DE69527072T2 - Endothelin antagoniste - Google Patents

Endothelin antagoniste

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DE69527072T2
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A. Boyd
W. Hutchins
Hwan-Soo Jae
A. Kester
K. Sorensen
S. Tasker
W. Vongeldern
Martin Winn
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Abbott Laboratories
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die Endothelin-Antagonisten sind, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, synthetische Intermediate, die in diesen Verfahren verwendet werden und Verfahren und Zusammensetzungen zur Antagonisierung von Endothelin.
    • Hinterrund der Erfindung
  • Endothelin (ET) ist ein 21 Aminosäure-Peptid, das durch Endothelzellen hergestellt wird. ET wird hergestellt durch enzymatische Spaltung einer Trp-Val Bindung im Vorläuferpeptid großes Endothelin (Big ET). Diese Spaltung wird verursacht durch ein Endothelin-umwandelndes Enzym (ECE). Es wurde gezeigt, daß Endothelin Arterien und Venen verengt, den mittleren arteriellen Blutdruck erhöht, das Herzminutenvolumen Verringert, die kardiale Kontraktilität in vitro vergrößert, die Mitogenese der glatten Gefäßmuskelzellen in vitro stimuliert, nicht-vaskuläre glatte Muskeln einschließlich Meerschweinchen Trachea zusammenzieht, menschliche Harnblasenstreifen und Rattenuterus in vitro zusammenzieht, den Atemwiderstand in vivo erhöht, die Bildung von Magengeschwüren auslöst, die Freisetzung von atrialem natriuretischen Faktor in vitro und in vivo stimuliert, die Plasmaniveaus von Vasopressin, Aldosteron und Catecholaminen erhöht, die Freisetzung von Renin in vitro hemmt, und die Freisetzung von Gonadotropinen in vitro stimuliert.
  • Es wurde gezeigt, daß Vasokonstriktion verursacht wird durch Bindung von Endothelin an seine Rezeptoren am glatten Gefäßmuskel (Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) und Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Ein Wirkstoff, der die Produktion von Endothelin unterdrückt oder der die Bindung von Endothelin an einen Endothelinrezeptorhemmt, wird nützliche Effekte in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen hervorbringen. In der Tat, es wurde gezeigt, dass ein anti-Endothelinantikörper nach intrarenaler Infusion die nachteiligen Effekte von renaler Ischämie auf den renalen Gefäßwiderstand und die glomeruläre Filtrationsrate verbessert (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Zusätzlich milderte ein anti-Endothelinantikörper die nephrotoxischen Effekte von intravenös verabreichtem Ciclosporin (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) und verminderte die Größe eines Infarkts in einem Koronararterien Ligationsinduzierten myocardialen Infarktmodell (Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990)).
  • Clozel et al. (Nature 365: 759-761 (1993)) berichten, daß Ro 46-2005, ein Nicht-Peptid ET-A/B Antagonist, post-ischämische renale Vasokonstriktion in Ratten verhindert, das Absinken im zerebralen Blutfluß, hervorgerufen durch Subarachnoidalhämorrhagie (SAH), in Ratten verhindert, und MAP in Natrium-erschöpften Eichhörnchen-Affen bei oraler Dosierung senkt. Ein ähnlicher Effekt eines linearen Tripeptid-ähnlichen ET-A Antagonisten, BQ-485, auf den arteriellen Durchmesser nach SAH wurde ebenfalls kürzlich berichtet (S. Itoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe, und M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993). Diese Ergebnisse zeigen, daß die Wirkstoffe, die ET/ET Rezeptorbindungen antagonisieren, einen therapeutischen Nutzen in die gezeigten Krankheitszustände bringen wird.
  • WO 94/02474 zeigt Indan- und Indenderivate, welche Endothelinrezeptorantagonisten sind. WO 94/02474 zeigt Endothelinrezeptorantagonisten einschließlich Phenyl- und/oder 3,4-Methylendioxybenzyl-substituierte Propen- und Propionsäurederivate.
  • U.S. Patent Nr. 3,342,833 gibt ein Verfahren für die Herstellung von disubstituierten Pyrrolidinen bekannt. Die Produkte des Verfahrens sollen nützlich sein als Lösungsmittel oder chemische Intermediate, besonders bei der Herstellung von landwirtschaftlichen Chemikalien und pharmazeutischen Chemikalien.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind hier Verbindungen gemäß Formel (I):
  • worin
  • Z -C(R&sub1;&sub8;)(R&sub1;&sub9;)- oder -C(O)- ist, worin R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl;
  • R ist
  • (a) -C(O)&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
  • (b) -PO&sub3;H&sub2;,
  • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff ist, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl oder Arylalkyl,
  • (d) -CN,
  • (e) -C(O)NHR&sub1;&sub7; worin R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist,
  • (f) Alkylaminocarbonyl,
  • (g) Dialkylaminocarbonyl,
  • (h) Tetrazolyl,
  • (i) Hydroxy,
  • (j) Alkoxy,
  • (k) Sulfonamido,
  • (l) -C(O)NNS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
  • (m) -S(O)&sub2;NHC(O)R&sub1;&sub6;,
  • R&sub1; ist gewählt aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylakoxyalkyl, Heterozyklus und
  • (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb Wasserstoff oder Alkanoyl ist und Rcc Alkylen ist;
  • R&sub2; ist gewählt aus Aryl und Heterozyklus, welches wahlweise substituiert sein kann wie unten definiert, aber worin besagter Heterozyklus gewählt ist aus Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Gruppen der Formel
  • worin S* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* -C(O)- oder [-C(R")&sub2;&submin;]v ist, worin R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und v 1, 2 oder 3 ist,
  • R&sub3; ist (a) R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub5; (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen, (iv) -N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder -R8a-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- ist, worin R&sub8; und R8a unabhängig gewählt sind aus Alkylen, und R&sub2;&sub0; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder (v) -O-R&sub9;- oder -R9a-O-R&sub9;-, worin R&sub9; und R9a unabhängig gewählt sind aus Alkylen;
  • R&sub7; ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub1;&sub0; Alkylen ist und R&sub2;&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist;
  • R&sub4; und R&sub6; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • (i) (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
  • (3) Alkoxyalkyl,
  • (4) Alkenyl,
  • (5) Alkinyl,
  • (6) Cycloalkyl,
  • (7) Cycloalkylalkyl,
  • (8) Aryl,
  • (9) heterozyklisch,
  • (10) Arylalkyl, und
  • (11) (heterozyklisch)Alkyl,
  • (ii) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
  • (iii) Alkenyl,
  • (iv) Alkinyl,
  • (v) Cycloalkyl,
  • (vi) Cycloalkylalkyl,
  • (vii) Aryl,
  • (viii) Arylalkyl,
  • (ix) heterozyklisch,
  • (x) (heterozyklisch)Alkyl und
  • (xi) Alkoxyalkyl;
  • R&sub2;&sub6; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Haloalkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Alkinyl, (v) Cycloalkyl, (vi) Cycloalkylalkyl, (vii) Aryl, (viii) Arylalkyl, (ix) Heterozyklus, (x) (heterozyklisch)Alkyl, (xi) Alkoxyalkyl oder (xii) Alkoxy-substituiertes Haloalkyl; und
  • R&sub2;&sub7;, ist Alkylen oder Alkenylen;
  • (b) R&sub2;&sub2;-O-C(O)-R&sub2;&sub3;-, worin R&sub2;&sub2; eine Carboxyschutzgruppe ist oder heterozyklisch, und R&sub2;&sub3; ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R&sub2;&sub4;)-R&sub2;&sub5;-, worin R&sub2;&sub5; Alkylen ist und R&sub2;&sub4; Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
  • (c) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
  • (d) Alkenyl,
  • (e) Alkinyl,
  • (f) Cycloalkyl,
  • (g) Cycloalkylalkyl,
  • (h) Aryl,
  • (i) Arylalkyl,
  • (j) Aryloxyalkyl,
  • (k) heterozyklisch,
  • (l) (heterozyklisch)Alkyl,
  • (m) Alkoxyalkyl,
  • (n) Alkoxyalkoxyalkyl, oder
  • (o) R&sub1;&sub3;-C(O)-CH(R&sub1;&sub4;)-
  • worin R&sub1;&sub3; Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist und R&sub1;&sub4; Aryl oder R&sub1;&sub5;-C(O)- ist, worin R&sub1;&sub5; Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist;
  • worin Aryl selbst oder als Teil einer anderen Gruppe gewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl und besagtes Aryl -kann wahlweise substituiert sein durch ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Arylakoxy, Aryloxy, mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (heterozyklisch)Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy und Tetrazolylalkoxy oder Aryl kann Teträfluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein,
  • Cycloalkyl selbst oder als ein Teil einer anderen Gruppe kann wahlweise substituiert sein mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid,
  • Heterozyklus selbst oder als ein Teil einer underen Gruppe ist gewählt aus Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinuclidinyl und Gruppen der Formel
  • worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* -C(O)- oder [-C(R")&sub2;&submin;]v ist, worin R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und v 1, 2 oder 3 ist,
  • und worin Heterozyklus substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylimino, Aminc, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl oder Stickstoff enthaltende Heterozyklen können N-geschützt sein,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (II)
  • worin die Substituenten -R&sub2;, -R und -R&sub1; in einem trans,trans Verhältnis und Z existieren, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind wie oben definiert.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin Z -CH&sub2;- ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin Z -CH&sub2;- ist und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;- wie oben definiert.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin Z -CH&sub2;- ist, und R&sub3; ist Alkoxyalkyl oder Alkoxyalkoxyalkyl.
  • Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin Z -CH&sub2;- ist, und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N- ist wie oben definiert und R&sub5; ist Alkylen oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub7; Alkylen ist, R&sub2;&sub7; ist Alkylen und R&sub6; und R&sub1;&sub6; sind wie oben definiert.
  • Eine andere bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin Z -CH&sub2;- ist und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder R&sub6;-S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;- ist, worin R&sub8; und R&sub1;&sub0; Alkylen sind und R&sub4;, R&sub6;, R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; sind wie oben definiert.
  • Eine noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R Tetrazolyl oder -C(O)&sub2;-G ist, worin G&supmin; Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, oder R ist -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl oder Aryl ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist gewählt aus (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) substituiertem Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy und (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Heterozyklus,
  • R&sub2; ist gewählt aus (i) substituiertem Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy und (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Heterozyklus, worin Heterozyklus gewählt ist aus Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Gruppen gemäß Formel
  • worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* ist -C(O)- oder [-C(R")&sub2;-]V, worin R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3 und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N- ist, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl und Arylalkyl und R&sub5; ist Alkylen; oder R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder R&sub6;-S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)- R&sub1;&sub0;-, worin R&sub4; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, Aryl, Alkoxy, Alkylamino, Aryloxy oder Arylalkoxy und R&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl, R&sub8; und R&sub1;&sub0; sind Alkylen und R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; sind C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl; oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, R&sub7; ist Alkylen, R&sub2;&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl und R&sub2;&sub7; ist Alkylen.
  • Eine noch mehr bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II) worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t- Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-BEnzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;- C(O)-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder R&sub6;-S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub5; und R&sub1;&sub0; Alkylen sind, R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; sind C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, R&sub4; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl, Alkoxy, Alkylamino, Aryloxy oder Arylakoxy und R&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl.
  • Eine andere mehr bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t- Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobezofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;- C(O)-R&sub5;-, worin R&sub5; Alkylen ist und R&sub4; ist (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl und Arylalkyl.
  • Eine andere mehr bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II) worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist (i) Phenyl oder (ii) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t- Butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl; Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub6;- S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; Alkylen ist, R&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl oder Arylalkyl und R&sub2;&sub1; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstitiertes 4- Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, -4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub5; Alkylen ist und R&sub4; ist (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl und Arylalkyl.
  • Eine andere am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4- Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl ist, worin der Substituerrt gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub5; Alkylen ist und R&sub4; ist (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl.
  • Eine andere am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4- Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub1;&sub0; Alkylen ist, R&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl und R&sub2;&sub1; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl.
  • Die vorliegende Erfindung berichtet auch von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I) und (II) und der synthetischen Intermediate, die in diesem Verfahren verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung berichtet auch von der Verwendung von den Verbindungen von Formel (I) oder (II) in einer therapeutisch wirksamen Menge zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung von Endothelin in einem Säugetier (vorzugsweise in einem menschlichen), das einer solchen Behandlung bedarf.
  • Ferner berichtet die vorliegende Erfindung von Endothelinantagonisierenden Zusammensetzungen, einschließlich einem pharmazeutischen Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge von einer Verbindung von Formel (I) oder (II).
