 6,61 /br s, 1H/, 6,50 /dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz/, 6,42 /d, 1H, J = 2,5 Hz/, 5,94 /d, 1H, J = 1,2 Hz/, 5,93 /d, 1H, J = 1,2 Hz/, 4,74 /s, 1H/, 4,43 /dd, 1H, J = 10,4, 7,6 Hz/, 4,20 /dd, 1H, J = 10,7, 7,3 Hz/, 3,82 /t, 2H, J = 6,7 Hz/, 3,79 /s, 3H/, 2,89 - 2,82 /m, 1H/, 2,15 - 2,08 /m, 1H/, 1,77 - 1,71 /sextet, 2H, J = 7,2 Hz/, 0,99 /t, 3H, J = 2,5 Hz/.
MS /přesná hmota/ M + Nalezeno: 418,1782 / = -0,001 MPA pro C26H26O5/.
Příklad 71 /lRS,2RS/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan
Ke kalu zhydridu sodného /5 mg, 0,21 mmol/ v dimethylformamidu /0,5 ml/ byl při teplotě ledové lázně a v prostředí argonu přidán /lRS,3RS/-3-/2-hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4— methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan /0,058 g, 0,14 mmol/. Po 15 minutovém promíchávání byl přidán ethylbromacetát /50 μΐ, 0,2 mmol/ a roztok byl promícháván po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Výrobek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3M vodnou HC1. Organický extrakt byl promyt vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /bezvodý MgSOV, filtraci a odpaření následovaném chromatografií vznikl /1 RS,3 RS/-3-/2-karboethoxymethoxy-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop1-yloxy/indan /0,041 g/. Výrobek byl rozpuštěný v horkém ethanolu /10 ml/ a byl přidaný 1M vodný NaOH /1 ml/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny pak byla zchlazena, okyselena 6M vodnou HC1 a extrahována ethylacetátem. Po odpaření byl odparek zkrystalizován z ethylacetátu/hexanu za vzniku výsledné sloučeniny /0,035 g, 93 %/.
teplota tání: 177 až 178 °C.
’H NMR /CDC13/: δ 7,18 /d, 1H, J = 8,5 Hz/, 6,87 /d, 1H, J = 8,4 Hz/, 6,88 - 6,71 /4H, m/, 6,56 /dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz/, 6,53 /br, s, 1H/, 6,41 /d, 1H, J = 2,3 Hz/, 5,91 /br, s, 2H/, 4,68 - 4,60 /m, 3H/, 4,61 /dd, 1H, J= 10,7, 7,2 Hz/, 3,83 -3,80 /m, 2H/, 3,81 /s, 3H/, 2,86 /dt, 1H, J = 12,4, 7,2 Hz/, 2,10-1,98 /m, 1H, 1,73 /sextet, 2H, J = 7,2 Hz/, 0,98 /t, 3H, J = 7,4 Hz/. MS /přesná hmota/ M+ = 476,1829 /Δ = 0,0035 MPa pro C28H28O7/.
-43CZ 287406 B6
Příklady 72 - 84
Následující sloučeniny byly vyrobeny postupy uvedenými výše.
/1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4,5-trimethoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Ethoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, /1RS, 2SR, 3SR/-5-Karboxy-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3SR/-3-/4-Methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-2-enyloxy/indanío 2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2,4—Dimethoxyfenyl/-5-hydroxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3 SR/-3-//5-/2,3-Dihydro/-benzfuranyl//-5-hydroxy-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3RS/-5-Hydroxy-3-/3,4—methylendioxyfenyl/-l-/2,4,6-trimethoxyfenyl/indan-2karboxylová kyselina, /1 RS, 2 SR, 3 SR/-1-//5-/2,3-Dihydro/-benzfuranyl//-1 -/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3RS/-l-//3,4-/l,2-Ethylendioxy/-fenyl//-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová 20 kyselina /1 RS, 2 SR, 3 SR/-5-Hydroxy-3-/3,4-methy lendioxyfenyl/-1 -/4-methoxyfeny l/indan-2karboxylová kyselina, /1 RS, 2SR, 3RS/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/-5-/propyl-l-yloxy/indan2-karboxylová kyselina, /1 RS, 2SR, 3RS/-5-Methoxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.
