CZ287406B6 - Indane and indene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Indane and indene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287406B6
CZ287406B6 CZ19941109A CZ110994A CZ287406B6 CZ 287406 B6 CZ287406 B6 CZ 287406B6 CZ 19941109 A CZ19941109 A CZ 19941109A CZ 110994 A CZ110994 A CZ 110994A CZ 287406 B6 CZ287406 B6 CZ 287406B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indane
methylenedioxyphenyl
alkyl
carbon atoms
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ19941109A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CZ110994A3 (en
Inventor
Russell Donovan Cousins
John Duncan Elliott
Jack Dale Leber
Catherine Elizabeth Peishoff
Maria Amparo Lago
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ110994A3 publication Critical patent/CZ110994A3/en
Publication of CZ287406B6 publication Critical patent/CZ287406B6/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Indane and indene derivs. of formula (I) and their salts are new. In (I), R1 = X(CH2)nAr, X(CH2)nR8 or a gp. (a); R2 = H, Ar or (a); P1 = X(CH2)nR8; P2 = X(CH2)nR8 or XR9Y; R3, R5 = R11, H, OH, 1-8 alkoxy, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, X(R9)Y or X(CH2nR8; (opt. substd). R4 = H, R11, OH, S(O)qR11, N(R6)2, XR11, Br, F, Il Cl, NHCOR6 or 1-5C alkoxy (opt. substd.) R6 = H or 1-4C alkyl; R7 = H, 1-6C alkyl or (CH2)nAr; R8 = H, R11, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 or tetrazole; R9 = HOC alkyl, 2-10C alkenyl or phenyl all opt. substd. by OH, N(R6)2, CO2H, halo and/or X - 1-5C alkyl; R10 = R3 or R4; R11 = 1-8C alkyl, 2-8C alkenyl or 2-8C alkynyl all opt. substd. by OH, CH2OH, N(R6)2 and/or halo; X = (CH2)n, O, NR6 or S(O)q; Y = Me or CH2X(CH2)nAr; Ar = phenyl (opt. substd) a gp. of formula (b); naphthyl, indolyl pyridinyl orthienyl, oxazolidinyl, oxadolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl triazolyl, tetrazolyle, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperavinyl, pyrrolyl or pyrimidyl (all opt. substd). A = C(=O) or (C(R6)2)m; B = CH2 or O; Z1, Z2 = H, 1-8C alkyl, 2-8C cycloalkenyl, 2-8C alkynyl, OH, 1-8C alkoxy, S(O)q 1-8C alkyl, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, phenyl, benzyl or 2-8C alkynyl, (opt. substd. by COOH, OH, CO(CH2)nMe, CO(CH2)nCH2N(R6)2 or halo; or Z1 + Z2 = O-AO (on contiguous C atoms); R3 = Z1 or XR9Y; q = 0, 1 or 2; n = 0-6; and m = 1-3; wth provisos.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká indanových a indenových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Sloučeniny podle vynálezu jsou látky, antagonizující receptory endothelinu a je možno je použít k léčení různých chorob, zejména poruch kardiovaskulárního systému a zvláště prokrvení srdečního svalu, ledvin a mozkové tkáně.The invention relates to indane and indene derivatives, to a process for the preparation of these substances and to pharmaceutical compositions containing them. The compounds of the present invention are endothelin receptor antagonists and can be used to treat a variety of diseases, particularly cardiovascular disorders, and particularly blood flow to the heart muscle, kidney and brain tissue.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Endothelin ET je vysoce účinný peptid s vazokonstrikčním účinkem, kteiý vzniká a uvolňuje se z endothelu cév. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Z těchto isoforem dochází u savců k expresi pouze v případě ET-1 a ET-3. Není-li uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „endothelin“ jakákoliv isoforma endothelinu. Endothelin má pronikavé účinky na srdeční a cévní systém, zejména na prokrvení srdečního svalu, ledvin a mozkové tkáně. Při zvýšeném nebo abnormálním uvolnění endothelinu dochází ke smrštění hladkých svalů, které se účastní pathojenese chorobných stavů na srdečních cévách, v systému mozkových cév, v dýchacích cestách a v ledvinách. Uvádí se, že zvýšenou koncentraci endothelinu v krevní plazmě je možno prokázat u nemocných s esenciální hypertenzí, akutním infarktem srdečního svalu, u subarachnoidálního krvácení, u aterosklerózy a u nemocných s uremií, u nichž je prováděna dialýza.Endothelin ET is a highly potent vasoconstrictor peptide that is produced and released from vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. Of these isoforms, ET-1 and ET-3 are only expressed in mammals. Unless otherwise indicated, "endothelin" means any isoform of endothelin. Endothelin has a profound effect on the cardiovascular system, particularly on blood flow to the heart muscle, kidneys and brain tissue. Increased or abnormal release of endothelin causes the contraction of smooth muscles, which are involved in the pathogenesis of disease states in the cardiovascular system, the cerebral vascular system, the airways and the kidneys. It has been reported that increased plasma concentrations of endothelin can be demonstrated in patients with essential hypertension, acute myocardial infarction, subarachnoid haemorrhage, atherosclerosis, and patients with uremia undergoing dialysis.

In vivo má endothelin vyjádřený účinek na krevní tlak a na srdeční výkon. Při podání nitrožilní injekce ET s obsahem 0,1 až 3 mmol/kg krysám dochází k přechodné, na dávce závislé odpovědi, která spočívá nejprve v poklesu krevního tlaku, který trvá 0,5 až 2 minuty, a pak na dávce závislému stoupnutí arteriálního krevního tlaku, které může přetrvávat 2 až 3 hodiny po injekci. Dávky přibližně 3 mmol/kg vedly u krysy často k uhynutí.In vivo, endothelin has a pronounced effect on blood pressure and cardiac performance. Administration of an intravenous injection of ET containing 0.1 to 3 mmol / kg to rats results in a transient dose-dependent response, consisting first of a fall in blood pressure of 0.5 to 2 minutes and then of a dose-dependent increase in arterial blood pressure, which may persist 2 to 3 hours after injection. Doses of approximately 3 mmol / kg often resulted in death in the rat.

Endothelin působí pravděpodobně přednostně na cévy ledvin. Dochází k výraznému, dlouhotrvajícímu snížení průtoku krve ledvinami, toto snížení je doprovázeno podstatným snížením GFR, zmenšením objemu moči a sníženým vylučováním sodíku a draslíku v moči. Endothelin vyvolává zadržování sodíku v organismu přes podstatné zvýšení peptidu pro vylučování sodíku. Endothelin rovněž stimuluje účinnost reninu v krevní plazmě. Tato zjištění vedou k názoru, že ET se patrně účastní řízení ledvinových funkcí a také vzniku celé řady ledvinových poruch, včetně akutního selhání ledvin, zvýšení nefrotoxicity cyklosporinů a chronického selhání ledvin.Endothelin is believed to act preferentially on the renal vessels. There is a significant, long-lasting decrease in renal blood flow, which is accompanied by a substantial decrease in GFR, a decrease in urine volume and a decreased excretion of sodium and potassium in the urine. Endothelin induces sodium retention in the body despite a substantial increase in the sodium secretion peptide. Endothelin also stimulates renin efficacy in blood plasma. These findings suggest that ET appears to be involved in the management of renal function as well as in the development of a number of renal disorders, including acute renal failure, increased cyclosporin nephrotoxicity and chronic renal failure.

Studie in vivo prokázaly, že systém mozkových cév je vysoce citlivý jak na vasodilatační, tak na vysokonstrikční účinky endothelinu. ET může proto být důležitým mediátorem křečí mozkových cév, které jsou častou a často smrtelnou příčinou při subarachnoidálním krvácení.In vivo studies have shown that the cerebral vascular system is highly sensitive to both the vasodilatory and high -strictive effects of endothelin. ET may therefore be an important mediator of cerebral vascular spasm, which is a frequent and often fatal cause in subarachnoid haemorrhage.

ET má rovněž přímé účinky na centrální nervový systém, například dochází k nedostatečnému zásobení kyslíkem a k ischemickému poškození, takže tato látka pravděpodobně přispívá k vývoji mozkového infarktu a k uhynutí nervových buněk v místě infarktu.ET also has direct effects on the central nervous system, for example, insufficient oxygen supply and ischemic damage, so this substance is likely to contribute to the development of cerebral infarction and the death of nerve cells at the infarct site.

Předpokládá se, že se ET rovněž účastní vzniku ischemie srdečního svalu podle Nichols a další, Br. J. Pharm., 99, 597 až 601, 1989 a Clozel and Clozel, Circ. Res., 65, 1193- 1200, 1989, koronárního vasospasmu podle Fukuda a další, Eur. J. Pharm., 165, 301 -304, 1989 a Luscher, Circ., 83, 701, 1991, srdečního selhání a proliferace hladkých svalových buněk v cévách podle Takagi, Biochem a Biophys. Res. Commun., 168, 537-543, 1990, Bobek a další, Am. J. Physiol., 253, 408 -C415, 1990 a také aterosklerózy podle Nakai a další, Biochem. a Biophys. Res. Commun., 158, 880-881, 1989 a Lerman a další, New Eng. J. of Med., 325, 997- 1001,ET is also believed to be involved in cardiac muscle ischemia according to Nichols et al., Br. J. Pharm., 1989, 99, 597-501 and Clozel and Clozel, Circ. Res., 65, 1193-1009, 1989, coronary vasospasm according to Fukud et al., Eur. J. Pharm., 165, 301-304, 1989 and Luscher, Circ., 83, 701, 1991, heart failure and vascular smooth muscle cell proliferation according to Takagi, Biochem and Biophys. Res. Commun., 168, 537-543, 1990; Bobek et al., Am. J. Physiol., 253, 408 -C415, 1990, as well as atherosclerosis according to Nakai et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun., 158, 880-881, 1989 and Lerman et al., New Eng. J. of Med., 325, 997-1001,

- 1 CZ 287406 B6- 1 CZ 287406 B6

1991. Zvýšené hladiny endothelinu byly pozorovány také po koronární angioplastice podle Kadel a další, č. 2491, Circ., 82, 627, 1990.Elevated endothelin levels have also been observed following coronary angioplasty according to Kadel et al., No. 2491, Circ., 82, 627, 1990.

Dále bylo prokázáno, že endothelin je látkou, způsobující konstrikci izolované tkáně dýchacích cest savců včetně průdušek člověka podle Uchida a další, Eur. J. of Pharm., 154, 227-228, 1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy, 20, 343 - 348, 1990, a Springall a další, Lancet, 337, 697 701, 1991.In addition, endothelin has been shown to be a substance that constricts isolated mammalian airway tissue, including the bronchi of humans according to Uchid et al., Eur. J. of Pharm. 154: 227-228 (1988); LaGente, Clin. Exp. Allergy, 20, 343-34, 1990, and Springall et al., Lancet, 337, 697 701, 1991.

Endothelin je také spojen s vyvoláním hemorrhagického a nekrotického poškození žaludeční sliznice podle Whittle a další, Br. J. Pharm., 95, 1011 - 1013, 1988, Raynaudova fenoménu podle Cinniniello a další, Lancet 337, 114 - 115, 1991, migrény podle Edmeads, Headache, únor 1991, str. 127, sepse podle Weitzberg a další, Circ. Shock, 33, 222-227, 1991, Pittet a další, Ann. Surg., 213, 262- 264, 1991, cyklosporinem vyvolaného selhání ledvin nebo hypertenze podle Eur. J. Pharmacol., 180, 191 - 192, 1990, Kidney Int., 37, 1487 - 1491, 1990 a endotoxinového šoku a dalších, endotoxinem vyvolaných onemocnění podle Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand., 137,317-318, 1989.Endothelin is also associated with the induction of hemorrhagic and necrotic lesions of the gastric mucosa according to Whittle et al., Br. J. Pharm., 95, 1011-1013, 1988, Raynaud's phenomenon by Cinniniello et al., Lancet 337, 114-115, 1991; migraines by Edmeads, Headache, February 1991, p. 127, sepsis by Weitzberg et al., Circ. Shock, 33, 222-227, 1991; Pittet et al., Ann. Surg., 213, 262-264, 1991, cyclosporin-induced renal failure or hypertension according to Eur. J. Pharmacol., 180, 191-192, 1990, Kidney Int., 37, 1487-1491, 1990 and endotoxin shock and other endotoxin-induced diseases according to Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand., 137, 317-318, 1989.

Je tedy zřejmé, že látky, antagonizující receptory pro endothelin by mohly poskytnout velmi dobrý přístup pro farmakotherapii hypertenze, selhání ledvin, onemocnění mozkových cév, srdečního infarktu, angíny pectoris, srdečního selhání, astmatu, aterosklerózy, Raynaudova fenoménu, vředové choroby, sepse, migrény, glaukomu, endotoxinového šoku, endotoxinem vyvolaného mnohočetného selhání orgánů nebo roztroušené intravaskulámí koagulace, cyklosporinem vyvolaného srdečního selhání, mimoto by bylo možno tyto látky použít při angioplastice jako pomocné prostředky a jako prevenci k zábraně opětného zúžení.Thus, it is clear that endothelin receptor antagonists could provide a very good approach for the pharmacotherapy of hypertension, kidney failure, cerebral vascular disease, heart attack, angina pectoris, heart failure, asthma, atherosclerosis, Raynaud's phenomenon, ulcer disease, sepsis, migraine , glaucoma, endotoxin shock, endotoxin-induced multiple organ failure, or multiple intravascular coagulation, cyclosporin-induced heart failure, and could also be used as an adjunct to angioplasty and to prevent re-constriction.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatu vynálezu tvoří indanové a indenové deriváty, farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují a je možno je použít k antagonizaci endothelinových receptorů a k léčení různých onemocnění srdečního a cévního systému a ledvin včetně hypertenze, akutního a chronického selhání ledvin, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, mrtvice, křeče mozkových cév, ischemie myokardu, angíny, srdečního selhání a aterosklerózy.The present invention provides indane and indene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and can be used to antagonize endothelin receptors and to treat various diseases of the heart and vascular system and kidneys including hypertension, acute and chronic renal failure, cyclosporin-induced nephrotoxicity, stroke, convulsions cerebral vessels, myocardial ischemia, angina, heart failure, and atherosclerosis.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených indanových a indenových derivátů.The present invention also provides a process for the preparation of said indane and indene derivatives.

Podstatu vynálezu tedy tvoří indanové a indenové deriváty obecného vzorce IAccordingly, the present invention provides indane and indene derivatives of formula (I)

kdewhere

Ri znamená -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nR3 nebo skupinu c)R 1 is -X (CH 2 ) n Ar or -X (CH 2 ) n R 3 or group c)

-2CZ 287406 B6-2GB 287406 B6

Ri znamená atom vodíku, Ar nebo skupinu c),R1 represents a hydrogen atom, Ar or a group c),

Pí znamená atom vodíku,P 1 represents a hydrogen atom,

P2 znamená skupinu -C(CH2)nR8, -XR9Y nebo atom vodíku,P 2 is -C (CH 2 ) n R 8 , -X R 9 Y or a hydrogen atom,

R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, Ru, OH, alkoxyskupiny o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)qRlb N(Rí)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR^, -RHCO2R7, -XR9-Y nebo -X(CH2)nR8, kde methylenová skupina ve skupině vzorce -X9CH2)nR8 může být nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jednou skupinou -(CH2)nAr,R 3 and R 5 independently represent hydrogen, Ru, OH, C 1 -C 8 alkoxy, S (O) q R 1b N (R 1 ) 2 , Br, F, I, Cl, CF 3 , NHCOR 4, - R H CO 2 R 7 , -XR 9 -Y or -X (CH 2 ) n R 8 , wherein the methylene group in the group -X 9 CH 2 ) n R 8 may be unsubstituted or is substituted by at least one group - (CH 2 ) n Ar

Ri znamená atom vodíku, Rlb OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, S(O)qR!b Ν(Β^)2, -X(Rii), Br, F, I, Cl nebo NHCOR>, přičemž alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,R 1 is hydrogen, R 1b OH, (C 1 -C 5) alkoxy, S (O) q R 1b Ν (Β ^) 2 , -X (R 11), Br, F, I, Cl or NHCOR 3, wherein: (C 1 -C 5) alkoxy optionally substituted by hydroxy, methoxy or halogen;

R6 znamenají nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,R 6 are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,

R7 znamenají nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu (CH2)nAr,R 7 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) n Ar,

Rg znamená atom vodíku, Rlb CO2R7, PO3H2, P(O)(OH)R7, CN, -C(O)N(R6)2, tetrazolovou skupinu nebo OR^,R g represents a hydrogen atom, R 1b CO 2 R 7 , PO 3 H 2 , P (O) (OH) R 7 , CN, -C (O) N (R 6) 2 , a tetrazole group or OR 4,

R9 znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou N(Ré)2, karboxyskupinou, atomem halogenu nebo X-alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,R 9 is alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 2 to 10 carbon atoms, or phenyl, each of which is optionally substituted with at least one hydroxy, N (R 6) 2 , carboxy, halogen or X-alkyl; 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety,

Rio znamená R3 nebo R>,Rio represents R 3 or R>

Ri i znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou CH2OH, N(R^)2 nebo atomem halogenu,R 11 represents alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 2 to 8 carbon atoms, all of which are optionally substituted by at least one hydroxy group, CH 2 OH, N (R 6) 2 or halogen,

X znamená (CH2)n, O, NR^ nebo S(O)q,X is (CH 2 ) n , O, NR 4 or S (O) q ,

Y znamená methyl nebo X(CH2)nAr,Y is methyl or X (CH 2 ) n Ar,

Ar znamená některou ze skupin a) nebo b)Ar is one of groups a) or b)

oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl nebo pyrimidyl, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou R3 nebo R4,oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl or pyrimidyl, all of which are optionally substituted with R 3 or R 4 ,

A znamená C = 0 nebo /C(R6)2/m,A is C = O or / C (R 6) 2 / m,

B znamená -CH2- nebo -O-,B is -CH 2 - or -O-,

Zi a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)q-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, N(R«)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(Rí)2, nebo atomem halogenu nebo mohou Z, a Z2 spolu tvořit skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku,Z 1 and Z 2 independently represent hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 3 alkenyl or alkynyl, hydroxy, C 1 -C 8 alkoxy, S (O) q- C 1 -C 8 -alkyl carbon, N (R 6) 2 , Br, F, I, Cl, NHCOR 6 , -X (CH 2 ) n R 8, phenyl, benzyl or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, said alkyl, alkenyl or alkynyl groups being optionally substituted by COOH, OH, CO (CH 2) n CH 3, CO (CH 2) n CH 2 N (R ') 2, or halogen, or may be Z, and Z 2 together form a radical to adjacent carbon -OAO- carbon,

Z3 znamená Zi nebo XR9Y, q znamená 0, 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 až 6, m znamená 1, 2 nebo 3, a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu, žeZ 3 is Z 1 or XR 9 Y, q is 0, 1 or 2, n is an integer from 0 to 6, m is 1, 2 or 3, and the dotted line indicates the optional presence of a double bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, provided that

- v případě, že X znamená S(O)q, má R2 odlišný význam od atomu vodíku,- where X is S (O) q R @ 2 has a meaning other than hydrogen,

- v případě, že je přítomna případná dvojná vazba, obsahuje sloučenina pouze jeden symbol R10 a neobsahuje žádný symbol Pb a- in the event of an optional double bond, the compound contains only one R10 symbol and contains no P b symbol, and

- sloučenina obecného vzorce I je odlišná od kyseliny (lRS)-l,3-difenylinden-2-karboxylové, (cis,cis)-( 1 RS,3 SR)—1,3-difenylinden-2-karboxylové, (1 RS)-3-/3-methyl-l-fenyl(lH)-ind-2-en-l-yl/propionové nebo (lRS)-2-/l,3-difenyl-(lH)-ind-2-en-2-yl/ethanové.- the compound of formula I is different from (1RS) -1,3-diphenylindene-2-carboxylic acid, (cis, cis) - (1 RS, 3 SR) -1,3-diphenylindene-2-carboxylic acid, (1 RS) ) -3- (3-methyl-1-phenyl (1H) -ind-2-en-1-yl) propionic acid or (1RS) -2- (1,3-diphenyl- (1H) -ind-2-ene) -2-yl / ethane.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceuticky přijatelné komplexní soli sloučenin podle vynálezu.The present invention also provides pharmaceutically acceptable complex salts of the compounds of the invention.

Všechny alkylové, alkenylové, alkinylové skupiny a alkoxyskupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Atomem halogenu může být atom jodu, fluoru, chloru nebo bromu. Alkylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo větším počtem atomů halogenu až do perhalogenace.All alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups may be straight or branched. The halogen atom may be an iodine, fluorine, chlorine or bromine atom. The alkyl groups may be substituted with one or more halogen atoms until perhalogenation.

-4CZ 287406 B6-4GB 287406 B6

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemickém nebo opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny a diastereomery tvoří součást podstaty vynálezu.The compounds of the invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic or optically active form. All of these compounds and diastereomers form part of the invention.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Ri znamená skupinu X(CH2)nAr, (Ar znamená skupinu a) nebo b)), dihydrobenzofuranyl, benzodioxalyl, cyklohexyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R2 znamená skupinu a), b), alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, indolyl nebo atom vodíku, R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl fenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, RnCO2R7, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R6)2, NH(O)CH3, -X(CH2)nR8, -XR9, pyridyl, fenyl nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R6)2, NH(CO)CH3 nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, Zi, Z2 a Z3 nezávisle znamenají XR9Y, benzyl, atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -NÍRJ?, S(O)qalkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, NHCORé, X(CH2)nRs nebo atom halogenu nebo Z] a Z2 společně tvoří skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku, P] je vodík a P2 znamená atom vodíku, CO2H nebo tetrazolovou skupinu, Ar znamená skupinu a), b), fenyl nebo pyridyl a X znamená (CH2)n nebo atom kyslíku.Preferred compounds of the invention are those wherein R 1 is X (CH 2 ) n Ar, (Ar is a) or b), dihydrobenzofuranyl, benzodioxalyl, cyclohexyl or C 1 -C 4 alkyl, R 2 is a), b), alkyl of 1 to 4 carbon atoms, indolyl or hydrogen, R 3 and R 5 independently represent hydrogen, hydroxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, halogen, O-alkyl phenyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, R 11 CO 2 R 7 , alkyl of 1 to 4 carbon atoms, N (R 6) 2 , NH (O) CH 3 , -X (CH 2 ) n R 8, -XR 9, pyridyl, phenyl or S ( O) p- alkyl of 1 to 5 carbon atoms, R 4 is hydrogen, hydroxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, N (R 6 ) 2 , NH (CO) CH 3 or S (O) p- alkyl of 1 to 5 carbon atoms, Z 1, Z 2 and Z 3 independently represent XR 9 Y, benzyl, hydrogen, hydroxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, -NR 8, S (O) q alkyl of 1 to 8 atoms alkyl, NHCOR E, X (CH2) n R or halogen, or Z] and Z2 together form a group -OAO- on adjacent carbon atoms, P] is hydrogen, and P 2 is hydrogen, CO 2 H or tetrazole; Ar is a group a), b) phenyl or pyridyl and X is (CH2) n or oxygen.

Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo některou ze skupin -X(CH2)„R8, RhCO2R7, R4 a Rj nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo S-alkyl vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, F, Br, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NH2, Z] a Z3 znamenají atomy vodíku a Z2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, X(CH2)„R8, NH2, benzyl, NH(CO)CH3, nebo Zj a Z2 společně tvoří řetězec -O-A-O-.More preferred are those compounds wherein R 3 represents a hydrogen atom or a group -X (CH 2) "R8 RhCO 2 R 7, and R 4 are independently hydrogen, hydroxy, alkoxy, or S-alkyl of 1 to 5 carbon atoms, F, Br, alkyl of 1 to 3 carbon atoms or NH 2 , Z 1 and Z 3 are hydrogen atoms and Z 2 is hydrogen, hydroxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, halogen, X (CH 2 ) "R 8 , NH 2 , benzyl, NH (CO) CH 3 , or Z 1 and Z 2 together form the chain -OAO-.

Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž Ri znamená skupinu b) a R2 znamená skupinu a) nebo b), A znamená skupinu CH2, B znamená -O-, sloučenina neobsahuje případnou dvojnou vazbu, symboly Ri a XR2 se nacházejí v poloze trans vzhledem k Pb Z2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -OCH2CHCH2 nebo atom vodíku, Z! znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, X(CH2)qCOOH nebo CH=CHCO2H, R4 znamená atom vodíku, substituovaný fenyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku a R5, Rio a P2 znamenají atomy vodíku.Most preferred are those compounds of the invention wherein R 1 is b) and R 2 is a) or b), A is CH 2 , B is -O-, the compound does not contain an optional double bond, R 1 and X R 2 are found in the trans position with respect to P b Z 2 represents a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, -OCH 2 CHCH 2 or a hydrogen atom; R 3 is hydrogen, R 3 is hydrogen, X (CH 2 ) q COOH or CH = CHCO 2 H, R 4 is hydrogen, substituted phenyl or C 1 -C 2 alkoxy and R 5, R 10 and P 2 are hydrogen.

Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:The following compounds are particularly preferred:

kyselina (1 RS,2SR,3SR)-l-(4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2-karboxylová, kyselina (1RS, 2RS, 3SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylová, kyselina (lRS,2RS,3SR)-5-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3SR-l,3-bis-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-hydroxyindan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3 SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3SR)-3-/2-(l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(proj>-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, ve formě soli s bis-dicyklohexylaminem,(1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, (1RS, 2RS, 3SR) -5-hydroxy-3- (4 -methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2RS, 3SR) -5-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3SR-1,3-Bis- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-hydroxyindane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) ) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) -indan-2-carboxylic acid (1 RS, 2SR, 3 SR) -3- (2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) -indan-2-carboxylic acid (RS, 2SR, 3SR) -3- / 2- (1-carboxyeth-2) -yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (n-1-yloxy) -indan-2-carboxylic acid, in the form of a salt with bis-dicyclohexylamine,

-5CZ 287406 B6 (lRS,2SR,3SR)-3-/2/(E)-2-karboxyethen-l-yl/—4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, kyselina (1 RS,2SR,3 SR)-3-/2-(2-karboxyeth-1 -yl)-4-methoxyfenyΜ-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3RS)-3-/2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-1 -y loxy)indan-2-karboxylová.-5EN 287406 B6 (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2 / (E) -2-carboxyethen-1-yl] -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop- 1-yloxy) indan-2-carboxylic acid (1 RS, 2SR, 3 SR) -3- [2- (2-carboxyeth-1-yl) -4-methoxyphenyl-1- (3,4-methylenedioxyphenyl)] -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-carboxyphenyl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) ) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid.

Způsobem podle vynálezu je možno připravit indanové a indenové deriváty obecného vzorce IThe indane and indene derivatives of the general formula (I) can be prepared by the process according to the invention

(I), tak, že se(I), so that

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 2a) reacting a compound of formula 2

kde X znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, se substituovaným benzaldehydem nebo aldehydem obecného vzorce 3wherein X is C 1 -C 5 alkyl, substituted with benzaldehyde or aldehyde 3

D-CHO (3), kde D znamená Ar nebo skupinu c) z obecného vzorce I, ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu v přítomnosti katalyzátoru, například piperidiniumacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4D-CHO (3) wherein D is Ar or c) of formula I in a suitable solvent, for example benzene in the presence of a catalyst such as piperidinium acetate at reflux to give a compound of formula 4

Cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 4 v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, například chloridu titaničitého nebo chloridu hlinitého nebo v případě, že Zi znamená 3-OR v poloze meta,Cyclization of a compound of formula 4 in the presence of a suitable Lewis acid, for example titanium tetrachloride or aluminum chloride, or when Z 1 is 3-OR in the meta position,

-6CZ 287406 B6 kde R je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl také v přítomnosti kyseliny trifluoroctové se získá indanon obecného vzorce 5Where R is alkyl of 1 to 5 carbon atoms or benzyl also in the presence of trifluoroacetic acid, an indanone of formula 5 is obtained

Dehydrogenací působením 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu ve vhodném rozpouštědle nebo bromací působením pyridiniumhydrobromidperbromidu v dichlormethanu s následným působením l,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-enu se získají indenony obecného vzorce 6Dehydrogenation with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in a suitable solvent or bromination with pyridinium hydrobromide perbromide in dichloromethane followed by treatment with 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene affords indenones of formula 6

(6).(6).

b) Je také možno postupovat tak, že se získá sloučenina obecného vzorce 6, v níž Zi, Z2 a Z3 znamenají atomy vodíku a D znamená skupinu obecného vzorceb) It is also possible to obtain a compound of formula 6 wherein Z 1, Z 2 and Z 3 are hydrogen and D is a group of the formula

zpracováním kyseliny 2-brombenzoové působením dvou ekvivalentů n—butyllithia v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu v argonové atmosféře při teplotě -73 °C, načež se provede adice chloridu kyseliny obecného vzorce 7treatment of 2-bromobenzoic acid with two equivalents of n-butyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran in an argon atmosphere at -73 ° C, followed by addition of the acid chloride 7

(7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 8(7) to form a compound of formula (8)

Zpracováním sloučenin obecného vzorce 8 působením thionylchloridu při teplotě varu pod zpětným chladičem se získá chlorid kyseliny, který je možno izolovat odpařením směsi za sníženého tlaku. Tento chlorid kyseliny je pak možno zpracovávat působením malonátu hořečnatého v rozpouštědle, například v etheru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 9Treatment of the compounds of formula 8 with thionyl chloride at reflux affords the acid chloride, which can be isolated by evaporation of the mixture under reduced pressure. The acid chloride can then be treated with magnesium malonate in a solvent such as ether to give a compound of formula 9.