  • Die Verbindungen der Erfindung umfassen zwei oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome. Wie ein Ergebnis zeigt, sind racemische Mischungen, Mischungen von Diastereomeren, ebenso wie Diastereomere von Verbindungen der Erfindung in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die Ausdrücke "S" und "R" Konfiguration sind wie definiert durch die ICJPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
  • Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Carbonsäureschutzestergruppe, die einen Block oder Schutz der Carbonsäurefunktionalität verwendet, während die Reaktion andere funktionale Größen der Verbindung umfaßt, die durchgeführt wurden. Carboxyschutzgruppen sind in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" Seiten 152-186 (1981) bekanntgegeben.
  • Zusätzlich kann eine Carboxyschutzgruppe verwendet werden als ein Prodrug, wodurch die Carboxyschutzgruppe sogleich in vivo abgespalten werden kann, beispielsweise durch enzymatische Hydrolyse, um den biologisch aktiven Teil freizusetzen. T. Higuchi und V. Stella liefern eine gründliche Diskussion des Prodrugkonzepts in "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Band 14 von A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975).
  • Solche Carboxyschutzgruppen sind denen, die im Fachgebiet bewandert sind wohl bekannt, da sie beim Schutz der Carboxylgruppen in Penicillin- und Cephalosporinbereichen extensiv verwendet wurden, wie beschrieben in U.S. Pat. Nr. 3,840,556 und 3,719; 667.
  • Beispiele von Estern, die nützlich sind als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, können auf den Seiten 14-21 von "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory und Application" gefunden werden, herausgegeben von E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987).
  • Repräsentative Carboxyschutzgruppen sind C&sub1; bis C&sub8; Niederalkyl (z. B., Methyl, Ethyl oder tertiäres Butyl und dergleichen); Haloalkyl; Alkenyl; Cycloalkyl und substituierte Derivate davon, wie beispielsweise Cyclohexyl, Cyclopentyl und dergleichen; Cycloalicylalkyl und substituierte Derivate davon wie beispielsweise Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen; Arylalkyl, zum Beispiel Phenethyl oder Benzyl und substituierte Derivate davon wie beispielsweise Alkoxybenzyl oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen; Arylalkenyl, zum Beispiel Phenylethenyl und dergleichen; Aryl und substituierte Derivate davon, zum Beispiel 5-Indanyl und dergleichen; Dialkylaminoalkyl (z. B. Dimethylaminoethyl und dergleichen); Alkanoyloxyalkylgruppen wie beispielsweise Acetoxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, 1-(Propionyloxy)-1-ethyl, 1-(Pivaloyloxyl)- 1-ethyl, 1-Methyl-1-(propionyloxy)-1-ethyl, Pivaloyloxymethyl,- Propionyloxymethyl und dergleichen; Cycloalkanoyloxyalkylgruppen wie beispielsweise Cyclopropylcarbonyloxymethyl, Cyclobutylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Aroyloxyalkyl, wie beispielsweise Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen; Arylalkylcarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise Benzylcarbonyloxymethyl, 2-Benzylcarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylalkyl, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl, -1- Methoxycarbonyl-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyloxymethyl, t- Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-1-ethyl, 1- Cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie beispielsweise t- Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkylaminocarbonylatninoalkyl, wie beispielsweise Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkanoylaminoalkyl, wie beispielsweise Acetylaminomethyl und dergleichen; Heterozyklischcarbonyloxyalkyl wie beispielsweise 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Dialkylaminocarbonylalkyl, wie beispielsweise Dimethylamioncarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl und dergleichen; (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie beispielsweise (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen; und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie beispielsweise (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jene Gruppen, die den N- Terminus einer Aminosäure oder eines Peptids oder eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren schützen sollen. Gewöhnlich verwendete N-Schutzgruppen sind bekanntgegeben in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)). N- Schutzgruppen einschließlich Acylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2- Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl; Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4- Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen; Sulfonylgruppe wie beispielsweise Benzensulfonyl, Toluensulfonyl und dergleichen; Carbamat bildende Gruppen wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycrabonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1- methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t- Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen; Alkylgruppen wie beispielsweise Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen wie beispielsweise Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N- Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t- Butylacetyl, Phenylsulfony, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Der Ausdruck "Nieralkyl" oder "Alkyl" wie hierin verwendet bezeichet ein gerade- oder verzweigtkettiges Alkylradikal bestehend aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub5;&sub1;NH-, worin R&sub5;&sub1; eine Niederalkylgruppe ist, beispielsweise Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkylaminogruppe, wie vorher definiert; angehängt an den Ausgangsmolekülteil durch eine Carbonyl (- C(O)-) Verbindung. Beispiele von Alkylaminocarbonyl schließen Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Aminocarbonyl (NH&sub2;C(O)-) Gruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Aminocarbonyl (NH&sub2;C(O)-) Gruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Alkylaminocarbonylgruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Alkylaminocarbonylgruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylaminoalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub4;&sub0;-C(O)-NH-R&sub4;&sub1;, worin R&sub4;&sub0; eine Alkylaminogruppe und R&sub4;&sub1; eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub5;&sub6;R&sub5;&sub7; N-, worin R&sub5;&sub6; und R&sub5;&sub7; unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, beispielsweise Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Dialkylaminogruppe, wie vorher definiert, angehängt an dem Ausgangsmolekulartteil durch eine Carbonyl (- C(O)-) Verbindung. Beispiele von Dialkylaminocarbonyl einschließlich Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonylalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub5;&sub0;-C(O)-R&sub5;&sub1;, worin R&sub5;&sub0; eine Dialkylaminogruppe ist und R&sub5;&sub1; ist eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonylalkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Dialkylaminocarbonylgruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylamino" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkylgruppe wie vorher definiert, angehängt an den Ausgangsmolekularteil durch eine Sulfonylamino (-S(O)&sub2;-NH-)- Gruppe. Beispiele von Ahkylsulfonylamino schließen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkanyol" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkylgruppe wie vorher definiert, angehängt an den Ausgangsmolekularteil durch eine Carbonyl (-C(O)-) Gruppe. Beispiele von Alkanoyl schließen Acetyl, Propionyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkanoylamino" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkanoylgruppe wie vorher definiert, angehängt an eine Aminogruppe. Beispiele von Alkanoylamino schließen Acetamido, Propionylamido und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkanoylaminoalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub4;&sub3;-NH-R&sub4;&sub4;-, worin R&sub4;&sub3; eine Alkanoylgruppe ist und R&sub4;&sub4; ist eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck "Alkanoyloxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub3;&sub0;-O-R&sub3;&sub1;, worin R&sub3;&sub0; eine Alkanoylgruppe ist und R&sub3;&sub1; ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Alkanoyloxyalkyl schließen Acetoxymethyl, Acetoxyethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein gerade- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal bestehend aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und bestehend außerdem aus mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung. Alkenylgruppen schließen beispielsweise Vinyl (Ethenyl), Allyl (Propenyl), Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyloxy" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkenylgruppe wie vorher definiert, verbunden mit dem Ausgangsmolekularteil durch eine Sauerstoff (-O-) Verbindung. Beispiele von Alkenyloxy schließen Allyloxy, Butenyloxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet von einem gerade- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt, durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen, beispielsweise -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;- und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet aus einem gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff bestehend aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und besteht außerdem aus mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung. Beispiele von Alkenylen einschließlich -CH=CH-, -CH&sub2;CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;- und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub4;&sub1;O-, worin R&sub4;&sub1; eine Niederälkylgruppe ist wie oben definiert. Beispiele von Alkoxy schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Ethoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkoxygruppe wie vorher definiert, anhängig an ein Alkylradikal wie vorher definiert. Beispiele von Alkoxyalkyl schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub8;&sub0;O-R&sub8;&sub1;O-, worin R&sub8;&sub0; Niederalkyl ist wie oben definiert und R&sub8;&sub1; ist Alkylen. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxygruppen schließen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, t-Butoxymethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkoxyalkoxygruppe wie vorher definiert, angehängt an ein Alkylradikal. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxyalkylgruppen schließen Methoxyethoxyethyl, Methoxymethoxymethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkoxygruppe wie vorher definiert, angehängt an dem Hauptmolekularteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele von Alkoxycarbonyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylaminoalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub3;&sub8;-C(O)-NH-R&sub3;&sub9;-, worin R&sub3;&sub8; eine Alkoxygruppe ist und R&sub3;&sub9; eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe wie vorher definiert, angehängt an ein Alkenylradikal. Beispiele von Alkoxycarbonylalkenyl schließen Methoxycarbonylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub3;&sub4;-C(O)-R&sub3;&sub5;-, worin R&sub3;&sub4; eine Alkoxygruppe ist und R&sub3;&sub5; ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Alkoxycarbonylalkyl schließen Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyloxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub3;&sub6;-C(O)-O-R&sub3;&sub7;-, worin R&sub3;&sub6; eine Alkoxygruppe ist und R&sub3;&sub7; ist eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck "(Alkoxycarbonyl)thioalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe wie vorher definiert, anhängig an ein Thioalkoxyradikal. Beispiele von (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy einschließlich Methoxycarbonylthiomethoxy, Ethoxycarbonylthiomethoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein gerade- oder verzweigtkettiges Kohlenstoffradikal bestehend aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und bestehend aus außerdem mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung. Beispiele von Alkinyl schließen -C C-H, H-C C-CH2-, H-C C-CH(CH&sub3;)- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkinylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen aus einer gerade- oder verzweigtkettigen azyklischen Kohlenwasserstoffgruppe bestehend aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und bestehend aus außerdem einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung. Beispiele von Alkinylen schließen -CEO-, -C C- CH&sub2;-, -C C-CH(CH&sub3;)- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" wie hierin verwendet bezeichnet H&sub2;N-C(O)-.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet H&sub2;N-C(O)-, angehängt an eine Alkoxygruppe wie vorher definiert. Beispiele von Aminocarbonylalkoxy schließen ein Aminocarbonylmethoxy, Aminocarbonylethoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl" wie hierin verwendet bezeichnet Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Indenyl. Arylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamiriö, Arylakoxy, Aryloxy, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (heterozyklisch)Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, und Tetrazolylalkoxy. Zusätzlich substituierte Arylgruppen schließen ein Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub4;&sub2;O-, worin R&sub4;&sub2; eine Arylalkylgruppe ist, beispielsweise Benzyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Arylgruppe wie vorher definiert, anhängig an ein Niederalkylradikal, beispielsweise Benzyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub4;&sub5;O-, worin R&sub4;&sub5; eine Arylgruppe ist, beispielsweise Phenoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkyl" bezeichnet eine Aryloxygruppe wie vorher definiert, angehängt an ein Alkylradikal. Beispiele von Aryloxyalkyl schließen Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Arylalkoxygruppe angehängt ist, beispielsweise Benzyloxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aroyloxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub3;&sub2;-C(O)-O-R&sub3;&sub3;-, worin R&sub3;&sub2; eine Arylgruppe ist und R&sub3;&sub3; ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Aroyloxyalkyl schließen Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Carboxaldehyd" wie hierin verwendet bezeichnet ein Formaldehydradikal -C(O)H.
  • Der Ausdruck "Carboxy" wie hierin verwendet bezeichnet ein Carbonsäureradikal -C(O)OH-.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet eine Carboxygruppe wie vorher definiert, angehängt an ein Alkoxyradikal wie vorher definiert. Beispiele von Carboxyalkoxy schließen Carboxymethoxy, Carboxyethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Carboxygruppe wie vorher definiert, angehängt an ein Alkenylradikal wie vorher definiert. Beispiele von Carboxyalkenyl schließen 2-Carboxyethenyl, 3-Carboxy-1-ethenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkoxyradikal wie vorher definiert, das angehängt ist an eine Cyano (-CN) Gruppe. Beispiele von Cyanoalkoxy schließen 3- Cyanopropoxy, 4-Cyanobutoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat und 1 bis 3 Ringe einschließlich aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" wie hierin verwendet bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe angehängt an ein Niederalkylradikal, einschließlich aber nicht beschränkt auf Cyclohexylmethyl.
  • Die Ausdrücke "Halogen" oder "Halo" wie hierin verwendet bezeichnet I, Br, Cl oder F.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal wie oben definiert, das mindestens einen Halogensubstituenten trägt, beispielsweise Chlormethyl, Fluorethyl oder Trifluormethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkoxyradikal wie oben definiert, das mindestens einen Halogensubstituenten trägt, beispielsweise 2-Fluorethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "heterozyklischer Ring" oder "heterozyklisch" oder "Heterozyklus" wie hierin verwendet bezeichnet Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Ihiadiazolyl, Chinuclidinyl und
  • Gruppen der Formel worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* ist -C(O)- oder [-C(R")&sub2;-]v, worin R" Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und v ist 1, 2 oder 3 wie beispielsweise 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl und Dihydrobenzofuryl.