Příklad 85
Farmaceutické přípravky vyrobené s použitím sloučenin uvedených v tomto vynálezu mohou být připraveny v různých formách a s řadou přídatných látek. Ukázky takových přípravků jsou 35 uvedeny níže.
Přípravek určený k inhalaci
Sloučenina vzorce I /1 mg až 100 mg/je rozprašována z inhalačního dávkovače k dosažení 40 požadované dávky účinné látky pro použití.
Tablety/složky na tabletu
1. Aktivní složka 40 mg
/sloučenina vzorce 1/
2. Kukuřičný škrob 20 mg
3. Kyselina alginová 20 mg
4. Alginát sodný 20 mg
5. Stearát hořečnatý 1.3 me 2.3 mg
-44CZ 287406 B6
Postup pro výrobu tablet:
Stupeň 1 Složka Č. 1, Č. 2, Č. 3 a Č. 4 ve vhodné směsi plnidel
Stupeň 2 Postupné přidávání vody ke směsi stupně 1 s pečlivým promícháváním po každém přidání. Vody takové množství, aby bylo možné ze směsi vytvořit vlhké granule
Stupeň 3 Vlhká směs je proměněna v granule protlačením směsi přes oscilační granulátor C. 8 /2,38 mm/ rozměr mřížky.
Stupeň 4 Vlhké granule jsou do sucha vysušeny v peci při teplotě 60 °C/140 °F.
Stupeň 5 Suché granule jsou ochuceny složkou Č. 5.
Stupeň 6 Ochucené granule jsou stlačeny na vhodném tlačidle tablet.
Parenterální přípravky
Farmaceutické přípravky pro parenterální podání jsou připraveny rozpuštěním příslušného množství sloučeniny vzorce I v polyethylenglykolu při zahřívání. Tento roztok je rozředěn vodou pro injekce /na 100 ml/. Roztok je sterilizován filtrací přes 0,22 mikronovou membránu a je zataven ve sterilních nádobkách.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indanové a indenové deriváty obecného vzorce I (I), kde
    Ri znamená -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nR3 nebo skupinu c)
    -45CZ 287406 B6
    R2 znamená atom vodíku, Ar nebo skupinu c),
    Pi znamená atom vodíku,
    P2 znamená skupinu -C(CH2)„R3, -XR9Y nebo atom vodíku,
    R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupiny o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)qRlb N(R,)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCORé, -RnCO2R7, -XRy-Y nebo -X(CH2)nRg, kde methylenová skupina ve skupině vzorce -X(CH2)nR8 může být nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jednou skupinou -(CH2)nAr,
    Rt znamená atom vodíku, Rlb OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, S(O)qRn, N(Ré)2, -X(Rn), Br, F, I, Cl nebo NHCOR^, přičemž alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
    R« znamenají nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R7 znamenají nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu (CH2)nAr,
    Rg znamená atom vodíku, Rn, CO2R7, PO3H2, P(O)(OH)R7, CN, -C(O)N(R6)2, tetrazolovou skupinu nebo ORe,
    R? znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou N(Ré)2, karboxyskupinou, atomem halogenu nebo X-alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    Rio znamená R3 nebo R4,
    Rn znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou CH2OH, N(R<>)2 nebo atomem halogenu,
    X znamená (CH2)n, O, NRé nebo S(O)q,
    Y znamená methyl nebo X(CH2)nAr,
    Ar znamená některou ze skupin a) nebo b) nebo naftyl, indolyl, pyridyl, thienyl, oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl nebo pyrimidyl, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou R3 nebo R4,
    A znamená C = O nebo /C(R$)2/m,
    -46CZ 287406 B6
    B znamená -CH2- nebo -0-,
    Z] a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)q-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, N(Re)2, Br, F, I, Cl, NHCORs, -X(CH2)nRs, fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2, nebo atomem halogenu nebo mohou Zt a Z2 spolu tvořit skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku,
    Z3 znamená Zi nebo XR9Y, q znamená 0, 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 až 6, m znamená 1, 2 nebo 3, a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu, že
    - v případě, že X znamená S(O)q, má R2 odlišný význam od atomu vodíku,
    - v případě, že je přítomna případná dvojná vazba, obsahuje sloučenina pouze jeden symbol Rio a neobsahuje žádný symbol Pls a
    - sloučenina obecného vzorce I je odlišná od kyseliny (lRS)-l,3-difenylinden-2-karboxylové, (cis,cis)-( 1 RS,3 SR)-1,3-difenylinden-2-karboxylové, (1 RS)-3-/3-methyl-l-fenyl(1 H)-ind-2-en- 1-yl/propionové nebo (1 RS)-2-/1,3-difenyl-( 1 H)-ind-2-en-2-yl/ethanové.