*4 reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 s 5% vodným roztokem uhličitanu sodného při teplotě varu pod zpětným chladičem se pak získají sloučeniny obecného vzorce 10Reacting the compound of formula 9 with a 5% aqueous sodium carbonate solution at reflux temperature then provides the compounds of formula 10

(10) ·(10) ·

IAND

-8CZ 287406 B6-8EN 287406 B6

c) je také možno postupovat tak, že se na indenon obecného vzorce 11c) it is also possible to proceed to indenone 11

kde Zi, Z2, Z3 a R] mají význam, u vedený ve vzorci I nebo znamenají skupinu, kterou je možno na skupinu v uvedeném významu převést působí organickou sloučeninou hořčíku obecného vzorce 12wherein Z 1, Z 2 , Z 3 and R 1 are as defined in formula I or are a group which can be converted into a group as defined above by an organic magnesium compound of formula 12

R2(CH2)nMgBr (12), kde R2 má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená skupinu, kterou je možno převést na některou ze skupin v uvedeném významu, ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 13R 2 (CH 2 ) n MgBr (12), wherein R 2 is as defined in formula I or is a group convertible to any of the groups as defined, in a suitable solvent at 0 ° C to give compounds of general formula I of formula 13

(13).(13).

Zmýdelněním sloučenin obecného vzorce 13 působením hydroxidu sodného ve vodném methanolu s následnou redukcí působením triethylsilanu a etherátu fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě 0 °C se získá racemická sloučeninaSaponification of the compounds of formula 13 with sodium hydroxide in aqueous methanol followed by reduction with triethylsilane and boron trifluoride etherate in a suitable solvent, for example dichloromethane at 0 ° C, affords the racemic compound

Adicí nukleofilů na ester, odvozený od sloučeniny vzorce 14 s následným zmýdelněním se získají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri0 má význam, odlišný od atomu vodíku. Opětným zavedením dvojné vazby do esteru, odvozeného od takové kyseliny s následnou adicí jiného typu nukleofilu s následným zmýdelněním se získají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž všechny symboly R]0 mají význam, odlišný od atomu vodíku.Addition of nucleophiles to an ester derived from a compound of Formula 14 followed by saponification yields compounds of Formula I wherein R 10 is other than hydrogen. Reintroduction of the double bond into an ester derived from such acids followed by addition of another type of nucleophile, followed by saponification affords compounds of Formula I in which every R] 0 are other than hydrogen.

Redukcí sloučenin obecného vzorce 13 působením triethylsilanu a etherátu fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě 0 °C s následnou hydrogenacíReduction of compounds of formula 13 with triethylsilane and boron trifluoride etherate in a suitable solvent, for example dichloromethane at 0 ° C followed by hydrogenation

-9CZ 287406 B6 působením vodíku při tlaku 0,42 MPa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 10% palladia na aktivním uhlí je možno získat sloučeniny obecného vzorce 15The compounds of formula (15) may be obtained by treatment with hydrogen at 50 psi in the presence of a suitable catalyst such as 10% palladium on charcoal.

(15).(15).

Alkylací nebo acylací enolátu esteru, odvozeného od sloučeniny obecného vzorce 15 je možno získat sloučeniny, v nichž Pi a P2 mají význam, uvedený v obecném vzorci I.Alkylation or acylation of the ester enolate derived from the compound of Formula 15 provides compounds wherein P 1 and P 2 are as defined in Formula I.

Je také možno postupovat tak, že se hydrogenují sloučeniny obecného vzorce 13 působením vodíku pod tlakem přibližně 0,42 MPa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 10% paladia na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu nebo methanolu s obsahem 1 až 5 % kyseliny octové, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 15. Tyto sloučeniny se pak zpracovávají působením báze, například hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném ethanolu, čímž se získají racemické sloučeniny obecného vzorce 16Alternatively, the compounds of formula 13 can be hydrogenated under hydrogen at about 50 psi in the presence of a suitable catalyst such as 10% palladium on charcoal in a suitable solvent such as ethyl acetate or methanol containing 1-5% acid. acetic acid to give compounds of formula 15. These compounds are then treated with a base such as sodium hydroxide in a suitable solvent such as aqueous ethanol to give the racemic compounds of formula 16.

(16) , kde(16), where

Zi, Z2 a Z3 znamenají atomy vodíku,Z 1, Z 2 and Z 3 are hydrogen atoms,

Ri má význam, uvedený pro R2 a n znamená 0.R1 is as defined for R2 and n is 0.

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce 13 zpracovávají působením triethylsilanu a etherátu fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě 0 °C s následnou reakcí sjodidem samamatým. Ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu s následným zmýdelněním, získají se sloučeniny obecného vzorce 17When the compounds of formula 13 are treated with triethylsilane and boron trifluoride etherate in a suitable solvent, for example dichloromethane at 0 ° C, followed by reaction with samamium iodide. In a suitable solvent, for example tetrahydrofuran followed by saponification, compounds of formula 17 are obtained

COjHCOjH

Ri (17) ♦Ri (17)

Příslušnými následnými reakcemi a případnou ochranou chemických funkčních skupin je možno analogickými postupy jako svrchu získat také zbývající sloučeniny obecného vzorce I, tak jak bude také popsáno v příkladové části.By the appropriate subsequent reactions and the optional protection of the chemical functional groups, the remaining compounds of the general formula (I) can also be obtained by analogous procedures to those described above.

-10CZ 287406 B6-10GB 287406 B6

Aby bylo možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít k léčení člověka a dalších savců, zpracovávají se tyto látky obvykle na farmaceutické prostředky při použití postupů, běžně užívaných ve farmacii.In order to be useful in the treatment of humans and other mammals, the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are generally formulated into pharmaceutical compositions using conventional techniques in pharmacy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, je možno podávat k léčení uvedených onemocnění obvyklým způsobem, například perorálně, parenterálně, pod jazyk, transdermálně, rektálně, pomocí inhalace nebo ve formě prostředků, určených ke vstřebávání ústní sliznici.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts may be administered for the treatment of the aforementioned diseases in the usual manner, for example orally, parenterally, sublingually, transdermally, rectally, by inhalation or in the form of oral oral mucosa.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich účinné, farmaceuticky přijatelné soli je možno pro perorální podávání zpracovat na sirupy, tablety, kapsle nebo kosočtverečné tablety. Farmaceutický prostředek ve formě sirupu je obvykle tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky nebo její soli, účinné při perorálním podání v kapalném nosiči, jako je ethanol, arašídový olej, olivový olej, glycerol nebo voda s činidlem pro úpravu chuti nebo barvy. V případě, že farmaceutický prostředek má formu tablety, je možno použít jakýkoliv farmaceutický nosič, běžně užívaný pro výrobu pevných prostředků. Příkladem vhodného nosiče může být stearan hořečnatý, bílá hlinka, mastek, želatina, agar, pektin, akaciová pryž, kyselina stearová, škrob, mléčný cukr a sacharóza.The compounds of formula I and their active, pharmaceutically acceptable salts can be formulated for oral administration into syrups, tablets, capsules or lozenges. The pharmaceutical composition in the form of a syrup is usually a suspension or solution of the active ingredient or a salt thereof, effective when administered orally in a liquid carrier such as ethanol, peanut oil, olive oil, glycerol or water with a flavoring or coloring agent. When the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, any pharmaceutical carrier conventionally used in the manufacture of solid compositions may be used. Examples of suitable carriers include magnesium stearate, white clay, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, stearic acid, starch, milk sugar and sucrose.

V případě, že prostředek má formu kapsle, je možno kapsli připravit běžným způsobem, například smísením se svrchu uvedenými nosiči s následným uložením do kapsle z tvrdé želatiny.Where the composition is in the form of a capsule, the capsule may be prepared in conventional manner, for example by mixing with the above carriers, followed by placing in a hard gelatin capsule.

V případě, že jde o kapsle z měkké želatiny, je rovněž možno použít farmaceutické nosiče, běžně užívané pro výrobu disperzí nebo suspenzí, například vodné roztoky pryží, celulózy, křemičitanů neboje také možno použít oleje a výsledný prostředek se pak uloží do kapslí z měkké želatiny.In the case of soft gelatin capsules, it is also possible to use pharmaceutical carriers customarily used in the manufacture of dispersions or suspensions, for example aqueous solutions of rubber, cellulose, silicates or oils, and the resulting composition is then placed in soft gelatin capsules. .

Typický prostředek pro parenterální podání je tvořen roztokem nebo suspenzí sloučeniny nebo její soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, popřípadě obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej.A typical composition for parenteral administration is a solution or suspension of the compound or a salt thereof in a sterile aqueous or non-aqueous carrier, optionally containing a parenterally acceptable oil, for example polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil or sesame oil.

Typické prostředky pro inhalaci mají formu roztoku, suspenze nebo emulze a mohou být podávány ve formě suchého prášku nebo ve formě aerosolu při použití běžných hnacích plynů, jako jsou například dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.Typical compositions for inhalation are in the form of a solution, suspension or emulsion and can be administered in the form of a dry powder or aerosol using conventional propellants such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane.

Typický prostředek ve formě čípků obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je účinná při podání tímto způsobem, mimoto čípek obsahuje pojivo a/nebo kluznou látku, například polymemí glykoly, želatinu, kakaové máslo nebo jiné rostlinné vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání nebo syntetické analogy těchto látek.A typical suppository composition comprises a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is effective when administered in this manner, and the suppository comprises a binder and / or a glidant such as polymeric glycols, gelatin, cocoa butter or other vegetable waxes or low fat fats. melting point or synthetic analogues thereof.

Typický prostředek pro transdermální podání obsahuje běžné vodné nebo nevodné nosné prostředí, jde například o krém, mazání, emulzi nebo pastu, nebo může jít o náplast nebo membránu s obsahem účinné látky.A typical transdermal formulation comprises a conventional aqueous or non-aqueous vehicle, for example, a cream, ointment, emulsion or paste, or it may be a patch or membrane containing the active ingredient.

S výhodou prostředek obsahuje jednotlivou dávku například v jedné tabletě, kapsli nebo odměřené dávce aerosolu, takže je snadno možno jednotlivou dávku odměřit.Preferably, the composition comprises a single dose, for example, in a single tablet, capsule or metered aerosol dose, so that the single dose can be readily metered.

Jednotlivá dávka v případě perorálního podání se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 500, s výhodou 1 až 100 mg/kg a jednotlivá dávka pro parenterální podání se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočítáno na volnou kyselinu. Jednotlivá dávka při podání do nosu je obvykle v rozmezí 1 až 400, s výhodou 10 až 200 mg pro jednotlivé podání. Prostředky, určené pro místní podání s výhodou obsahují 0,01 až 1,0 % sloučeniny obecného vzorce I.A single dose for oral administration is usually in the range of 0.1 to 500, preferably 1 to 100 mg / kg, and a single dose for parenteral administration is usually in the range of 0.1 to 100 mg of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salts, calculated as the free acid. A single dose for nasal administration is generally in the range of 1 to 400, preferably 10 to 200 mg, for a single administration. Formulations for topical administration preferably contain from about 0.01% to about 1.0% of a compound of formula (I).

Denní dávka v případě perorálního podání se pohybuje obvykle v rozmezí 0,01 až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočítáno na volnou kyselinu. Celková denní dávka v případě parenterálního podání se obvykle pohybuje v rozmezíThe daily dose for oral administration is generally in the range of 0.01 to 40 mg / kg of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated on the free acid. The total daily dose for parenteral administration is usually in the range

-11CZ 287406 B6-11EN 287406 B6

0,001 až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočítáno na volnou kyselinu. Denní dávka pro podání do nosu nebo pro perorální inhalaci je obvykle v rozmezí 10 až 500 mg na osobu. Účinnou látku je možno podávat jeden až šestkrát denně v množství, dostatečné k dosažení požadovaného účinku.0.001 to 40 mg / kg of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as the free acid. The daily dose for nasal administration or for oral inhalation is generally in the range of 10 to 500 mg per person. The active ingredient may be administered one to six times a day in an amount sufficient to achieve the desired effect.

V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají v uvedeném rozmezí dávek, nedochází k žádným projevům toxicity uvedených látek.When the compounds of the invention are administered within the indicated dosage range, there is no evidence of toxicity.

Biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána následujícími zkouškami:The biological activity of the compounds of formula I has been demonstrated by the following tests:

I. Vazné zkouškyI. Binding tests

A) Preparáty membránA) Membrane preparations

Mozeček krysy nebo kůra krysí ledviny byly po vyjmutí rychle zmraženy v kapalném dusíku nebo použity v čerstvém stavu. Tyto tkáně, a to 1 až 2 g v případě mozečku nebo 3 až 5 g v případě ledvinové kůry byly homogenizovány v 15 ml pufru s obsahem 20 mM tris HC1 a 6 mM EDTA o pH 7,5 při teplotě 4 °C při použití homogenizátoru s motorickým pohonem. Homogenáty byly zfiltrovány přes gázu a odstředěny 10 minut při 20 000 g při teplotě 4 °C.Rat cerebellum or rat kidney cortex after removal was rapidly frozen in liquid nitrogen or used fresh. These tissues, 1-2 g in the case of cerebellum, or 3-5 g in the case of renal cortex, were homogenized in 15 ml of buffer containing 20 mM tris HCl and 6 mM EDTA pH 7.5 at 4 ° C using a motorized homogenizer. drive. The homogenates were filtered through gauze and centrifuged at 20,000 g for 10 minutes at 4 ° C.

Supematant byl odstředěn 30 minut při 40 000 g při 4 °C. Usazenina byla uvedena do suspenze v malém množství pufru s obsahem 50 mM tris, 10 mM MgCl2 o pH 7,5, podíly suspenze pak byly uloženy v malých lahvičkách a zmrazený v kapalném dusíku. Před zkouškami byly membrány zředěny na obsah bílkoviny 1 a 5 mg ve zkumavce pro tkáň mozečku i ledviny.The supernatant was centrifuged for 30 minutes at 40,000 g at 4 ° C. The pellet was suspended in a small amount of buffer containing 50 mM tris, 10 mM MgCl 2 , pH 7.5, and the aliquots of the suspension were stored in small vials and frozen in liquid nitrogen. Prior to testing, membranes were diluted to a protein content of 1 and 5 mg in both cerebellar and kidney tissue tubes.

Čerstvě izolovaná mesenterická tepna krysy i kolaterálními cévami byly promyty ve fyziologickém roztoku, chlazeném ledem a mízní uzliny v okolí hlavní cévy byly odstraněny. Pak byla tkáň homogenizována v pufru s obsahem 20 mM tris a 5 mM EDTA o pH 7,5 při 4 °C v objemu 15 ml na 6 g materiálu. Homogenát byl zfiltrován přes gázu a odstředěn 10 minut při 2000 g při 4 °C. Výsledná usazenina byla uvedena do suspenze stejně jako svrchu. Bylo užito přibližně 10 mg 30 bílkoviny membrán v každé zkumavce pro vazné pokusy.The freshly isolated mesenteric artery of the rat and the collateral vessels was washed in saline, ice-cooled, and the lymph nodes around the main vessel were removed. The tissue was then homogenized in a buffer containing 20 mM tris and 5 mM EDTA at pH 7.5 at 4 ° C in a volume of 15 ml per 6 g of material. The homogenate was filtered through gauze and centrifuged at 2000 g at 4 ° C for 10 minutes. The resulting pellet was suspended as well as above. Approximately 10 mg of 30 membrane proteins were used in each tube for binding experiments.

B) Vazba I25I-ET-1B) I25 I-ET-1 binding

Vazba uvedeného materiálu na membrány mozečku krysy (2 až 5 mg bílkoviny/zkumavka) nebo 35 kůry ledvin (3 až 8 mg bílkoviny/zkumavka) byla měřena po 60 minutách inkubace při 30 °C v50mM tris HC1, 10 mM MgCl2, 0,05% BSA o pH 7,5, celkový objem 100 ml. Bílkovina membrán byla přidána do zkumavek s obsahem pufru nebo označené koncentrace sloučenin. 125IET-1 (2200 Ci/mmol) byl ředěn v tomtéž pufru s obsahem BSA na konečnou koncentraci 0,2 až 0,5 nm ET-1. Celková a nespecifická vazba byla měřena v přítomnosti a v nepřítomnosti 100 nM 40 neznačeného ET-1. Po inkubaci byla reakce zastavena přidáním 3,0 ml chladného pufru s obsahem 50 mM tris a 10 mM MgCl2 o pH 7,5. Radioaktivita, vázaná na membránu byla oddělena od volného materiálu průchodem přes filtrační papír Whatman GF/C, filtry byly pětkrát promyty vždy 3 ml chladného pufru při použití Brandelova zařízení. Pak byla radioaktivita filtračního papíru zjištěna počítačem gamma-záření s účinností 75 %. Hodnoty IC50 pro 45 sloučeninu podle vynálezu byla v rozmezí 0,1 nm až 50 mikromol.Binding of said material to rat cerebellum membranes (2-5 mg protein / tube) or 35 kidney cortex (3-8 mg protein / tube) was measured after 60 min incubation at 30 ° C in 50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl 2 , 05% BSA pH 7.5, total volume 100 ml. Membrane protein was added to tubes containing buffer or labeled compound concentration. 125 IET-1 (2200 Ci / mmol) was diluted in the same buffer containing BSA to a final concentration of 0.2 to 0.5 nm ET-1. Total and non-specific binding was measured in the presence and absence of 100 nM 40 unlabeled ET-1. After incubation, the reaction was stopped by adding 3.0 ml of cold buffer containing 50 mM tris and 10 mM MgCl 2 , pH 7.5. Membrane bound radioactivity was separated from the loose material by passing through Whatman GF / C filter paper, the filters were washed five times with 3 ml of cold buffer each time using a Brandel apparatus. Thereafter, the radioactivity of the filter paper was detected by a gamma counter with an efficiency of 75%. IC 50 values for the 45 compounds of the invention ranged from 0.1 nm to 50 micromoles.

II. Účinnost in vitro na cévy hladkých svalůII. In vitro efficacy on vascular smooth muscle

Krysí aorta byla zbavena pojivové tkáně a lnoucí tukové tkáně a rozdělena na prstencové úseky 50 s délkou přibližně 3 až 4 mm. Tyto prstence cévní tkáně byly uvedeny do suspenze do lázničky pro izolované orgány s obsahem 10 ml, obsahující Krebsův bikarbonátový roztok s následujícím složením v mmol. NaCl 112,0, KC1 4,7, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25,0 a dextróza 11,0.The rat aorta was cleared of connective tissue and adherent adipose tissue and divided into annular sections 50 with a length of approximately 3-4 mm. These vascular rings were suspended in an isolated organ bath containing 10 ml containing Krebs bicarbonate solution with the following composition in mmol. NaCl 112.0, KCl 4.7, KH 2 PO 4 1.2, MgSO 4 1.2, CaCl 2 2.5, NaHCO 3 25.0 and dextrose 11.0.

-12CZ 287406 B6-12GB 287406 B6

Tkáňové roztoky byly udržovány na teplotě 37 °C a lázeň byla kontinuálně provzdušněna přítokem směsi 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Na aortu bylo uloženo klidové napětí 1 g a vzorky byly ponechány k dosažení rovnovážného stavu 2 hodiny, roztok byl měněn každých 15 až 20 minut. Izometrické napětí bylo zaznamenáváno na dynografu Beckman R-611 při použití převaděče Grass FT03. Křivky závislosti odpovědi na ET-1 nebo jiné látky, vyvolávající stahy na kumulativní koncentraci účinných látek byly získány postupným přidáváním agonisty. Koncentrace ET-1 byla zvýšena až po dosažení rovnovážného stavu po předchozím přidání. Na každém vzorku tkáně byla provedena pouze jedna křivka závislosti odpovědi na ET-1 na koncentraci účinné látky. Látky, antagonizující receptory pro ET byly přidávány 30 minut před počátkem vytváření uvedených křivek.Tissue solutions were maintained at 37 ° C and the bath was continuously aerated by feeding 95% oxygen and 5% carbon dioxide. Aortic stress of 1 g was placed on the aorta and the samples were allowed to equilibrate for 2 hours, the solution was changed every 15 to 20 minutes. Isometric stress was recorded on a Beckman R-611 dynograph using a Grass FT03 converter. Curves of response to ET-1 or other compounds causing withdrawal to the cumulative concentration of drug were obtained by sequential addition of agonist. The concentration of ET-1 was increased only after reaching the steady state after previous addition. Only one curve of ET-1 response to drug concentration was performed per tissue sample. ET receptor antagonists were added 30 minutes before the start of the curves.

Stahy cév, vyvolané ET-1 byly vyjádřeny v procentech odpovědi, vyvolané 60 mM KC1 pro každou jednotlivou tkáň, stanovení bylo provedeno na počátku každého pokusu. Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± střední chyba. Disociační konstanta Kb pro kompetitivní antagonisty byla stanovena standardní metodou podle Arunlakshana a Schilda. Rozmezí účinnosti sloučenin podle vynálezu je v rozmezí koncentrací 0,1 nmol až 50 mikromol.ET-1-induced vascular contractions were expressed as a percentage of 60 mM KCl-induced response for each individual tissue, determined at the beginning of each experiment. Values are expressed as mean ± mean error. The dissociation constant K b for competitive antagonists was determined by the standard method of Arunlakshan and Schild. The activity range of the compounds of the invention is in the range of 0.1 nmol to 50 micromole.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.The invention will now be illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1RS/ //l-Hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/ //-3-fenylinden-2-karboxylát.Example 1 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid and (Ethyl) (1RS) [1-Hydroxy-1- (4-methoxyphenyl)] - 3- phenylindene-2-carboxylate.

K suchým částicím hořčíku /0,88 g, 36 mmol/ byl v prostředí argonu po částech přidán roztok pbromanisolu /4,5 ml, 36 mmol/ v 5% THF/Et20 /37 ml/. Výsledný roztok p-methoxyfenylmagneziumbromidu byl přidán k roztoku ethyl l-oxo-3-fenylinden-2-karboxylátu /5,0 g, 18 mmol/ v Et20 /300 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut. Směs byla rozdělena mezi 3M HC1 /100 ml/ a EtOAc /200 ml/. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a byl vysušen /Na2SO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a byl získán žlutý olej, který byl dále zpracován s Et20/hexany. Pevná látka, která se takto utvořila byla filtrována /3,47 g/. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a purifikován rychlou chromatografií. Izolovaná látka byla zpracována s Et20/hexany a přídavná pevná látka, která se zformovala /1,76 g, celkový výtěžek 75 %/ byla odfiltrována, byla získána výsledná sloučenina.To dry magnesium particles (0.88 g, 36 mmol) was added portionwise a solution of pbromanisole (4.5 mL, 36 mmol) in 5% THF (Et 2 O) (37 mL) under argon. The resulting solution of p-methoxyphenylmagnesium bromide was added to a solution of ethyl 1-oxo-3-phenylindene-2-carboxylate (5.0 g, 18 mmol) in Et 2 O (300 mL) under argon at 0 ° C. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 10 minutes. The mixture was partitioned between 3M HCl (100 mL) and EtOAc (200 mL). The organic extract was washed successively with H 2 O, aqueous NaHCO 3 , H 2 O and saturated aqueous NaCl and was dried (Na 2 SO 4). The solvent was removed in vacuo to give a yellow oil which was further treated with Et 2 O / hexanes. The solid thus formed was filtered (3.47 g). The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography. The isolated material was treated with Et 2 O (hexanes) and the additional solid that formed (1.76 g, total yield 75%) was filtered off to give the title compound.

b/ Ethyl /RS/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylát.b) Ethyl (RS) -1- (4-Methoxyphenyl) -3-phenylindene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /1 RS/ //l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/ //-3-fenylinden-2-karboxylátu /4,65 g, 12,0 mmol/ v CH2C12 /40 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán triethylsilan /2,34 ml, 14,6 mmol/, následoval bortrifluoridetherát /8,8 ml, 71 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut, potom byla přidána 3M HC1 /50 ml/. Směs byla extrahována EtOAc /150 ml/. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a odparek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu, eluován 10% EtOAc/hexany, byla získána výsledná sloučenina /4,2 g, 95%/ jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.To a solution of ethyl (1 R) // 1-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -3-phenylindene-2-carboxylate (4.65 g, 12.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 mL) triethylsilane (2.34 mL, 14.6 mmol) was added at 0 ° C under argon, followed by boron trifluoride etherate (8.8 mL, 71 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 10 minutes, then 3M HCl (50 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (150 mL). The organic extract was washed successively with H 2 O, aqueous NaHCO 3 , H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 10% EtOAc / hexanes to give the title compound (4.2 g, 95%) as a mixture of Δ1 and Δ2 bivalent isomers.

-13CZ 287406 B6 c/ Ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylát.C) Ethyl (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-l-/4-methoxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylátu /5,75 g, 15 mmol/ v EtOAc /150 ml/ bylo přidáno 5% palladium na aktivním uhlí /600 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v atmosféře H2 po dobu 1 dne, potom byla filtrována přes filtr Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku, byla získána výsledná sloučenina, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.To a solution of ethyl (RS) -1- (4-methoxyphenyl) -3-phenylindene-2-carboxylate (5.75 g, 15 mmol) in EtOAc (150 mL) was added 5% palladium on charcoal (600 mg). The resulting suspension was stirred under H 2 for 1 day, then filtered through a Celite filter. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification.

d/ /1RS, 2RS, 3 SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina.d) (1RS, 2RS, 3R) -1- (4-Methoxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylátu /5,5 g, 14,8 mmol/ v EtOH /70 ml/ byl přidán 5M NaOH /9 ml, 45 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána v atmosféře argonu po dobu 1 dne, potom bylo přidáno H2O /70 ml/. Směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Vodný zbytek byl extrahován s Et20 a Et20 extrakty byly odloženy. Vodní fáze byla acidifikována 6M HC1 a několikrát extrahována s ETOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byl získán olejovitý odparek, který stáním krystalizoval. Rekrystalizací z EtOAc/hexanů vznikla pevná látka, jako výsledná sloučenina /4,25 g, 83 %/, teplota tání 164 až 166 °C.To a solution of ethyl (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylate (5.5 g, 14.8 mmol) in EtOH (70 mL) was added 5M NaOH (9 mL). , 45 mmol). The resulting mixture was stirred under argon for 1 day, then H 2 O (70 mL) was added. The mixture was concentrated under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with Et 2 O and the Et 2 O extracts were discarded. The aqueous phase was acidified with 6M HCl and extracted several times with ETOAc. The combined EtOAc extracts were washed successively with H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried. Removal of the solvent in vacuo gave an oily residue which crystallized on standing. Recrystallization from EtOAc / hexanes gave a solid as the title compound (4.25 g, 83%), mp 164-166 ° C.

’H NMR /CDC13/: δ 7,35 - 7,18 /m, 9H/, 6,92 - 6,88 /m, 4H/, 4,68 /d, 1H, = 10 Hz/, 4,64 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,82 /s, 3H/, 3,34 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS: 345 // /M+HČ //.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.35-7.18 (m, 9H), 6.92-6.88 (m, 4H), 4.68 (d, 1H, = 10 Hz), 4, 64 (d, 1H, J = 10Hz), 3.82 (s, 3H), 3.34 (t, 1H, J = 10Hz). MS: 345 (M + H +).

Anal. Vypočteno pro C23H20O3: C, 80,21, H, 5,85.Anal. Calcd for C 23 H 20 O 3: C, 80.21, H, 5.85.

Nalezeno C, 80,21, H, 6,03.Found C, 80.21, H, 6.03.

Příklad 2 /trans, trans/-l ,3-Di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl 2-Benzoyl-3-/4-hydroxyfenyl/propenoát.Example 2 (trans, trans) -1,3-Di (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid and (Ethyl 2-Benzoyl-3- (4-hydroxyphenyl) propenoate).

K roztoku 4-hydroxybenzaldehydu /31,7g, 0,26 mmol/ a ethylbenzoylacetátu /45,5 ml, 0,26 mmol/ v EtOH /45 ml/ v prostředí argonu byl přidán piperidin /2,6 ml, 0,026 mmol/ a kyselina octová /3 kapky/. Směs byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti, výsledná směs pevné látky byla zpracována s horkým EtOH /700 ml/ a pak byla ponechána zchladnout. Krystaly, které se utvořily, byla odfiltrovány, byla získána výsledná sloučenina /61,0 g, 79 %/.To a solution of 4-hydroxybenzaldehyde (31.7 g, 0.26 mmol) and ethylbenzoylacetate (45.5 mL, 0.26 mmol) in EtOH (45 mL) under argon was added piperidine (2.6 mL, 0.026 mmol) and acetic acid (3 drops). The mixture was stirred overnight at room temperature, the resulting solid mixture was treated with hot EtOH (700 mL) and then allowed to cool. The crystals that formed were filtered to give the title compound (61.0 g, 79%).

b/ Ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-Hydroxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylát.b) Ethyl (2RS, 3SR) -3- (4-Hydroxyphenyl) -1-oxoindane-2-carboxylate.