  • Heterozyklen können unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstitiert sein mit Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H und Niederalkyl. Zusätzlich können Stickstoff enthaltende Heterozyklen N-geschützt sein.
  • Der Ausdruck "(heterozyklisch)Alkyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine heterozyklische Gruppe wie oben definiert angehängt an ein Niederalkylradikal wie oben definiert.
  • Der Ausdruck "(heterozyklisch)Alkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet eine heterozyklische Gruppe wie oben definiert, angehängt an ein Alkoxyradikal wie oben definiert. Beispiele von (heterozyklisch)Alkoxy schließen 4-Pyridylmethoxy, 2- Pyridylmethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Heterozyklischcarbonyloxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub4;&sub6;-C(O)-O-R&sub4;&sub7;-, worin eine heterozyklische Gruppe und R&sub4;&sub7; eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck "Hydroxy" wie hierin verwendet bezeichnet -OH.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkoxyradikal wie vorher definiert, das angehängt ist an eine Hydroxy (-OH) Gruppe. Beispiele für Hydroxyalkoxy schließen 3-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, das angehängt ist an eine Hydroxygruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkenyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, das angehängt ist an eine Hydroxygruppe.
  • Der Ausdruck "Mercapto" wie hierin verwendet bezeichnet -SH.
  • Die Ausdrücke "methylendioxy" und "Ethylendioxy" beziehen sich auf ein oder zwei Kohlenstoffketten gebunden an einen Ausgangsmolekularteil durch zwei Sauerstoffatome. Im Fall von Methylendioxy, wird ein verschmolzener 5-gliedriger Ring gebildet. Im Fall von Ethylendioxy wird ein verschmolzener 6- gliedriger Ring gebildet. Methylendioxy substituiert auf einem Phenylring resultiert in der Bildung eines Benzodioxolylradikals.
  • Ethylendioxy substituiert auf einem Phenylring resultiert in der Bildung eines Benzodioxanylradikals
  • Der Ausdruck "Tetrazolyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein Radikal gemäß Formel
  • oder ein Tautomer davon.
  • Der Ausdruck "Tetrazolylalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet ein Tetrazolylradikal wie oben definiert, angehängt an eine Alkoxygruppe wie oben definiert. Beispiele von Tetrazolylalkoxy schließen Tetrazolylmethoxy, Tetrazolylethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxy" wie hierin verwendet bezeichnet R&sub7;&sub0;S-, worin R&sub7;&sub0; Niederalkyl ist. Beispiele von Thioalkoxy schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
  • Der Ausdruck "trans,trans" wie hierin verwendet bezeichnet die Orientierung von Substitutenten (R&sub1; und R&sub2;) bezüglich dem zentralen Substituenten R wie gezeigt
  • Der Ausdruck "trans,cis" wie hierin verwendet bezeichnet die Orientierung von Substituenten (R&sub1; und R&sub2;) bezüglich dem zentralen Substituenten R wie gezeigt
  • Diese Definition umfaßt beide Fälle, worin R und R&sub2; cis sind und R und R&sub1; trans sind und den Fall, worin R&sub2; und R trans sind und R und R&sub1; cis sind.
  • Der Ausdruck "cis,cis" wie hierin verwendet bezeichnet die Orientierung von Substituenten (R&sub1; und R&sub2;) bezüglich dem zentralen Substituenten R wie gezeigt
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)- 1-(aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- fluorbenzyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- ethoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-pyridyl)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- morpholinylcarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- methoxyphenylaminocarbonyl)-3-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- acetylpyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- furoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(n- 1-(allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(n- butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n- butyl-N-methylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylamlnocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- phenoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- methoxyethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- butoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2- propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl)]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2- butoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3- ethoxypropyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3- methoxybenzyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisoamylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- dipentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(2-methoxyethyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-oarbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- hexinyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- cyclopropylmethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-pentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2-propinyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(n-hexyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(t- butyloxycarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-naphthyl)-1-(N-methyl-N- propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1-(N-methyl-N- propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(N- methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1-(N-methyl- N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-(N-methyl-N- propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(ethylsulfinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(isopropylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(isobutoxy)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxoi-5-yl)- 1-(butylsulfonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-isobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxo1-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidln-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylsulfonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- -N-(trans-5-methylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- N-(trans-3,5-dimethylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N- methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • (2R,3R,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • (2S,3S,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • (2S,3S,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S) 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • (2R,3R,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin;
  • trans,trans-2-(4-Fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminomethylcarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n- butyl)-N-(n-propyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N,N-di(n-propyl)aminocarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Natriumsalz;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-{2-[N-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)-N- methylamino]ethyl}pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N- methansulfonyl)carboxamid;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N- benzensulfonyl)carboxamid;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)aminosulfonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N- dibutylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl- N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N- dibutylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(tert-butyloxycarbonyl-aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(ethylaminocarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3 carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-2-(N- methyl-N-(2-ethylbutyryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure:
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)- 1-[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(tert- butyloxycarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(n- propylaminocarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(4- methoxyphenoxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N propyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N propyl-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-3- carbonsäure:
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl-2,4-di(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-(n-Butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-propylsulfonylamino) ethyl)-2-(4- methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Butyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure Hydrochloridsalz;
  • trans,trans-1-(2-(N-Isobutyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-N- propylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(2- methoxyethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2,3- dimethylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure:
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(3- chlorpropylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2- methoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2- ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(5-dimethylamino-1- naphthylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(3- pyridyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofurofuranyl)pyrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-indolyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(phenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(2,4-dlmethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(2,4-dlmethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methyoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(isopropyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(anti-4 methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(syn-4- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo- 2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuianyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3-pyridyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(2- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(4-N,N-Dibutylaminophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-N,N-Dibutylaminopyrimidin-4-yl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(aminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- fluorbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- ethoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- propoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-piperidin-4-carbonsäur;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(2-pyridyl) ethyl]-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylcarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylaminocarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- methoxyphenylaminocarbonyl)-3-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- acetylpiperidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- furoyl)piperidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylaminocarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(allylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(n- butylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n- butyl-N-methylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- phenoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- methoxyethylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isopropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(ethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(1- methylpropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(piperidinylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(1-(propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(α-(propylaminocarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(bis-(propylaminocarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylaminöcarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminosulfonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- phenethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(pentanoylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(benzoylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(hexyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- hexinyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propoxymethylcarbonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenacyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(anilinylcarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- acetylaminoethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- phenoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- benzodioxanylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- tetrahydrofuranylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylaminocarbonylamino)ethenyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylaminocarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3- oxohex-1-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Catboxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Carboxamido-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Methansulfonamido-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidln-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Carbamoylmethoxy-4-methoxyphenyl-)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Methoxyethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-2-tetrazolylmethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2,4-Bis(4-methoxyphenyl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2,4-Bis(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-butylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(4-methoxyphenyl)aminocarbonyl)-3-pyrrolidln-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-methoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-butoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-ethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(1-methylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(1-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(α- (N-methyl-N-propylaminocarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-butylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-(4-methoxyphenyl)aminocarbonyl)-3-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-methoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-butoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(N- ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N- ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure:
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-(1-methylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(1-(N-ethyl-N-propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(α- (N-ethyl-N-propylaminocarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- dipropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutyloxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylsulfonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isopropylsulfonylaminoethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(ethoxymethylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)-1-(2- ethylbutyrylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(1R)-1-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(1S)-1-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3- isopropoxypropyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5- methylhexyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5- methyl-2-hexenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5- methyl-4-hexenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3,5- dimethyl-2-hexenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-isobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-benzylaminöcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)-1-(N-methyl-N- propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1 -(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methylindol-5-yl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-(N-methyl-N- propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- butyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure:
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,2-dimethoxy-4-phenyl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methoxy-3-phenyl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[decahydroisochinolin-2-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3,3- dimethylpiperidinyl-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-isobutoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-dimethylaminocarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-(4-nitrobenzensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-(4-trifluormethoxybenzensulfonylamino)ethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-(2-methyl-2-propensulfonyl)amino)ethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2- ethylpiperidiny-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-(2-methylpropansulfonyl)amino)ethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-heptansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-hexansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Ethylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di-(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(2-chlorethoxy)carbonylamino)ethyl]-pyrrolidin- 3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(2-Methoxyethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-ethyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- dicyclohexylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-tert-butoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-[N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(propyl)-1-(2-(N- propylpentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-dimethylsulfamoylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N- propyl-N-[4-methoxyphenyl]sulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxphenyl)-4-(1,3-benzodioxoi-5-yl)-1-[2-(N- propyl-N-propylsulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(3-Fluör-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Pyridinyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-Ndiethylaminocarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3,5- dimethylpiperidinyl-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(s-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[N-(2-methylphenyl)-N-butylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[N-(3-Methylphenyl)-N-butylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N- dibutylamino)carbonyl)methylpyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3- yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydrox-2-propen-3- yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(Nbenzylaminomethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N- benzylaminomethyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-pentinyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2,6-dioxopiperidinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- diphenylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- diisopropylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure; und
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-(2-N-propyl-N-butansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(n-propyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrroiidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N- butylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisoamylaminocarbohylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- dipentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(2-methoxyethyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- cyclopropylmethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2-propinyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(n-hexyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(ethylsulfinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-isopropylcarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N- methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • (2R,3R,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • (2S,3S,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin;
  • trans,trans-2-(4-Fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n- butyl)-N-(n-propyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N,N-di(n-propyl)aminocarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N- methansulfonyl)carboxamid;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N- benzensulfonyl)carboxamid;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N- dibutylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzod.ioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(ethylaminocarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(4- methoxyphenoxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl-2,4-di(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-(n-Butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Butyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure Hydrochloridsalz;
  • träns,trans-1-(2-(N-Isobutyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-N- propylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(2- methoxyethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2,4-dimethylbenzensulfonyl)amino)- ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(3- chlorpropylsulfonyl)arnino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2- methoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2- ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(5-dimethylamino-1- naphthylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(3- pyridyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(2,4-dlmethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(5- benzo-2,3-dlhydrofu%anyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylamlriocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(isopropyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidln-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylarninocarbonylmethyl)-2-(anti-4- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(syn-4- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo- 2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- butyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(2- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- ethylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(n-pentylsulfonyl)amino)ethyl)- 2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin- 3-carbonsäure;
  • (2R,3S,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure; und
  • trans,trans-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-fluorphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Besonders bevorzugt ist die Verbindung trans,trans-2-(4- Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n- butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine am meisten bevorzugte Verbindung ist (2R,3R,4S)-(+)-2-(4- Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n- butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind gezeigt in den Schemata I-XI.
  • Schema I erklärt das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, wenn Z -CH&sub2;- ist und R -CO&sub2;H ist. Ein β-Ketoester 1, worin E ain Niederalkyl ist oder eine Carboxyschutzgruppe und R&sub1; ist Aryl oder Heterozyklus, wird mit einer Nitrovinylverbindung 2, worin R&sub2; Aryl oder Heterozyklus ist, in der Anwesenheit einer Base (beispielsweise, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Natriumethoxid oder Natriumhydrid und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluen, Benzen, Tetrahydrofuran oder Ethanol und dergleichen. Das Kondensationsprodukt 3 wurde reduziert (beispielsweise Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel oder Platinumkatalysator). Das entstehende Amin zyklisiert, um das Dihydropyrrol 4 zu ergeben. Reduktion von 4 (beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder katalytische Hydrierung und dergleichen) in einem protischen Lösungsmittel wie beispielsweise Ethaüol oder Methanol und dergleichen ergibt eine Pyrrolidinverbindung 5 als eine Mischung aus cis-cis, trans,trans und cis,trans Produkten. Chromatographische Trennung entfernt das cis-cis Isomer und hinterläßt eine Mischung der trans,trans und cis,trans Isomere, die weiter verarbeitet wurden. Das cis-cis Isomer kann epimerisiert werden (beispielsweise unter Verwendung von Natriumethoxid in Ethanol), um das trans,trans Isomer zu ergeben und es wird dann wie unten beschrieben fortgefahren. Der Pyrrolidinstickstoff ist (1) acyliert oder sulfonyliert mit R&sub3;-X (R&sub3; ist R&sub4;-C(O))- oder R&sub6;- S(O)&sub2;- und X ist eine Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Halid (Cl ist bevorzugt) oder X zusammengenommen mit R&sub4;-C(O)- oder R&sub6;-S(O)&sub2;- bildet einen aktivierten Ester, einschließlich Estern oder Anhydriden abgeleitet von Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen, Alkoxycarbonylhaliden, N-Hydroxysuccinimid, N- Hydroxyphthalimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy-5-norbornen- 2,3-dicarboxamid, 2,4,5-Trichlorphenol und dergleichen) oder (2) alkyliert mit R&sub3;-X, worin X eine Austrittsgruppe ist (beispielsweise ist X ein Halid (beispielsweise, Cl, Br oder I) oder X ist eine Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Sulfonat (beispielsweise Mesylat, Tosylat, Triflat und dergleichen)) in der Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Diisopropylethylamin oder Triethylamin und dergleichen, um das N-derivatisierte Pyrrolidin 6 zu ergeben, das noch immer eine Mischung aus trans,trans und cis,trans Isomeren ist. Hydrolyse. von Ester 6 (beispielsweise Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in EtOH/H&sub2;O) hydrolysiert selektiv den trans,trans Ester, um eine Mischung aus 7 und 8 zu ergeben, die sogleich getrennt werden.