  2. 2. Indanové a indenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R] znamená X(CH2)nAr, dihydrobenzofuranyl, benzodioxanyl, cyklohexyl, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R2 znamená skupinu vzorce a) nebo b), alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, indolyl nebo atom vodíku, R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, -O-alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, RnCO2R7, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(Ré)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, -XR9Y, pyridyl, fenyl nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R6)2, NH(CO)CH3 nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, Zb Z2 a Z3 nezávisle znamenají XR9Y, benzyl, atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -Ν(^)2, S(O)q-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, NHCOR6, X(CH2)nRg, nebo atom halogenu nebo Z] a Z2 společně tvoří řetězec -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku, P2 znamená atom vodíku, CO2H nebo tetrazolovou skupinu, Ar znamená skupinu vzorce
    a) nebo b), fenyl nebo pyridyl a X znamená skupinu (CH2)n nebo atom kyslíku.
  3. 3. Indanové a indenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž R3 znamená atom vodíku, -X(CH2)nRg nebo RnCO2R7, R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, atom fluoru nebo bromu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, Z, a Z3 znamenají atomy vodíku a Z2 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, Χ(ΟΗ2)ηΙ<8, NH2, benzyl nebo NH(CO)CH3 nebo Zi a Z2 společně tvoří řetězec -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku.
    -47CZ 287406 B6
  4. 4. Indanové a indenové deriváty podle nároku j obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu vzorce b), R2 znamená skupinu vzorce a) nebo b), A znamená CH2, B znamená -O-, sloučenina neobsahuje případnou dvojnou vazbu, Rj a XR2 jsou v poloze trans vzhledem k Pb Z2 znamená OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -OCH2-CHCH2 nebo atom vodíku, Zi znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, X(CH2)qCO2H nebo CH=CHCO2H, R, znamená atom vodíku, substituovaný fenyl, nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku a R5, Ri0 a P2 znamenají atomy vodíku.
  5. 5. Indanové a indenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou:
    kyselina (lRS,2SR,3SR)-l-(4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2RS,3SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylová, kyselina (lRS,2RS,3SR)-5-methoxy-3-(4—methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan2-karboxylová, kyselina (1RS, 2SR, 3SR)-l,3-bis-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-hydroxyindan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5methy lendioxyfenyl)-5-(prop-1 -yloxy)indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3RS)-3-/2-( l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová, ve formě soli s bis-dicyklohexylaminem, (1 RS,2 SR,3 SR)-3-/2-/(E)-2-karboxyethen-1 -y l/-4-methoxyfenyl/~ 1 -(3,4—methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, kyselina (1 RS,2SR,3SR)-3-/2-(2-karboxyeth-l-yl)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3RS)-3-/2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje indanový nebo indenový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  7. 7. Indanové nebo indenové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití k léčebným účelům.
  8. 8. Indanové nebo indenové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití k antagonizaci receptorů endothelinu.
  9. 9. Indanové a indenové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití k léčbě hypertenze, selhání ledvin nebo onemocnění mozkových cév.