Ke směsi ethyl 2-benzoy 1-3-/4-hydroxyfenyl/propenoátu /0,50 g, 1,7 mmol/ v CH2C12 /15 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán titaniumtetrachlorid /0,93 ml, 8,3 mmol/. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla pomalu uhašena 3M HC1 a potom byla rozdělena mezi EtOAc /50 ml/ a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována s ETOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promývány H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /Na2SO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a pevný zbytek rekrystalizoval z EtOAc/hexanů, byla získána výsledná sloučenina. /410 mg, 82 %/.To a mixture of ethyl 2-benzoyl-3- (4-hydroxyphenyl) propenoate (0.50 g, 1.7 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 mL) at 0 ° C under argon was added titanium tetrachloride (0.15 g, 0.1 mmol). 93 ml, 8.3 mmol). The resulting mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The reaction was slowly quenched with 3M HCl and then partitioned between EtOAc (50 mL) and 3M HCl. The aqueous phase was extracted with ETOAc and the combined organic extracts were washed successively with H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the solid residue was recrystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound. (410 mg, 82%).

c/ Ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylát.c) Ethyl (2RS, 3SR) -3- [4- t -Butyldimethylsiloxyphenyl] -1-oxoindane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-hydroxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylátu /3,0 g, 10,2 mmol/ v DMF /10 ml/ v prostředí argonu byl přidán imidazol /1,72 g, 25,3 mmol/ a t-butyldimethylchlor-silan /1,82 g, 12,1 mmol/. Výsledná směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom byla nalita do rozředěné vodné HC1 a extrahována s EtOAc /2x/. SmíchaTo a solution of ethyl (2RS, 3SR) -3- (4-hydroxyphenyl) -1-oxoindane-2-carboxylate (3.0 g, 10.2 mmol) in DMF (10 mL) under argon was added imidazole (1). 72 g, 25.3 mmol) and t-butyldimethylchlorosilane (1.82 g, 12.1 mmol). The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 3 days and then poured into dilute aqueous HCl and extracted with EtOAc (2x). Laughter

-14CZ 287406 B6 né organické extrakty byly postupně promývány vodou vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byla získána výsledná sloučenina /5,40 g/, která byla použita bez jakékoliv další purifíkace.The organic extracts were washed successively with aqueous NaHCO 3 , H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried. Removal of the solvent in vacuo afforded the title compound (5.40 g) which was used without any further purification.

d/ Ethyl 3-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/ 1-oxoinden-2-karboxylát.d) Ethyl 3- (4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl) 1-oxoindene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /2RS, 3SR/-3-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-l-oxoindan-2-karboxylátu /130 mg, 0,32 mmol/ v CH2C12 /3 ml/ v prostředí argonu byl přidán 2,3-dichlor-5,6-dicyano1,4-benzochinon /800 mg, 0,35 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny. Byly přidány vodný NaHSO3 a EtOAc a směs byla promíchávána po dobu 5 min. Vodní fáze byla oddělena a extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly promyty postupně vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu, byla získána výsledná sloučenina /110 mg, 85 %/.To a solution of ethyl (2RS, 3SR) -3- (4-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -1-oxoindane-2-carboxylate (130 mg, 0.32 mmol) in CH 2 Cl 2 (3 mL) under argon was added 2 3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (800 mg, 0.35 mmol). The resulting mixture was stirred for 2.5 hours. Aqueous NaHSO 3 and EtOAc were added and the mixture was stirred for 5 min. The aqueous phase was separated and extracted with EtOAc, and the combined organic extracts were washed successively with aqueous NaHCO 3 , H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the title compound (110 mg, 85%).

e/ Ethyl /lRS/-3-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/inden-2karboxylát.e) Ethyl (1RS) -3- (4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl) -1-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K. suchým částicím hořčíku /119 mg, 4,9 mmol/ v prostředí argonu byl po částech přidán roztok p-bromanisolu /0,61 ml, 4,9 mmol/ v poměru 9:1 Et2O/THF /10 ml/. Výsledný roztok pmethoxyfenylmagneziumbromidu byl přidán k roztoku ethyl 3-/4~t-butyldimethylsiloxyfenyl/~To dry magnesium particles (119 mg, 4.9 mmol) in argon medium was added portionwise a solution of p-bromoanisole (0.61 mL, 4.9 mmol) in a ratio of 9: 1 Et 2 O (THF (10 mL)) . The resulting pmethoxyphenylmagnesium bromide solution was added to the ethyl 3- (4-t-butyldimethylsiloxyphenyl) solution.

1- oxoinden-2-karboxylátu /1,00 g, 2,5 mmol/ v Et2O /60 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 5 minut. Směs byla rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakty byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byla získána výsledná sloučenina /1,47 g/, která byla použita bez jakékoliv další purifíkace.Of 1-oxoindene-2-carboxylate (1.00 g, 2.5 mmol) in Et 2 O (60 mL) under argon at 0 ° C. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 5 minutes. The mixture was partitioned between 3M HCl and EtOAc. The organic extracts were washed successively with H 2 O, aqueous NaHCO 3 , H 2 O, and saturated aqueous NaCl, and dried. Removal of the solvent in vacuo gave the title compound (1.47 g), which was used without any further purification.

f/ Ethyl /RS/-l-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/inden-2-karboxylát.f) Ethyl (RS) -1- (4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /lRS/-3-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/inden-To a solution of ethyl (1RS) -3- (4-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -1-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) indene-

2- karboxylátu /2,5 mmol, připravený tak, jak to bylo popsáno výše/ v CH2C12 /10 ml/ při teplotě 0 °C v přítomnosti argonu byl přidán triethylsilan /0,48 ml, 3,0 mmol/, následoval borontrifluoridetherát /1,8 ml, 14,6 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut, potom byla pomalu přidána 3M HC1. Směs byla extrahována s EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, vodným NaHCO3, H2O a nasyceným vodným roztokem NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu, eluován s 15% Et2O/hexany, byla získána výsledná sloučenina jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů /820 mg, 67 % pro dva stupně/.2-carboxylate (2.5 mmol, prepared as described above) in CH 2 Cl 2 (10 mL) at 0 ° C in the presence of argon was added triethylsilane (0.48 mL, 3.0 mmol), followed by boron trifluoride etherate (1.8 mL, 14.6 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 10 minutes, then 3M HCl was slowly added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed successively with H 2 O, aqueous NaHCO 3 , H 2 O, and saturated aqueous NaCl, and dried. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 15% Et 2 O / hexanes, to give the title compound as a mixture of Δ1 and Δ2 bivalent isomers (820 mg, 67% for two steps).

g/ Ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-t-Butyldimethylsiloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2karboxylát.g (Ethyl) (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-3-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-l-/4—methoxyfenyl/inden-2-karboxylátu /směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů/ /750 mg, 1,5 mmol/ v EtOH /25 ml/ bylo přidáno 5% palladium na aktivním uhlí /70 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v atmosféře H2 po dobu 18 hodin, potom byla filtrována přes filtr Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a byla získána výsledná sloučenina /730 mg, 97 %/, která byla použita bez jakékoliv další purifíkace.To a solution of ethyl (RS) -3- (4-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) indene-2-carboxylate (mixture of Δ1 and Δ2 bivalent isomers) (750 mg, 1.5 mmol) in EtOH / 25 ml / 5% palladium on charcoal (70 mg) was added. The resulting suspension was stirred under a H 2 atmosphere for 18 hours, then filtered through a Celite filter. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (730 mg, 97%), which was used without any further purification.

h/ Ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Hydroxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylát.h) Ethyl (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Hydroxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-t-butyldimethylsiloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan2-karboxylátu /723 mg, 1,4 mmol/ v EtOH /20 ml/ byl přidán 1M NaOH /1,6 ml, 1,6 mmol/, a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs byla potomTo a solution of ethyl (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4- t -butyldimethylsiloxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylate (723 mg, 1.4 mmol) in EtOH (20 mL) was added 1M NaOH (1.6 mL, 1.6 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then

-15CZ 287406 B6 rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Vodní fáze byla extrahována sEtOAc, smíchané organické extrakty byly postupně promyty H2O a nasyceným vodným ŇaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a byla získána výsledná sloučenina /554 mg, 100 %/.-15GB 287406 B6 partitioned between 3M HCl and EtOAc. The aqueous phase was extracted with EtOAc, the combined organic extracts were washed successively with H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (554 mg, 100%).

i/ Ethyl /cis, cis/-l,3-Di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylát.i) Ethyl (cis, cis) -1,3-Di (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-hydroxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylátu /270 mg, 0,7 mmol/ v acetonitrilu /5ml/ při teplotě 0 °C bylo přidáno 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu /0,25 ml, 1,7 mmol/, následoval methyljodid /0,5 ml, 8,0 mmol/. Výsledná směs byla ponechána zahřát se při teplotě místnosti a byla přes noc promíchávána. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a rozředěnou vodnou HC1. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografíí byla získána výsledná sloučenina /40 mg, 32 % v závislosti na odebrané vstupní látce/.To a solution of ethyl (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-hydroxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylate (270 mg, 0.7 mmol) in acetonitrile (5ml) at 0 ° C 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.25 mL, 1.7 mmol) was added, followed by methyl iodide (0.5 mL, 8.0 mmol). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. The mixture was partitioned between EtOAc and dilute aqueous HCl. The organic extract was washed with saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography to give the title compound (40 mg, 32% depending on the input material collected).

j/ /trans, trans/- l,3-Di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.(trans) trans -1,3-Di (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /cis, cis/-l,3-di/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylátu /35 mg, 0,09 mmol/ vEtOH /3ml/ byl přidán 1M NaOH /0,25 ml, 0,25 mmol/ a výsledná směs byla ponechána promíchávat přes noc při teplotě místnosti. Tenkovrstevná chromatografická analýza v tuto dobu ukazovala, že reakce nebyla kompletní, proto byl přidán 5M NaOH /0,15 ml, 0,75 mmol/ a směs byla ponechána stát při teplotě 0 °C po dobu 5 dní. Byla přidána voda a směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Vodná zbytek byl extrahován s Et2O /2x/ a Et2O extrakty byly odloženy. Vodní fáze byla okyselena s 6M HC1 a několikrát extrahována s EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty H2O a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Odstraněním rozpouštědla in vacuo byl získán olejovitý zbytek, který stáním krystalizoval. Krystalizaci pevné látky z EtOAc/hexanů byla získána výsledná sloučenina /19 mg, 59%/, teplota tání 192 až 193 °C.To a solution of ethyl (cis, cis) -1,3-di (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylate (35 mg, 0.09 mmol) in EtOH (3 mL) was added 1M NaOH (0.25 mL, 0.25). mmol) and the resulting mixture was allowed to stir overnight at room temperature. Thin layer chromatography analysis at this time indicated that the reaction was incomplete, so 5M NaOH (0.15 mL, 0.75 mmol) was added and the mixture was allowed to stand at 0 ° C for 5 days. Water was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with Et 2 O (2x) and the Et 2 O extracts were discarded. The aqueous phase was acidified with 6M HCl and extracted several times with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed successively with H 2 O and saturated aqueous NaCl and dried. Removal of the solvent in vacuo gave an oily residue which crystallized on standing. Crystallization of the solid from EtOAc / hexanes gave the title compound (19 mg, 59%), mp 192-193 ° C.

‘HNMR /aceton-d^ : δ 7,25 /dd, 4H, J = 6,6Hz, 2,1 Hz/, 7,21-7,18 /m, 2H/, 6,92 /dd, 4H, J = 6,6 Hz, 2,1 Hz/, 6,86 - 6,83 /m, 2H/, 4,59 /d, 2H, J = 10 Hz/, 3,79 /s, 6H/, 3,26 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS: 392 // /M+NH/ //.1 H NMR (acetone-d 6): δ 7.25 (dd, 4H, J = 6.6 Hz, 2.1 Hz), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.92 (dd, 4H), J = 6.6 Hz, 2.1 Hz), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 4.59 (d, 2H, J = 10 Hz), 3.79 (s, 6H), 3 26 (t, 1H, J = 10Hz). MS: 392 (M + NH) //.

Analýza: Vypočteno pro C24H22O4: C, 76,99, H, 5,92.Analysis: Calculated for C 24 H 22 O 4 : C, 76.99, H, 5.92.

Nalezeno C, 76,74, H, 6,15Found: C, 76.74; H, 6.15

Příklad 3 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfeny!/-3-/3,4~methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ 2-/3,4-Methylendioxybenzoyl/benzoová kyselinaExample 3 (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid and [2- (3,4-methylenedioxybenzoyl) benzoic acid]

K roztoku 2-brombenzoové kyseliny /12 g, 0,06 mmol/ v THF /200 ml/ při teplotě -100 °C v prostředí argonu byl po kapkách přidán n-butyl lithia /50 ml 2,5 M roztoku v hexanu, 0,125 mmol/, při udržování teploty pod -90 °C. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny a potom byl pomalu přidáván roztok chloridu kyseliny piperonylové /11 g, 0,06 mmol/ v THF /50 ml/, při udržování teploty pod -90 °C. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a teplota směsi byla ponechána vystoupit na -80 °C, potom byla ponechána pomalu vystoupit na teplotu místnosti a směs byla ponechána stát po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku a zbytek byl rozdělen mezi Et2O a 1M HC1. Organická fáze byla extrahována 10% vodným NaOH. NaOH extrakt byl okyselen koncentrovanou HC1 a smíchané vodní částice byly extrahovány Et2O. Et2O extrakt byl vysušen /MgSOV a zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován rychlou chromatografíí naTo a solution of 2-bromobenzoic acid (12 g, 0.06 mmol) in THF (200 mL) at -100 ° C under argon was added dropwise n-butyl lithium / 50 mL of a 2.5 M solution in hexane, 0.125 mmol), maintaining the temperature below -90 ° C. The resulting solution was stirred at 100 ° C for 1 hour and then a solution of piperonyl chloride (11 g, 0.06 mmol) in THF (50 mL) was added slowly, keeping the temperature below -90 ° C. The resulting mixture was stirred for 1 hour and the mixture was allowed to rise to -80 ° C, then allowed to slowly rise to room temperature and the mixture was allowed to stand for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between Et 2 O and 1M HCl. The organic phase was extracted with 10% aqueous NaOH. The NaOH extract was acidified with concentrated HCl and the combined aqueous particles were extracted with Et 2 O. The Et 2 O extract was dried / MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on

-16CZ 287406 B6 silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou s rozpouštědlem 10-30% EtOAc/0,1% HOAc/hexan, byla získána výsledná sloučenina jako vybledlá pevná látka /4,5 g, 28 %/.Silica gel eluting with a gradient method of 10-30% EtOAc / 0.1% HOAc / hexane gave the title compound as a pale solid (4.5 g, 28%).

b/ Diethyl 2-//2-/3,4-Methylendioxybenzoyl/benzoylmalonát.b) Diethyl 2- [2- (3,4-methylenedioxybenzoyl) benzoyl malonate.

Roztok 2-/3,4-methylendioxybenzoyl/benzoové kyseliny /4,0 g, 14,8 mmol/ v thionylchloridu /30 ml/ byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom byl zchlazen a zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v Et2O /50 ml/ a k tomuto byl přidán roztok diethylmagnezium malonátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v metodě podle Walkera a Hausera, JACS, 68 1386 /1946/ při použití magnézia /0,8 g, 33,3 mmol/ a diethylmalonátu /4,9 g, 30,6 mmol/ v Et2O. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom byla ponechána zchladit a byla nalita do ledově chladného 10% vodného roztoku H2SO4 /100 ml/. Vodní fáze byla extrahována Et2O a smíchané organické látky byly promyty nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a byla získána výsledná sloučenina jako oranžový olej, který byl dále použit bez jakékoliv další purifikace.A solution of 2- (3,4-methylenedioxybenzoyl) benzoic acid (4.0 g, 14.8 mmol) in thionyl chloride (30 mL) was heated under reflux for 2 hours, then cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in Et 2 O (50 mL) and to this was added a solution of diethylmagnesium malonate (prepared as described by the method of Walker and Hauser, JACS, 68 1386 (1946)) using magnesium (0.8 g, 33%). , 3 mmol) and diethyl malonate (4.9 g, 30.6 mmol) in Et 2 O. The resulting mixture was refluxed for 1 hour, then allowed to cool and poured into ice-cold 10% aqueous H 2 solution. SO 4 (100 ml). The aqueous phase was extracted with Et 2 O and the combined organics were washed with saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an orange oil, which was used without further purification.

c/ Ethyl 3-/3,4-Methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylát.c) Ethyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoindene-2-carboxylate.

Roztok obsahující diethyl 2-//2-/3,4-methylendioxybenzoyl/benzoylmalonát /surový výrobek připravený výše/ v 5% vodném N2CO3 /100 ml/ byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Reakční směs byla potom ponechána zchladit, vodné částice byly slity. Zbytek byl umístěn do H2O /50 ml/ a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem, zchlazena a zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek krystalizoval z hexanu na výslednou sloučeninu jako pevná žlutá látka /5,0 g, 100 % pro dva stupně/.A solution containing diethyl 2- [2- (3,4-methylenedioxybenzoyl) benzoyl malonate (crude product prepared above) in 5% aqueous N 2 CO 3 (100 mL) was heated to reflux for 10 minutes. The reaction mixture was then allowed to cool, the aqueous particles were decanted. The residue was taken up in H 2 O (50 mL) and the mixture was heated to reflux, cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to give the title compound as a yellow solid (5.0 g, 100% for two steps).

d/ Ethyl /lRS/-l-Hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.d) Ethyl (1RS) -1-Hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

Roztok bromanisolu /0,89 g, 5,0 mmol/ v 9 : 1 Et2O/THF /10 ml/ byl přidán k hořčíkovým částicím /0,105 g, 5,0 mmol/ a výsledná směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Výsledný 4methoxyfenylmagneziumbromid byl po kapkách přidán k roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /0,77 g, 2,4 mmol/ v poměru 10:1 Et2O/THF /55 ml/ při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byla rozdělena mezi EtOAc a 1M HC1. Vodná fáze byla extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promyty 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován rychlou chromatografii na silikagelu, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutá sklovitá pevná látka /0,80 g, 80 %/.A solution of bromoanisole (0.89 g, 5.0 mmol) in 9: 1 Et 2 O (THF) (10 mL) was added to the magnesium particles (0.105 g, 5.0 mmol) and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. The resulting 4-methoxyphenylmagnesium bromide was added dropwise to a solution of ethyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoindene-2-carboxylate (0.77 g, 2.4 mmol) in a 10: 1 ratio of Et 2 O / THF (55 mL). at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then partitioned between EtOAc and 1M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined organic extracts were washed successively with 5% aqueous NaHCO 3 and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 10% EtOAc / hexanes to give the title compound as a yellow glassy solid (0.80 g, 80%).

e/ Ethyl /RS/-1 -/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.e) Ethyl (RS) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K. roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/-inden-2karboxylátu /0,80 g, 1,9 mmol/ v CH2C12 /10 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán triethylsilan /0,28 g, 2,4 mmol/ následován borontrifluoridetherátem /1 ml, 8,1 mmol/. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom byl rozdělen mezi EtOAc a 3 M HC1. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl filtrován přes silikagel, eluován CH2C12. Výsledná sloučenina /směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů/ byla získána jako sklovitá, žlutá pevná látka /0,72 g, 94 %/.K. solution of ethyl / lRS / -l-hydroxy-l- / 4-methoxyphenyl / -3 / 3,4-methylenedioxyphenyl / indene-2-carboxylate / 0.80 g, 1.9 mmol / in CH 2 C1 2 / 10 mL (at 0 ° C under argon) was added triethylsilane (0.28 g, 2.4 mmol) followed by boron trifluoride etherate (1 mL, 8.1 mmol). The resulting solution was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then partitioned between EtOAc and 3 M HCl. The organic extract was washed with saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was filtered through silica gel, eluting with CH 2 Cl 2 . The resulting compound (a mixture of Δ1 and Δ2 divalent isomers) was obtained as a glassy, yellow solid (0.72 g, 94%).

-17CZ 287406 B6 f/ Ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.-17EN 287406 B6 f (Ethyl) (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4~methylendioxyfenyl/-inden-2-karboxylátu /0,72 g, 1,7 mmol/ v EtOH /30 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /1 g/. Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí H2 po dobu 56 hodin a filtrována. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná žlutá látka /0,70 g, 95 %/, která byla použita bez další purifikace.To a solution of ethyl (RS) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -indene-2-carboxylate (0.72 g, 1.7 mmol) in EtOH (30 mL) was added 10 % palladium on activated carbon (1 g). The resulting suspension was stirred under H 2 for 56 hours and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid (0.70 g, 95%), which was used without further purification.

g/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.(1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-1-/4—methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /0,10 g, 0,2 mmol/ v EtOH /5 ml/ byl přidán roztok hydroxidu sodného /0,10 g, 2,5 mmol/ v H2O /2 ml/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla okyselena a pevná látka, která se utvořila, byla odfiltrována a vysušena při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka. /0,04 g, 86 %/.To a solution of ethyl (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate (0.10 g, 0.2 mmol) in EtOH (5 mL) was added sodium hydroxide solution (0.10 g, 2.5 mmol) in H 2 O (2 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was acidified and the solid that formed was filtered off and dried under reduced pressure to give the title compound as a tan solid. (0.04 g, 86%).

*H NMR /CDClj/: δ 7,25 /m, 5H/, 6,90 /m, 4H/, 6,77 /d, 2H, J = 7 Hz/, 5,95 /m, 2H/, 4,61 /d, 2H, J = 10 Hz/, 3,81 /s, 3H/, 3,25 /t, 2H, J = 10 Hz/. MS : 387 // /M-H7/.1 H NMR (CDCl 3): δ 7.25 (m, 5H), 6.90 (m, 4H), 6.77 (d, 2H, J = 7 Hz), 5.95 (m, 2H), 4 61 (d, 2H, J = 10Hz), 3.81 (s, 3H), 3.25 (t, 2H, J = 10Hz). MS: 387 (M-H7).

Vypočteno pro C^H^Os.1/» H2O : C, 73,79, H, 5,22.Calcd. 1 / »H 2 O: C, 73.79; H, 5.22.

Nalezeno: C, 76,73, H, 5,21.Found: C, 76.73, H, 5.21.

Příklad 4 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Fluorofenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-l-/4-Fluorfenyl/-l-hydroxy-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.Example 4 (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid and (Ethyl) (RS) -1- (4-fluorophenyl) -1 hydroxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /100 mg, 0,31 mmol/ v THF /5 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C byl přidán roztok čerstvě připraveného 4fluorfenylmagneziumbromidu /0,62 mmol/ Po 45 minutovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3 M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO2 a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografii, eluce se prováděla 15% EtOAc/hexan za vzniku výsledné sloučeniny /45 mg, 35 %/.To a solution of ethyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoindene-2-carboxylate (100 mg, 0.31 mmol) in THF (5 mL) under argon at 0 ° C was added a solution of freshly prepared 4-fluorophenylmagnesium bromide). 0.62 mmol / After stirring for 45 min, the mixture was partitioned between 3 M HCl and EtOAc. The organic extract was washed sequentially with water, 5% aqueous NaHCO 2 and saturated aqueous NaCl. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography eluting with 15% EtOAc / hexane to give the title compound (45 mg, 35%).

b/ Ethyl /RS/-l-/4-Fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.b) Ethyl (RS) -1- (4-Fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /lRS/-l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxy-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu /45 mg, 0,11 mmol/ v CH2C12 /3 ml/ při teplotě 0 °C byl přidán triethylsilan /37 μΐ, 0,24 mmol/, následován borontrifluoridetherátem /121 μΐ, 0,98 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a po dobu 15 minut promíchávána, potom byla pomalu přidána 3M HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným roztokem NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /40 mg, 90 %/jako směs 1 a 2 dvouvazebných izomerů.To a solution of ethyl / lRS / -L / 4-fluoro-phenyl / -l-hydroxy-3- / 3,4-methylenedioxyphenyl / indene-2-carboxylate / 45 mg, 0.11 mmol / in CH 2 C1 2/3 ml / in triethylsilane (37 μΐ, 0.24 mmol) was added at 0 ° C, followed by boron trifluoride etherate (121 μΐ, 0.98 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 minutes, then 3M HCl was slowly added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 and saturated aqueous NaCl. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (40 mg, 90%) as a mixture of 1 and 2 divalent isomers.

c/ Ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.c) Ethyl (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-l-/4-fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /40 mg, 0,10 mmol/ v EtOH /3 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /45 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí H2 přes noc, potom byla filtrována přes Celit. Filtrát bylTo a solution of ethyl (RS) -1- (4-fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (40 mg, 0.10 mmol) in EtOH (3 mL) was added 10% palladium on activated carbon (45 mg). The resulting suspension was stirred under H 2 overnight, then filtered through Celite. The filtrate was

-18CZ 287406 B6 zkoncentrován při sníženém tlaku a byla získána výsledná sloučenina /40 mg, 100 %/, která byla použita bez další purifikace.Concentrated under reduced pressure to give the title compound (40 mg, 100%), which was used without further purification.

d/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Fluorfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.d) (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-fluorfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /60 mg, 0,15 mmol/ vEtOH /0,5 ml/ byl přidán 6M KOH /0,14 ml, 0,84 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc, pak byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HC1 a několikrát extrahována EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty vodou, nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku oleje, který krystalizoval z EtOAc/hexanů. Výsledná sloučenina byla získána jako vybledlá pevná krystalická látka /22 mg, 39 %/, teplota tání 146 - 149 °C.To a solution of ethyl (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate (60 mg, 0.15 mmol) in EtOH (0.5 mL) was added 6M KOH (0.14 mL, 0.84 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and Et 2 O. The aqueous phase was acidified with 3M HCl and extracted several times with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed successively with water, saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give an oil which crystallized from EtOAc / hexanes. The resulting compound was obtained as a pale crystalline solid (22 mg, 39%), mp 146-149 ° C.

'H NMR /CDC13/: δ 7,23 /m, 4H/, 6,96 /m, 1H/, 6,90 /m, 1H/, 6,79 /s, 2H/, 6,75 /s, 1H7, 5,96 /m, 2H/, 4,62 /zjevný br t 2H, J = 10 Hz/, 3,25 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS m/e /rel. int./: 753 // /2Μ+1Λ, 3//.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.23 (m, 4H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.75 (s) 1H, 5.96 (m, 2H), 4.62 (apparent br t 2H, J = 10 Hz), 3.25 (t, 1H, J = 10 Hz). MS m / e / rel. int./: 753 // / 2Μ + 1Λ, 3 //.

Analýza: Vypočteno pro C23HÍ7FO4: C, 73,40, H 4,55.Analysis: Calculated for C 23 H 17 FO 4 : C, 73.40, H 4.55.

Nalezeno: C, 73,19, H 4,45.Found: C, 73.19, H 4.45.

Příklad 5 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-l-Hydroxy-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.Example 5 (1RS, 2SR, 3SR) -1- (3-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid and (Ethyl) (1R) -1-Hydroxy-1- (3-) methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /100 mg, 0,31 mmol/ v THF /2 ml/ v prostředí argonu při 0 °C byl přidán roztok čerstvě připraveného 3-methoxyfenylmagneziumbromidu /0,31 mmol/. Po 15 minutovém promíchávání byl ještě přidán 3-methoxyfenylmagnezium bromid /0,06 mmol/. Promíchávání pokračovalo 45 minut a po této době tenkovrstevná chromatografícká analýza ukazovala, že reakce není dokončena. Byl přidán ještě další 3-methoxyfenylmagneziumbromid /0,12 mmol/. Po dalším 2 hodinovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 15% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /150 mg, 100 %/.To a solution of ethyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoindene-2-carboxylate (100 mg, 0.31 mmol) in THF (2 mL) under argon at 0 ° C was added a solution of freshly prepared 3-methoxyphenylmagnesium bromide (0.31 mmol). After stirring for 15 minutes, 3-methoxyphenylmagnesium bromide (0.06 mmol) was added. Stirring was continued for 45 minutes, after which time thin layer chromatography analysis indicated that the reaction was not complete. Additional 3-methoxyphenylmagnesium bromide (0.12 mmol) was added. After stirring for an additional 2 hours, the mixture was partitioned between 3M HCl and EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 , water, and saturated aqueous NaCl. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography eluting with 15% EtOAc / hexanes to give the title compound (150 mg, 100%).

b/ Ethyl /1 RS/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.b) Ethyl (1H) -1- (3-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu /150 mg, 0,35 mmol/ v CH2C12 byl přidán triethylsilan /67 μΐ, 0,42 mmol/, následovaný borontrifluoridetherátem /213 μΐ, 1,73 mmol/. Reakční směs byla promíchávána 30 minut, po této době byla pomalu přidána 5% vodná HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /45 mg, 31 %/jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.To a solution of ethyl (1RS) -1-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (150 mg, 0.35 mmol) in CH 2 Cl 2 was added triethylsilane (67). μΐ, 0.42 mmol / followed by boron trifluoride etherate (213 μΐ, 1.73 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes at which time 5% aqueous HCl was slowly added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo, the residue was purified by flash chromatography eluting with 10% EtOAc / hexanes to give the title compound (45 mg, 31%) as a mixture of Δ1 and Δ2 divalent isomers.

-19CZ 287406 B6 c/ Ethyl /RS, 2RS, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.C) Ethyl (RS, 2RS, 3SR) -1- (3-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate.

K. roztoku ethyl /RS/-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /45 mg, 0,11 mmol/ v EtOH /3 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /45 mg/. Výsledná suspenze byla protřepána v hydrogenátoru při 0,35 MPa H2 přes noc, potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /43 mg, 94 %/, která byla použita bez další purifikace.To a solution of ethyl (RS) -1- (3-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (45 mg, 0.11 mmol) in EtOH (3 mL) was added 10% palladium on activated carbon (45 mg). The resulting suspension was shaken in a hydrogenator at 50 psi H 2 overnight, then filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (43 mg, 94%), which was used without further purification.

d/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.d) (1RS, 2SR, 3SR) -1- (3-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /43 mg, 0,10 mmol/ v EtOH /1 ml/ byl přidán 6M KOH /0,10 ml, 0,60 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc, potom byla rozdělena mezi H2O a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HCl a několikrát extrahována EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku oleje, který krystalizoval z Et2O/hexanů. Výsledná sloučenina byla získána jako pevná látka, teplota tání 131 - 133 °C.To a solution of ethyl (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indan-2-carboxylate (43 mg, 0.10 mmol) in EtOH (1 mL) was added 6M KOH (0.10 mL, 0.60 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then partitioned between H 2 O and Et 2 O. The aqueous phase was acidified with 3M HCl and extracted several times with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed successively with water and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give an oil that crystallized from Et 2 O / hexanes. The title compound was obtained as a solid, mp 131-133 ° C.