  • Schema II erklärt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, wenn Z -C(O)- ist und R -CO&sub2;H ist. β-Ketoester 20 (worin E ein Niederalkyl ist oder eine Carboxyschutzgruppe) wird reagiert mit einem α-Haloester 21 (worin J ein Niederalkyl ist oder eine Carboxyschutzgruppe und das Halogen ist Brom, Jod oder Chlor) in der Anwesenheit einer Base wie beispielsweise NaH oder Kalium tert-Butoxid oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise THF oder Dimethoxyethan, um den Diester 22 zu ergeben. Behandlung der Verbindung 22 mit R&sub3;-NR&sub2; und Erhitzen in Essigsäure ergab die zyklische Verbindung 23. Die Doppelbindung wird reduziert (beispielsweise durch katalytische Hydrierung, unter Verwendung eines Palladium auf Kohlenstoffkatalysators oder Natriumcyanoborhydridreduktion verwendet), um das Pyrrolidon 24 zu ergeben. Epimerisierung mit Natriumethoxid in Ethanol ergibt die gewünschte trans,trans Konfiguration, gefolgt von Natriumhydroxidhydrolyse des Esters, die die gewünschte trans,trans Carbonsäure 25 liefert.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist in den Schemata III und IV gezeigt. Ein Benzoylacetat 26 wird mit einer Nitrovinylbenzodioxolylverbindung 27 reagiert, unter Verwendung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) als die Base in Toluen, um die Verbindung 28 zu ergeben. Katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel führt zur Reduktion der Nitrogruppe zu einem Amin und nachfolgender Zyklisierung, um das Dihydropyrrol 29 zu ergeben. Die Doppelbindung wird mit Natriumcyanoborhydrid reduziert, um die Pyrrolidinverbindung 30 als eine Mischung aus cis-cis, trans,trans und cis,trans Isomeren zu ergeben. Chromatographie trennt das cis-cis Isomer ab, hinterläßt dabei eine Mischung der trans,trans und cis,trans Isomere (31).
  • Schema IV zeigt die weitere Verarbeitung von dem trans,trans Isomer. Die Mischung (31) von trans,trans und cis,trans Pyrrolidinen beschrieben in Schema III wird mit N- Propylbromacetamid in Acetonitril in der Anwesenheit von Ethyldiisopropylamin reagiert, um die alkylierte Pyrrolidinverbindung 32 zu ergeben, immer noch als Mischung aus trans,trans und cis,trans Isomeren. Natriumhydroxid in Ethanol- Wasser hydrolysiert den Ethylester der trans,trans Verbindung, läßt jedoch den Ethylester der cis,trans Verbindung unberührt, und erlaubt dadurch die Abtrennung der trans,trans Carbonsäure 33 von dem cis,trans Ester 34.
  • Eine bevorzugte Ausführung des Verfahrens, das in Schema 11 gezeigt ist, wird in Schema V gezeigt. 4-Methoxybenzoylacetat 46 (worin E Niederalkyl ist oder eine Carboxyschutzgruppe) wird mit einem Benzodioxolyl α-Bromacetat 47 reagiert(worin E Niederalkyl ist oder eine Carboxyschutzgruppe) in Anwesenheit von NaH in THF, um den Diester 48 zu ergeben. Behandeln der Verbindung 48 mit Ethoxypropylamin und Erhitzen in Essigsäure ergibt die zyklische Verbindung 49. Die Doppelbindung wird durch katalytische Hydrierung reduziert unter Verwendung eines Palladium auf Kohlenstoffkatalysators, um Pyrrolidon 50 zu ergeben. Epimerisierung mit Natriumethoxid in Ethanol, um die gewünschte trans,trans Konfiguration zu ergeben, gefolgt von Natriumhydroxidhydrolyse des Esters, um die gewünschte trans,trans Carbonsäure 51 zu liefern.
  • Schema VI zeigt die Herstellung der Verbindungen, in denen Z -CH&sub2;- ist und R anders ist als eine Carbonsäure. Verbindung 55, die hergestellt werden kann durch die Verfahren beschrieben in Schema III, wird umgewandelt (beispielsweise unter Verwendung von Peptidkupplungsbedingungen, z. B. N-Methylmorpholin, EDCI und HOBt, in Anwesenheit von Ammonium oder anderen Amidbildenden Reaktionen), um das Carboxamid 56 zu ergeben. Das Carboxamid wird dehydriert (beispielsweise unter Verwendung von Phosphoroxychlorid in Pyridin), um Nitril 57 zu ergeben. Nitril 57 wird unter Stundard Tetrazol-bildenden Bedingungen (Natriumazid und Treithylaminhydrochlorid odet Trimethylsilylazid und Zinnoxid) reagiert, um Tetrazol 58 zu ergeben. Alternativ wird Nitril 57 mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin, Natriummethoxid oder NaH) in einem Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, DMSO oder Dimethylacetamid reagiert, um Amidoxim 59 zu ergeben. Dem Amidoxim 59 wird gestattet, mit einem Methyl oder Ethylchlorformat in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel zu reagieren (wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, THF, Acetonitril oder Pyridin) in der Anwesenheit einer Base (beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat), um eine O-Acylverbindung zu ergeben. Erhitzen von O-Acylamidoxim in einem inerten Lösungsmittel (wie beispielsweise Benzen, Toluen, Xyen, Dioxan, THF, Dichlorethan oder Chloroform und dergleichen) ergibt eine Cyclisierung zur Verbindung 60. Alternativ liefert das Reagieren des Amidoxims 59 mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Dioxan und THF und dergleichen), das Oxathiadiazol 61.
  • Schema VII zeigt die Herstellung der Verbindungen, in denen R&sub3; eine Acylmethylengruppe ist. Eine Carbonsäure 62 (worin R&sub4; wie vorher hierin definiert ist) wird mit Oxalylchlorid in einer Lösung von Methylenchlorid enthaltend eine katalytische Menge von N,N-Dimethylformamid behandelt, um das Säurechlorid zu ergeben. Behandlung des Säurechlorids mit überschüssigem etherischen Diazomethan liefert ein Diazoketon, und daraufhin Behandlung mit wasserfreiem HCl in Dioxan ergibt das α- Chlorketon 63. Pyrrolidinester 5, worin E Niederalkyl ist oder eine Carboxyschutzgruppe, hergestellt in Schema I, wird mit dem α-Chlorketon 63 alkyliert, um das alkylierte Pyrrolidin 64 zu ergeben. Carboxydeprotektion (beispielsweise Hydrolyse eines Alkylesters unter Verwendung von Lithium- oder Natriumhydroxid in Ethanol-Wasser), ergibt die alkylierte Pyrrolidinsäure 65.
  • Schema VIII zeigt die Herstellung von "reversen Amiden und Suflonamiden". Das Carboxy-geschützte Pyrrolidin 5, hergestellt in Schema I, wird mit einer defunktionalisierten Verbindung X-R&sub8;- X reagiert, worin R&sub8; Alkylen ist und X ist eine Austrittsgruppe (beispielsweise ein Halid, wobei Br bevorzugt ist), um die N- alkylierte Verbindung 66 zu ergeben. Behandlung von 66 mit einem Amin (R&sub2;&sub0;NH&sub2;) liefert das sekundäre Amin 67. Dieses Amin (67) kann mit einer aktivierten Acylverbindung reagieren (zum Beispiel R&sub4;- C(O)-Cl) und wird dann Carboxy deprotektiert (zum Beispiel Hydrolyse eines Esters oder Hydrierung von einem Benzylteil)-um das Amid 68 zu liefern. Alternativ kann das Amin 67 reagiert werden mit einer aktivierten Sulfonylverbindung (zum Beispiel, R&sub6;-S(O)&sub2;-Cl) und dann Carboxy deprotektiert werden (zum Beispiel Hydrolyse von einem Ester oder Hydrierung von einem Benzylteil) um das Sulfonamid 69 zu liefern.
  • Schema IX zeigt ein Verfahren zur Synthetisierung von Pyrrolidinen durch eine Azomethinylidtyp [3 + 2]-Cycloaddition zu einem Acrylat. Allgemeine Strukturen wie beispielsweise Verbindung 70 sind bekannt, um sie zu ungesättigten Estern wie beispielsweise 71 hinzuzufügen, um Pyrrolidine wie beispielsweise Verbindung 72 zu liefern (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987) und S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960-68 (1989)). Ein spezifisches Beispiel ist ebenfalls gezeigt in Schema IX. Silylimin 73 wird mit Acrylat 74 in Anwesenheit von Trimethylsilyltriflat und Tetrabutylammoniumfluorid reagiert, um das gewünschte Pyrrolidin 75 als eine Mischung aus Isomeren zu ergeben. Dieses Verfahren kann modifiziert werden, um die N- Acetamidoderivate direkt durch das Reagieren von 73 und 74 mit dem geeigneten Bromacetamid (zum Beispiel Dibutylbromacetamid) in Anwesenheit von Tetrabutylammoniumjodid und Cäsiumfluorid, um die Verbindung 76 zu ergeben.
  • Schema X zeigt ein Verfahren zu Herstellung eines enantiomerisch reinen Pyrrolidins 80, das auf dem Pyrrolidinstickstoff weiter verarbeitet werden kann. Der intermediäre reacemische Pyrrolidinester 77 (zum Beispiel hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Schem III) wird BOC-Stickstoff geschützt (zum Beispiel durch Behandlung mit Boc&sub2;O) und dann wird der Ester hydrolysiert (zum Beispiel unter Verwendung von Natrium- oder Lihtiumhydroxid in Ethanol und Wasser), um t-Butylcarbamoylpyrrolidincarbonsäure 78 zu ergeben. Die Carbonsäure wird umgewandelt in ihr (+)-Cinchoninsalz, das rekristallisiert werden kann (zum Beispiel aus Ethylacetat und Hexan oder Chloroform und Hexan), um das diastereomerisch reine Salz zu ergeben. Das diastereomerisch reine Salz kann neutralisiert werden (zum Beispiel mit Natriumcarbonat oder Zitronensäure), um die enantiomerisch reine Carbonsäure 79 zu ergeben. Der Pyrrolidinstickstoff kann deprotektiert sein (zum Beispiel durch Verwendung von Trifluoressigsäure) und der Ester reformiert werden durch die VerwendUng von ethanolischer Salzsäure, um das Salz 80 zu ergeben. Alterantiv kann man Ethanol HCl verwenden, um die Schutzgruppe abzuspalten und den Ester in einem Schritt zu bilden. Der Pyrrolidinstickstoff kann weiter verarbeitet werden (zum Beispiel durch Behandlung mit dem Dibutylamid von Bromacetamid in Acetonitril in der Anwesenheit von Diisopropylethylamin), um die optisch aktive Verbindung 81 zu ergeben. Die Verwendung von (-)-Cinchonin wird das gegenteilige Enantiomer ergeben.
  • Schema XI beschreibt ein anderes Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinen. Pyrrolidine können synthetisiert werden durch die Verwendung einer Azomethinylid-Cycloaddition an ein Aczylatderivat wie beschrieben durch Cottrell, I. F., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). Somit wird der Azomethinylidvorläufer 82 (worin R&sub5;&sub5; Wasserstoff oder Methyl ist) kondensiert mit einem substituierten Acrylat 83 (worin R&sub2; wie hierin beschrieben ist und R&sub5;&sub6; ist Niederalkyl) unter sauren Bedingungen, um das substituierte Pyrrolidin 84 zu ergeben. Die N-Schutzgruppe kann entfernt werden (zum Beispiel durch Hydrolyse einer N-Benzylgruppe), um 85 zu ergeben, das alkyliert werden kann unter den Bedingungen wie oben beschrieben, um das N-substituierte Pyrrolidin 86 zu ergeben. Standardesterhydrolyse von 86 erzeugt die gewünschte Pyrrolidincarbonsäure 87. Schema I Schema II Schema III Schema IV Schema V Schema VI Schema VII Schema VIII Schema IX Schema X Schema XI
  • Verbindungen, die nützlich sind als Intermediate für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind:
  • oder ein Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2; und R wie oben in Formel (I) definiert sind;
  • und eine Verbindung der Formel:
  • o-dtr ein Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2; und R wie oben in Formel (I) definiert sind.