    -48CZ 287406 B6
  10. 10. Použití indanových a indenových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití k léčení hypertenze, selhání ledvin nebo onemocnění mozkových cév.
  11. 11. Způsob výroby indanových a indenových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde Zi, Z2, Z3 a Ri mají význam, uvedený v nároku 1 nebo znamenají skupiny, které je možno na tyto skupiny převést a X znamená alkylový zbytek, s organickou sloučeninou hořčíku obecného vzorce III
    R2 - (CH2)n - MgBr (III), kde R2 má význam, uvedený v nároku 1 nebo znamená skupinu, kterou lze na tyto skupiny převést, ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce IV (IV), která se redukuje a pak se v případě potřeby
    a) zavádí skupina Rio v případě, že je odlišná od atomu vodíku pomocí adice, a/nebo se
    b) sloučenina alkyluje nebo acyluje za vzniku sloučenin, v nichž Pi a P2 mají význam, odlišný od karboxylové skupiny, a/nebo se
    c) přemění skupiny ve významu Rb R2, Zj, Z2 a Z3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
CZ19941109A 1991-11-05 1992-10-29 Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ287406B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78787091A 1991-11-05 1991-11-05
US85419592A 1992-03-20 1992-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ110994A3 CZ110994A3 (en) 1995-01-18
CZ287406B6 true CZ287406B6 (cs) 2000-11-15

Family

ID=27120702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941109A CZ287406B6 (cs) 1991-11-05 1992-10-29 Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0612244B1 (cs)
JP (1) JP2667294B2 (cs)
KR (1) KR100342960B1 (cs)
CN (2) CN1034569C (cs)
AP (1) AP433A (cs)
AT (1) ATE205711T1 (cs)
AU (1) AU669866B2 (cs)
BG (1) BG61523B1 (cs)
BR (1) BR9206722A (cs)
CA (1) CA2122820A1 (cs)
CZ (1) CZ287406B6 (cs)
DE (1) DE69232072T2 (cs)
DK (1) DK0612244T3 (cs)
ES (1) ES2164054T3 (cs)
FI (1) FI942059A (cs)
HK (1) HK1012251A1 (cs)
HU (1) HUT67665A (cs)
IL (1) IL103621A0 (cs)
MA (1) MA22758A1 (cs)
MX (1) MX9206348A (cs)
MY (1) MY108579A (cs)
NO (1) NO304887B1 (cs)
NZ (1) NZ245000A (cs)
OA (1) OA09921A (cs)
PL (1) PL176250B1 (cs)
PT (1) PT101038B (cs)
RO (1) RO117847B1 (cs)
RU (1) RU2125980C1 (cs)
SI (1) SI9200297B (cs)
SK (1) SK282098B6 (cs)
TW (1) TW298590B (cs)
UA (1) UA44686C2 (cs)
WO (1) WO1993008799A1 (cs)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (es) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de endotelina y procedimiento para su preparacion.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
EP0699069B9 (en) * 1993-04-27 2003-10-22 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
WO1995004530A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1995004534A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
CN1049219C (zh) * 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
RU2126418C1 (ru) * 1993-11-01 1999-02-20 Циба-Гейги Джапан Димитед Антагонисты рецепторов эндотелина
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH10501812A (ja) * 1994-06-20 1998-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
EP1186603A3 (en) * 1994-08-19 2003-07-09 Abbott Laboratories Processes for preparing endothelin antagonists
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
WO1996020193A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CA2227384A1 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Toshifumi Watanabe Thienopyrimidine derivatives, their production and use
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ATE236151T1 (de) * 1995-11-08 2003-04-15 Smithkline Beecham Corp Ein verfahren zur herstellung von 3-phenyl-1- methylendioxyphenyl-indan-2-carbonsäurederivate
WO1997017341A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CZ296660B6 (cs) * 1996-02-13 2006-05-17 Abbott Laboratories Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu
CZ253698A3 (cs) * 1996-02-13 1999-03-17 Abbott Laboratories Deriváty 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny jako antagonisté endothelinu
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997029747A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
DE69715865T2 (de) * 1996-07-01 2003-08-07 Schering Corp., Kenilworth Muscarin-antagonisten
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
JP3262805B2 (ja) * 1996-08-09 2002-03-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 非対称性共役付加反応
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
US6218427B1 (en) 1996-08-27 2001-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1999037639A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE60012508T2 (de) * 1999-05-26 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Aminosäuren mit polycyclischer struktur als pharmaka
AU5667900A (en) 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
PL197782B1 (pl) 1999-12-31 2008-04-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonoamidy, środek farmaceutyczny i zastosowanie sulfonoamidów
NZ530051A (en) 2001-06-12 2006-12-22 Wellstat Therapeutics Corp Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
US7767683B2 (en) 2003-08-18 2010-08-03 H. Lundbeck A/S Hydrogen succinate salts of trans-4-((1R, 3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-YL)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
WO2006066748A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
WO2008103345A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
CN103108638B (zh) 2010-04-15 2016-11-09 海洋聚合物技术公司 聚-n-乙酰葡萄糖胺纳米纤维的抗菌应用
WO2012142581A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acety glucosamine nanofibers
CN110343038B (zh) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 一种宝乐果单体、提取物及其制备方法和应用
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2024005578A1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (ja) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd インダン誘導体およびその製法
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico

Also Published As

Publication number Publication date
MX9206348A (es) 1994-06-30
UA44686C2 (uk) 2002-03-15
MA22758A1 (fr) 1993-10-01
TW298590B (cs) 1997-02-21
SI9200297B (sl) 2003-02-28
AU669866B2 (en) 1996-06-27
IL103621A0 (en) 1993-04-04
DE69232072T2 (de) 2002-06-20
ATE205711T1 (de) 2001-10-15
ES2164054T3 (es) 2002-02-16
PT101038A (pt) 1994-02-28
AU3125993A (en) 1993-06-07
MY108579A (en) 1996-10-31
NO304887B1 (no) 1999-03-01
JPH07501322A (ja) 1995-02-09
KR100342960B1 (cs) 2003-02-11
NO941650L (no) 1994-07-01
AP9200440A0 (en) 1993-01-31
NO941650D0 (no) 1994-05-04
NZ245000A (en) 1996-05-28
OA09921A (en) 1994-08-15
CN1034569C (zh) 1997-04-16
PL176250B1 (pl) 1999-05-31
CN1145223A (zh) 1997-03-19
JP2667294B2 (ja) 1997-10-27
BG61523B1 (en) 1997-11-28
BG98752A (bg) 1995-05-31
AP433A (en) 1995-11-17
PT101038B (pt) 1999-07-30
WO1993008799A1 (en) 1993-05-13
EP0612244A1 (en) 1994-08-31
DK0612244T3 (da) 2002-01-14
RO117847B1 (ro) 2002-08-30
HU9401319D0 (en) 1994-08-29
FI942059A0 (fi) 1994-05-04
CZ110994A3 (en) 1995-01-18
HUT67665A (en) 1995-04-28
FI942059A (fi) 1994-07-04
SK52194A3 (en) 1995-03-08
EP0612244A4 (en) 1995-05-17
BR9206722A (pt) 1995-07-18
CN1073161A (zh) 1993-06-16
SI9200297A (en) 1993-06-30
RU2125980C1 (ru) 1999-02-10
SK282098B6 (sk) 2001-11-06
EP0612244B1 (en) 2001-09-19
HK1012251A1 (en) 1999-07-30
CA2122820A1 (en) 1993-05-13
DE69232072D1 (de) 2001-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287406B6 (cs) Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US6271399B1 (en) Endothelin receptor antagonists
EP0699069B9 (en) Endothelin receptor antagonists
CZ30498A3 (cs) Pyrrolové, pyrazolové a triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antagonistů receptorů endothelinu
US5716985A (en) Endothelin receptor antagonists
US5929116A (en) Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091029