'HNMR /CDCIj: δ 7,21 /m, 3H/, 6,97-6,73 /m, 8H/, 5,95 /m, 2H/, 4,61 /zjevný br t, 2H, J = 9 Hz/, 3,67 /s, 3H/, 3,30 Zt, 1H, J = 9 Hz/. MS m/e /rel. int./: 777 // /2Μ+1Λ, 65//.1 H NMR (CDCl 3): δ 7.21 (m, 3H), 6.97-6.73 (m, 8H), 5.95 (m, 2H), 4.61 (apparent br t, 2H, J = 9) Hz), 3.67 (s, 3H), 3.30 Zt, 1H, J = 9 Hz). MS m / e / rel. int./: 777 // / 2Μ + 1Λ, 65 //.

Analýza: Vypočteno pro C24H20O5: C, 74,21, H 5,19.Analysis: Calculated for C 24 H 20 O 5 : C, 74.21, H 5.19.

Nalezeno: C, 74,71, H 5,47.Found: C, 74.71, H 5.47.

Příklad 6 /1 RS, 3RS/-1,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-1,3-Di-/3,4-methy lendioxyfenyl/- l-hydroxyinden-2-karboxy lát.Example 6/1 RS, 3RS / -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) -indane-2-carboxylic acid and (Ethyl) 1 RS / -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) - 1-hydroxyindene-2-carboxylate.

K suchým částicím hořčíku /0,25 g, 10 mmol/ v prostředí argonu byl přidán roztok 4-brom-l,2methylendioxybenzenu /2,1 g, 10 mmol/ v poměru 1:10 THF/Et2O /22 ml/. Výsledný roztok byl promícháván po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Během této doby byl přidaný dodatečný THF /4 ml/. Výsledný 3,4-methylendioxyfenylmagneziumbromid byl přidaný k roztoku ethyl 3-/3,4methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /0,50 g, 2 mmol/ v poměru 1 :4 THF/Et2O /25 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla promíchávána při 0 °C po dobu 15 minut a pak byla přidána 1M HC1./50 ml/. Fáze byly odděleny a vodní fáze byla extrahována Et2O. Smíchané organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografíí, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutá pevná látka /0,29 g, 42 %/.To dry magnesium particles (0.25 g, 10 mmol) under argon was added a solution of 4-bromo-1,2-methylenedioxybenzene (2.1 g, 10 mmol) in a ratio of 1:10 THF (Et2O ) (22 mL). The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. During this time, additional THF (4 mL) was added. The resulting 3,4-methylenedioxyphenylmagnesium bromide was added to a solution of ethyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoindene-2-carboxylate (0.50 g, 2 mmol) in a ratio of 1: 4 THF / Et 2 O (25 mL) v argon at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then 1M HCl (50 mL) was added. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with Et 2 O. The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography eluting with 10% EtOAc / hexanes to give the title compound as a yellow solid (0.29 g, 42%).

b/ Ethyl /RS/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.b) Ethyl (RS) -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /lRS/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-hydroxyinden-2-karboxylátu /0,29 g, 0,65 mmol/ v CH2C12 /3 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán triethylsilan /91 mg, 0,78 mmol/, následovaný bortrifluoridetherátem /0,3 ml, 2,4 mmol/. Reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut a pak byla přidána ledová 1M HCl. Směs byla dále extrahována EtOAc. Organická extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek byl uložen na malou podložku na silikagel, byl eluován CH2C12 za vzniku výsledné sloučeniny /257 mg, 92 %/.To a solution of ethyl / lRS / -l, 3-di- / 3,4-methylenedioxyphenyl / -l-hydroxyinden-2-carboxylate / 0.29 g, 0.65 mmol / in CH 2 C1 2/3 ml / temperature Triethylsilane (91 mg, 0.78 mmol) was added at 0 ° C under argon, followed by boron trifluoride etherate (0.3 mL, 2.4 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then ice-cold 1M HCl was added. The mixture was further extracted with EtOAc. The organic extract was washed with saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4). The solvent was removed in vacuo, the residue was placed on a small pad on silica gel, eluted with CH 2 C1 2 to give the title compound / 257 mg, 92% /.

-20CZ 287406 B6 c/ Ethyl /1RS, 3RS/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.C) Ethyl (1RS, 3RS) -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate.

Ethyl /RS/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát /163 mg, 0,38 mmol/ byl umístěný v MeOH /0,05 ml/ a k tomu byl přidán Sml2 /10 ml O,1M roztoku v THF, 1,0 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána v prostředí argonu přes noc a pak tenko vršte vná chromatografická analýza ukázala, že reakce není dokončena. Bylo přidáno dodatečné množství Sml2 /5 ml 0,lM roztoku v THF, 0,5 mmol/ a promíchávání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs byla rozdělena mezi Et2O a 5% vodný Na2S2O3. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSOV. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvá sklovitá pevná látka/120 mg, 75 %/.Ethyl / RS / -l, 3-di- / 3,4-methylenedioxyphenyl / indene-2-carboxylate / 163 mg, 0.38 mmol / was placed in MeOH / 0.05 ml / and to this was added Sml 2/10 ml of a 0.1M solution in THF, 1.0 mmol). The resulting mixture was stirred under argon overnight and then thin layer chromatography showed that the reaction was not complete. An additional amount of Sml 2 (5 mL of a 0.1 M solution in THF, 0.5 mmol) was added and stirring was continued for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between Et 2 O and 5% aqueous Na 2 S 2 O 3 . The organic extract was washed with saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with 10% EtOAc / hexanes to give the title compound as a colorless glassy solid (120 mg, 75%).

d/ /1 RS, 3RS/-1,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.d) (RS, 3RS) -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 3RS/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylátu /75 mg, 0,17 mmol/ v EtOH /20 ml/ byl přidán NaOH /0,10 g, 2,5 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom tenkovrstevná chromatografícká analýza ukázala, že reakce byla nekompletní. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin, ponechána zchladit a pak byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Ke zbytku byla přidána koncentrovaná HCI a pevná látka, která se utvořila, byla odfiltrována a vysušena. Pevná látka byla rozmělněna s vařícími hexany za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka /50 mg, 73 %/, teplota tání 182- 185 °C.To a solution of ethyl (1RS, 3RS) -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate (75 mg, 0.17 mmol) in EtOH (20 mL) was added NaOH (0.10 g). 2.5 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 days and then thin layer chromatography analysis showed the reaction to be incomplete. The mixture was refluxed for 36 hours, allowed to cool, and then concentrated under reduced pressure. Concentrated HCl was added to the residue, and the solid that formed was filtered off and dried. The solid was triturated with boiling hexanes to give the title compound as a white solid (50 mg, 73%), mp 182-185 ° C.

'HNMR /CDC13/: δ 7,25 /m, 2H/, 7,15 /m, 1H/, 7,00 /m, 1H/, 6,76 /s, 2H/, 6,68 /m, 2H/, 6,50 /dd, 1H, J = 8,1 Hz/, 6,40 /d, 1H, J = 2Hz/, 5,94 /s, 2H/, 5,90 /d, 1H, J = 1 Hz/, 5,87 /d, 1H, J = 1 Hz/, 4,84 /d, 1H, J = 10 Hz/, 4,78 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,63 /dd, 1H, J = 10 Hz, 9 Hz/.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.68 (m), 2H / 6.50 (dd, 1H, J = 8.1 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2Hz), 5.94 (s, 2H), 5.90 (d, 1H, J) = 1 Hz /, 5.87 (d, 1H, J = 1 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10Hz, 9Hz).

MS: 402 /ΜΛMS: 402/1

Analýza: Vypočteno pro C24HlgO6.1/5 H2O: C, 71,00, H, 4,52.Analysis: Calculated for C 4 H 2 O 6 .1 g / 5 H 2 O: C, 71.00; H, 4.52.

Nalezeno: C, 71,13, H, 4,46.Found: C, 71.13, H, 4.46.

Příklad 7 /trans,trans/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /cis, cis/— 1,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát.Example 7 (trans, trans) -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid and (Ethyl) cis, cis -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane -2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /93 mg, 0,22 mmol/ v EtOH /2 ml/ byla přidána 10% palladium na aktivním uhlí /0,10 g/. Výsledná suspenze byla protřepávána v hydrogenátoru při 0,385 MPa H2 po dobu 2 dní, potom byla filtrována přes Celíte. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /45 mg, 48 %/jako sklovitá, žlutá pevná látka, která byla použita bez další purifikace.To a solution of ethyl (RS) -1,3-di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (93 mg, 0.22 mmol) in EtOH (2 mL) was added 10% palladium on charcoal (0). , 10 g /. The resulting suspension was shaken in a hydrogenator at 50 psi H 2 for 2 days, then filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (45 mg, 48%) as a glassy, yellow solid which was used without further purification.

b/ /trans, trans/-l,3-Di-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.b) (trans, trans) -1,3-Di- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /cis, cis/-l,3-di-/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2-karboxylátu /45 mg, 0,1 mmol/ v poměru 2: 1 EtOH/H2O /15 ml/ byl přidán hydroxid sodný /50 mg, 1,2 mmol/. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti přes noc, potom byl zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl zpracován s koncentrovanou HCI, pevná látka, která se vytvořila byla odfiltrována a vysušena. Pevná látka rekrystalizovala z Et2O/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny jako lehce žlutohnědá pevná látka /12 mg, 30 %/, teplota tání 188 až 191 °C.To a solution of ethyl (cis, cis) -1,3-di- (3,4-methylenedioxyphenyl) -indane-2-carboxylate (45 mg, 0.1 mmol) in a 2: 1 ratio of EtOH / H 2 O / 15 mL Sodium hydroxide (50 mg, 1.2 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight, then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with concentrated HCl, the solid that formed was filtered off and dried. The solid was recrystallized from Et 2 O / hexanes to give the title compound as a slightly tan solid (12 mg, 30%), mp 188-191 ° C.

-21CZ 287406 B6-21EN 287406 B6

Příklad 8 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /1 RS/-l-Hydroxy-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylát.Example 8 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid and (Ethyl) (1R) -1-Hydroxy- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- phenylindene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl l-oxo-3-fenylinden-2-karboxylátu /1,0 g, 3,6 mmol/ v THF /35 ml/ v prostředí argonu při 0 °C byl přidán roztok čerstvě připraveného 3,4-methylendioxyfenylmagnezium bromid /5,4 mmol/. Po 30 minutovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSOX. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován chromatografií, eluce se prováděla 10% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /1,03 g, 72 %/.To a solution of ethyl 1-oxo-3-phenylindene-2-carboxylate (1.0 g, 3.6 mmol) in THF (35 mL) under argon at 0 ° C was added a solution of freshly prepared 3,4-methylenedioxyphenylmagnesium bromide] 5.4 mmol /. After stirring for 30 minutes, the mixture was partitioned between 3M HCl and EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography eluting with 10% EtOAc / hexanes to give the title compound (1.03 g, 72%).

b/ Ethyl /RS/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylát.b) Ethyl (RS) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-phenylindene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylátu /1,03 g, 2,58 mmol/ v CH2C12 /40 ml/ byl přidán triethylsilan /0,49 ml, 3,07 mmol/, následován bortrifluoridetherátem /1,55 ml, 12,6 mmol/. Reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut, potom byla pomalu přidávána 3M HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt H2O, 5% vodným NaHCO3 a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /1,00 g, 100 %/jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.To a solution of ethyl / lRS / -l-hydroxy-l- / 3,4-methylenedioxyphenyl / -3-phenylindene-2-carboxylate / 1.03 g, 2.58 mmol / in CH 2 C1 2/40 ml / is added triethylsilane (0.49 mL, 3.07 mmol), followed by boron trifluoride etherate (1.55 mL, 12.6 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 minutes, then 3M HCl was slowly added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed successively with H 2 O, 5% aqueous NaHCO 3 and saturated aqueous NaCl. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (1.00 g, 100%) as a mixture of Δ1 and Δ2 divalent isomers.

c/ Ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylát.c) Ethyl (1RS, 2SR, 3SR) -1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylátu /1,00 g, 2,60 mmol/ v EtOH /25 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /30 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí H2 přes noc. Tenkovrstevná chromatografická analýza prokázala, že reakce nebyla kompletní a tak bylo přidáno dodatečné množství 10% palladia na aktivním uhlí /30 mg/, směs byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,21 MPa po dobu 2 dní. V této době tenkovrstevná chromatografie prokázala, že reakce nebyla kompletní. Reakční směs byla filtrována přes Celit a bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /250 mg/. Reakční směs byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,62 MPa H2 přes noc. Filtrace a opakování posledně zmíněné hydrogenace vedly ke kompletnímu spotřebování vstupní látky. Reakční směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl zkoncentrovaný při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /650 mg, 65 %/, která byla použita bez další purifikace.To a solution of ethyl (RS) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-phenylindene-2-carboxylate (1.00 g, 2.60 mmol) in EtOH (25 mL) was added 10% palladium on charcoal) 30 mg /. The resulting suspension was stirred under H 2 overnight. Thin layer chromatographic analysis showed that the reaction was incomplete, so an additional amount of 10% palladium on activated carbon (30 mg) was added, the mixture was shaken on a hydrogenator at 0.21 MPa for 2 days. At this time, thin layer chromatography showed that the reaction was incomplete. The reaction mixture was filtered through Celite and 10% palladium on charcoal (250 mg) was added. The reaction mixture was shaken on a hydrogenator at 60 psi H 2 overnight. Filtration and repetition of the latter hydrogenation led to complete consumption of the feed. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (650 mg, 65%), which was used without further purification.

d/ /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina.d) (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylátu /650 mg, 1,68 mmol/ v EtOH, který obsahoval pár kapek THF byl přidán 6MK0H /1,68 ml, 10,1 mmol/. Výsledná směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti přes noc, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HC1 a několikrát extrahována EtOAc. Smíchané EtOAc extrakty byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku oleje, který krystalizoval z EtOAc/hexanů. Výsledná sloučenina byla získána jako pevná látka /305 mg, 51 %/, teplota tání 186- 187 °C.To a solution of ethyl (1RS, 2SR, 3SR) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylate (650 mg, 1.68 mmol) in EtOH containing a few drops of THF was added 6MKOH / 1 68 ml, 10.1 mmol). The resulting mixture was allowed to stir at room temperature overnight, then was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between H 2 O and Et 2 O. The aqueous phase was acidified with 3M HCl and extracted several times with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed successively with water and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give an oil which crystallized from EtOAc / hexanes. The title compound was obtained as a solid (305 mg, 51%), mp 186-187 ° C.

Analýza: Vypočteno pro C23Hi8O4: C, 77,08, H, 5,06.Analysis: Calculated for C 23 H 18 O 4 : C, 77.08, H, 5.06.

Nalezeno: C, 76,60, H, 5,08.Found: C, 76.60, H, 5.08.

-22CZ 287406 B6-22EN 287406 B6

Příklad 9 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/-2-/tetrazol-5-yl/indan a/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxamid.Example 9 (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (tetrazol-5-yl) indane and / (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxamide.

Směs /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-methoxyfenyl/-3-/3,4-methyIendioxyfenyl/indan-2-karboxylové kyseliny /250 mg, 0,64 mmol/ v SOCI2 /2,5 ml/ byla promíchávána v prostředí argonu přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku a zbytek byl rozpuštěný v benzenu /5 ml/. K výsledné směsi v prostředí argonu byl přidán koncentrovaný NH4OH /5 ml/. Pevná látka, která se utvořila byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /185 mg, 75 %/.The mixture of (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (250 mg, 0.64 mmol) in SOCl 2 (2.5 mL) was stirred under argon overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in benzene (5 mL). Concentrated NH 4 OH (5 mL) was added to the resulting mixture under argon. The solid that formed was filtered off, washed with water and dried in vacuo to give the title compound (185 mg, 75%).

b/ /1RS, 2SR, 3SR/-1-/4—Methoxyfenyl/-3-/3,4-methyléndioxyfenyl/indan-2-karbonitril.b) (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carbonitrile.

K ledové DMF /1 ml/ v prostředí argonu byl přidán oxalylchlorid /68 μΐ, 0,78 mmol/. Po 5 minutovém promíchávání při teplotě 0 °C byl přidán roztok /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-methoxyfenyl/-3/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxamidu /150 mg, 0,39 mmol/ v DMF /2 ml/ a promíchávání pokračovalo dalších 10 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promyty vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka /135 mg, 94 %/ která byla použita bez další purifikace.Oxalyl chloride (68 μΐ, 0.78 mmol) was added to ice-cold DMF (1 mL) under argon. After stirring at 0 ° C for 5 min, a solution of (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3 (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxamide (150 mg, 0.39 mmol) was added. in DMF (2 ml) and stirring was continued for 10 minutes at 0 ° C. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and 3M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined organic extracts were washed sequentially with water, aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo to give the title compound as a white solid (135 mg, 94%), which was used without further purification.

c/ /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/-2-/tetrazol-5-yl/indan.(1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (tetrazol-5-yl) indane.

K THF /2,5 ml/ při teplotě -78 °C v prostředí argonu byl přidán chlorid hlinitý /90 mg, 0,67 mmol/. Po pomalém zahřátí k teplotě místnosti byl přidán azid sodný /130 mg, 2,2 mmol/ a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 5 minut, potom byla zchlazena na teplotu místnosti. K reakční směsi byl přidán roztok /1RS, 2SR, 3SR/-1-/4—methoxyfenyl/-3/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2-karbonitrilu /125 mg, 0,34 mmol/ v THF /2,5 ml/. Po zahřívání při teplotě 70 °C přes noc tenkovrstevná chromatografická analýza reakční směsi indikovala přítomnost vstupní látky, proto bylo přidání Al/N3/3 připraveno tak, jako výše /1,34 mmol/ v THF. K tomuto byla přidána reakční směs a zahřívání na 70 °C pokračovalo dalších 5 hodin. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována EtOAc a smíchané organické extrakty byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /78 mg, 56 %/. Část této látky byla dále purifikována MPL /LiChroprep RP-18, MeOH/H2O 60/40/ a potom rekrystalizovala, teplota tání 155 - 157 °C /EtOAc/hexany/.To THF (2.5 mL) at -78 ° C under argon was added aluminum chloride (90 mg, 0.67 mmol). After slowly warming to room temperature, sodium azide (130 mg, 2.2 mmol) was added and the resulting mixture was heated to 70 ° C for 5 minutes, then cooled to room temperature. To the reaction mixture was added a solution of (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3 (3,4-methylenedioxyphenyl) -indan-2-carbonitrile (125 mg, 0.34 mmol) in THF (2), 5 ml /. After heating at 70 ° C overnight, thin layer chromatographic analysis of the reaction mixture indicated the presence of starting material, therefore the addition of Al / N 3/3 as prepared as above / 1.34 mmol / THF. To this was added the reaction mixture and heating at 70 ° C was continued for another 5 hours. The mixture was partitioned between EtOAc and 3M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined organic extracts were washed successively with water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo and the residue crystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound (78 mg, 56%). Part of this material was further purified by MPL (LiChroprep RP-18, MeOH (H 2 O 60/40)) and then recrystallized, mp 155-157 ° C (EtOAc / hexanes).

'H NMR /CDC13/: δ 7,28 - 7,15 /m, 4H/, 7,03 - 6,95 /m, 2H/, 6,87 - 6,84 /m, 2H/, 6,74 /s, 3H/, 5,94 /d, 1H, J= 1,2 Hz/, 5,92 /d, 1H, J=l,2Hz/, 4,79 /d, 1H, J= 11,6 Hz/, 4,73 /d, 1H, J= 11,6 Hz/, 3,79/s, 3H/, 3,65/t, 1H,J= 11,6 Hz/. MS/m/e/: 413,2///M+Hf//.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.28-7.15 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6, 74 (s, 3H), 5.94 (d, 1H, J = 1.2Hz), 5.92 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.79 (d, 1H, J = 11), 6 Hz (4.73 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t, 1H, J = 11.6 Hz)). MS (m / e): 413.2 (M + H +).

-23CZ 287406 B6-23EN 287406 B6

Příklad 10 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl /lRS/-l-Hydroxy-l-/2-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylát.Example 10 (1RS, 2SR, 3SR) -1- (2-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid and (Ethyl) 1RS-1-Hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) [3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate].

K suchým částicím hořčíku /81 mg, 3,4 mmol/ v prostředí argonu byl přidán roztok 2-bromanisolu /0,64 g, 3,4 mmol/ v poměru 5 : 1 THF/Et2O /3 ml/. Část výsledného roztoku 2methoxyfenylmagneziumbromidu /0,45 ml, 0,51 mmol/ byla po kapkách přidána k roztoku ethyl 3-/3,4-methylendioxyfenyl/-l-oxoinden-2-karboxylátu /100 mg, 0,34 mmol/ v THF /6 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Po 15 minutovém promíchávání byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek byl purifikován rychlou chromatografií, eluce se prováděla 15% EtOAc/hexany za vzniku výsledné sloučeniny /100 mg, 68 %/.To dry magnesium particles (81 mg, 3.4 mmol) under argon was added a solution of 2-bromoanisole (0.64 g, 3.4 mmol) in 5: 1 THF (Et2O) (3 mL). Part of the resulting solution of 2-methoxyphenylmagnesium bromide (0.45 mL, 0.51 mmol) was added dropwise to a solution of ethyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-oxoindene-2-carboxylate (100 mg, 0.34 mmol) in THF (6 ml) in argon at 0 ° C. After stirring for 15 minutes, the mixture was partitioned between 3M HCl and EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 , water, and saturated aqueous NaCl. The solvent was removed in vacuo, the residue was purified by flash chromatography eluting with 15% EtOAc / hexanes to give the title compound (100 mg, 68%).

b/ Ethyl /RS/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.b) Ethyl (RS) -1- (2-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /lRS/-l-hydroxy-l-/2-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu /100 mg, 0,23 mmol/ v CH2CI2 /5 ml/ byl přidán triethylsilan /32 mg, 0,28 mmol/, následován bortrifluoridetherátem /0,13 ml, 1,05 mmol/. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut, potom byla pomalu přidávána 3M HC1. Směs byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /91 mg, 96 %/ jako směs Δ1 a Δ2 dvouvazebných izomerů.To a solution of ethyl (1RS) -1-hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (100 mg, 0.23 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) was added triethylsilane. 32 mg, 0.28 mmol) followed by boron trifluoride etherate (0.13 mL, 1.05 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 10 minutes, then 3M HCl was slowly added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give the title compound (91 mg, 96%) as a mixture of Δ1 and Δ2 divalent isomers.

c/ Ethyl /1RS, 2RS, 3RS/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.c) Ethyl (1RS, 2RS, 3RS) -1- (2-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku ethyl /RS/-l-72-methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /90 mg, 0,22 mmol/ vEtOH /10 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /90 mg/. Výsledná suspenze byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,42 MPa H2 přes noc, potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /90 mg, 100 %/, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.To a solution of ethyl (RS) -1,7-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (90 mg, 0.22 mmol) in EtOH (10 mL) was added 10% palladium on charcoal (90 mg). The resulting suspension was shaken on a hydrogenator at 0.42 MPa H 2 overnight, then filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (90 mg, 100%) which was used without any further purification.

d/ /1RS, 2SR, 3RS/-l-/2-Methoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.d) (1RS, 2SR, 3RS) -1- (2-Methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

K roztoku ethyl /1RS, 2RS, 3RS/-l-/2-methoxyfenyl/-3-/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2karboxylátu /90 mg, 0,22 mmol/ v EtOH /2 ml/ s obsahem pár kapek THF byl přidán 6M KOH /0,22 ml, 1,32 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a Et2O. Vodní fáze byla okyselena 3M HC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /MgSO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /40 mg, 49 %/.To a solution of ethyl (1RS, 2RS, 3RS) -1- (2-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indan-2-carboxylate (90 mg, 0.22 mmol) in EtOH (2 mL) containing a few drops THF was added 6M KOH (0.22 mL, 1.32 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between H 2 O and Et 2 O. The aqueous phase was acidified with 3M HCl and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed successively with water and saturated aqueous NaCl and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give the title compound (40 mg, 49%).

'H NMR /CDC13/: δ 7,37 - 6,73 /m, 11H/, 5,93 /m, 2H/, 5,03 /d, 1H, J = 10 Hz/, 4,67 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,70 /s, 3H/, 3,38 /t, 1H, J = 10 Hz/.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.37-6.73 (m, 11H), 5.93 (m, 2H), 5.03 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.67 (d) 1 H, J = 10 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.38 (t, 1H, J = 10 Hz).

-24CZ 287406 B6-24GB 287406 B6

Příklad 11 /1RS, 2SR, 3SR/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylové kyseliny sodná sůl a/ 3-BenzyloxyacetofenonExample 11 (1RS, 2SR, 3SR) -5-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indan-2-carboxylic acid sodium salt and (3-Benzyloxyacetophenone)

Ke směsi hydridu sodného /4,5 g, 80 % disperze v minerálním oleji, 0,15 mmol/, který byl třikrát promyt v minerálním oleji, v DMF /25 ml/, byl přidán po kapkách a při chlazení roztok 3hydroxyacetofenonu /20,5 g, 0,15 mmol/ v DMF /25 ml/. Před dokončením přidávání, směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut a pak byl přidán benzylbromid /25,6 g, 0,15 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti, potom byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1. Vodní fáze byla extrahována EtOAc, smíchané organické extrakty byly promyty postupně IM NaOH, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /33 g, 97 %/, která byla použita bez další purifíkace.To a mixture of sodium hydride (4.5 g, 80% dispersion in mineral oil, 0.15 mmol), which was washed three times in mineral oil, in DMF (25 ml), was added dropwise a solution of 3-hydroxyacetophenone (20, 5 g, 0.15 mmol (in DMF (25 mL)). Before the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then benzyl bromide (25.6 g, 0.15 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature, then partitioned between EtOAc and 3M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc, the combined organic extracts were washed sequentially with 1M NaOH, water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (33 g, 97%), which was used without further purification.

b/ Methyl 2-/3-Benzyloxy/benzoylacetát.b) Methyl 2- (3-Benzyloxy) benzoylacetate.

Ke směsi hydridu sodného /28,3 g, 80 % disperze v minerálním oleji, 0,94 mmol/, který byl vymyt z minerálního oleje, v dimethyluhličitanu /100 ml/ v prostředí argonu, byl přidán během 30 minut roztok 3-benzoyloxyacetofenonu /92,3 g, 0,41 mmol/ v dimethyluhličitanu /150 ml/. Před dokončením přidávání byla směs 30 minut zahřívána pod zpětným refluxem, potom byla zchlazena v ledové lázni a zpomalena pomalým přidáváním 3M HC1. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a 3M HC1, vodní fáze byla extrahována EtOAc. Smíchané organické extrakty byly postupně promyty vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku výsledné sloučeniny /112,5 g, 97 %/.To a mixture of sodium hydride (28.3 g, 80% dispersion in mineral oil, 0.94 mmol), which was eluted from the mineral oil, in dimethyl carbonate (100 mL) under argon, was added a solution of 3-benzoyloxyacetophenone] over 30 minutes. 92.3 g, 0.41 mmol) in dimethyl carbonate (150 mL). Before the addition was complete, the mixture was refluxed for 30 minutes, then cooled in an ice bath and slowed by slow addition of 3M HCl. The mixture was partitioned between EtOAc and 3M HCl, the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed successively with water, aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed to give the title compound (112.5 g, 97%).

c/ Methyl 2-/3-Benzyloxybenzoyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/propenoát.c) Methyl 2- (3-Benzyloxybenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propenoate.

Směs s obsahem methyl 2-/3-benzyloxy/benzoylacetát /75,0 g, 0,26 mmol/, piperonal /43,6 g, 0,29 mmol/, kyselina octová /3,6 ml/ a piperidin /1,2 ml/ v benzenu /70 ml/ byla zahřívána pod zpětným chladičem s azeotropním odstraněním vody. Po 4 hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem byla reakční směs zkoncentrována in vacuo a zbytek krystalizoval z EtOH za vzniku výsledné sloučeniny /93,5 g, 85 %/, teplota tání 116 - 118 °C.Mixture containing methyl 2- (3-benzyloxy) benzoylacetate (75.0 g, 0.26 mmol), piperonal (43.6 g, 0.29 mmol), acetic acid (3.6 mL) and piperidine (1), 2 ml (in benzene (70 ml)) was heated to reflux with azeotropic removal of water. After refluxing for 4 h, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue crystallized from EtOH to give the title compound (93.5 g, 85%), mp 116-118 ° C.

d/ Methyl /1RS, 2SR/-5-Benzyloxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoindan-2-karboxylát.d) Methyl (1RS, 2SR) -5-Benzyloxy-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-oxoindane-2-carboxylate.