  • Bevorzugte Intermediate schließen Verbindungen von Formel (IV) und (V) ein, worin
  • R -CO&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist und R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert ist.
  • Besonders bevorzugte Intermediate sind Verbindungen der Formel (IV) und (V) worin
  • R -CO&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist; und R&sub1; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t- Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy und R&sub2; ist 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4- Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl.
  • Das Vorangegangene kann besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die der Illustration dienen und den Schutzumfang des erfinderischen Konzeptes nicht einschränken sollen. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Boc für tert-Butyloxycarbonyl, Cbz für Benzyloxycarbonyl, DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, EDCl für 1-(3- Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, HOBt für 1-Hydroxybenzotriazol, Et&sub3;N für Triethylamin und THF für Tetrahydrofuran.
    • Beispiel 1 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(poropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 1A Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5- yl)butyrat
  • Zu Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat (23,0 g, 0,104 mol), hergestellt durch- das Verfahren von-Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), und 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (17,0 g, 0,088 mol) aufgelöst in 180 ml Toluen und erhitzt bei 80ºC wurde 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,65 g) unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde erhitzt bis das ganze Nitroausgangsmaterial aufgelöst war. Die Lösung wurde gerührt ohne Erwärmung für 30 Minuten und dann wurden zusätzlich 0,65 g von DBU hinzugefügt. Nach Rühren für zusätzliche 45 Minuterf zeigte die Dünnschichtchromatographie (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) die Abwesenheit von Nitroausgangsmaterial. Toluen (200 ml) wurde hinzugefügt und die organische Phase wurde gewaschen mit verdünnter Salzsäure und NaCl Lösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Elution mit 3 : 1 Hexan-Ethylacetat, um 21,22 g des gewünschten Produktes als eine Mischung aus Isomeren und 9,98 g wiedergefundenen Ethyl (4- Methoxybenzoyl)acetat zu ergeben.
    • Beispiel 1B Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro- 3H-pyrrol-3-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 1A (21 g) resultiert, in 500 ml Ethanol wurde hydriert unter 4 Atmosphären Wasserstoffdruck unter Verwendung eines Rany Nickel 2800 Katalysators (51 g). (Das Raney Nickel wurde drei mal bevor es verwendet wurde mit Ethanol gewaschen). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde konzentriert unter reduziertem Druck. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographiert auf Silicagel unter Elution mit 8,5% Ethylacetat in Methylenchlorid, um 12,34 g des gewünschten Produktes zu ergeben.
    • Beispiel 1C Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3- carboxylat) als eine Mischung aus cis-cis : trans,trans : und cis,trans-Isomeren
  • Die Verbindung resultierend -aus Beispiel 1B (11,89 g, 0,324 mol) wurde in 27 ml Tetrahydrofuran und 54 ml von Ethanol aufgelöst. Natriumcyanoborhydrid (2,35 g, 0,374 mol) und 5 mg Bromcresolgrün wurden hinzugefügt. Zu dieser blauen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1 : 2 konzentrierte HCl in Ethanol in derartiger Geschwindigkeit hinzugefügt, daß die Farbe bei hellem gelb-grün gehalten wurde. Nachdem die gelbe Farbe ohne zusätzliches HCl beständig war, wurde die Lösung für zusätzliche 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und dann zwischen Chloroform und einer wässerigen Kaliumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Elution mit 85 : 15 Ethylacetat-Hexan, um 5,96 g einer Mischung aus 64% trans,trans-Verbindung und 34% cis,trans-Verbindung zu ergeben. Weitere Elution mit reinem Ethylacetat ergab 0,505 g eines unbekannten Feststoffs gefolgt von 3,044 g reiner cis,cis-Verbindung.
    • Beispiel 1D trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Mischung aus 64% trans,trans- und 34% cis,trans- Pyrrolidinen (die Mischung enstehend aus Beispiel 1C) (5,72 g, 15,50 mmol), Ethyldiisopropylamin (4,20 g, 32,56 mmol), und N- Propylbromacetamid (3,42 g, 19,0 mmol) hergestellt durch das Verfahren von Weaver, W. E. und Whaley, W. M., J. Amer. Chem. Soc., 69: 515 (1947), in 30 ml Acetonitril wurden bei 50ºC für 1 Stunde erwärmt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst, mit Kaliumbicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet über Natriumsulfat und in vakuo konzentriert, um 7,16 g des Produktes als eine Mischung aus täns,trans- und cis,trans-Ethylestern zu ergeben.
  • Diese Mischung wurde in einer Lösung von 50 ml Ethanol und 15 ml Wasser enthaltend 5,00 g Natriumhydroxid aufgelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und 60 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiertp um den unreagierten cis,trans-Ethylester zu entfernen. Die wässerige Phase wurde mit Salzsäure behandelt bis sie leicht wolkig wurde. Es wurde dann weiter neutralisiert mit Essigsäure, um das rohe Säureprodukt zu ergeben. Das rohe Produkt wurde filtriert und gereinigt durch Auflösung in Tetrahydrofuran, Trocknen über Natriumsulfat, Konzentrieren in vakuo und Kristallisieren aus Ether, um 3,230 g der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 151-153ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.49 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 2 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl- 1-(aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 300 mg der Mischung aus 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidinen (die Mischung entstehend aus Beispiel 1C), 220 mg Diisopropylethylamin und 184 mg Jodacetamid bei 45ºC in 1 ml Acetonitril reagiert, um 291 mg einer Mischung aus trans,trans- und cis-trans-N-alkylierten Estern zu ergeben. Ein Teil (270 mg) wurde hydrolysiert mit 200 mg NaOH in 1 ml Wasser und 3 ml Ethanol; eine Chloroformextraktion wurde verwendet, um den unreagierten cis,trans-Ethylester zu ergeben. Die Isolierungs- und Reinigungverfahren beschrieben in Beispiel 1D wurden verwendet, um 134 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 246- 245ºc.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H).
    • Beispiel 3 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- fluorbenzyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 300 mg der Mischung aus 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidin (die Mischung entstehend aus Beispiel 1C), 220 mg Diisopropylethylamin und 185 mg 4-Fluorbenzylbromid bei Raumtemperatur für 3 Stunden in 1 ml Acetonitril reagiert, um 387 mg einer Mischung aus trans,trans- und cis-trans-N- alkyliertes Ester zu ergeben. Ein Teil (360 mg) wutde hydrolysiert mit 250 mg NaOH in 1 ml Wasser und 4 ml Ethanol, um 160 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2.74 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14, 1H), 3.07 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.20-7.25 (M, 1H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 4 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- ethoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 300 mg der Mischung aus 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidinen (die Mischung entstehend aus Beispiel 1C), 220 mg Diisopropylethylamin und 152 mg 2-Bromethylethylether in 1,5 ml Acetonitril für 3 Stunden (Badtemperatur bei 95ºC) unter Rückfluß erhitzt, um 346 mg einer Mischung aus trans,trans- und cis,trans-Estern zu ergeben. Hydrolyse mit 250 mg NaOH in 1 ml Wasser und 3 ml Ethanol lieferte 140 mg der Titelverbindung. Smp. 88-90ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85 = 2.94 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 6H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 5 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 520 mg der Mischung entstehend aus Beispiel 1C, 364 mg Diisopropylethylymin, 50 mg Kaliümjodid und 350 mg 2- Chlorethylpropylether bei 125ºC in 0,5 ml Acetonitril für 4 Stunden reagiert, um 517 mg einer Mischung aus trans,trans- und cis,trans-Estern zu ergeben. Ein Teil (500 mg) wurde mit 315 mg NaOH in 1 ml Wasser und 4 ml Ethanol hydrolysiert, um 225 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.53 (sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 6 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 6A Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidin-3-carboxylat
  • Zu der reinen cis,cis-Verbindung entstehend aus Beispiel 1C (3,02 g) aufgelöst in lCml Ethanol wurden 20 Tropfen einer Lösung von 21% Natriumethoxid in Ethanol hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, zu welcher Zeit Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte. Das NaOEt wurde neutralisiert mit HCl in Ethanol, und die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde aufgenommen in Toluen und extrahiert mit Kaliumbicarbonat in Wasser. Das Toluen wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert unter reduziertem Druck, um 2,775 g der Titelverbindung zu ergeben, welche rein wurde durch TLC (Ethylacetat).
    • Beispiel 6B trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 250 mg der Verbindung entstehend aus Beispiel 6A, 150 mg 2-(2-Methoxyethoxy)ethylbromid und 175 mg Diisopropyl-Ethylamin in 1 ml Acetonitril bei 100ºC für 3 Stunden erhitzt, um 229 mg des trans,trans-Esters zu ergeben. Ein Teil (200 mg) wurde hydrolysiert mit 125 mg NaOH in 1 ml Wasser und 2 ml Ethanöl, um 151 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu ergeben.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2.9-3.9 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beiseiel 7 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-pyridyl)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 6A (250 mg), 2- Vinylpyridin (355 mg) und ein Tropfen von Essigsäure wurde in 2- Methoxyethanol aufgelöst und gerührt bei 100ºC für 2,5 Stunden. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet über Kaliumbicarbonat und in vakuo konzentriert. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung re-konzentriert. Dies wurde getan bis der Geruch von 2-Vinylpyridin nachgelassen hat. Der Rückstand wurde aufgenommen in heißem Heptan, gefiltert, um eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigung zu entfernen, und in vakuo konzentriert, um 225 mg des intermediären Esters zu ergeben. Der Ester wurde hydrolysiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um 202 mg der Titelverbindung als das Dihydrat zu ergeben. Smp. 77-80ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2.8-3.3 (m, 6H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H).
    • Beispiel 8 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylcarbonyl)-ovrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 6A (300 mg) und 164 mg Triethylamin aufgelöst in 2 ml Methylenchlorid und abgekühlt in einem Eisbäd wurden 146 mg 1- Morpholincarbonylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Toluen wurdehinzugefügt und die Lösung wurde gewaschen mit Kaliumbicarbonatlösung, getrocknet über Natriumsulfat und in vakuo konzentriert, um den intermediären Ester zu ergeben. Der Ester wurde hydrolysiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um 288 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 244- 246ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J = 12,Hz, 13 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.70- 3.85 (m, 3H), 5.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 9 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 6A (300 mg) aufgelöst in 2 ml Tetrahydrofuran und gekühlt in einem Eisbad wurde 88 mg Butylisocyanat hinzugefügt. Nach 40 Minuten bei Raumtemperatur wurde Toluen hinzugefügt und die Lösung wurde in vakuo konzentriert, um den intermediären Ester zu ergeben. Der Ester wurde hydrolysiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um 232 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 220- 221ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.22 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.78-3.05 (m, 3H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.80 (t, breit, J = 7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 10 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- methoxyphenylaminocarbonyl)-3-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung enstehend aus Beispiel 6A 8300 mg) wurde behandelt mit 133 mg 4-Methoxyphenylisocyanat durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9. Der entstehende Ester wurde hydrolysiert mit NaOH, verwendet das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um 279 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 185- 187ºc.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 3.23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 5.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 28).
    • Beispiel 11 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- acetylpyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 6A (250 mg) in 0,5 ml Toluen wurde behandelt mit 200 mg Essigsäureanhydrid. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugefügt und die Essigsäure neutralisiert mit Kaliumbicarbonat. Die Mischung wurde extrahiert mit Toluen, um 273 mg des intermediären Esters zu ergeben. Ein Teil von dem Ester (200 mg) wurde hydrolysiert, verwendet das Verfahren von Beispiel 1D, um 211 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 248-250ºC. Rationale Isomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1.55 und 2.00 (s, 3H), 2.94 und 3.03 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.72 und 3.76 (s, 3H), 4.12 und 4.28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz,1H), 4.95 und 5.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.75-6.87 (m, 3H), 6.95 und 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 und 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 12 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- furoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung enstehend aus Beispiel 6A (300 mg) und 164 mg Triethylamin aufgelöst in 2 ml Methylenchlorid und gekühlt in einem Eisbad wurde 138 mg 2-Furojrlchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann aufgearbeitet durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 8, um den intermediären Ester zu ergeben. Der Ester wurde hydrolysiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um 268 mg der Titelverbindung als ein amorphes Puder zu ergeben.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 3.06 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.6-7.4 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 1H).
    • Beispiel 13 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Starten mit der Verbindung entstehend aus Beispiel 6A, Phenylisocyanat und die Verfahren beschrieben in Beispiel 9, wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 209-211ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 3.03 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.88 (m, 5H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (bs, 1H).
    • Beispiel 14 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wJrde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 138-140ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2.84 (d, 1H), 2.90- 3.10 (dt, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.13 (bd, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74-6.97 (m, 5H), 7.38 (d, 2H).
    • Beispiel 15 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(n- butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 105-107ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.87-3.35 (m, 6H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.75-6.92 (m, 5H), 7.28 (d, 2H).
    • Beispiel 16 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(n-propyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.73, 0.84 (2t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.95-3.20 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, 2H).
    • Beispiel 17 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-oyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.40-1.70 (m, 6H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24-3.43 (m, 5H), 3.60 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.30 (d, 2H).
    • Beiseiel 18 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 175-177ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 0.87 (dd, 6H), 1.75 (Septett, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.23 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.58- 3.67 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91. (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, 2H).
    • Beispiel 19 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-nyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 137-139ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.75-6.95 (m, 5H), 7.27 (m, 2H).
    • Beispiel 20 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.30-3.52 (m, 4H), 3.52-3.75 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (d, 2H).
    • Beispiel 21 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- phenoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 4 wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2.82 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.80-6.95 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H).
    • Beispiel 22 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- methoxyethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 107-109ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 3.21 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.38 (d, 2H).
    • Beisolel 23 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3'-benzodioxol-5-yl)-1-(2- butoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 4 wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 53-55ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (Pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.27 (tt, J = 6 Hz, 6 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.82- 6.87 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/e 442 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 24 trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 und in dem das Ethyl (1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)acetat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat und 4-(2-Nitrovinyl)anisol für 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol-5yl substitiert wurde, lieferten die Titelverbindung. Smp. 97-99ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.80 (1, J = 6 Hz, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 441 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 25 trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2- propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 5 und in dem das Ethyl (1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)acetat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat und 4-(2-Nitrovinyl)anisol für 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol-5yl substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung. Smp. 67-69ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.56 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.78-3.00 (m, 3H), 3.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 428 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 26 trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl)]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Verwendung det Verfahren beschrieben in Beispiel 4 und Substituieren des Ausgangsmaterials wie beschrieben in Beispiel 25 und Verwendung von 2-(2-Methoxyethoxy)ethylbromid alkylieren des Pyrrolidinstickstoffes der Titelverbindung. Smp. 85-86ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 3.18-3.90 (m, 15H), 3.79 (s, 3H), 4.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 444 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 27 trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-(butoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 4, wurden die Ausgangsmaterialien substituiert wie beschrieben in Beispiel 25 und Verwendung von 2-Ethoxyethylbromid das Pyrrolidinstickstoff alkylierte, lieferte die Titelverbindung. Smp. 54-56ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.89 (t, J-7 Hz, 3H), 1.44 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.52 (Pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.74-2.98 (m, 3H), 3.46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 6 Hz, 1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 28 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 und in dem 6-(2-Nitrovinyl)-1,4-benzodioxan für 5-(2- Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung. Smp. 80-81ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.89 (t, J-7 Hz, 3H), 1.49 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.05- 3.43 (m, 5H), 3.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 6.74-6.93 (m, 5H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 455 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 29 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1, in dem 6-(2-Nitrovinyl)-1,4-benzodioxan für 5-(2-Nitrovinyl)- 1,3-benzodioxol substituiert wurde und die Pyrrolidinstickstoffes mit N-Methyl-N-propylbromacetamid alkyliert wurden, lieferte die Titelverbindung. Smp. 74-76ºC. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.73, 0.83 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.96-3.15 (m, 3H), 3.27-3.42 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (s, 4H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.32 (d, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 469 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 30 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 0.86 (2t, 3H), 1.04-1.50 (m, 4H), 2.85 (25, 3H), 2.93-3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83-6.95 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H).
    • Beispiel 31 trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonvlmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 31A Ethyl 2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1A und 1B und in dem Ethyl (4-Methoxy-2- methoxymethoxybenzoyl)acetat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat substituiert wurde, wurde Ethyl 2-(4-Methoxy-2- methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H- pyrrol-3-carboxylat geliefert.
  • Das obige Dihydropyrrolcarboxylat (3,0 g, 7,0 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst, behandelt mit 500 mg 10%iger Pd/C und eingebracht unter Wasserstoffatmosphäre für 32 Stunden. Der Katalysator wurde entfernt durch Filtration und das Filtrat wurde konzentriert unter reduziertem Druck und chromatographiert auf Silicagel tfnter Elution mit Ethylacetat liefert die Titelverbindung (1,9 g, 63%) wie das cis-cis-Isomer.
    • Beispiel 31B trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verwendung entstehend aus Beispiel 31A wurde epimerisiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 6A. Die entstehende trans,trans Verbindung (100 mg, 0,23 mmol) wurde dann reagiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, in dem N-methyl-N-butylbromacetamid für N-Propyöbromacetamid substituiert wurde, um die Titelverbindung (75 mg, 62%) zu ergeben. Smp. 65-67ºC. Rotationsisomere sind gezeigt in NMR.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.64, 0.68 (21, J = 7 Hz, 3H), 1.14, 1.12 (2 Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 2.86, 2.89 (2s, 3H), 2.95-3.42 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.43-3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (1, J = 7 Hz, 1H), 5.09 (q. J = 7 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (2t, J = 1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3 Hz, 1H).
    • Beispiel 32 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl-1-(3- ethoxypropyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure Beispiel 32A Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-carbomethoxy-1,3-benzodioxol-5- propionat
  • Zu Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat (4,44 g, 0,02 mmol) wurde in 20 ml wasserfreien THF aufgelöst un Teile von 480 g NaH wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Methyl (1,3-Benzodioxol-5- yl)bromacetat (5,46 g, 0,02 mol) in Sml THF wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, verdünnt mit 200 ml EtOAc und rriit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung (7,67 g, 92%) zu liefern, das verwendet wurde ohne weitere Reinigung.
    • Beispiel 32B Ethyl 1-(3-Ethoxypropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrol-3-carboxylat
  • Eine Mischung der Verbindung entstehend aus Beispiel 32A (700 mg, 1,69 mmol), 3-EThoxypropylamin (348 mg, 3,38 mmol) und 1 ml Essigsäure in einem Bombenrohr wurde für 18 Stunden bei 125ºC erhitzt. Nach Kühlen des Gehalts in dem Rohr bei Raumtemperatur, wurde 5 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand erhielt chromatographiert auf Silicagel, Eluieren mit 3 : 2 Hexan-Ethylacetat, um 330 mg (42%) der Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 32C Ethyl 1-(3-Ethoxypropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-pyrrolidin-5-on-3-carboxylat
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 328 (300 mg, 0,64 mmol) in 15 ml Methanol wurde reduziert mit 100 mg 10% Pd/C unter Wasserstoff für 3 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert unter reduzierten Druck, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 32D trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3- ethoxypropyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 32C (100 mg, 0,21 mmol) aufgelöst in 1 ml Ethanol wurden 3 Tropfen einer Lösung von 21% Natriumethoxid in Ethano l hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 70-80ºC für 3 Stunden erhitzt und dann eine Lösung von Natriumhydroxid (100 mg) in 1 ml Wasser hinzugefügt und erhitzt kontinuierlich für 1 zusätzliche Stunde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gekühlt, das Ethanol wurde entfernt unter reduziertem Druck und Wasser wurde hinzugefügt, der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde neutralisiert mit 3 M HCl und es wurde gestattet sie über Nacht stehen zu lassen. Der weiße kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (60 mg, 64%) zu ergeben. Smp. 134-140ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 442 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 33 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3- methoxybenzyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure
  • Folgend der Verfahren beschrieben in Beispiel 32 und in dem 3-Methoxybenzylamin für 3-EThoxypropylamin substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung (123 mg, 65%). Smp. 150-152ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 16 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55-6.63 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 475 (M + H)&spplus;.
    • Beiseiel 34 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisoamvlaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt als ein amorpher Feststoff, unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.70-0.90 (m, 12H), 1.10-1.60 (m, 10H), 2.75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15- 3.30 (m, 2H), 3.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 340-3.52 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 1 Hz, 3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 35 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- dipentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 6H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 8H), 1.40-1.51 (m, 2H), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.25-3.50 (m, 3H), 3.37 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.52- 3,60 (m, 1H), 3.70 (J = 10 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.92 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 36 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(2-methoxyethyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 120-122ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2.82 (d, J = 13, 1H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.70 (m, 11H), 3.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 37 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- hexinvl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 4, 200 mg, des reinen trans,trans Isomer, die Verbindung entstehend aus Beispiel 6A wurde reagierte mit 109 mg 1-Brom-2-hexyn, hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Perkin I, 2004 (1987), für 1 Stunde bei 55ºC, um 225 mg des intermediären Ester zu ergeben. Der Ester wurde hydrolysiert unter Verwendung von NaOH in Ethanol-WAsser für 3 Stunden bei Raumtemperatur, um 175 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 38 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- cyclopropylmethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 167-169ºC. Rotationsisomere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ -0.1 (m), 0.05 (m), 0.12-0.25 (m), 0.32-0.51 (m), 0.67 und 0.74 (2Tripletts, 3H), 0.90-1.00 (m), 1.20-1.55 (m), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.85-3.29 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.65-3.73 (2 Doubletts, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.95 (2 Singulotts, 2H), 6.72 (2 Doubletts, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.00 und 7.05 (2 Doubletts, J = 9 Hz, 2H).
    • Beisotel 39 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-pentylaminocarbonvlmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Rotationsisomere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00-1.08 (m), 1.13-1.32 (m), 1.35-1.50 (m), 2.72-2.82 (2 Doubletts, J = 13 Hz, 1H), 2.83 und 2.86 (2 Sinquletts, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 3.22-3.45 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.72 (2 Doubletts, 1H), 3.75 und 3.76 (2 Singuletts, 3H), 5.92 (2 Singuletts, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.03 (2 Daubletts, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 40 trans, trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisobutylaminocärbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 141-143ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.54 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.70-0.90 (3 Doubletts, J = 7 Hz, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 6 Hz, 15 Hz, 1H), 2.96- 3.06 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9 Hz, 15 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2 Hz, 10 Hz, 1H), 3.44- 3.60 (m, 4H), 3.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 41 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2-propinyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Rotationsisomere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2.09 und 2.32 (2 Tripletts, J = 2 Hz, 1H), 2.80-3.10 (m, 3H), 2.90 und 2.99 (2 Singuletts, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.00-4.30 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (2 Doubletts, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 und 7.11 (2 Doubletts, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (2 Doubletts, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 42 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(n-hexyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.85 (2 Tripletts, J = 7 Hz, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H), 2.72-2.82 (2 Doubletts, J = 13 Hz, 1H), 2.81 und 2.86 (2 Singuletts, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 3.22-3.45 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.72 (2 Doubletts, 1H), 3.75 und 3.76 (2 Singuletts, 3H), 5.94 (2 Singuletts, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.03 (2 Doubletts, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 1H).
    • Beispiel 43 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 123-125ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H), 2.74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.09 (m, 4H), 3.23-3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 511 (M + H)&spplus; Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49. Gef,: C, 68.07; H, 7.47; N, 5.40.
    • Beispiel 44 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 132-134ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 45 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2.75-2.85 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.00- 7.12 (m, 5H), 7.82-7.92 (m, 3H).