K trifluoroctové kyselině /150 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán methyl 2-/3benzyloxybenzoyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/propenoát /80,0 g, 0,19 mmol/. Směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a byla 30 minut promíchávána, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a postupně promyt vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a olejovitý odparek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /51,3 g, 64 %/, teplota tání 148- 150 °C.To trifluoroacetic acid (150 mL) at 0 ° C under argon was added methyl 2- (3-benzyloxybenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propenoate (80.0 g, 0.19 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 minutes then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc and washed sequentially with aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo and the oily residue crystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound (51.3 g, 64%), mp 148-150 ° C.

e/ Methyl 5-Benzyloxy-l -/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoinden-2-karboxylát.e) Methyl 5-Benzyloxy-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-oxoindene-2-carboxylate.

K roztoku methyl 5-benzyloxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoindan-2-karboxylátu /27,3 g, 65,6 mmol/ v benzenu /90 ml/ zchlazenému v ledové lázni byl přidán 2,3-dichlor-5,6-dicyano1,4-benzochinon /15,4 g, 67,8 mmol/. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při 0 °C byla ponechána zahřát na teplotu místnosti po dobu 1,5 hodiny a konečně byla zahřívána 1 hodinu na teplotu 40 °C. Pevná látka, která se utvořila byla odfiltrována a promyta benzenem. Smíchaný filtrát a částice po promytí byly nality do EtOAc /200 ml/ a postupně promyty vodným Na2CO3 /3x/, vodou /3x/, 3M HC1, vodou /3x/ a nasyceným vodným NaCl a vysušeny. RozpoušTo a solution of methyl 5-benzyloxy-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-oxoindane-2-carboxylate (27.3 g, 65.6 mmol) in benzene (90 mL) cooled in an ice bath was added 2.3 -dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (15.4 g, 67.8 mmol). The resulting mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, allowed to warm to room temperature for 1.5 hours and finally heated to 40 ° C for 1 hour. The solid that formed was filtered off and washed with benzene. The combined filtrate and washings were poured into EtOAc (200 mL) and washed successively with aqueous Na 2 CO 3 (3x), water (3x), 3M HCl, water (3x) and saturated aqueous NaCl and dried. Rozpouš

-25CZ 287406 B6 tědlo bylo odstraněno in vacuo, zbytek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /16,4 g, 60 %/jako červená krystalická látka, teplota tání 140-141 °C.The solid was removed in vacuo, the residue crystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound (16.4 g, 60%) as a red crystalline solid, mp 140-141 ° C.

f/ Methyl /3RS/-5-Benzyloxy-3-hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.f) Methyl (3RS) -5-Benzyloxy-3-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K suchým částicím hořčíku /0,96 g, 40 mmol/ v prostředí argonu byl přidán roztok 4-bromanisolu /7,48 g, 40 mmol/ v poměru 9 : 1 Et2O/THF /50 ml/. Výsledný 4-methoxyfenylmagnezium bromid byl po částech přidán k roztoku methyl 5-benzyloxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-oxoinden-2-karboxylátu /8,29 g, 20 mmol/ v THF /250 ml/ v prostředí argonu. Před úplným dokončením přidávání byla směs uhašena přidáním 3M HC1 a extrahována EtOAc. Organická extrakt byl postupně promyt vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny /11,58 g, 100 %/, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.To dry magnesium / 0.96 g, 40 mmol / under an argon atmosphere was added a solution of 4-bromoanisole / 7.48 g, 40 mmol / 9: 1 Et 2 O / THF / 50 ml /. The resulting 4-methoxyphenylmagnesium bromide was added portionwise to a solution of methyl 5-benzyloxy-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-oxoindene-2-carboxylate (8.29 g, 20 mmol) in THF (250 mL) in the medium argon. Before the addition was complete, the mixture was quenched with 3M HCl and extracted with EtOAc. The organic extract was washed successively with water, aqueous NaHCO 3 , water, and saturated aqueous NaCl. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (11.58 g, 100%), which was used without any further purification.

g/ Methyl /RS/-5-Benzyloxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylát.g) Methyl (RS) -5-Benzyloxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku methyl /3RS/-5-benzyloxy-3-hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylátu /surový materiál připravený, tak jak bylo popsáno výše/ v CH2C12 /75 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C byl přidán triethylsilan /3,9 ml, 23,6 mmol/, následován bortrifluoridetherátem /14,7 ml, 120 mmol/. Reakční směs byla při 0 °C promíchávána po dobu 10 minut, potom byla směs rozdělena mezi 3M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií, eluce se prováděla gradientovou metodou rozpouštědla 25 - 45 % Et2O/hexany. Výsledná sloučenina /8,41 g, 83 % pro dva stupně/, byla izolována jako směs 1 a 2 dvouvazebných izomerů.To a solution of methyl (3RS) -5-benzyloxy-3-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate / crude material prepared as described above in CH 2 Cl 2 (75 mL) under argon at 0 ° C was added triethylsilane (3.9 mL, 23.6 mmol) followed by boron trifluoride etherate (14.7 mL, 120 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, then the mixture was partitioned between 3M HCl and EtOAc. The organic extract was washed successively with water, aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography eluting with 25-45% Et 2 O / hexanes solvent gradient method. The title compound (8.41 g, 83% for two steps) was isolated as a mixture of 1 and 2 divalent isomers.

h/ Methyl /1RS, 2RS, 3SR/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4—methylendioxyfenyl/inden-2-karboxylát.h) Methyl (1RS, 2RS, 3SR) -5-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate.

K roztoku methyl /RS/-5-benzyloxy-3-/4-methoxyfenyl/-2-/3,4-methylendioxyfenyl/inden-2karboxylátu zbaveném plynů /6,60 g, 13,0 mmol/ v EtOAc /25 ml/ a EtOH /175 ml/ bylo přidáno 5% palladium na aktivním uhlí /0,6 g/, Výsledná suspenze byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,42 MPa H2 po dobu 20 hodin a potom NMR analýza prokázala, že reakce dosud nebyla úplná. Katalyzátor byl odfiltrován přes filtr Celit a bylo přidáno čerstvé 5% palladium na aktivním uhlí /0,6 g/. Směs byla protřepávána na hydrogenátoru při 0,42 MPa H2 po dobu dalších 48 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován přes Celit a filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek krystalizoval z EtOAc/hexanů za vzniku výsledné sloučeniny /4,83 g, 89 %/, teplota tání 187- 188 °C.To a gas-free solution of methyl (RS) -5-benzyloxy-3- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) indene-2-carboxylate (6.60 g, 13.0 mmol) in EtOAc (25 mL) and EtOH (175 mL) was added 5% palladium on charcoal (0.6 g). The resulting suspension was shaken on a hydrogenator at 0.42 MPa H 2 for 20 hours, and then NMR analysis showed that the reaction was not complete yet. The catalyst was filtered through a Celite filter and fresh 5% palladium on charcoal (0.6 g) was added. The mixture was shaken on a hydrogenator at 0.42 MPa H 2 for an additional 48 hours. The catalyst was filtered off through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound (4.83 g, 89%), mp 187-188 ° C.

i/ /1RS, 2SR, 3SR/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylové kyseliny, sodná sůl.(1RS, 2SR, 3SR) -5-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, sodium salt.

K roztoku methyl /1RS, 2RS, 3SR/-5-hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylátu /150 mg, 0,36 mmol/ v EtOH /4 ml/ byl přidán 10% NaOH /4 ml/ a výsledná směs byla ponechána promíchávat v prostředí argonu přes noc. Byla přidána voda /5 ml/ a směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Koncentrát byl extrahován Et2O a vodní fáze byla okyselena a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Byla připravena sodná sůl a její část /100 mg/ byla purifikována reverzní fázovou chromatografií za vzniku výsledné sloučeniny /73 mg, 48 %/. Rozmělnění této látky s EtOAc poskytlo bílou pevnou krystalickou látku, teplota tání 198 °C /s rozkladem/.To a solution of methyl (1RS, 2RS, 3SR) -5-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate (150 mg, 0.36 mmol) in EtOH / 4 mL (10% NaOH (4 mL) was added and the resulting mixture was allowed to stir under argon overnight. Water (5 mL) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The concentrate was extracted with Et 2 O and the aqueous phase was acidified and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed successively with water and saturated aqueous NaCl and dried. The solvent was removed in vacuo. The sodium salt was prepared and a portion (100 mg) was purified by reverse phase chromatography to give the title compound (73 mg, 48%). Trituration with EtOAc gave a white crystalline solid, mp 198 ° C (dec.).

-26CZ 287406 B6 ’Η NMR (MeOH-dV: δ 7,20 /dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz/, 6,85 /dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz/, 6,80 - 6,64 /m, 5H/, 6,25 /s, 1H/, 5,88 - 5,87 /m, 2H/, 4,47 /d, 1H, J = 10 Hz/, 4,43 /d, 1H, J = 10 Hz/, 3,76 /s, 3H/, 3,03 /t, 1H, J = 10 Hz/. MS /m/e/: 427 // /M+HÁ //.-26E 287406 B6 1 H NMR (MeOH-dH: δ 7.20 / dd, 2H, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz), 6.85 (dd, 2H, J = 6.8 Hz, 2) 0 Hz), 6.80-6.64 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 2H), 4.47 (d, 1H, J) 10 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.03 (t, 1H, J = 10 Hz). MS (m / e): 427) // M + HA //.

Příklad 12 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina a/ 3-/Prop-l-yloxy/acetofenon.Example 12 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid and / or 3- (Prop-1-yloxy) acetophenone.

K řídkému NaH /13,84 g, 0,58 mmol/ v suchém DMF /50 ml/ při teplotě 0 °C byl přidaný roztok 3-hydroxyacetofenonu /50 g, 0,37 mmol/. Po 30 minutovém promíchávání byl ke směsi přidán 1-jodopropan /70 ml, 0,72 mmol/ a směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla rozředěna suchým DMF /50 ml/ a byl přidaný další NaH /2,77 g, 0,12 mmol/ následovaný 1-jodopropanem /23 ml, 0,24 mmol/. Po jedné hodině tenkovrstevná chromatografie ukázala, že reakce byla dokončena a výrobek byl opatrně utlumen 6M HC1 a extrahován EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou, 10% vodným NaOH a potom fyziologickým roztokem. Po vysušení /MgSO4/ filtrací a odpařením byl získaný výsledný výrobek /65 g, 98 %/ jako žlutý olej, který byl použitý bez jakékoliv další purifikace.To a thin NaH (13.84 g, 0.58 mmol) in dry DMF (50 mL) at 0 ° C was added a solution of 3-hydroxyacetophenone (50 g, 0.37 mmol). After stirring for 30 minutes, 1-iodopropane (70 mL, 0.72 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with dry DMF (50 mL) and additional NaH (2.77 g, 0.12 mmol) was added followed by 1-iodopropane (23 mL, 0.24 mmol). After one hour, thin layer chromatography showed that the reaction was complete and the product was carefully quenched with 6M HCl and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed successively with water, 10% aqueous NaOH, and then brine. After drying (MgSO 4 ) by filtration and evaporation, the resulting product (65 g, 98%) was obtained as a yellow oil, which was used without any further purification.

b/ Methyl 3-/Prop-l-yloxy/benzoylacetát.b) Methyl 3- (prop-1-yloxy) benzoylacetate.

K suspenzi NaH /12 g, 0,5 mmol/ v suchém dimethyluhličitanu /50 ml/ byl pomalu přidáván roztok 3-/Prop-l-yloxy/acetofenonu /65 g, 0,37 mmol/ v suchém dimethyluhličitanu /100 ml/. Během přidávání vnější teplota reakce způsobovala reflux. Během přidávání byla směs mechanicky promíchávána přes noc a potom byla opatrně utlumena 3MHC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl promyt postupně vodou, 5% vodným bikarbonátem sodným, vodou a fyziologickým roztokem. Po vysušení /MgSO4/, filtraci a odpaření byl získaný žlutý olej /82 g, kvantitativně/, který byl použit bez jakékoliv další purifikace.To a suspension of NaH (12 g, 0.5 mmol) in dry dimethyl carbonate (50 mL) was slowly added a solution of 3- (Prop-1-yloxy) acetophenone (65 g, 0.37 mmol) in dry dimethyl carbonate (100 mL). During the addition, the external temperature of the reaction caused reflux. During the addition, the mixture was stirred mechanically overnight and then carefully quenched with 3M HCl and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed sequentially with water, 5% aqueous sodium bicarbonate, water, and brine. After drying (MgSO 4 ), filtration and evaporation, a yellow oil (82 g, quantitative) was obtained, which was used without any further purification.

c/ Methyl-/1RS, 2SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-3-oxo-indan-2karboxylát.c) Methyl (1RS, 2SR) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) -3-oxo-indan-2-carboxylate.

K roztoku methyl-3-/Prop-l-yloxy/benzoylacetátu /10 g, 4,2 mmol/ v benzenu /50 ml/ byl přidaný 3,4-methylendioxybenzaldehyd /6,36 g, 4,2 mmol/ následovaný piperidinem /0,42 ml, 0,42 mmol/ a ledová kyselina octová /přibližně 8 kapek/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a těkavé látky byly odstraněny in vacuo za vzniku methyl /Z/—3—/3,4— methylendioxyfenyl/-2-//3-/prop-l-yloxy/-benzoyl//propenoátu jako žlutý olej. Tento zbytek byl rozpuštěný v trifluoroctové kyselině /50 ml/ a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Trifluoroctová kyselina byla odstraněna in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako tmavý olejovitý odparek /16 g/, kteiý byl použitý v dalším stupni bez jakékoliv další purifikace.To a solution of methyl-3- (Prop-1-yloxy) benzoylacetate (10 g, 4.2 mmol) in benzene (50 mL) was added 3,4-methylenedioxybenzaldehyde (6.36 g, 4.2 mmol) followed by piperidine) 0.42 ml, 0.42 mmol) and glacial acetic acid (about 8 drops). The mixture was heated under reflux for 2 hours and the volatiles were removed in vacuo to give methyl (Z) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- [3- (prop-1-yloxy) -benzoyl) / propenoate as a yellow oil. This residue was dissolved in trifluoroacetic acid (50 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The trifluoroacetic acid was removed in vacuo to give the title compound as a dark oily residue (16 g) which was used in the next step without any further purification.

'H NMR /CDClj/: δ inter alia 7,85 /1H, s/, 7,56 - 7,39 /3H, m/, 7,08 - 7,15 /1H, m/, 6,95 /1H, dd, J = 8, 2 Hz/, 6,78.1 H NMR (CDCl 3): δ inter alia 7.85 (1H, s), 7.56-7.39 (3H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 6.95 (1H) .delta., dd, J = 8.2 Hz, 6.78.

d/ Methyl-3-/3,4-Methylendioxyfenyl/-6-/prop-l-yloxy/-l-oxo-inden-2-karboxylát.d) Methyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (prop-1-yloxy) -1-oxo-indene-2-carboxylate.

Methyl /1 RS, 2SR/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-3-oxo-indan-2-karboxylát /16 g, surový výrobek z předchozího pokusu/ byl rozpuštěný v dioxanu /150 ml/ a DDQ /22 g, 0,097 mmol/ byl přidaný. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin potom byla zchlazena, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na koloně přes silikagel /eluens: EtOAc/hexan, 20 : 80/ za vznikuMethyl (1RS, 2SR) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) -3-oxo-indan-2-carboxylate (16 g, crude product from previous experiment) was dissolved in dioxane (150 mL) and DDQ (22 g, 0.097 mmol) were added. The mixture was heated at reflux for 2 hours then cooled, filtered and the solvent removed in vacuo. The product was purified by flash column chromatography over silica gel (eluent: EtOAc / hexane, 20:80) to give

-27CZ 287406 B6 výsledné sloučeniny jako oranžová pevná látka /5,2 g, 31 % přes dva stupně/, teplota tání 125 až 126 °C.The title compound was obtained as an orange solid (5.2 g, 31% over two steps), mp 125-126 ° C.

e/ Methyl-/lRS/-l-/2-Benzyloxy-^l-methoxyfenyl/-l-hydroxy-3-/3,4—methylendioxyfenyl/-6-/prop-l-yloxy/índen-2-karboxylát.e) Methyl (1RS) -1- (2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (prop-1-yloxy) indene-2-carboxylate.

K suchým částicím hořčíku /0,15 g, 6,25 mg atomů/ v prostředí argonu byl po částech přidán roztok 2-benzyloxy-4-methoxybrombenzenu /příprava popsána níže/ /1,80 g, 6,15 mmol/ v 5% THF/ether Π ml/. Výsledný 2-benzyloxy-4—methoxyfenylmagnezium bromid byl přidaný k roztoku methyl-3-/3,4-methylendioxyfenyl/-6-/prop-1 -yloxy/-1 -oxo-inden-2-karboxylátu /1,5 g, 4,1 mmol/ v Et2O /65 ml/ v prostředí argonu při teplotě 0 °C. Výsledná směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a byla promíchávána po dobu 10 minut. Směs byla rozdělena mezi 3M HC1 /30 ml/ a EtOAc /75 ml/. Organická extrakt byl postupně promyt vodou, vodným NaHCO3, vodou a nasyceným vodným NaCl a vysušen /Na2SO4/. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu /eluens : EtOAc/hexan, 30 : 70/ za vzniku výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej /1,4 g, 59 %/.To dry magnesium particles (0.15 g, 6.25 mg atoms) under argon was added portionwise a solution of 2-benzyloxy-4-methoxybromobenzene (preparation described below) (1.80 g, 6.15 mmol) in 5% THF (ether Π ml). The resulting 2-benzyloxy-4-methoxyphenylmagnesium bromide was added to a solution of methyl 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (prop-1-yloxy) -1-oxo-indene-2-carboxylate (1.5 g), 4.1 mmol (v Et 2 O) (65 mL) under argon at 0 ° C. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 10 minutes. The mixture was partitioned between 3M HCl (30 mL) and EtOAc (75 mL). The organic extract was washed successively with water, aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl and dried (Na 2 SO 4). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: EtOAc / hexane, 30:70) to give the title compound as a pale yellow oil (1.4 g, 59%).

f/ Methyl-/RS/-3-/2-Benzyloxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/inden-2-karboxylát.f) Methyl (RS) -3- (2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indene-2-carboxylate.

K roztoku /1,35 g, 2,33 mmol/ v CH2C12 /20 ml/ při teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidaný triethylsilan /0,47 ml, 2,94 mmol/, následovaný bortrifluoridetherátem /1,4 ml, 11,4 mmol/. Výsledný roztok byl promíchávaný při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom byl rozdělen mezi 1M HC1 a EtOAc. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3 a fyziologickým roztokem. Po vysušení /Na2SO4? bylo rozpouštědlo odstraněno in vacuo a výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : EtOAc/hexan, 25 : 75/. Výsledná sloučenina /jako volný nedefinovaný izomer s dvojnou vazbou/ byla získána jako žlutý olej /0,65 g, 50 %/.To a solution (1.35 g, 2.33 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) at 0 ° C under argon was added triethylsilane (0.47 mL, 2.94 mmol), followed by boron trifluoride etherate (1). 4 mL, 11.4 mmol). The resulting solution was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then partitioned between 1M HCl and EtOAc. The organic extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 and brine. After drying / Na 2 SO4? the solvent was removed in vacuo and the product was purified by column chromatography over silica gel (eluent: EtOAc / hexane, 25: 75). The title compound (as the free undefined double bond isomer) was obtained as a yellow oil (0.65 g, 50%).

g/ Methyl-/1RS, 2RS, 3RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lát.g) Methyl- (1RS, 2RS, 3RS) -3- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate.

Methyl-/RS/-3-/2-benzyloxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/-inden-2-karboxylát /0,64 g, 1,13 mmol/ byl rozpuštěný v malém množství EtOAc a EtOH /25 ml/ následovalo podání 10% palladia na aktivním uhlí /0,2 g/. Výsledný roztok byl promícháván v prostředí vodíku po dobu 10 dní a filtrován. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : EtOAc/hexan, 30 : 70/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka /0,21 g, 39 %/, teplota tání 155-156 °C.Methyl (RS) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indene-2-carboxylate) 0.64 g, 1.13 mmol) was dissolved in a small amount of EtOAc and EtOH (25 mL) followed by 10% palladium on charcoal (0.2 g). The resulting solution was stirred under hydrogen for 10 days and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the product was purified by column chromatography over silica gel (eluent: EtOAc / hexane, 30:70) to give the title compound as a colorless solid (0.21 g, 39%), mp 155-156 ° C.

h/ Methyl-/1RS, 2RS, 3RS/-3-/2-Karboethoxymethoxy-4-methoxyfeny 1/-1-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát.h) Methyl- (1RS, 2RS, 3RS) -3- (2-Carboethoxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate.

Roztok methyl-/lRS,2RS,3RS/-3-/2-hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /0,05 g, 0,11 mmol/ v suchém DMF /1 ml/ byl přidaný k NaH /4 mg, 0,17 mmol/ v malém množství suchého DMF. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut a byl přidaný ethylbromacetát /0,016 ml, 0,14 mmol/. Po 20 minutách byla reakce utlumena 3M HC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /MgSCfy, filtrován a odpařen. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : EtOAc/hexan, 30: 70/ za vzniku výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej /0,05 g, 85 %/.A solution of methyl (1RS, 2RS, 3RS) -3- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) 5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate (0.05) g, 0.11 mmol (in dry DMF (1 mL)) was added to NaH (4 mg, 0.17 mmol) in a small amount of dry DMF. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and ethyl bromoacetate (0.016 mL, 0.14 mmol) was added. After 20 minutes, the reaction was quenched with 3M HCl and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed with water and brine, dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The product was purified by column chromatography over silica gel (eluent: EtOAc / hexane, 30:70) to give the title compound as a pale yellow oil (0.05 g, 85%).

-28CZ 287406 B6 i/ /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina.-28EN 287406 B6 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid .

K roztoku methyl-/lRS,2RS,3RS/-3-/2-karboethoxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /0,05 g, 0,089 mmol/ v EtOH /1 ml/ /nutný var/ byl přidán 6M NaOH /0,089 ml, 0,53 mmol/. Po promíchávání přes noc byl výrobek rozdělen mezi EtOAc a 3M HC1. Organický extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /MgSOý, filtrován a odpařen za vzniku bezbarvého oleje. Výrobek krystalizoval z Et2O/hexanu za vzniku výsledné sloučeniny jako vybledlá pevná látka /0,03 g, 65 %/, teplota tání 195-198 °C.To a solution of methyl (1RS, 2RS, 3RS) -3- (2-carboethoxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate (0.05) g, 0.089 mmol (in EtOH (1 mL) (boiling necessary) was added 6M NaOH (0.089 mL, 0.53 mmol). After stirring overnight, the product was partitioned between EtOAc and 3M HCl. The organic extract was washed with water and brine, dried (MgSO 4), filtered and evaporated to give a colorless oil. The product was crystallized from Et 2 O / hexane to give the title compound as a pale solid (0.03 g, 65%), mp 195-198 ° C.

’HNMR // /CD3/2CO // δ 7,17 /1H, d, J = 9,1 Hz/, 6,8 - 6,71 /5H, m/, 6,55 - 6,47 /3H, m/, 5,94 /2H, s/, 4,97 /1H, br.d/, 4,73 /1H, d, J= 16,5 Hz/, 4,63 /1H, d, J= 16,5 Hz/, 4,52 /1H, d, J = 7 Hz/, 3,80 - 3,76 /2H, m/, 3,76 /3H, s/, 3,48 - 3,35 /1H, br.m/, 1,65 /2H, sextet, J = 7,4 Hz/, 0,92 /3H, t, J = 7,4 Hz/. MS: 538 // /M+NH/ //NMR // / CD 3/2 CO // δ 7.17 / 1H, d, J = 9.1 Hz /, 6.8 to 6.71 / 5H, m / 6.55 to 6.47 / 3H, m /, 5.94 (2H, s), 4.97 (1H, br.d), 4.73 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.63 (1H, d, J) = 16.5 Hz /, 4.52 (1H, d, J = 7 Hz), 3.80-3.76 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.48-3.35 (1H, br.m), 1.65 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz). MS: 538 (M + NH) //

Analýza: Vypočteno pro C29H2gO9: C, 66,92, H, 5,42Analysis: Calculated for C 29 H 9 O 2 g: C, 66.92, H, 5.42

Nalezeno: C, 67,37, H, 5,32.Found: C, 67.37, H, 5.32.

Příklad 12aExample 12a

Příprava 2-Benzyloxy-l-brom-4-methoxybenzenu a/ 1 -Brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenPreparation of 2-Benzyloxy-1-bromo-4-methoxybenzene and 1-Bromo-2-hydroxy-4-methoxybenzene

3-Brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoová kyselina / /T. de Paulis et. al., J. Med. Chem. /1985/, 28, 1263-1269/ /5 g, 0,02 mmol/ byla zahřívána v chinolinu /200 ml/ při teplotě 160 °C po dobu 1 hodiny. Během chlazení byl výrobek rozdělen mezi Et2O a 3M HC1. Organický extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, pak vysušen /MgSOV, filtrován a odpařen za vzniku výsledné sloučeniny jako světle hnědý olej /4 g, 97 %/. Tato látka byla použita bez jakékoliv další purifíkace.3-Bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid. de Paulis et. al., J. Med. Chem. (1985), 28, 1263-1269 (5 g, 0.02 mmol) was heated in quinoline (200 mL) at 160 ° C for 1 hour. During cooling, the product was partitioned between Et 2 O and 3M HCl. The organic extract was washed with water and brine, then dried (MgSO 4, filtered and evaporated to give the title compound as a pale brown oil (4 g, 97%). This material was used without any further purification.

’HNMR/CDC13/ δ 7,32 /1H, d, 9 Hz/, 6,60 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 6,43 /1H, dd, J = 9,1,5 Hz/.1 HNMR / CDCl 3 / δ 7.32 (1H, d, 9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 9.1.5) Hz/.

b/ 2-Benzyloxy-1 -brom^t-methoxybenzen.b) 2-Benzyloxy-1-bromo-4-methoxybenzene.

K suspenzi NaH /1,01 g, 0,042 mmol/ v suchém DMF /1 ml/ při teplotě 0 °C byl přidán roztok 1brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenu Π g, 0,035 mmol/. Po promíchávání při teplotě místnosti po dobu 30 minut byl roztok zchlazen na 0 °C a byl přidán benzylbromid /6,24 ml, 0,052 mmol/. Směs byla přes 20 minut zahřívána na teplotu místnosti a potom opatrně utlumena přidáním 3M HC1 a extrahována EtOAc. EtOAc extrakt byl postupně promyt vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /MgSOV, filtraci a odpaření vznikl tmavě zbarvený olej. Výrobek byl purifíkován rychlou chromatografií /eluens : EtOAc/hexan, 20:80/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej /7,5 g, 73 %/.To a suspension of NaH (1.01 g, 0.042 mmol) in dry DMF (1 mL) at 0 ° C was added a solution of 1-bromo-2-hydroxy-4-methoxybenzene Π g, 0.035 mmol). After stirring at room temperature for 30 minutes, the solution was cooled to 0 ° C and benzyl bromide (6.24 mL, 0.052 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature over 20 minutes and then carefully quenched by the addition of 3M HCl and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed successively with water, 5% aqueous NaHCO 3 , water, and finally brine. Drying / MgSO4, filtration and evaporation gave a dark colored oil. The product was purified by flash chromatography (eluent: EtOAc / hexane, 20:80) to give the title compound as a colorless oil (7.5 g, 73%).

‘H NMR /CDC13/ δ 7,50 - 7,25 /6H, m/, 6,51 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 6,39 /1H, d, J = 9 Hz/, 5,09 /2H, s/, 3,72 /3H, s/.1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.50-7.25 (6H, m), 6.51 (1H, d, J = 1.5Hz), 6.39 (1H, d, J = 9Hz) 5.09 (2H, s), 3.72 (3H, s).

-29CZ 287406 B6-29GB 287406 B6

Příklad 13 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-Hydroxyprop-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylové kyseliny dicyklohexylaminová sůlExample 13 (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-Hydroxyprop-1-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) 1-indan-2-carboxylic acid dicyclohexylamine salt

Methyl /1RS, 2RS, 3 RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfeny 1/-1-/3,4-methylend ioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylát /0,14 g, 0,29 mmol/ v suchém DMF /1 ml/ byl přidán k NaH /9 mg, 0,38 mmol/ v malém množství suchého DMF. Směs byla promíchávána při teplotě okolního prostředí po dobu 20 minut, potom byl přidán 3-brompropan-l-ol /37 μΐ, 0,41 mmol/. Po promíchávání 1 hodinu byl výrobek rozdělen mezi 3M vodou HC1 a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta vodou a potom fyziologickým roztokem, potom vysušena /bezvodý MgSO4/, filtrována a odpařena za vzniku oleje. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně, byl poskytnut methyl /1 RS,2SR,3RS/-3-//2-/3-Hydroxypropy-1 -yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/Prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,1 g, 65 %/ /’H NMR prokázalo, že epimerizace proběhla u C-2/. Tato látka byla použita bez další purifikace. Methyl /1 RS,2 SR,3RS/-3-//2-/3-Hydroxyprop-l -yloxy/-4-methoxyfenyl//-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,04 g, 0,075 mmol/ byl rozpuštěný v methanolu /2 ml/ a byl přidán vodný roztok hydroxidu draselného /2M, 0,22 ml, 0,44 mmol/. Směs byla promíchávána pod zpětným chladičem přes noc, potom byla zchlazena, rozředěna vodou, okyselena 3M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /bezvodý MgSO4/, filtrován a odpařen za vzniku oleje. Výrobek byl purifikován chromatografií na silikagelu /eluens : ethylacetát/hexan/3% kyselina octová/ bylo získáno 12 mg volné kyseliny, která byla konvertována na svojí dicyklohexylaminovou sůl, teplota tání 110 až 112 °C.Methyl (1RS, 2RS, 3 RS) -3- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate / 0 14 g, 0.29 mmol (in dry DMF) (1 mL) was added to NaH (9 mg, 0.38 mmol) in a small amount of dry DMF. The mixture was stirred at ambient temperature for 20 minutes, then 3-bromopropan-1-ol (37 μΐ, 0.41 mmol) was added. After stirring for 1 hour, the product was partitioned between 3M water HCl and ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then brine, then dried (anhydrous MgSO 4 ), filtered and evaporated to an oil. The product was purified by column chromatography to give methyl (1 RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-Hydroxypropy-1-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5 - (Prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate (0.1 g, 65%) (1 H NMR showed that epimerization occurred at C-2). This material was used without further purification. Methyl (1 RS, 2 SR, 3RS) -3- [2- (3-Hydroxyprop-1-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1) - yloxy (indane-2-carboxylate) (0.04 g, 0.075 mmol) was dissolved in methanol (2 mL) and aqueous potassium hydroxide solution (2M, 0.22 mL, 0.44 mmol) was added. The mixture was stirred at reflux overnight, then cooled, diluted with water, acidified with 3M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and brine, dried (anhydrous MgSO 4 ), filtered and evaporated to an oil. The product was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane / 3% acetic acid) to give 12 mg of the free acid which was converted to its dicyclohexylamine salt, m.p. 110-112 ° C.