    • Beiseiel 46 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Rotationsisomere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) δ 1.00-1.85 (m, 10H), 2.72 and 2.78 (2 Singuletts, 3H), 2.75-2.82 (2 Doubletts, J = 12 Hz, 1H), 2.96-3.22 (m, 3H), 3.40-3.65 (m, 3H), 3.68 und 3.82 (2 Doubletts, J = 10 Hz, 1H), 3.77 und 3.78 (2 Singuletts, 3H), 5.92 (s, 2H), 6,72 (2 Doubletts, J = 8 Hz), 1H), 6.82-6.88 (m, 3H), 7.02 (2 Doubletts, J = 2 Hz, 1H), 7.30-7.40 (2 Doubletts, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 47 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 170-172ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.69 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.55 (m, 4H), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.25-3.47 (m, 4H), 3.35-3.62 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, d, J = 8 Hz), 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 48 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Rotationsisomere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR) (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 0.65-0.85 (4 Doubletts, J = 7 Hz, 6H), 1.75-1.95 (m, 1H), 2.80 Und 2.90 (2 Singuletts, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.10-3.65 (m, 4H), 3.74 9S, 3H), 3.81 und 3.88 (2 Doubletts, J = 10 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz), 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (2 Doubletts, J = 2 Hz, 1H), 7.80-7.90 (2 Doubletts, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 49 Alternative Herstellung von Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5- yl)butyrat Beispiel 49A E-2-(3,4-Methylendioxynheriyl)-1-nitroethen
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperonal (75 g, 500 mmol) in Methanol (120 ml) bei 10ºC wurde Nitromethan (27,1 ml, 500 mmol, 1 Äqu.) hinzugefügt gefolgt durch den tropfenweisen Zusatz von Natriumhydroxid (21 g, 525 mmol, 1,05 Äqu.) in genügend Wasser, um ein Volumen von 50 ml zu erreichen, während die Temperatur zwischen 10-15ºC instand gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde wolkig, und zu einer dicken Paste gedreht. Die Mischung wurde für 30 Minuten bis zur Fertiggstellung des Zusatzes gerührt und die Mischung wurde dann mit Eiswasser (~350 ml) verdünnt, die Temperatur wurde unter 5ºC instand gehalten bis die Lösung zustande gebracht war. Die entstehende Lösung wurde in einem engen Strom gegossen (wie das gerade nachgelassen hat in Tropfen abgebrochen) in eine rapide gerührte Lösung von 36% Chlorwasserstoffsäure (100 ml) in Wasser (150 ml). Ein gelber Feststoff wurde hergestellt (Nitrostyren) und dieser wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (1,51) gewaschen bis das Filtrat neutral wurde. Der Filterkuchen wurde luftgetrocknet und dann rekristallisiert aus heißem Ethanol (31), um den Ertrag von E-2-(3,4-Methylendioxy)nitrostyren als gelbe Nadeln (53 g, 55%) zu ergeben.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.5&2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.06 (2H, s). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 194 (M + H)&spplus;, 211 (M + H + NH&sub3;)&spplus;.
    • Exarnple 49B Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)oxo-4-nitro-3-(3,4- methylendioxyphenyl)butyrat
  • Zu einer gerührten Lösung von Nitrostyren enthaltend aus Beispiel 49A (14,17 g, 73,34 mmol, 1, 2 Äqu.) in einer Mischung aus Propan-2-ol (75 ml) und. Tetrahydrofuran (175 ml) bei Raumtemperatur wurde aufeinanderfolgend ein Lösung von Ethyl (4- Methoxybenzoyl)acetat (11,5 g, 51,7 mmol) in THF (50 ml) hinzugefügt, gefolgt durch 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBI) (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 Äqu.). Die reultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt, dann wurde zusätzlich DBU (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 Äqu.) hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührtert für 1 weitere Stunde, dann wurde der flüchtige Stiff in vakuo entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf 500 g Silicagel gereinigt, eluiert mit 20% Ethylacetat-Hexanen, verändert bei 25% Ethylacetat-Hexanen wurde das Produkt eluiert. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfert, um den Ertrag von Nitroketoester (19,36 g, 76%) wie ein viskoses Öl. Diastereomere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.06 (2H, d, J = 9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9 Hz,3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3 Hz), 5.95 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4 Hz), 4.90-4.60 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 3.94 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 416 (M + H)&spplus;, 433 (M + H + NH&sub3;)&spplus;.
    • Beispiel 50 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(t- butyloxycarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung entstehend aus Beispiel 1C (100 mg, 0,27 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde aufeinanderfolgend Dilsopropylethylamin (70 ul, 0,040 mmol, 1,5 Äqu.) und t-Butylbromacetat (48 ul, 0,29 mmol, 1,1 Äqu.) hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel in vakuo entfernt, um den Ertrag des rohen Diesters zu ergeben. Zu einer gerührten Lösung von Diester in Ethanol (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 50% w/w Natriumhydroxid (300 mg, 3,75 mmol) in Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurde der flüchtige Stoff in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert (30 ul) und dann mit Ethylacetat (2x) exrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um den Ertrag der Titelverbindung (74 mg, 60%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 3 Hz, 8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 5.96 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.58 (1H, ddd, J = 12, 10 Hz, 3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 3.32 (1H, d, J = 17 Hz), 3.08 (1H, t, J = 10 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 9 Hz,7 Hz), 2.83 (1H, d, J = 17 Hz). MS (DCI/NHg) m/e 456 (M + H)&spplus;.
  • Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub7;·0.3 H&sub2;O: C, 65.07; H, 6.48; N, 3.04. Gef.: C, 65.02; H, 6.42; N, 2.93.
    • Beiseiel 51 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-naDhthyl)-1-(N-methyl-N- propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49 in dem das Naphthalen-1- carboxyaldehyd für Piperonyl in Beispiel 49A substituiert wurde. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.29 (1H, bd, J = 8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (3H, m), 7.34 (2H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.50 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 14 Hz), 3.40-2.93 (5H, m), 2.91, 2.83 (3H, s), 1.48 (2H, Sept, J = 7 Hz), 0.83, 0.77 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 461 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub7;·0.5 HOAc: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71. Gef.: C, 70.95; H, 7.00; N, 5.46.
    • Beispiel 52 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure Beispiel 52A 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von ,-Dichlormethylmethylether (2,15 g, 19 mmol, 1,35 Äqu.) in Methylenchlorid (30 ml) bei -40ºC wurde aufeinanderfolgend Zinnchlorid (1,65 g, 17 mmol, 1,2 Äqu.) hinzugefügt und 15 Minuten später eine Lösung von 2,3- Dihydrobenzofuran (1,68 g, 14 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) bei der Temperatur oder bei unter -35ºC instand gehalten werden. Die Mischung wurde auf 0ºC erwärmt, 1 Stund lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und für weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, um den Ertrag der Titelverbindung (1,25 g, 60%) als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Kochpunkt 119-121ºC bei 0.3 mm Hg.
    • Beispiel 52B trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49 in dem die Verbindung entstehend aus Beispiel 52A für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 4.56 (1H, t, J = 8 Hz), 3.83 (1H, d, J = 10 Hz), 3.80 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.4-3.0 (9H, m), 2.87, 2.84 (3H, s), 1.51 (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.88, 0.78 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 453 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;·0.25 H&sub2;O: C, 68.33; H, 7.17; N, 6.13. Gef.: C, 68.60; H, 6.88; N, 5.80.
    • Beispiel 53 trans,trans-2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1-(N-methyl-N- propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 4- Methoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde. Rotationisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (300 MHz), CDCl&sub3;) δ 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (4H, m), 3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87, 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NHg) m/e 441 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;·0.5 H&sub2;O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Gef.: C, 67.15; H, 7.31; N, 6.00.
    • Beispiel 54 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(N- methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem das 3,4- Dimethoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiertwurde. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR) (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, m), 6.85 (1H, d, 7.5 Hz), 6.82 (2H, d, 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.50-2.95 (6H, m), 2.87 (1H, m), 2.85, 2.83 (3H, s), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 471 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 65.12; H, 7.36; N, 5.84. Gef.: C, 65.22; H, 7.27; N, 5.59.
    • Beispiel 55 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1-(N-methyl- N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem das 3- Methoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.05 (2H, m), 6.85 (2H, dd, J = 7.5&2 Hz), 6.76 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87, 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 441 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;· 0.5 H&sub2;O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Gef.: C, 66.76; H, 7.36; N, 6.05.
    • Beispiel 56 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-(N-methyl-N- propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem das Naphthylen-2- carboxaldehyd für-Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde. Rotationsisomere sind gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (300 MHz), CDCl&sub3;) δ 7.82 (4H, m), 7.69 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.37 (2H, dd, J = 7.52 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 7.5&2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.52- 2.97 (6H, m), 2.93, 2.85 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.86, 0.76 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 461 (M + H)&spplus;. Anal bar für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;·0.5 H&sub2;O: C, 71.62; H, 7.08; N, 5.97. Gef.: C, 71.58; H, 7.11; N, 6.01.
    • Beispiel 57 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- ethylsulfinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 1C (100 mg, 0,28 mmol) und 2-Chlorethylethylsulfid (67,5 mg, 0,5 mmol, 2 Äqu.) aufgelöst in 6 ml Acetonitril wurde 10 mg Kl und 0,5 ml Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt und dann in vakuo konzentriert. Der Rückstoff enthaltend wurde gereinigt durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 4 : 1 Hexan- Ethylacetat, um 93 mg (75%) der, Ethylthioethylverbindung zu ergeben.
  • Zu dem Sulfid (90 mg, 0,2 mmol) aufgelöst in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; in einem Eisbad wurde 68 mg 3-Chlorperoxybenzoesäure hinzugefügt. Diese Mischung wurde für 40 Minuten in dem Eisbad und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine 10% Lösung von Natriumhydroxid (2 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand erhaltend wurde chromatographiert auf Silicagel, eluiert mit EtOAc und 19% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;, um das Sulfoxid (62 mg, 65%) zu liefern.
  • Der Ethylester wurde hydrolysiett durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um die Titelverbindung als eine diasteromere Mischung zu ergeben. Smp. 61-63ºC.
  • MS (DCI/NH&sub3;) m/e 446 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.25, 1.32 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.45-2.75 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.32, 3.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.65, 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.76, 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30, 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
    • Beispiel 58 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(isopropylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 2-Bromethylaminhydrobromid (1 mmol) suspendiert in wässerigem CH&sub3;CN wurde 1 Äquivalent von Et&sub3;N hinzugefügt. Die- Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und dann 1 Äquivalent von Isopropylsulfonylchlorid und 1 Äquivalent von Et&sub3;N wurde hinzugefügt. Die entstehende Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung der Verbindung entstehend aus Beispiel 1C (185 mg, 0,5 mmol) in 3 ml CH&sub3;CN hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 50-60ºC für 2 Stunden erwärmt, bei Raumtemperatur gekühlt, behandelt mit Wasser und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, in vakuo getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographiert auf Silicagel, eluiert mit 3 : 2 Hexan-EtOAc, um 195 mg (75%) des Ethylesters zu ergeben. Der Ethylester (160 mg, 0,31 mmol) wurde durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D hydrolysiert, um die Titelverbindung (133 mg, 88%) zu liefern. Smp. 94-96ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 1.26 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.97 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 59 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(isobutoxy)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1D aus der Verbindung entstehend aus Beispiel 1C und 2-(Isobutoxy)ethylbromid. Smp. 68-70ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.88 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.82 (Quintett, J = 6 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.86- 2.95 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.45-3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9 Hz, 7.5 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 442 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 60 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylsulfonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 100 mg (0,271 mmol) der Verbindung entstehend aus Beispiel 1C aufgelöst in Oml THF wurde 1-Butansulfonylchlorid (46,7 mg, 1,1 Äquivalente) und Diisopropylethylamin (53 mg, 1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die·entstehende Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 3 : 2 Hexan-EtOAc, um 120 mg (90%) das Ethylester zu liefern.
  • Der Ester (120 mg, 0,244 mmol) wurde in 1 ml EtOH aufgelöst und eine Lösung von 100 mg NaOH in 1 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser (5 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Ether gewaschen, enfernt mit irgendeinem unhydrolysierten trans-cis Isomer. Die wässerige Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH von ~6 angesäuert und dann mit EtOAc (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die reine Titelverbindung (60 mg, 53%) als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 67-69ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.48- 2.69 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (dd, J = 12 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 462 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 61 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-isopropylcarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure Beispiel 61A trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- bromethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Ethylester
  • Zu der Mischung aus cis,trans und trans,trans Pyrrolidin entstehend aus Beispiel 1C (400 mg) aufgelöst in 9 ml 1,2- Dibromethan wurde 0,7 ml Diisopropylethylamin und 30 mg Natriumjodid hinzugefügt. Die entstehende Mischung wurde bei. 100ºC für 1 Stunde erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flaschchromatographie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 4 : 1 Hexan-EtOAc, um 470 mg des Titelprodukes zu ergeben.
    • Beispiel 61B trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(methylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Ethylester
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 61A (450 mg) aufgelöst in 10 ml EtOH wurde 0,5 ml von 40% wässerigem Methylamin und 50 mg Natriumjodid hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 80ºC für 1 Stunde erwärmt und dann wurde das Lösungsmittel in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und aufeinanderfolgende mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, in vakuo getrocknet und konzentriert. Das entstehende Produkt wurde fortgeführt ohne weitere Reinigung.