Příklad 14 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2~/l-Karboxyeth-2-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina, bis-dicyklohexylaminová sůl /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-Hydroxyprop-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina /0,07 g, 0,13 mmol/ byla rozpuštěna v suchém dichlormethanu /0,5 ml/ a Dess-Martinově perjodinanu /0,07 g, 0,17 mmol/ přidaném v suchém dichlormethanu /1 ml/. Po 2 hodinách byl výrobek rozdělen mezi ether a roztok nasyceného vodného uhličitanu sodného, který obsahoval thiosíran sodný. Etherový extrakt byl promyt vodou a fyziologickým roztokem, vysušen /MgSO4, bezvodý/, filtrován a odpařen za vzniku oleje, který byl použitý bez další purifikace. Surový výrobek byl rozpuštěný v t-butanolu /5 ml/ a byl přidán kchloritanu sodnému /18 mg, 0,2 mmol/ a kyselině sulfamové /21 mg, 0,22 mmol/ ve vodě /1,5 ml/. Po 1 hodinovém promíchávání při teplotě okolního prostředí byl výrobek extrahován do ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, potom fyziologickým roztokem a pak vysušena /bezvodý MgSO4/, filtrací a odpařením vznikl olej. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : ethylacetát/hexan/3% kyselina octová/ za vzniku 12 mg volné kyseliny, která byla konvertována na svojí bis-dicyklohexylaminovou sůl - teplota tání 160 až 162 °C.Example 14 (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (1-Carboxyeth-2-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) (1-Indan-2-carboxylic acid, bis-dicyclohexylamine salt) (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-Hydroxyprop-1-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-) methylenedioxyphenyl (-5-) prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid (0.07 g, 0.13 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (0.5 mL) and Dess-Martin periodinane (0.07 g) 0.17 mmol (added in dry dichloromethane (1 mL)). After 2 hours the product was partitioned between ether and saturated aqueous sodium carbonate solution containing sodium thiosulfate. The ether extract was washed with water and brine, dried (MgSO 4 , anhydrous), filtered and evaporated to give an oil which was used without further purification. The crude product was dissolved in t-butanol (5 mL) and added to sodium chlorite (18 mg, 0.2 mmol) and sulfamic acid (21 mg, 0.22 mmol) in water (1.5 mL). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the product was extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then brine and then dried (anhydrous MgSO 4 ), filtered and evaporated to give an oil. The product was purified by column chromatography over silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane / 3% acetic acid) to give 12 mg of free acid, which was converted to its bis-dicyclohexylamine salt - mp 160-162 ° C.

MS /přesná hmota/ M+.: 534.1879 /volná di-kyselina//Δ = +1'1 mjednotka pro C30H30O9/MS (exact mass) M + : 534.1879 (free diacid) Δ = + 1'1-unit for C 30 H 30 O 9 /

Následující sloučeniny byly vyrobeny postupy, které byly uvedeny výše:The following compounds were produced by the procedures outlined above:

-30CZ 287406 B6-30GB 287406 B6

Příklad 15 /lRS/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-fenylinden-2-karboxylová kyselina teplota tání 191 až 193 °C.Example 15 (1RS) -1- (4-Methoxyphenyl) -3-phenylindene-2-carboxylic acid, m.p. 191-193 ° C.

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C23H18O3: C, 80,68; H, 5,30. Nalezeno: C, 80,54, H, 5,33. Calcd. For C 23 H 18 O 3: C, 80.68; H, 5.30. Found: C, 80.54, H, 5.33.

Příklad 16 /trans,trans/-1,3-Difenylindan-2-karboxylová kyselina teplota tání 164 až 165 °C.EXAMPLE 16 (trans, trans) -1,3-Diphenylindane-2-carboxylic acid, m.p. 164-165 ° C.

MS /m/e/: 332 // /M+NHZ //.MS (m / e): 332 (M + NH 2).

Příklad 17 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Hydroxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina MS/m/e/: 331///M+H/*//.Example 17 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Hydroxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid MS (m / e): 331 (M + H) +.

Příklad 18 /1RS, 2RS, 3SR/-1-/4—Karboxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina MS/m/e/: 359///M+H/*//.Example 18 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Carboxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid MS (m / e): 359 (M + H) +.

Příklad 19 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3-Methoxyfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselinaExample 19 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3-Methoxyphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid

MS /m/e/: 362 // /M+NH/ //.MS (m / e): 362 (M + NH) //.

Příklad 20 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Ethylfenyl/-3-fenylindan-2-karboxylová kyselina teplota tání 163 až 164 °C.Example 20 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Ethylphenyl) -3-phenylindane-2-carboxylic acid, m.p. 163-164 ° C.

MS /m/e/: 360 // /M+NHZ //.MS (m / e): 360 (M + NH 2).

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C24H22O2: C, 84,18, H, 6,48 Nalezeno: C, 84,24, H, 6,73. Calcd for C 24 H 22 O 2: C, 84.18, H, 6.48. Found: C, 84.24, H, 6.73.

-31CZ 287406 B6-31GB 287406 B6

Příklad 21 /1RS, 3RS/-l,3-Difenylindan-2-karboxylová kyselina teplota tání 210 až 211 °C.Example 21 (1RS, 3RS) -1,3-Diphenylindane-2-carboxylic acid, mp 210-211 ° C.

Příklad 22 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-But-4-yloxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina *H NMR /CDCW: δ 7,26 - 7,17 /m, 6H/, 6,93 - 6,87 /m, 6H/, 4,62 /d, 2H, J = 10,1 Hz/, 3,96 /t, 2H, J = 6,5 Hz/, 3,81 /s, 3H/, 3,29 /t, 1H, J = 10,1 Hz/, 1,80 - 1,73 /m, 2HZ, 1,54 - 1,45 /m, 2H/, 0,98/t,3H,J = 7,3 Hz/.Example 22 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-But-4-yloxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid 1 H NMR (CDCl 3): δ 7.26 - 7.17) m, 6H), 6.93-6.87 (m, 6H), 4.62 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.29 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 1.80-1.73 (m, 2HZ, 1.54-1.45 (m, 2H)), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Příklad 23 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Acetamidofenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání 231 až 232 °C.Example 23 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Acetamidophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, mp 231-232 ° C.

MS /m/e/, rel. int./: 803 ///2Μ+1Λ, 100//.MS (m / e), rel. int./: 803 /// 2Μ + 1Λ, 100 //.

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C25H23NO4: C, 73,12, H, 5,85, N, 3,41 Nalezeno: C, 72,92, H, 5,61, N, 3,24.Calculated for C 25 H 2 F 3 NO 4: C, 73.12, H, 5.85, N, 3.41 Found: C, 72.92, H, 5.61, N, 3.24.

Příklad 24 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/4-Aminofenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl teplota tání: 187 až 190 °C.Example 24 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Aminophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid dicyclohexylamine salt m.p. 187-190 ° C.

MS /m/e/, rel. int./.: 1076,2 // /2Μ+1Λ, 25/.MS (m / e), rel. int./ .: 1076.2 // (2Μ + 1Λ, 25).

Příklad 25 /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Hydroxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 94 až 96 °C.Example 25 (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Hydroxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, m.p. 94-96 ° C.

MS /m/e/: 392,4 // /M+NH/ //.MS (m / e): 392.4 (M + NH) //.

Příklad 26 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Dimethoxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 126 až 128 °C.Example 26 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, m.p .: 126-128 ° C.

MS /m/e, rel. int./.: 807 ///2Μ+1Λ, 35//, 403 ///Μ-ΗΛ, 100//.MS / m / e rel. int./ .: 807 /// 2Μ + 1Λ, 35 //, 403 /// Μ-ΗΛ, 100 //.

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C25H24O5: C, 74,24, H, 5,98 Nalezeno: C, 74,10, H, 5,99.Calcd for C 25 H 24 O 5 : C, 74.24, H, 5.98. Found: C, 74.10, H, 5.99.

-32CZ 287406 B6-32GB 287406 B6

Příklad 27 /1RS, 2RS, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-/4-methylthiofenyl/indan-2-karboxylová kyselinaExample 27 (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3- (4-methylthiophenyl) indane-2-carboxylic acid

MS /přesná hmota/: /MT = 404,1074 /Δ = + 0,0056 MPa pro C24H20O4S/.MS (exact mass): (MT = 404.1074) Δ = + 0.0056 MPa for C 24 H 20 O 4 S).

Příklad 28 /1RS, 2RS, 3SR/-5-Methoxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2karboxylová kyselina teplota tání: 129-131 °C.Example 28 (1RS, 2RS, 3SR) -5-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, m.p. 129-131 ° C.

MS /m/e/: 441,2 // /M+NaT //.MS (m / e): 441.2 (M + Na +).

Příklad 29 /1RS, SR, 3SR/-l,3-Bis/3,4—methylendioxyfenyl/-5-hydroxyindan-2-karboxylová kyselinaExample 29 (1RS, SR, 3SR) -1,3-Bis (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-hydroxyindane-2-carboxylic acid

MS /m/e/: 436,2 // /M+NHZ //·MS (m / e): 436.2 (M + NH 2) ·

Příklad 30 /1RS, 2SR, 3SR/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy—4,5-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselinaExample 30 (1RS, 2SR, 3SR) -3- (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) -indan-2- carboxylic acid

Methyl /1RS, 2RS, 3SR/-5-Hydroxy-3-/2-methoxymethoxy-A-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy4,5-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina byla připravena ve 23 % veškerého výtěžku z methyl 2-/3-benzyloxy/benzoylacetátu s ohledem na postup příkladu 11. Polovina 5hydroxylu byla pak propylována stejně jako v postupu v příkladu 12 a tento surový výrobek byl zpracován dále podle postupu příkladu 70 odstranění methoxymethylskupiny v 55% výtěžku.Methyl (1RS, 2RS, 3SR) -5-Hydroxy-3- (2-methoxymethoxy-N-methoxyphenyl) -1- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid was prepared in 23% of total yield from methyl 2- (3-benzyloxy) benzoylacetate with respect to the procedure of Example 11. Half of the 5-hydroxy was then propylated as in Example 12 and this crude product was further processed according to the procedure of Example 70 to remove methoxymethyl in 55% yield.

Výsledná sloučenina byla dále získána tak, jak to vyplývá z postupu daného v příkladu 12 ve 42% výtěžku.The resulting compound was further obtained as in Example 12 in 42% yield.

teplota tání: 188 až 190 °C.mp 188-190 ° C.

Analýza: Vypočteno pro C30H30OK): C, 65,45, H, 5,49.Analysis: Calculated for C 30 H 30 O 3: C, 65.45, H, 5.49.

Nalezeno: C, 65,38, H, 5,49.Found: C, 65.38, H, 5.49.

Příklad 31 /1 RS, 2 SR, 3 RS/-3-/2-Methoxymethoxy M-methoxyfenyl/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 161 - 163 °C.EXAMPLE 31 RS, 2 SR, 3 RS [-3- (2-Methoxymethoxy) -N-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy] indane-2-carboxylic acid m.p. : 161-163 ° C.

-33CZ 287406 B6-33GB 287406 B6

Příklad 32 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina /přesná hmota/ Nf: 462,1678 /Δ = -0,0028 MPa pro C27H26O7/.Example 32 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane-2-carboxylic acid (exact mass) Nf : 462.1678 / Δ = -0.0028 MPa for C 27 H 26 O 7 /.

Příklad 33 /1RS, 2SR, 3SR/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-///2-prop-l-yloxy/-4,5methylendioxyfenyl//-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 33 (1RS, 2SR, 3SR) -3- (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (2-prop-1-yloxy) -4,5-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indan-2-carboxylic acid

Analýza: Vypočteno pro C32H34Oi0. 0,5 H2O: C, 65,41, H, 6,00Analysis: Calculated for C 32 H 34 O 10 . 0.5 H 2 O: C, 65.41, H, 6.00

Nalezeno: C, 65,27, H, 5,99.Found: C, 65.27, H, 5.99.

teplota tání: 196 až 197 °C.mp 196-197 ° C.

Příklad 34 /1 RS, 2SR, 3RS/-l-/2-Karboxymethoxy-4,5-methylendioxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/-5/ prop-1 -yloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 34 (1RS, 2SR, 3RS) -1- (2-Carboxymethoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid

MS /DCI NH3/ m/e: 538,2 /M+NH/, 520,2 /M+H/* /přesná hmota/ M**: 520,1733 /Δ = 0,007 MPa pro C29H28O9/MS (DCI) NH 3 (m / e): 538.2 (M + NH), 520.2 (M + H) * / exact mass / M **: 520.1733 / Δ = 0.007 MPa for C 29 H 28 O9 /

Příklad 35 /1RS, 2SR, 3RS/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-///2-prop-l-yloxy/fenyl//-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 179 až 180 °C.Example 35 (1RS, 2SR, 3RS) -1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3 - [(2-prop-1-yloxy) phenyl] -5- (prop-1-yloxy) indan-2- carboxylic acid, melting point: 179-180 ° C.

MS /DCI CHV m/e: 503,2 /M+C2H/, 474,1 /M+H/* /přesná hmota/ /M*‘: 474,2034 /Δ = +MS / DCI CHV m / e: 503.2 (M + C 2 H), 474.1 (M + H) * / exact mass / (M +): 474.2034 / Δ = +

0,0056 MPa pro C^H^CV0.0056 MPa for C ^ HH ^ CV CV

Příklad 36 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Hydroxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2karboxylová kyselina teplota tání: 97 až 98 °C.Example 36 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Hydroxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indan-2-carboxylic acid m.p. 97-98 ° C.

MS /přesná hmota/ M+’: 432,1568 /Δ = + 0,0035 MPa pro C26H24O6/MS / accurate mass / M @ +: 432.1568 / Δ = + 0,0035 MPa for C 26 H 24 O6 /

Příklad 37 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 169 až 170 °C.Example 37 (RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Carboxymethoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid melting point: 169-170 Deň: 32 ° C.

-34CZ 287406 B6-34GB 287406 B6

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C28H26O8 *0,25 H2O: C, 67,94, H, 5,40 Nalezeno: C, 67,75, H, 5,37.Calculated for C 28 H 26 O 8 * 0.25 H 2 O: C, 67.94; H, 5.40 Found: C, 67.75; H, 5.37.

Příklad 38 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Benzyloxy—4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 38 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane-2-carboxylic acid

MS /přesná hmota/ M*‘: 552,2149 / = -0,007 MPa pro C34H32O7/MS (exact mass / M +): 552.2149 / = -0.007 MPa for C 34 H 32 O 7 /

Příklad 39 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/2-Hydroxyeth-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl teplota tání: 182 až 184 °C.Example 39 (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (2-Hydroxyeth-1-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) Indane-2-carboxylic acid dicyclohexylamine salt Melting point: 182-184 ° C.

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C41H53NO8: C, 71,59, H, 7,77, N, 2,04 Nalezeno: C, 71,67, H, 7,66, N, 2,42.Calculated for C 41 H 53 NO 8: C, 71.59, H, 7.77, N, 2.04 Found: C, 71.67, H, 7.66, N, 2.42.

Příklad 40 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Ethoxy-4—methoxyfenyl/-l-/3,4—methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 40 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Ethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane-2-carboxylic acid

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C29H30O7: C, 71,01, H, 6,16 Nalezeno: C, 70,71, H, 6,01.Calculated for C 29 H 30 O 7: C, 71.01, H, 6.16 Found: C, 70.71; H, 6.01.

Příklad 41 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/prop-1 -yloxy///-1 -/3,4-Methoxylendioxyfenyl/-5-/prop1 -y loxy/indan-2-karboxy lová kyselinaExample 41 (RS, 2SR, 3RS) -3- [4-Methoxy-2- (prop-1-yloxy)] -1- (3,4-Methoxy-ethylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane -2-carboxylic acid

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C30H32O7: C, 71,41, H, 6,3 9 Nalezeno: C, 71,43, H, 6,31.Calculated for C 30 H 32 O 7 : C, 71.41, H, 6.39 Found: C, 71.43, H, 6.31.

Příklad 42 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/prop-2-yloxy/fenyl//-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 75 až 79 °C.Example 42 (RS, 2SR, 3RS) -3- [4-Methoxy-2- (prop-2-yloxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indan-2-carboxylic acid melting point: 75-79 ° C.

Příklad 43 /1 RS, 2 SR, 3 RS/-3-//4—Methoxy-2-/2-methy lprop-1 -y loxy/fenyl//-1 -/3,4—Methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 85 až 89 °C.Example 43/1 RS, 2 SR, 3 RS / -3- [4-Methoxy-2- (2-methylprop-1-yloxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid melting point: 85-89 ° C.

-35CZ 287406 B6-35GB 287406 B6

Příklad 44 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/3-methylbut-l-yloxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůl teplota tání: 150 až 155 °C.Example 44 (1RS, 2SR, 3RS) -3- [4-Methoxy-2- (3-methylbut-1-yloxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1) - Yloxy / indan-2-carboxylic acid, dicyclohexylamine salt Melting point: 150-155 ° C.

Příklad 45 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/3-pyridylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 45/1 RS, 2SR, 3RS / -3- [4-Methoxy-2- (3-pyridylmethoxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indan- 2-carboxylic acid

Analýza: Vypočteno pro CnH31NO7O,5H2O: C, 71,02, H, 5,78, N, 2,51Analysis: Calculated for C n H 31 NO 7 S, 5H 2 O: C, 71.02, H, 5.78, N, 2.51

Nalezeno: C, 71,02, H, 5,53, N, 2,30.Found: C, 71.02; H, 5.53; N, 2.30.

Příklad 46 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/4-pyridylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 46 (RS, 2SR, 3RS) -3- [4-Methoxy-2- (4-pyridylmethoxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy] indan- 2-carboxylic acid

Analýza: Vypočteno pro C33H3iNO7*0,5H2O: C, 71,02, H, 5,78, N, 2,51Analysis: Calculated for C 33 H 7 iNO 3 * 0.5H 2 O: C, 71.02, H, 5.78, N, 2.51

Nalezeno: C, 70,89, H, 5,59, N, 2,37.Found: C, 70.89, H, 5.59, N, 2.37.

Příklad 47 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/2-pyridylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -yloxy/indan-2-karboxy lová kysel ina teplota tání: 153 až 155 °C.Example 47/1 RS, 2SR, 3RS / -3- [4-Methoxy-2- (2-pyridylmethoxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indan- 2-carboxylic acid, m.p. 153-155 ° C.

Příklad 48 /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/Hept-l-yloxy/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 70 až 73 °C.Example 48 (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (Hept-1-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy] indan- 2-carboxylic acid, melting point: 70-73 ° C.

Příklad 49 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//4-Methoxy-2-/5-tetrazolylmethoxy/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 102 až 105 °C.Example 49/1 RS, 2SR, 3RS / -3- [4-Methoxy-2- (5-tetrazolylmethoxy) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) 5- (prop-1-yloxy) indan- 2-carboxylic acid, m.p .: 102-105 ° C.

-36CZ 287406 B6-36GB 287406 B6

Příklad 50 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Cyanomethoxy-4-methoxyfenyl/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop1 -yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 199 až 201 °C.Example 50 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Cyanomethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid melting point: 199 to 201 ° C.

Příklad 51 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxamidomethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 51 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Carboxamidomethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) 5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid

Analýza: Vypočteno pro Cz^NO/O^HgO: C, 67,02, H, 5,99, N, 2,52H, 5.99; N, 2.52. Found: C, 67.02; H, 5.99;

Nalezeno: C, 67,76, H, 5,96, N, 2,56.Found: C, 67.76, H, 5.96, N, 2.56.

Příklad 52 /1RS, 2SR, 3SR/-5-Acetamido-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselinaExample 52 (1RS, 2SR, 3SR) -5-Acetamido-1,3-bis (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid

MSm/e: 460 // /M+HÁ //.MS m / e: 460 (M + H +).

Příklad 53 /1RS, 2SR, 3SR/-5-Amino-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylát, dicyklohexylaminová sůlExample 53 (1RS, 2SR, 3SR) -5-Amino-1,3-bis (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylate, dicyclohexylamine salt

MS m/e: 418///Μ+ΗΛ //.MS m / e: 418 (M + +).

Příklad 54 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-KarboxyfenyLM-methoxyfeny 1//-1-/3,4—methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina a/ Ethyl 3-//tri-/but-l-yl/cínbenzoátExample 54/1 RS, 2SR, 3RS / -3- [2- (3-Carboxyphenyl) -1-methoxyphenyl] -1H-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid acid and (Ethyl 3 - [(tri-) but-1-yl) tinbenzoate

Ethyl 3-brombenzoát /2,0 g, 8,7 mmol/, hexadibutylcín /5,51 ml, 10,9 mmol/, tetrakis/trifenylfosfm/palladium /0/ /0,08 g, 0,07 mmol/ a palladium /II/acetát /0,19 g, 0,85 mmol/ byly smíchány v suchém toluenu /25 ml/ a byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin v prostředí argonu. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : hexan/. Výsledná sloučenina byla získána jako bezbarvý olej /1,1 g, 30%/.Ethyl 3-bromobenzoate (2.0 g, 8.7 mmol), hexadibutyltin (5.51 mL, 10.9 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.08 g, 0.07 mmol) and palladium (II) acetate (0.19 g, 0.85 mmol) were combined in dry toluene (25 mL) and heated under reflux for 72 hours under argon. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: hexane). The resulting compound was obtained as a colorless oil (1.1 g, 30%).

b/ Methyl /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/3-karbomethoxyfenyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátb) Methyl (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-carbomethoxyphenyl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indan-2- carboxylate

Methyl /lRS,2SR,3RS/-3-/4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,118 g, 0,19 mmol/, lithiumchlorid /0,058 g, 1,37 mmol/, tetrakis/trifenylfosfin/palladium /0/ /0,018 g, 0,016 mmol/ a ethyl 3—//tri—/butyl—1— yl/cínečnatý/benzoát /0,253 g, 0,58 mmol/ byly smíchány v suchém dimethylformamidu /5 ml/ a byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Výrobek byl filtrován přes celit a celit byl promyt ethylacetátem. Smíchaný filtrát byl odpařen in vacuo a tenkovrstevná chromaMethyl (1RS, 2SR, 3RS) -3- (4-methoxy-2-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate) 0.118 g, 0 19 mmol), lithium chloride (0.058 g, 1.37 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.018 g, 0.016 mmol) and ethyl 3- (tri- (butyl-1-yl) tin (benzoate)) 0.253 g, 0.58 mmol) were combined in dry dimethylformamide (5 mL) and heated to reflux for 24 hours. The product was filtered through celite and the celite was washed with ethyl acetate. The combined filtrate was evaporated in vacuo and thin-layered chroma

-37CZ 287406 B6 tografie prokázala, že jde o směs dvou částí. Purifikací na chromatografické koloně přes silikagel vznikla méně polární frakce : methyl /lRS,2SR,3SR/-3-//2-/but-l-yl/-4-methoxyfenyl/-l/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,038 g/, který byl získaný jako bezbarvý olej. Výsledná sloučenina byla více polární složka /0,08 g/, která kontaminována zbytky cínu /’H-NMR/ byla použita bez další purifikace.The chromatography showed that it was a mixture of two parts. Purification by column chromatography over silica gel yielded a less polar fraction: methyl (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2- (but-1-yl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate (0.038 g), which was obtained as a colorless oil. The resulting compound was a more polar component (0.08 g) which was contaminated with tin residues (HH-NMR) was used without further purification.

c/ /lRS,2SR,3RS/-3-//2-/3-Karboxyfenyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselinac) (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-Carboxyphenyl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) 5- (prop-1-yloxy) indan-2- carboxylic acid

Methyl /lRS,2SR,3RS/-3-//2-/3-Karbomethoxyfenyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,08 g, surový/ byl rozpuštěný v propan-2-olu /1 ml/ a ke směsi byl přidán vodný hydroxid sodný /IM, 1 ml, 1 mmol/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, pak byla zchlazena, rozředěna vodou, okyselena 3M roztokem vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem /3x/. Smíchaný organický extrakt byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel/eluens : 30% EtOAc/hexan/5%AcOH/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvé pevné látky /20 mg/.Methyl (1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (3-Carbomethoxyphenyl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indan-2- The carboxylate (0.08 g, crude) was dissolved in propan-2-ol (1 mL) and aqueous sodium hydroxide (1M, 1 mmol, 1 mmol) was added to the mixture. The mixture was heated at reflux for 12 hours, then cooled, diluted with water, acidified with 3M aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic extract was purified by column chromatography over silica gel (eluent: 30% EtOAc / hexane / 5% AcOH) to give the title compound as a colorless solid (20 mg).

teplota tání: 257 až 268 °C.mp 257-268 ° C.

Příklad 55 /1RS, 2 SR, 3 SR/-3-//2-/But-1 -yl/-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-prop/-l yloxy/indan-2-karboxylová kyselina, dicyklohexylaminová sůlExample 55 (1RS, 2 SR, 3 SR) -3- [2- (But-1-yl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop] -1-yloxy) indan-2-carboxylic acid, dicyclohexylamine salt

Methyl /1 RS,2SR,3 SR/-3-//2-/but-1 -yl/-4-methoxyfenyl/-1 -/3,4-methy lendioxyfeny 1//-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylát /0,038 g, 0,074 mmol/ byl rozpuštěn v propan-2-olu /1 ml/ a ke směsi byl přidán vodný hydroxid sodný /IM, 0,75 ml, 0,75 mmol/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, pak byla zchlazena zředěna vodou, okyselena 3M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem /3x/. Smíchaný organický extrakt byl purifikovaný na chromatografické koloně přes silikagel /eluens : 30% EtOAc/hexan potom 30% EtOAc/hexan/5%AcOH/. Konverzí produktu na jeho dicyklohexylaminovou sůl vznikla výsledná sloučenina.Methyl (1 RS, 2SR, 3 SR) -3- [2- (but-1-yl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) (indan-2-carboxylate) (0.038 g, 0.074 mmol) was dissolved in propan-2-ol (1 mL) and aqueous sodium hydroxide (1M, 0.75 mL, 0.75 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 12 hours, then cooled, diluted with water, acidified with 3M aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic extract was purified by column chromatography over silica gel / eluent: 30% EtOAc / hexane then 30% EtOAc / hexane (5% AcOH). Conversion of the product to its dicyclohexylamine salt gave the title compound.

teplota tání: 179-182 °C.m.p .: 179-182 ° C.

Analýza: Vypočteno pro C4IH53NO8: C, 71,59, H, 7,77, N, 2,04.Analysis: Calculated for C 5 H 4 I 3 NO 8: C, 71.59, H, 7.77, N, 2.04.

Nalezeno: C, 71,67, H, 7,66, N, 2,42Found: C, 71.67, H, 7.66, N, 2.42

Příklad 56 /1RS, 2SR, 3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina a/ Methyl /lRS,2RS,3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátExample 56 (1RS, 2SR, 3SR) -3- (4-Methoxy-2-phenylphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid and (methyl) (1RS, 2RS, 3SR) -3- (4-Methoxy-2-phenylphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate

Ke kalu z bezvodého LiCl /46 mg, 1,1 mmol/ a tetrakis/trifenylfosfin/palladia/O/ /24 mg, 0,02 mmol/ v suchém dioxanu /3 ml/ byl přidán roztok Methyl /lRS,2RS,3RS/-3-/4-Methoxy2-trifluormethanesulfonyloxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2karboxylátu /95 mg, 0,16 mmol/ a tri/but-l-yl/cínečnanbenzenu /319 mg, 0,87 mmol/ v dioxanu /1 ml/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 17 hodin, potom byla zchlazena na teplotu místnosti, rozředěna ethylacetátem /5 ml/ a výsledný roztok byl postupně promyt fyziologickým roztokem a vodou. Organická vrstva byla vysušena /MgSO4 To a slurry of anhydrous LiCl (46 mg, 1.1 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (24 mg, 0.02 mmol) in dry dioxane (3 mL) was added a solution of methyl (1RS, 2RS, 3RS). -3- (4-Methoxy-2-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indan-2-carboxylate (95 mg, 0.16 mmol) and tri (but-1-yl) (tinbenzene) (319 mg, 0.87 mmol) in dioxane (1 mL). The mixture was refluxed under argon for 17 hours, then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was washed sequentially with brine and water. The organic layer was dried (MgSO 4)

-38CZ 287406 B6 bezvodý/, filtrována přes krátkou podložku silikagelu a zkoncentrována in vacuo za vzniku oleje. Výrobek byl purifíkován rychlou chromatografií na koloně přes silikagel, eluční gradient od hexanů k 10% ethylacetátu/hexanům/ za vzniku výsledné sloučeniny jako bílá pevná látka /92 mg, 86 %/.Anhydrous, filtered through a short pad of silica gel and concentrated in vacuo to give an oil. The product was purified by flash column chromatography over silica gel, eluting with a gradient from hexanes to 10% ethyl acetate (hexanes) to give the title compound as a white solid (92 mg, 86%).

b/ /lRS,2SR,3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselinab) (1RS, 2SR, 3SR) -3- (4-Methoxy-2-phenylphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane-2-carboxylic acid

K roztoku Methyl /lRS,2RS,3SR/-3-/4-Methoxy-2-fenylfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /80 mg, 0,12 mmol/ v dioxanu /2 ml/ byl přidán 1M roztok NaOH /0,3 ml, 0,3 mmol/. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, potom byla zkoncentrována při sníženém tlaku. Odparek byl rozdělen mezi rozředěnou HC1 a ethylacetát. Extrakt ethylacetátu byl promyt vodou a vysušen /MgSO4 bezvodý/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl purifíkován rychlou chromatografií na koloně /silikagel, 20% ethylacetát/hexan s obsahem 5% kyseliny octové/ za vzniku výsledné sloučeniny /36 mg, 46 %/.To a solution of methyl (1RS, 2RS, 3SR) -3- (4-methoxy-2-phenylphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) 5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate (80 mg), 0.12 mmol (in dioxane (2 mL)) was added 1M NaOH solution (0.3 mL, 0.3 mmol). The resulting mixture was heated under reflux for 48 hours, then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dilute HCl and ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water and dried (MgSO 4 anhydrous). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 20% ethyl acetate / hexane containing 5% acetic acid) to give the title compound (36 mg, 46%).

teplota tání: 199 až 200 °C.mp: 199-200 ° C.

'H NMR /CDClj/ δ 7,18 - 7,09 /m, 6H/, 6,85 /dd, 1H, J = 8,6, 2,1 Hz/, 6,71 - 6,65 /m, 6H/, 6,36 /b s, 1H/, 5,85 /s, 2H/, 4,59 /d, 1H, J= 10,2 Hz/, 4,31 /d, 1H, J= 10,2 Hz/, 3,75 /t, 2H, J = 7,3 Hz/, 3,73 /s, 3H/, 3,14 /dd, 1H, J = 10,2, 10,2 Hz/, 1,68 /sextet, 2H, J = 7,3 Hz/, 0,93 /t, 3H, J = 7,3 Hz/.1 H NMR (CDCl 3) δ 7.18-7.09 (m, 6H), 6.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.1 Hz), 6.71-6.65 (m), 6H), 6.36 (bs, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.59 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.2) Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J = 10.2, 10.2 Hz), 1, 68 (sextet, 2H, J = 7.3 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

MS m/e: 540 /M+NH/.MS m / e: 540 (M + NH 4).

Analýza: Vypočteno pro C33H30O6’ 3/4 H2O: C, 73,93, H, 5,90Analysis: Calculated for C 33 H 30 O 6 '3/4 H 2 O: C, 73.93, H, 5.90

Nalezeno: C, 74,12, H, 5,80.Found: C, 74.12, H, 5.80.

Příklad 57 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-///E/-2-Karboxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfeny 1/-5-/ prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lová kysel ina al Methyl /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-///E/-2-karbomethoxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l/3,4-methylendioxyfeny l/-5-/prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lát.Example 57 (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2 - [(E) -2-Carboxyethen-1-yl] -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- - (prop-1-yloxy) indan-2-carboxylic acid al Methyl (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2 - [(E) -2-carbomethoxyethen-1-yl] -4- -methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate.

1,3-bis/difenylfosfín/propan /0,066 mmol/, tris/dibenzylidenaceton/dipalladium/0//24 mg, 0,026/ a bis/trifenylfosfin/palladium/II/chlorid /18 mg, 0,026 mmol/ bylo rozpuštěno ve směsi triethylaminu a acetonitrilu /5 ml/ v objemovém poměru 4 : 1 v prostředí argonu. Po 10 minutách při teplotě místnosti byl v uvedené směsi rozpouštědel /3 ml/ přidán roztok methyl /1RS, 2SR, 3RS/3-/4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylátu /160 mg, 0,26 mmol/ a methylakrylátu /679 mg, 7,89 mmol/. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 20 hodin, byla zchlazena na teplotu místnosti a *H NMR analýza prokázala na malém množství, že neproběhla žádná reakce. Potom byl přidán palladium/II/acetát /6 mg, 0,025 mmol/ a methylakrylát /697 mg,1,3-bis (diphenylphosphine) propane (0.066 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 // 24 mg, 0.026) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (18 mg, 0.026 mmol) were dissolved in triethylamine and acetonitrile (5 mL) in a 4: 1 v / v ratio under argon. After 10 minutes at room temperature, a solution of methyl (1RS, 2SR, 3RS) 3- (4-methoxy-2-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-] was added in the solvent mixture (3 ml). prop-lyloxy (indane-2-carboxylate) (160 mg, 0.26 mmol) and methyl acrylate (679 mg, 7.89 mmol). The reaction mixture was refluxed under argon for 20 hours, cooled to room temperature, and 1 H NMR analysis showed little reaction that no reaction occurred. Then palladium (II) (acetate) (6 mg, 0.025 mmol) and methyl acrylate (697 mg) were added,

7.89 mmol/ v suchém DMF /5 ml/. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Během chlazení byl roztok filtrován přes krátký sloupec silikagelu a zkoncentrováním byl získaný olej. Surový výrobek byl purifíkován rychlou chromatografií na koloně /silikagel, eluční gradient: 10 % až 20 % ethylacetát/hexan/ za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka /87 mg, 62 %/.7.89 mmol (dry DMF, 5 ml). The reaction mixture was heated at reflux overnight. During cooling, the solution was filtered through a short column of silica gel and concentrated to give an oil. The crude product was purified by flash column chromatography (silica gel, gradient elution: 10% to 20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a tan solid (87 mg, 62%).

‘HNMR /CDClj/: δ 8,17 /d, 1H, J = 15,7 Hz/, 7,44 /d, 1H, J= 8,7 Hz/, 7,11 -7,07 /m, 2H/,1 HNMR (CDCl 3): δ 8.17 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11 -7.07 (m, 2H) /,

6.90 - 6,70 /m, 6H/, 6,42 /d, 1H, J = 15,7 Hz/, 5,94 /b s, 2H/, 5,04 /d, 1H, J = 7,5 Hz/, 4,75 /d,6.90-6.70 (m, 6H), 6.42 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 5.94 (bs, 2H), 5.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz) /, 4.75 / d,

-39CZ 287406 B6-39GB 287406 B6

1H, J = 7,6 Hz/, 3,89 /t, 2H, J = 6,7 Hz/, 3,85 /s, 3H/, 3,85 /dd, 1H, J = 7,5, 7,4 Hz/, 3,83 /s, 3H/, 2,96 /s, 3H/, 1,79 /sextet, 2H, J = 6,7 Hz/, 1,03 /t, 3H, J = 6,7 Hz/.1H, J = 7.6Hz, 3.89 (t, 2H, J = 6.7Hz), 3.85 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H, J = 7.5, 7) 4 Hz /, 3.83 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.79 (sextet, 2H, J = 6.7 Hz), 1.03 / t, 3H, J = 6 7 Hz /.

b/ /1RS, 2SR, 3SR/-3-7/2///E/-2-Karboxymethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylen5 dioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselinab / (1RS, 2SR, 3SR) -3-7 / 2 /// E) -2-Carboxymethen-1-yl // -4-methoxyphenyl} -1- (3,4-methylene-5-dioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid

K roztoku methyl /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-///E/-2-karbomethoxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylátu /80 mg, 0,15 mmol/ v dioxanu /2 ml/ byl přidán 1 N NaOH /0,5 ml, 0,5 mmol/. Výsledná směs byla zahřívána pod to zpětným chladičem po dobu 3 hodin, potom byla zchlazena a zkoncentrována při sníženém tlaku.To a solution of methyl (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2 - [(E) -2-carbomethoxyethen-1-yl] -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5 - (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylate (80 mg, 0.15 mmol) in dioxane (2 mL) was added 1 N NaOH (0.5 mL, 0.5 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 3 hours, then cooled and concentrated under reduced pressure.

Odparek byl rozdělen mezi rozředěnou vodnou HC1 a ethylacetát. Extrakt ethylacetátu byl promyt vodou a vysušen /MgSO4 bezvodý/. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a výsledná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka /73 mg, 96 %/.The residue was partitioned between dilute aqueous HCl and ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water and dried (MgSO 4 anhydrous). The solvent was removed in vacuo and the resulting compound was obtained as a white solid (73 mg, 96%).

’H NMR /CDC13/: δ 8,32 /d, 1H, J = 15,6 Hz/, 7,24 - 6,55 /m, 9H/, 6,29 /d, 1H, J = 15,6 Hz/, 5,94 /b s, 2HZ, 5,18 /d, 1H, J = 9,9 Hz/, 4,69 /d, 1H, J = 9,9 Hz/, 3,85 /s, 3H/, 3,84 /t, 2H, J = 6,9 Hz/, 2,94 /dd, 1H, J = 9,9, 8,9 Hz/, 1,79 /sextet, 2H, J = 6,9 Hz/, 1,00 /t, 3H, J = 6,9 Hz/.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.32 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.24-6.55 (m, 9H), 6.29 (d, 1H, J = 15), 6 Hz /, 5.94 (bs, 2HZ, 5.18 / d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.85 (s), 3H), 3.84 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 9.9, 8.9 Hz), 1.79 (sextet, 2H, J = 6) 9 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 6.9 Hz).

MSm/e: 517///M+H/*//.MS m / e: 517 (M + H +).

Analýza: Vypočteno pro θ30Η28θ8: C, 69,76, H, 5,46.Analysis: Calculated for θ3 Η 2 8θ 0 8: C, 69.76; H, 5.46.

Nalezeno: C, 69,73, H, 5,26.Found: C, 69.73, H, 5.26.

Příklad 58 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-/2-karboxyeth-l-yl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselinaExample 58 (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2- (2-Carboxyeth-1-yl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) -indane-2-carboxylic acid

K roztoku /1RS, 2SR, 3SR/~3-//2-///E/-2-karboxyethen-l-yl//-4-methoxyfenyl//-l-/3,4methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylové kyseliny /43 mg, 0,08 mmol/ v ethanolu /5 ml/ bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí /40 mg/. Výsledná suspenze byla promíchávána přes noc v prostředí vodíku a potom byla filtrována přes celit. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny /35 mg, 82 %/jako pevná bílá látka.To a solution of (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2 - [(E) -2-carboxyethen-1-yl] -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop) 1-yloxy (indan-2-carboxylic acid) (43 mg, 0.08 mmol) in ethanol (5 mL) was added 10% palladium on charcoal (40 mg). The resulting suspension was stirred overnight under hydrogen and then filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (35 mg, 82%) as a white solid.

Ή NMR /CDCI3/: δ 6,99 /d, 1H, J = 8,6 Hz/, 6,78 - 6,66 /m, 7H/, 6,23 /b s, 1H/, 5,88 - 5,87 /m, 2H/, 4,88 /d, 1H, J = 9,7 Hz/, 4,54 /d, 1H, J = 9,7 Hz/, 3,72 /s, 3H/, 3,70 /t, 2H, J = 7 Hz/, 2,92 -Δ NMR (CDCl 3): δ 6.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.78-6.66 (m, 7H), 6.23 (bs, 1H), 5.88-5 87 (m, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3 , 70 (t, 2H, J = 7Hz), 2.92 -

2,90 /m, 1H/, 2,68 - 2,51 /m, 2H/, 1,65 /sextet, 2H, J = 7,0 Hz/, 0,89 /t, 3H, J = 7,0 Hz/.2.90 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 2H), 1.65 (sextet, 2H, J = 7.0 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7), 0 Hz /.

MS /přesná hmota/ M*‘: 518,1930 /Δ = +0,0077 MPa pro C27H26O7/MS / exact mass / M * ‘: 518.1930 / Δ = +0.0077 MPa for C27H26O7 /

Následující sloučeniny byly vyrobeny postupy, které byly popsané v Příkladech 54 až 58.The following compounds were prepared by the procedures described in Examples 54-58.

Příklad 59 /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2-Karboxymethylthio-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-1 -y loxy/indan-2-karboxy lová kyselina.Example 59 (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-Carboxymethylthio-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indan-2-carboxylic acid.

teplota tání: 242 až 246 °C /s rozkladem/.mp: 242-246 ° C (dec.).

-40CZ 287406 B6-40GB 287406 B6

Příklad 60 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//4-Methoxy-2-/prop-2-en-l-yl/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 126 až 127 °C /přesná hmota/ M+‘: 486,2021 /Δ = + 0,0147 MPa pro C30H30O6/.Example 60 (1RS, 2SR, 3SR) -3- [4-Methoxy-2- (prop-2-en-1-yl) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1 -yloxy (indane-2-carboxylic acid) melting point: 126-127 ° C (exact mass): M + : 486.2021 (Δ = + 0.0147 MPa for C 30 H 30 O 6).

Příklad 61 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//4-Metoxy-2-/prop-l-yl/fenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 155 až 156 °C.Example 61 (1RS, 2SR, 3SR) -3- [4-Methoxy-2- (prop-1-yl) phenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane- 2-carboxylic acid, m.p. 155-156 ° C.

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C30H32O6: C, 73,75, H, 6,60. Nalezeno: C, 73,45, H, 6,43.Calcd for C 30 H 32 O 6 : C, 73.75, H, 6.60. Found: C, 73.45, H, 6.43.

Příklad 62 /1 RS, 2SR, 3RS/-3-//2-Karboxy-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indan-2-karboxylová kyselinaExample 62 (RS, 2SR, 3RS) -3- [2-Carboxy-4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane-2-carboxylic acid

Analýza: Analysis: Vypočteno pro C28H26O8: C, 68,56, H, 5,34. Nalezeno: C, 68,61, H, 5,58.Calcd for C 28 H 26 O 8 : C, 68.56, H, 5.34. Found: C, 68.61, H, 5.58.

Příklad 63 /1RS, 2SR, 3SR/-3-//2-/2-Hydroxyethyl/-4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina /přesná hmota/ M+’: 490,1994 /Δ = 0,0021 pro C29H3o07/Example 63 (1RS, 2SR, 3SR) -3- [2- (2-Hydroxyethyl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy] indan-2- carboxylic acid (exact mass / M + ': 490.1994) Δ = 0.0021 for C 2 9 H 3 O 7 /

Příklad 64 /1 RS, 2SR, 3SR/-3-/2-Karboxymethyl-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/propl-yloxy/indan-2-karboxylová kyselina /přesná hmota/ M+ ’: 504,1788 /Δ = - 0,0028 MPa pro C29H28O8/.Example 64 (RS, 2SR, 3SR) -3- (2-Carboxymethyl-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (propl-yloxy) indane-2-carboxylic acid (exact mass) M + 1: 504.1788 (Δ = - 0.0028 MPa for C 29 H 28 O 8 ).

Příklad 65 /1 RS, 2SR, 3 SR/-3-//2-/3-Hydroxyprop-1 -yl/-4-methoxyfeny 1//— 1 -/3,4-methylendioxyfenyl/5-/prop-l-yloxy/-indan-2-karboxylová kyselina.Example 65/1 RS, 2SR, 3 SR / -3- [2- (3-Hydroxyprop-1-yl) -4-methoxyphenyl] -1 H- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- prop-1 -yloxy / -indane-2-carboxylic acid.

MS /přesná hmota/ M+ *: 504,2143 /Δ = + 0,0035 MPa pro C30H32O7/MS / exact mass / M + *: 504.2143 / Δ = + 0.0035 MPa for C 30 H 32 O 7 /

-41CZ 287406 B6-41GB 287406 B6

Příklad 66 /1RS, 2 SR, 3 SR/-5-/4-Karboxyfenyl/-1,3—bis/3,4-methylendioxyfenyl/-1 -indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 230 až 231 °C.Example 66 (1RS, 2 SR, 3 SR) -5- (4-Carboxyphenyl) -1,3-bis (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-indane-2-carboxylic acid melting point: 230-231 ° C.

Příklad 67 /1RS, 2SR, 3SR/-5-/4—Benzyloxyfenyl/-l,3-bis/3,4—methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina teplota tání: 105 až 106 °C.Example 67 (1RS, 2SR, 3SR) -5- (4-Benzyloxyphenyl) -1,3-bis (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, m.p. 105-106 ° C.

Příklad 68 /1RS, 2SR, 3SR/-5-////4-Hydroxyfenyl/-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselinaExample 68 (1RS, 2SR, 3SR) -5- (//) 4-Hydroxyphenyl] -1,3-bis (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid

MS /m/e: 512// /M+NH/ //.MS (m / e): 512 (M + NH).

Příklad 69 /trans, trans-1,3,5-tris/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.Example 69 (trans, trans-1,3,5-tris) -3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

Analýza: Vypočteno pro C3iH22O8.5/8H2O: C, 69,76, H, 4,39Analysis: Calculated for C 3 H 22 O 8 .5 / 8H 2 O: C, 69.76, H, 4.39

Nalezeno: C, 69,81, H, 4,46.Found: C, 69.81, H, 4.46.

Příklad 70 /1 RS, 3 RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfenyl/-l -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-1 -y loxy/indan a/ /lRS,3RS/-3-///2-Methoxymethoxy/-4-methoxyfenyl///-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5/prop-l-yloxy/indanExample 70 (1 RS, 3 RS) -3- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane and / (1RS, 3RS) -3- (// 2-Methoxymethoxy) -4-methoxyphenyl) - 1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-prop-1-yloxy) indane

Roztok /1RS, 2SR, 3RS/-3-//2-/methoxymethoxy/—4-methoxyfenyl//-l-/3,4-methylendioxyfenyl/~5-/prop-l-yloxy/indan-2-karboxylové kyseliny /0,2 g, 0,39 mmol/ v dichlormethanu /4 ml/ a pyridinu /28 μΐ, 1,6 mmol/ byl zchlazen na 0 °C v prostředí argonu. K tomuto roztoku byl přidán thionyl chlorid /60 μΐ, 0,8 mmol/. Směs byla ponechána ohřát na teplotu okolního prostředí přes 20 minut a prchavé částice byly odstraněny in vacuo. Zbytek byl rozředěn v toluenu a odpařen in vacuo /dvakrát/. Odparek byl rozpuštěný v dichlormethanu /4 ml/ a triethylamin /250 μΐ/ byl přidán. K tomuto roztoku při teplotě místnosti byl v prostředí argonu přidán 2-merkaptopyridin-N-oxid /120 mg, 0,8 mmol/ rozpuštěný v dichlormethanu /1 ml/. Po 20 minutovém promíchávání při teplotě místnosti byl přidán t-butylthiol /450 μΐ, 4 mmol/ a směs byla ozařována 20 minut /150 wattů světlo/. Prchavé částice byly odstraněny in vacuo a výrobek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3M vodnou HC1. Organický extrakt byl promyt vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /bezvodý MgSOV byl výrobek filtrován a odpařen. Purifikací na chromatografické koloně byla získaná výsledná sloučenina /0,075 g, 41 %/.(1RS, 2SR, 3RS) -3- [2- (Methoxymethoxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid solution (0.2 g, 0.39 mmol) in dichloromethane (4 mL) and pyridine (28 μΐ, 1.6 mmol) were cooled to 0 ° C under argon. To this solution was added thionyl chloride (60 μΐ, 0.8 mmol). The mixture was allowed to warm to ambient temperature over 20 minutes and the volatile particles were removed in vacuo. The residue was diluted in toluene and evaporated in vacuo (twice). The residue was dissolved in dichloromethane (4 ml) and triethylamine (250 μΐ) was added. To this solution at room temperature was added 2-mercaptopyridine N-oxide (120 mg, 0.8 mmol) dissolved in dichloromethane (1 mL) under argon. After stirring at room temperature for 20 minutes, t-butylthiol (450 μΐ, 4 mmol) was added and the mixture was irradiated for 20 minutes (150 watts of light). The volatile particles were removed in vacuo and the product was partitioned between ethyl acetate and 3M aqueous HCl. The organic extract was washed with water, saturated aqueous NaHCO 3, and finally with brine. After drying / anhydrous MgSOV, the product was filtered and evaporated. Purification by column chromatography gave the title compound (0.075 g, 41%).

-42CZ 287406 B6 ’HNMR /CDC13/: 7,13 /d, 1H, J= 8,5 Hz/, 6,83 /d, 1H, J = 8,3 Hz/, 6,79-6,69 /m, 5H/, 6,54 /dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz/, 6,51 /br s, 1H/, 5,92 /br, s, 2H/, 5,18 /d, 1H, J = 6,7 Hz/, 5,15 /d, 1H, J = 6,7 Hz/, 4,66 /dd, J = 10,5, 7,6 Hz, 1H, J = 6,7 Hz/, 4,22 /dd, 1H, J = 10,5, 7,4 Hz/, 3,81 /m, 2H/, 3,80 /s, 3H/, 3,43 /s, 3H/, 2,90- 2,83 /m, 1H/, 2,06- 1,98 /m, 1H/, 1,73 /sextet, 1H, J = 7,1 Hz/, 0,92 /t, 3H, J = 7,1 Hz/.-42E 287406 B6 1 HNMR (CDCl 3 ): 7.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.79-6.69 (m, 5H), 6.54 (dd, 1H, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.51 (br s, 1H), 5.92 (br, s, 2H), 5.18 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 4.66 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H, J = 6.7 Hz / 4.22 (dd, 1H, J = 10.5, 7.4 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s), 3H), 2.90- 2.83 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.73 (sextet, 1H, J = 7.1 Hz), 0.92 (t) @ 3 H, J = 7.1 Hz).

b/ /1 RS, 3 RS/-3-/2-Hydroxy-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methy lendioxyfenyl/-5-/prop-l yloxy/indanb) (1 RS, 3 RS) -3- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-yloxy) indane

K roztoku /1RS, 3RS/-3-///2-methoxymethoxy/-4-methoxyfenyl///-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indanu /0,075 g, 0,16 mmol/ v methanolu /5 ml/ bylo přidáno 4-5 kapek 6M HC1 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a výrobek byl rozdělen mezi EtOAc a vodu. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /bezvodý MgSO4/, filtraci a odpaření vznikla výsledná sloučenina /0,064 g, 94 %/.To a solution of (1RS, 3RS) -3- (2-methoxymethoxy) -4-methoxyphenyl) -1-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane (0.075 g, 0) 16 mmol (in methanol) (5 ml) were added 4-5 drops of 6M HCl and the mixture was refluxed under argon for 1.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the product was partitioned between EtOAc and water. The organic extract was washed with water and a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and finally with brine. Drying (anhydrous MgSO 4 ), filtration and evaporation gave the title compound (0.064 g, 94%).

'H NMR /CDC13/: δ 7,11 /d, 1H, J = 8,4 Hz/, 6,87 /d, 1H, J = 7,8 Hz/, 6,77 - 6,74 /4H, m/, 6,61 /br s, 1H/, 6,50 /dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz/, 6,42 /d, 1H, J = 2,5 Hz/, 5,94 /d, 1H, J = 1,2 Hz/, 5,93 /d, 1H, J = 1,2 Hz/, 4,74 /s, 1H/, 4,43 /dd, 1H, J = 10,4, 7,6 Hz/, 4,20 /dd, 1H, J = 10,7, 7,3 Hz/, 3,82 /t, 2H, J = 6,7 Hz/, 3,79 /s, 3H/, 2,89 - 2,82 /m, 1H/, 2,15 - 2,08 /m, 1H/, 1,77 - 1,71 /sextet, 2H, J = 7,2 Hz/, 0,99 /t, 3H, J = 2,5 Hz/.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.77-6.74 (4H) , m /, 6.61 (br s, 1H), 6.50 (dd, 1H, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H, J) = 10.4, 7.6 Hz /, 4.20 (dd, 1H, J = 10.7, 7.3 Hz), 3.82 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.77-1.71 (sextet, 2H, J = 7.2 Hz) (0.99 (t, 3H, J = 2.5 Hz)).

MS /přesná hmota/ M + Nalezeno: 418,1782 / = -0,001 MPA pro C26H26O5/.MS (exact mass) M + Found: 418.1782 (= -0.001 MPA for C 26 H 26 O 5).

Příklad 71 /lRS,2RS/-3-/2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-lyloxy/indanExample 71 (1RS, 2RS) -3- (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-lyloxy) indane

Ke kalu zhydridu sodného /5 mg, 0,21 mmol/ v dimethylformamidu /0,5 ml/ byl při teplotě ledové lázně a v prostředí argonu přidán /lRS,3RS/-3-/2-hydroxy-4-methoxyfenyl/-l-/3,4— methylendioxyfenyl/-5-/prop-l-yloxy/indan /0,058 g, 0,14 mmol/. Po 15 minutovém promíchávání byl přidán ethylbromacetát /50 μΐ, 0,2 mmol/ a roztok byl promícháván po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Výrobek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3M vodnou HC1. Organický extrakt byl promyt vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nakonec fyziologickým roztokem. Po vysušení /bezvodý MgSOV, filtraci a odpaření následovaném chromatografií vznikl /1 RS,3 RS/-3-/2-karboethoxymethoxy-4-methoxyfeny 1/-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop1-yloxy/indan /0,041 g/. Výrobek byl rozpuštěný v horkém ethanolu /10 ml/ a byl přidaný 1M vodný NaOH /1 ml/. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny pak byla zchlazena, okyselena 6M vodnou HC1 a extrahována ethylacetátem. Po odpaření byl odparek zkrystalizován z ethylacetátu/hexanu za vzniku výsledné sloučeniny /0,035 g, 93 %/.(1RS, 3RS) -3- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -1 was added to a slurry of sodium hydride (5 mg, 0.21 mmol) in dimethylformamide (0.5 mL) at an ice bath temperature and under argon. (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane (0.058 g, 0.14 mmol). After stirring for 15 minutes, ethyl bromoacetate (50 μΐ, 0.2 mmol) was added and the solution was stirred for 1 hour at room temperature. The product was partitioned between ethyl acetate and 3M aqueous HCl. The organic extract was washed with water, saturated aqueous NaHCO 3, and finally with brine. After drying (anhydrous MgSO 4, filtration and evaporation followed by chromatography) (1 RS, 3 RS) -3- (2-carboethoxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) was obtained. indane (0.041 g). The product was dissolved in hot ethanol (10 mL) and 1M aqueous NaOH (1 mL) was added. The mixture was heated at reflux for 1 hour then cooled, acidified with 6M aqueous HCl and extracted with ethyl acetate. After evaporation, the residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (0.035 g, 93%).

teplota tání: 177 až 178 °C.m.p .: 177-178 ° C.

’H NMR /CDC13/: δ 7,18 /d, 1H, J = 8,5 Hz/, 6,87 /d, 1H, J = 8,4 Hz/, 6,88 - 6,71 /4H, m/, 6,56 /dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz/, 6,53 /br, s, 1H/, 6,41 /d, 1H, J = 2,3 Hz/, 5,91 /br, s, 2H/, 4,68 - 4,60 /m, 3H/, 4,61 /dd, 1H, J= 10,7, 7,2 Hz/, 3,83 -3,80 /m, 2H/, 3,81 /s, 3H/, 2,86 /dt, 1H, J = 12,4, 7,2 Hz/, 2,10-1,98 /m, 1H, 1,73 /sextet, 2H, J = 7,2 Hz/, 0,98 /t, 3H, J = 7,4 Hz/. MS /přesná hmota/ M+ = 476,1829 /Δ = 0,0035 MPa pro C28H28O7/.1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.88-6.71 (4H) , m /, 6.56 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.53 (br, s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz) 5.91 (br, s, 2H), 4.68-4.60 (m, 3H), 4.61 (dd, 1H, J = 10.7, 7.2 Hz), 3.83 -3 80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (dt, 1H, J = 12.4, 7.2 Hz), 2.10-1.98 (m, 1H, 1) 73 (sextet, 2H, J = 7.2 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz). MS / accurate mass / M + = 476.1829 / Δ = 0.0035 MPa for C2 8H2 8 O 7 /.

-43CZ 287406 B6-43GB 287406 B6

Příklady 72 - 84Examples 72-84

Následující sloučeniny byly vyrobeny postupy uvedenými výše.The following compounds were prepared as described above.

/1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Methoxyfenyl/-3-/3,4,5-trimethoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, /1RS, 2SR, 3SR/-l-/4-Ethoxyfenyl/-3-/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, /1RS, 2SR, 3SR/-5-Karboxy-l,3-bis/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3SR/-3-/4-Methoxyfenyl/-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-5-/prop-2-enyloxy/indanío 2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3RS/-3-/2,4—Dimethoxyfenyl/-5-hydroxy-l-/3,4-methylendioxyfenyl/-indan-2karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3 SR/-3-//5-/2,3-Dihydro/-benzfuranyl//-5-hydroxy-1 -/3,4-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3RS/-5-Hydroxy-3-/3,4—methylendioxyfenyl/-l-/2,4,6-trimethoxyfenyl/indan-2karboxylová kyselina, /1 RS, 2 SR, 3 SR/-1-//5-/2,3-Dihydro/-benzfuranyl//-1 -/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina /1RS, 2SR, 3RS/-l-//3,4-/l,2-Ethylendioxy/-fenyl//-3-/4-methoxyfenyl/indan-2-karboxylová 20 kyselina /1 RS, 2 SR, 3 SR/-5-Hydroxy-3-/3,4-methy lendioxyfenyl/-1 -/4-methoxyfeny l/indan-2karboxylová kyselina, /1 RS, 2SR, 3RS/-5-Hydroxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina, /1RS, 2SR, 3SR/-l-/3,4-Methylendioxyfenyl/-3-/4-methoxyfenyl/-5-/propyl-l-yloxy/indan2-karboxylová kyselina, /1 RS, 2SR, 3RS/-5-Methoxy-3-/4-methoxyfenyl/-l-/2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl/indan-2-karboxylová kyselina.(1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Methoxyphenyl) -3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-Ethoxyphenyl) - 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, (1RS, 2SR, 3SR) -5-Carboxy-1,3-bis (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR) 3SR (-3- (4-Methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-2-enyloxy) indanio-2-carboxylic acid), 1SR, 2SR, 3RS (-3-) 2,4 —Dimethoxyphenyl / -5-hydroxy-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -indan-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3 SR) -3- [5- (2,3-Dihydro) -benzfuranyl] - 5 -hydroxy-1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3RS) -5-Hydroxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1- (2,4,6-trimethoxyphenyl) (indan-2-carboxylic acid, 1 RS, 2 SR, 3 SR) -1- [5- (2,3-Dihydro) -benzfuranyl] -1- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS) , 2SR, 3RS / -1- [3,4- (1,2-Ethylenedioxy) -phenyl] -3- (4-methoxyphenyl) indane-2-carboxylic acid 20 (1 RS, 2 SR, 3 SR) -5-Hydroxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -in dan-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3RS) -5-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid (1RS, 2SR) , 3SR) -1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (propyl-1-yloxy) indan-2-carboxylic acid, (RS, 2SR, 3RS) -5-Methoxy-3 - (4-methoxyphenyl) -1- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid.

Příklad 85Example 85

Farmaceutické přípravky vyrobené s použitím sloučenin uvedených v tomto vynálezu mohou být připraveny v různých formách a s řadou přídatných látek. Ukázky takových přípravků jsou 35 uvedeny níže.Pharmaceutical preparations made using the compounds of this invention may be prepared in a variety of forms and with a variety of additives. Examples of such formulations are given below.

Přípravek určený k inhalaciInhalation preparation

Sloučenina vzorce I /1 mg až 100 mg/je rozprašována z inhalačního dávkovače k dosažení 40 požadované dávky účinné látky pro použití.The compound of formula I (1 mg to 100 mg) is sprayed from the inhaler dispenser to achieve the desired dose of the active ingredient for use.

Tablety/složky na tabletuTablets / folders on a tablet

1. Aktivní složka 1. Active ingredient 40 mg 40 mg /sloučenina vzorce 1/ (compound of formula 1) 2. Kukuřičný škrob 2. Corn starch 20 mg 20 mg 3. Kyselina alginová 3. Alginic acid 20 mg 20 mg 4. Alginát sodný 4. Sodium alginate 20 mg 20 mg 5. Stearát hořečnatý 5. Magnesium stearate 1.3 me 2.3 mg 1.3 me 2.3 mg

-44CZ 287406 B6-44GB 287406 B6

Postup pro výrobu tablet:To make tablets:

Stupeň 1 Stage 1 Složka Č. 1, Č. 2, Č. 3 a Č. 4 ve vhodné směsi plnidel Component No. 1, No. 2, No. 3 and No. 4 in a suitable filler mixture Stupeň 2 Stage 2 Postupné přidávání vody ke směsi stupně 1 s pečlivým promícháváním po každém přidání. Vody takové množství, aby bylo možné ze směsi vytvořit vlhké granule Gradual addition of water to the Stage 1 mixture with thorough mixing after each addition. The amount of water necessary to form wet granules from the mixture Stupeň 3 Stage 3 Vlhká směs je proměněna v granule protlačením směsi přes oscilační granulátor C. 8 /2,38 mm/ rozměr mřížky. The wet mixture is converted into granules by passing the mixture through an oscillating granulator C. 8 / 2.38 mm / grid size. Stupeň 4 Stage 4 Vlhké granule jsou do sucha vysušeny v peci při teplotě 60 °C/140 °F. The wet granules are dry-dried in an oven at 60 ° C / 140 ° F. Stupeň 5 Stage 5 Suché granule jsou ochuceny složkou Č. 5. The dry granules are flavored with Component No. 5. Stupeň 6 Stage 6 Ochucené granule jsou stlačeny na vhodném tlačidle tablet. The flavored granules are compressed on a suitable tablet button.

Parenterální přípravkyParenteral preparations

Farmaceutické přípravky pro parenterální podání jsou připraveny rozpuštěním příslušného množství sloučeniny vzorce I v polyethylenglykolu při zahřívání. Tento roztok je rozředěn vodou pro injekce /na 100 ml/. Roztok je sterilizován filtrací přes 0,22 mikronovou membránu a je zataven ve sterilních nádobkách.Pharmaceutical compositions for parenteral administration are prepared by dissolving an appropriate amount of a compound of Formula I in polyethylene glycol under heating. This solution is diluted to 100 ml with water for injection. The solution is sterilized by filtration through a 0.22 micron membrane and is sealed in sterile containers.

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Indanové a indenové deriváty obecného vzorce I (I), kdeIndane and indene derivatives of the general formula I (I), wherein Ri znamená -X(CH2)nAr nebo -X(CH2)nR3 nebo skupinu c)R 1 is -X (CH 2) n Ar or -X (CH 2 ) n R 3 or group c) -45CZ 287406 B6-45GB 287406 B6 R2 znamená atom vodíku, Ar nebo skupinu c),R 2 is hydrogen, Ar or C) Pi znamená atom vodíku,Pi represents a hydrogen atom, P2 znamená skupinu -C(CH2)„R3, -XR9Y nebo atom vodíku,P 2 is -C (CH 2 ) n R 3 , -XR 9 Y or a hydrogen atom, R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, Rn, OH, alkoxyskupiny o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)qRlb N(R,)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCORé, -RnCO2R7, -XRy-Y nebo -X(CH2)nRg, kde methylenová skupina ve skupině vzorce -X(CH2)nR8 může být nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jednou skupinou -(CH2)nAr,R 3 and R 5 independently represent hydrogen, R 11, OH, C 1 -C 8 alkoxy, S (O) q R 1b N (R 1) 2 , Br, F, I, Cl, CF 3 , NHCOR 6, -R 11 CO 2 R 7 , -XR y -Y or -X (CH 2 ) n R 8, wherein the methylene group in the group -X (CH 2 ) n R 8 may be unsubstituted or substituted by at least one group - (CH 2 ) n Ar, Rt znamená atom vodíku, Rlb OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, S(O)qRn, N(Ré)2, -X(Rn), Br, F, I, Cl nebo NHCOR^, přičemž alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,R 1 is hydrogen, R 1b OH, (C 1 -C 5) alkoxy, S (O) q R 11, N (R 6) 2 , -X (R 11), Br, F, I, Cl or NHCOR 4 wherein the alkoxy group o 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, methoxy or halogen, R« znamenají nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,R8 are independently hydrogen or C1-C4alkyl, R7 znamenají nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu (CH2)nAr,R 7 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or (CH 2 ) n Ar, Rg znamená atom vodíku, Rn, CO2R7, PO3H2, P(O)(OH)R7, CN, -C(O)N(R6)2, tetrazolovou skupinu nebo ORe,R 8 represents a hydrogen atom, R 11, CO 2 R 7 , PO 3 H 2 , P (O) (OH) R 7 , CN, -C (O) N (R 6 ) 2 , a tetrazole group or ORe, R? znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou N(Ré)2, karboxyskupinou, atomem halogenu nebo X-alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,R? is alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 2 to 10 carbon atoms or phenyl, each of which is optionally substituted with at least one hydroxy, N (R6) 2, carboxy, halogen or X-alkyl of 1 to 10 carbon atoms; 5 carbon atoms in the alkyl moiety, Rio znamená R3 nebo R4,R 10 is R 3 or R 4, Rn znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou hydroxyskupinou, skupinou CH2OH, N(R<>)2 nebo atomem halogenu,R 11 represents alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 2 to 8 carbon atoms, all of which are optionally substituted by at least one hydroxy group, CH 2 OH, N (R &lt;) 2 or halogen, X znamená (CH2)n, O, NRé nebo S(O)q,X is (CH 2) n, O, NR e, or S (O) q, Y znamená methyl nebo X(CH2)nAr,Y is methyl or X (CH 2 ) n Ar, Ar znamená některou ze skupin a) nebo b) nebo naftyl, indolyl, pyridyl, thienyl, oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl nebo pyrimidyl, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou R3 nebo R4,Ar is selected from a) or b) or naphthyl, indolyl, pyridyl, thienyl, oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, piperidazolyl, piperidolyl, morpholinyl, morpholyl , pyrrolyl or pyrimidyl, all of which are optionally substituted with at least one R 3 or R 4 group, A znamená C = O nebo /C(R$)2/m,A is C = O or / C (R $) 2 / m , -46CZ 287406 B6-46GB 287406 B6 B znamená -CH2- nebo -0-,B is -CH 2 - or -O-, Z] a Z2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, S(O)q-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, N(Re)2, Br, F, I, Cl, NHCORs, -X(CH2)nRs, fenyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2, nebo atomem halogenu nebo mohou Zt a Z2 spolu tvořit skupinu -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku,Z 1 and Z 2 independently represent hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkenyl or alkynyl, hydroxy, C 1 -C 8 alkoxy, S (O) q- C 1 -C 8 -alkyl carbon atoms, N (R e) 2 , Br, F, I, Cl, NHCOR 5, -X (CH 2 ) n R 5, phenyl, benzyl or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, said alkyl, alkenyl or alkynyl groups being optionally substituted with carboxy, hydroxy, CO (CH 2 ) n CH 3 , CO (CH 2 ) n CH 2 N (R 6 ) 2 , or halogen, or Z 1 and Z 2 together may form -OAO- on adjacent carbon atoms , Z3 znamená Zi nebo XR9Y, q znamená 0, 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 až 6, m znamená 1, 2 nebo 3, a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu, žeZ 3 is Z 1 or XR 9 Y, q is 0, 1 or 2, n is an integer from 0 to 6, m is 1, 2 or 3, and the dotted line indicates the optional presence of a double bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, provided that - v případě, že X znamená S(O)q, má R2 odlišný význam od atomu vodíku,- where X is S (O) q R @ 2 has a meaning other than hydrogen, - v případě, že je přítomna případná dvojná vazba, obsahuje sloučenina pouze jeden symbol Rio a neobsahuje žádný symbol Pls a- if the optional double bond is present, the compound contains only one symbol of Rio and contains no symbol P LS - sloučenina obecného vzorce I je odlišná od kyseliny (lRS)-l,3-difenylinden-2-karboxylové, (cis,cis)-( 1 RS,3 SR)-1,3-difenylinden-2-karboxylové, (1 RS)-3-/3-methyl-l-fenyl(1 H)-ind-2-en- 1-yl/propionové nebo (1 RS)-2-/1,3-difenyl-( 1 H)-ind-2-en-2-yl/ethanové.- the compound of formula (I) is different from (1RS) -1,3-diphenylindene-2-carboxylic acid, (cis, cis) - (1 RS, 3 SR) -1,3-diphenylindene-2-carboxylic acid, (1 RS) ) -3- (3-methyl-1-phenyl (1H) -ind-2-en-1-yl) propionic acid or (1RS) -2- (1,3-diphenyl- (1H) -ind- 2-en-2-yl / ethane. 2. Indanové a indenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R] znamená X(CH2)nAr, dihydrobenzofuranyl, benzodioxanyl, cyklohexyl, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R2 znamená skupinu vzorce a) nebo b), alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, indolyl nebo atom vodíku, R3 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, -O-alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, RnCO2R7, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(Ré)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, -XR9Y, pyridyl, fenyl nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R6)2, NH(CO)CH3 nebo S(O)p-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, Zb Z2 a Z3 nezávisle znamenají XR9Y, benzyl, atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -Ν(^)2, S(O)q-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, NHCOR6, X(CH2)nRg, nebo atom halogenu nebo Z] a Z2 společně tvoří řetězec -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku, P2 znamená atom vodíku, CO2H nebo tetrazolovou skupinu, Ar znamená skupinu vzorceSecond indane and indene derivatives according to claim 1 of formula I wherein R] X (CH2) n Ar, dihydrobenzofuranyl, benzodioxanyl, cyclohexyl, or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a group of formula a) or b ), alkyl of 1 to 4 carbon atoms, indolyl or hydrogen, R 3 and R 5 independently represent hydrogen, OH, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, halogen, -O-alkylphenyl of 1 to 4 carbon atoms in alkyl parts, R 11 CO 2 R 7 , alkyl of 1 to 4 carbon atoms, N (R 6 ) 2 , NH (CO) CH 3 , -X (CH 2 ) n R 8 , -X R 9 Y, pyridyl, phenyl or S (O) p- alkyl of 1 to 5 carbon atoms, R 4 is hydrogen, OH, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, N (R 6 ) 2 , NH (CO) CH 3 or S (O) p- alkyl of 1 to 5 carbon atoms, Z b Z 2 and Z 3 independently represent XR 9 Y, benzyl, hydrogen, OH, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, -Ν ()) 2 , S (O) q- alkyl of 1 to 8 carbon atoms, NHCOR 6, X (CH 2 ) n R 8, or ato m halogen or Z 1 and Z 2 together form a chain -OAO- on adjacent carbon atoms, P 2 represents a hydrogen atom, CO 2 H or a tetrazole group, Ar represents a group of the formula a) nebo b), fenyl nebo pyridyl a X znamená skupinu (CH2)n nebo atom kyslíku.a) or b) phenyl or pyridyl and X is (CH2) n or oxygen. 3. Indanové a indenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž R3 znamená atom vodíku, -X(CH2)nRg nebo RnCO2R7, R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, atom fluoru nebo bromu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, Z, a Z3 znamenají atomy vodíku a Z2 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, Χ(ΟΗ2)ηΙ<8, NH2, benzyl nebo NH(CO)CH3 nebo Zi a Z2 společně tvoří řetězec -O-A-O- na sousedních atomech uhlíku.The indane and indene derivatives of the general formula I according to claim 2, wherein R 3 represents a hydrogen atom, -X (CH 2 ) n R 8 or R 11 CO 2 R 7 , R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, OH, an alkoxy group of 1 to C 5 -C 5 -alkyl, C 1 -C 5 -alkyl, fluorine or bromine, C 1 -C 3 -alkyl or amino, Z, and Z 3 are hydrogen and Z 2 is hydrogen, OH, C 1 -C 3 alkoxy 5 carbon atoms, halogen, Χ (ΟΗ 2 ) η Ι <8, NH 2 , benzyl or NH (CO) CH 3 or Z 1 and Z 2 together form the -OAO- chain on adjacent carbon atoms. -47CZ 287406 B6-47GB 287406 B6 4. Indanové a indenové deriváty podle nároku j obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu vzorce b), R2 znamená skupinu vzorce a) nebo b), A znamená CH2, B znamená -O-, sloučenina neobsahuje případnou dvojnou vazbu, Rj a XR2 jsou v poloze trans vzhledem k Pb Z2 znamená OH, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, -OCH2-CHCH2 nebo atom vodíku, Zi znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, X(CH2)qCO2H nebo CH=CHCO2H, R, znamená atom vodíku, substituovaný fenyl, nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku a R5, Ri0 a P2 znamenají atomy vodíku.Fourth indane and indene derivatives according to claim i of formula I in which R represents a group of formula b), R 2 represents a group of formula a) or b) A is CH2, B is -O-, the compound does not contain an optional double bond, R 1 and X 2 are in the trans position with respect to P b Z 2 is OH, C 1 -C 5 alkoxy, -OCH 2 -CHCH 2 or hydrogen, Z 1 is hydrogen, R 3 is hydrogen, X (CH 2) q CO 2 H or CH = CHCO 2 H, R 1 is hydrogen, substituted phenyl, or alkoxy of 1 to 2 carbon atoms and R 5 , R 10 and P 2 are hydrogen. 5. Indanové a indenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou:5. The compound according to claim 1 which is: kyselina (lRS,2SR,3SR)-l-(4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2RS,3SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylová, kyselina (lRS,2RS,3SR)-5-methoxy-3-(4—methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan2-karboxylová, kyselina (1RS, 2SR, 3SR)-l,3-bis-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-hydroxyindan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)-indan-2-karboxylová, kyselina (lRS,2SR,3SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5methy lendioxyfenyl)-5-(prop-1 -yloxy)indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3RS)-3-/2-( l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová, ve formě soli s bis-dicyklohexylaminem, (1 RS,2 SR,3 SR)-3-/2-/(E)-2-karboxyethen-1 -y l/-4-methoxyfenyl/~ 1 -(3,4—methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, kyselina (1 RS,2SR,3SR)-3-/2-(2-karboxyeth-l-yl)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová, kyselina (1 RS,2SR,3RS)-3-/2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl/-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová.(1RS, 2SR, 3SR) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, (1RS, 2RS, 3SR) -5-hydroxy-3- (4- methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, (1RS, 2RS, 3SR) -5-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) indane-2-carboxylic acid, (1RS, 2SR, 3SR) -1,3-bis- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-hydroxyindane-2-carboxylic acid, (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) -indan-2-carboxylic acid (1RS, 2SR, 3SR) -3- (2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1 - (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid (RS, 2SR, 3RS) -3- / 2- (1-carboxyeth-2-yloxy) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid, in the form of a bis-dicyclohexylamine salt, (1 RS, 2 SR, 3 SR) -3- (2 - [(E) -2-carboxyethen-1-yl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid , (1RS, 2SR, 3SR) -3- / 2- (2-carboxyethic acid); -1-yl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid (RS, 2SR, 3RS) -3- / 2 - (3-carboxyphenyl) -4-methoxyphenyl] -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (prop-1-yloxy) indane-2-carboxylic acid. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje indanový nebo indenový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.A pharmaceutical composition comprising, as its active ingredient, an indane or indene derivative according to any one of claims 1 to 5 together with a pharmaceutically acceptable carrier. 7. Indanové nebo indenové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití k léčebným účelům.The indane or indene derivatives of the general formula I according to any one of claims 1 to 5 for use in therapy. 8. Indanové nebo indenové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití k antagonizaci receptorů endothelinu.The indane or indene derivatives of the general formula I according to any one of claims 1 to 5 for use in antagonizing endothelin receptors. 9. Indanové a indenové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití k léčbě hypertenze, selhání ledvin nebo onemocnění mozkových cév.The indane and indene derivatives of any one of claims 1 to 5 for use in the treatment of hypertension, renal failure or cerebral vascular disease. -48CZ 287406 B6-48GB 287406 B6 10. Použití indanových a indenových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití k léčení hypertenze, selhání ledvin nebo onemocnění mozkových cév.Use of the indane and indene derivatives of the general formula I according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a pharmaceutical composition for use in the treatment of hypertension, renal failure or cerebral vascular disease. 11. Způsob výroby indanových a indenových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde Zi, Z2, Z3 a Ri mají význam, uvedený v nároku 1 nebo znamenají skupiny, které je možno na tyto skupiny převést a X znamená alkylový zbytek, s organickou sloučeninou hořčíku obecného vzorce IIIA process for the preparation of indane and indene derivatives of formula I according to claim 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising reacting a compound of formula II (II) wherein Z 1, Z 2 , Z 3 and R 1 have as defined in claim 1 or are convertible groups and X is an alkyl radical with an organic magnesium compound of formula III R2 - (CH2)n - MgBr (III), kde R2 má význam, uvedený v nároku 1 nebo znamená skupinu, kterou lze na tyto skupiny převést, ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce IV (IV), která se redukuje a pak se v případě potřebyR 2 - (CH 2) n - MgBr (III) wherein R 2 is as defined in claim 1 or represents a group which can be these groups be converted, in a suitable solvent to give compounds of formula IV (IV), which is reduces and then if necessary a) zavádí skupina Rio v případě, že je odlišná od atomu vodíku pomocí adice, a/nebo se(a) introduces the Rio group if it is different from the hydrogen atom by addition; and / or b) sloučenina alkyluje nebo acyluje za vzniku sloučenin, v nichž Pi a P2 mají význam, odlišný od karboxylové skupiny, a/nebo seb) the compound is alkylated or acylated to form compounds in which P 1 and P 2 have a meaning different from the carboxyl group; and / or c) přemění skupiny ve významu Rb R2, Zj, Z2 a Z3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.c) converting the groups R b R 2 , Z 1 , Z 2 and Z 3 to form a compound of formula I.
CZ19941109A 1991-11-05 1992-10-29 Indane and indene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof CZ287406B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78787091A 1991-11-05 1991-11-05
US85419592A 1992-03-20 1992-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ110994A3 CZ110994A3 (en) 1995-01-18
CZ287406B6 true CZ287406B6 (en) 2000-11-15

Family

ID=27120702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941109A CZ287406B6 (en) 1991-11-05 1992-10-29 Indane and indene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0612244B1 (en)
JP (1) JP2667294B2 (en)
KR (1) KR100342960B1 (en)
CN (2) CN1034569C (en)
AP (1) AP433A (en)
AT (1) ATE205711T1 (en)
AU (1) AU669866B2 (en)
BG (1) BG61523B1 (en)
BR (1) BR9206722A (en)
CA (1) CA2122820A1 (en)
CZ (1) CZ287406B6 (en)
DE (1) DE69232072T2 (en)
DK (1) DK0612244T3 (en)
ES (1) ES2164054T3 (en)
FI (1) FI942059A (en)
HK (1) HK1012251A1 (en)
HU (1) HUT67665A (en)
IL (1) IL103621A0 (en)
MA (1) MA22758A1 (en)
MX (1) MX9206348A (en)
MY (1) MY108579A (en)
NO (1) NO304887B1 (en)
NZ (1) NZ245000A (en)
OA (1) OA09921A (en)
PL (1) PL176250B1 (en)
PT (1) PT101038B (en)
RO (1) RO117847B1 (en)
RU (1) RU2125980C1 (en)
SI (1) SI9200297B (en)
SK (1) SK282098B6 (en)
TW (1) TW298590B (en)
UA (1) UA44686C2 (en)
WO (1) WO1993008799A1 (en)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
WO1993023404A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (en) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF ENDOTHELIN RECEPTORS AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction.
IL109443A0 (en) * 1993-04-27 1994-07-31 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
WO1995004534A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP0711157A4 (en) * 1993-08-06 1996-07-31 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
ATE199151T1 (en) * 1993-08-18 2001-02-15 Banyu Pharma Co Ltd CONDENSED HETEROAROMATIC CYCLOPENT DERIVATIVES WITH ENDOTHELIN ANTAGONISTIC ACTIVITY
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
JPH09504302A (en) * 1993-11-01 1997-04-28 日本チバガイギー株式会社 Endothelin receptor antagonist
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
JPH10501812A (en) * 1994-06-20 1998-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Endothelin receptor antagonist
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
PT776324E (en) * 1994-08-19 2002-11-29 Abbott Lab ENDOTHELINE ANTAGONIST
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
WO1996020193A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
ATE186054T1 (en) * 1995-06-30 1999-11-15 Cerbios Pharma Sa GLYCOSIDES, THEIR SUGAR-FREE DEGRADATION PRODUCTS AND DERIVATIVES THEREOF
DE19527568A1 (en) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin receptor antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (en) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin receptor antagonists
CA2227384A1 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Toshifumi Watanabe Thienopyrimidine derivatives, their production and use
DE19537548A1 (en) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin receptor antagonists
JPH09124620A (en) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonist
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
AU1054297A (en) * 1995-11-08 1997-05-29 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
IL124312A0 (en) * 1995-11-08 1998-12-06 Smithkline Beecham Corp A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
DE19543639A1 (en) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin receptor antagonists
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ES2259803T3 (en) * 1996-02-13 2006-10-16 Abbott Laboratories NEW PIRROLIDINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH BENZO-1,3-DIOXOLILO AND BENZOFURANILO AS AN ENDOSTELINE ANTAGONISTS.
DK0888340T3 (en) * 1996-02-13 2002-11-04 Abbott Lab 4- (Benzo-1,3-dioxolyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as antagonists of enodthelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CN1211183A (en) 1996-02-20 1999-03-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Methods for preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL127858A0 (en) * 1996-07-01 1999-10-28 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
ATE251611T1 (en) * 1996-08-09 2003-10-15 Merck & Co Inc ADDITION REACTION WITH ASYMMETRIC CONJUGATE
JPH11514676A (en) * 1996-08-09 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Stereoselective deoxygenation reaction
JP3076066B2 (en) 1996-08-27 2000-08-14 塩野義製薬株式会社 Chromene-3-carboxylic acid derivative
DE19653024A1 (en) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin receptor antagonists
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (en) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 4,5-Dihydro- [1H] -benz [g] indazole-3-carboxylic acid derivative
US6022972A (en) 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ES2216482T3 (en) * 1998-01-21 2004-10-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVED FROM 5- (2,2-DIFLUORO-1,3-BENZODIOXOL-5-IL) REPLACED CYCLOPENTENOPIRIDINE.
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
CA2367916A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Ambarish Singh Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
EP1180094B1 (en) * 1999-05-26 2004-07-28 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
WO2001002342A1 (en) 1999-06-30 2001-01-11 Igt Pharma Inc. 2-aminoindane analogs
SK9532002A3 (en) 1999-12-31 2003-06-03 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP4711621B2 (en) 2001-06-12 2011-06-29 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2004265021B2 (en) 2003-08-18 2010-05-27 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
KR100595963B1 (en) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 Indene derivatives and process for the preparation thereof
JP2008524277A (en) 2004-12-21 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Tetralin and indane derivatives and their use as 5-HT antagonists
TWI453198B (en) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H Process for making the trans-1-( (1r , 3s)- 6-chloro - 3 -phenylindan-1- yl ) - 3 , 3 - dimethylpiperazine and salts thereof and for making 4 -((1r , 3s )-6- chloro- 3- phenylindan -1- yl )-1, 2 , 2 -trimethylpiperazine and salts thereof
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
EP2121048B9 (en) 2007-02-19 2016-02-24 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
WO2011130646A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
ES2712098T3 (en) 2011-04-15 2019-05-09 Marine Polymer Tech Inc Treatment of HSV infections with poly-N-acetylglucosamine nanofibers
CN110343038B (en) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 Borojo monomer, Borojo extract, and preparation method and application thereof
MX2024000313A (en) 2021-07-09 2024-03-06 Plexium Inc Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2.
WO2024005578A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 Novel indenone derivatives and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (en) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd Indane derivative and production thereof
IT1190371B (en) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS-5-FLUORO-2-METHYL-1- (4-METHYLTHIOBENZYLIDEN) -INDENYL-3-ACETIC ACID

Also Published As

Publication number Publication date
MX9206348A (en) 1994-06-30
RU2125980C1 (en) 1999-02-10
ATE205711T1 (en) 2001-10-15
PT101038B (en) 1999-07-30
SK282098B6 (en) 2001-11-06
EP0612244B1 (en) 2001-09-19
KR100342960B1 (en) 2003-02-11
SI9200297B (en) 2003-02-28
WO1993008799A1 (en) 1993-05-13
NZ245000A (en) 1996-05-28
BR9206722A (en) 1995-07-18
NO304887B1 (en) 1999-03-01
PT101038A (en) 1994-02-28
FI942059A (en) 1994-07-04
CA2122820A1 (en) 1993-05-13
MA22758A1 (en) 1993-10-01
DK0612244T3 (en) 2002-01-14
SI9200297A (en) 1993-06-30
CN1073161A (en) 1993-06-16
JPH07501322A (en) 1995-02-09
AP433A (en) 1995-11-17
PL176250B1 (en) 1999-05-31
ES2164054T3 (en) 2002-02-16
SK52194A3 (en) 1995-03-08
CN1034569C (en) 1997-04-16
MY108579A (en) 1996-10-31
JP2667294B2 (en) 1997-10-27
NO941650D0 (en) 1994-05-04
AP9200440A0 (en) 1993-01-31
BG98752A (en) 1995-05-31
EP0612244A4 (en) 1995-05-17
FI942059A0 (en) 1994-05-04
EP0612244A1 (en) 1994-08-31
AU669866B2 (en) 1996-06-27
UA44686C2 (en) 2002-03-15
RO117847B1 (en) 2002-08-30
BG61523B1 (en) 1997-11-28
NO941650L (en) 1994-07-01
DE69232072T2 (en) 2002-06-20
TW298590B (en) 1997-02-21
OA09921A (en) 1994-08-15
CZ110994A3 (en) 1995-01-18
HUT67665A (en) 1995-04-28
IL103621A0 (en) 1993-04-04
DE69232072D1 (en) 2001-10-25
HK1012251A1 (en) 1999-07-30
HU9401319D0 (en) 1994-08-29
AU3125993A (en) 1993-06-07
CN1145223A (en) 1997-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287406B6 (en) Indane and indene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US6271399B1 (en) Endothelin receptor antagonists
EP0699069B1 (en) Endothelin receptor antagonists
CZ30498A3 (en) Pyrrole, pyrazole and triazole compounds, process of their preparation, intermediates of the process, pharmaceutical preparation and use of those compounds as antagonists of endothelin receptors
US5716985A (en) Endothelin receptor antagonists
US5929116A (en) Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091029