    • Beispiel 61C trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N- methyl-N-isobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 61B (~150 mg) aufgelöst in 5 ml 1,2-Dichlorethan wurde 0,3 ml Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde bei -40ºC gekühlt, Isobutyrylchlorid (0,17 ml) wurde hinzugefügt, das Bad wurde entfernt und der Lösung wurde erlaübt auf Raumtemperatur erwärmt zu werden und für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vkuo entfernt; der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und aufeinanderfolgend mit 1 : 1 Natriumbicarbonat Lösung/Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, in vakuo getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit einem Gradienten 1 : 1 EtOAc- Hexanen wird zu EtOAc und endgültige Verwendung von 10% MeOH- EtOAc.
  • Das Ester wurde in 1,5 ml EtOH aufgelöst; 0,75 ml einer 17%igen wässerigen NaOH Lösung wurde hinzugefügt und die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt; der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 1 N H&sub3;PO&sub4; auf einen pH von 3 angesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfnert und lieferte 82 mg der Titelverbindung als einen weißen Schaum. Rotamere wurden gezeigt in dem NMR.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) von dem Hauptrotamer δ 1.06 (d, 3H, J = 10 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 10 Hz), 2.15 (m, 1H), 2.5-3.0 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.29 (m, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 469 (M + H)&spplus;. Anal bez für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;·0.3 TFA: C, 63.55; H, 6.48; N, 5.57. Gef.: C, 63.44; H, 6.71; N, 5.24.
    • Beispiel 62 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61 in dem das Propionylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) von dem Hauptrotamer δ 1.13 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.65-3.0 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.25-3.4 (m, 2H), 3.5- 3.7 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 7.00 (bd s, 1H), 7.29 (bd s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 455 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;·1.0 H&sub2;O: C, 63.55; H, 6.83; N, 5.93. SeE.: 0, 63.55; H. 6.52; N, 5.73.
    • Beispiel 63 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • ¹H NMR) (CDCl&sub3;, 300 MHz) von dem Hauptrotamer δ 2.79 (s, 3H), 2.8- 3.2 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 5.95 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.7-6.9 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 7H). MS (FAB/NBA) m/z 503 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 68.36; H, 5.74; N, 5.50. Gef.: C, 68.41; H, 5.74; N, 5.36.
    • Beispiel 64 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pvrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) von dem Hauptrotamer δ 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.92 (bd s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 483 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.5 HOAc: C, 65.61; H, 7.08; N, 5.46. Gef.: C, 65.51; H, 6.70; N, 5.66.
    • Beispiel 65 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) von dem Hauptrotager δ 0.90 (s, 9H), 2.8- 3.1 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.94 (bd s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.87 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 483 (M + H)&spplus;.
    • Beisoiel 66 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 61B (60 mg, 0,13 mmol) aufgelöst in 5 ml CH&sub3;CN wurde 0,2 ml Et&sub3;N und 22 mg (0,143 mmol, 1,1 Äquivalente) 1-Butansulfonylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatogrphie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 1 : 1 EtOAc-Hexan, um 64 mg (90%) des Esters zu ergeben. Esterhydrolyse durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um die Titelverbindung zu liefern. Smp. 64-66ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (sechszählig, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.75-2.92 (m, 5H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 519 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 67 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 66, in dem das 1-Propansulfonylchlorid für 1-Butansulfonylchlorid substituiert wurde. Smp. 69-70ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.7 g (sechszählig, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 6H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, d, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DGI/NH&sub3;) m/e 505 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 68 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylsulfonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 1-Propanethiol (3,5 g, 46,05 mmol) aufgelöst in 1 ml wässerigem THF wurde 632 mg (26,32 mmol) NaH in Teilen unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60-70ºC für 1 Stunden lang erhitzt. Zu dieser Mischung wurde die Verbindung entstehend aus Beispiel 61A (180 mg, 0,38 mmol) in 2 ml THF hinzugefügt. Erhitzen wurde gleichbleibend bei 60-70ºC für zusätzliche 2 Stunden fortgesetzt und dann wurde der flüchtige Stoff unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe Propylthioethyladdukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 3 : 2 Hexan-EtOAc, um 170 mg (95%) zu ergeben.
  • Zu einer LÖSUng von 170 mg (0,36 mmol) des Sulfids und 93 mg (0,8 mmol) N-Methylmorpholin N-Oxid (NMO) in einer Mischung aus 20 ml Aceton und 5 ml H&sub2;O wurde zu einer Lösung von Osmiumtetroxid (10 mg) in 0,3 ml t-Butanol hinzugefügt. Die entstehende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc un H&sub2;O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewäschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und in vakuo konzentriert. Flashchromatorgaphie lieferte 177 mg (98%) des Ethylester, der hydrolysiert wurde durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um die Titelverbindung zu liefern. Smp. 73-75ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78 (sechszählig, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.84-3.08 (m, 7H), 3.43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 476 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 69 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- N-(trans-5-methylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 69A trans-5-Methylhex-2-eicossäure Ethylester
  • Die Öldispersion Natriumhydrid (0,85 g) wurde mit Hexanen gewaschen und in THF (20 ml) suspendiert und die Mischung wurde in einem Eisbad bei 0ºC gekühlt. Diisopropyl(ethoxycarbonylmethyl)phosphonat (5,0 ml) wurde langsam hinzugefügt und die Mischung wurde für 20 Minuten bei 0ºC gerührt. Isovaleraldehyd (2,0 ml) in THF (5 ml) wurden tropfenweise über fünf Minuten hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Diethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und verdampft, um ein farbloses Öl zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde wie ein farbloses Öl isoliert (2,1 g).
    • Beispiel 69B trans-5-Methylhex-2-en-1-ol
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 69A (2,0 g) wurde in Toluen aufgelöst und bei 0ºC in einem Eisbad gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 N in Toluen, 20 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die LÖSUng wurde bei 0ºC für zwei Stunden gerührt. Zitronensäurelösung (25 ml) wurde sehr langsam zu der gekühlten Lösung hinzugefügt. Die entstehende Mischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (50 ml) wurde hinzugefügt, der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit zusätzlichem Ether (2 · 25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ether (2 · 25 ml) extrahiert. Die Ettierextraktionen und Wäschen wurden koitbiniert, getrocknet und verdampft, um ein farbloses Öl, das durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde zu ergeben, Elution mit 25% EtOAc- Hexanen. Die Titelverbindung wurde wie ein farbloses Öl (1,25 g) isoliert.
    • Beispiel 69C trans-1-Brom-5-methylhex-2-en
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 69B (1,0 g) wurde in Diethylether aufgelöst und bei 0ºC in einem Eisbad gekühlt. Phosphortribromid (2,5 g, 0,87 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0ºC für zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde aus Eis gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem Ether (3 · 25 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert, getrocknet und verdampft, um ein farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung (0,95 g) verwendet wurde zu ergeben.
    • Beispiel 69D trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- N-(trans-5-methylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert unter Verwendung der Verfahren detalliert in Beispiel 1D, aber in dem die Verbindung entstehend aus Beispiel 69C für N-Propylbromacetamid substituiert wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;,300 MHz) δ 0.84 (d, 6H, J = 8 Hz), 1,57 (Heptet, 1H, J = 8 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 8 Hz, 14 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 10 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 8 Hz, 10 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 5 Hz, 14 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 3 Hz, 10 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.78 (s, 3H), 5.47 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.83 (d, 3H, J = 9 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 9 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 438 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO&sub5;: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Gef.: C, 71.16; H, 7.24; N, 3.17.
    • Beispiel 70 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- N-(trans-3,5-dimethylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren beschrieben in Beispiel 69, aber in dem 4-Methyl-2-pentanon für Isovaleraldehyd in Beispiel 69A substituiert wurde, das ~7 : 1 eine Mischung aus trans/cis Olefin ergab. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac uC18) gereinigt, eluiert mit einem 10-70% Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt (und seine Diastereomer) als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR von dem Haupt (trans) Isomer:
  • ¹H NMR von dem Haupt (trans) Isomer (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.83 (d, 6H, J = 8 Hz), 1.56 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 2H, J = 12 Hz), 6.63 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (d, 3H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 438 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub5;· 1.0 TFA: C, 61.59; H, 6.06; N, 2.48, Gef.: C, 61.36; H, 6.10; N, 2.34.
    • Beispiel 71 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 71A 1-Chlor-3-propyl-2-hexanon
  • Zu 2-Propylpentansäure (156,6 ul, 1,00 mmol aufgelöst in wässerigem Dichlormethan (2 ml) wurde DMF (3 ul, 4 Mol%) hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu der Lösung wurde Oxalylchlorid (94,3 ul, 1,08 mmol) tropfenweise über wenige Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt, während auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde. Die Mischung wurde bei 0ºC gekühlt und der Überschuß von ~0,3 M etherische Diazomethanlösung wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt, während auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M wässeriger Natriumcarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über wässerigem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck gefiltert und konzetnriert. Der Rückstand wurde in Ether (2 ml) aufgelöst und bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Wasserstoffchlorid wie eine 4 N Lösung in Dioxan (275 ul, 1,10 mmol) wurden tropfenweise über wenige Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde 18 Stunden lang gerührt, während auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Restöl wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 71B trans,trans-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(4-heptylcarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 71A (1,00 mmol, maximaler theoretischer Ertrag) wurde eine Lösung von trans,trans Ethylcarboxylat aus Beispiel 1C (295 mg, 0,80 mmol wie eine 50% Lösung in Toluen), Diisopropylethylamin (700 ul, 4,00 mmol und Acetonitril (4 ml) hinzugefügt. Zu der entstehenderi Lösung wurde Natriumjodid (12 mg, 10 Mol%) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Natriumjodid (24 mg, 20 Mol%) und Acetonitril (4 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei 45-50ºC durch Rühren für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde chromatographiert auf Silicagel, Elution mit 1 : 9 Ethylacetat- Hexan, um 237 mg (46%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    • Beispiel 71C trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl-1-(4- heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 71B (231 mg, 0,4532 mmol) aufgelöst in Ethanol (10 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (38 mg, 0,9065 mmol) in Wasser (2,5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, zusätzlich wurde Lithiumhydroxid (19 mg, 0,4532 mmol) in Wasser (0,5 ml) hinzugefügt, und wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, das Ethanol wurde entfernt und der wässerige Rückstand wurde mit Wasser (45 ml) verdünnt und mit Ether (50 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N getrübter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann 10% wässerige Zitronensäure wurde auf einen pH von ~5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit 10% Ethanol in Chloroform (4 · 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wässerigem Natriumsuflat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparatives TLC auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 1 : 1 Ethylacetat-Hexan, um 86 mg (39%) der Titelverbindung als einen gebrochen weißen Puder zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.73-0.97 (m, 6H), 1.03-1.33 (m, 6H), 1.36-1.58 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 3H), 3.38-3.64 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (d, 2H). MS (FA8) m/e 482 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;NO&sub6;: C, 69.83; H, 7.32; N, 2.91. Gef.: C, 69.57; H, 7.41; N, 2.73.
    • Beispiel 72 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 72A 1-Chlor-2-hexanon
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 71A und in dem die Pentansäure für 2-Propylpentansäure substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung als ein Öl, das ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Beispiel 72B trans,trans-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Substituieren der Verbindung enstehend aus Beispiel 72A für 1-Chlor-3-prpyl-2-hexanon und Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 71B, außer der erste Zusatz von Natriumjodid wurde gestrichen, Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden und Reinigen durch. Silicagelchromatographie, Eluieren mit 3 : 17 Ethylacetat-Hexan, wurde die Titelverbindung 305 mg (65%) als ein gelbes Öl erhalten.
    • Beispiel 72C trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Durch Substituieren der Verbindung enstehend aus Beispiel 72B für trans,trans-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylcarbonylmethyl)pyrrolidin-3- carboxylat und Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 71C, außer einer Lösung von Lithiumhydroxid (81,5 mg, 1,942 mmol) in Wasser (3,5 ml) wurde hinzugefügt gefolgt durch das Rühren für 18 Stunden, die Titelverbindung 130 mg (46%) wurde als ein gebrochen weißer Puder erhalten.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.79-2.98 (m, 3H), 3.31-3.49 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.77, 3.79 (d, s, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.81-6.93 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (d, 2H). MS (FAB) m/s 440 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub6;: C, 68.32; H, 6.65; N, 3.19. Gef.: C, 67.95; H, 6.64; N, 3.05.
    • Beispiel 73 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N- methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 73A trans,trans- und cis,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-((3,4- dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Ethylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D, Paragraph 1, in dem 3,4-Dimethoxybenzylbromacetamid für Dipropylbromacetamid substituiert wurde, wurde die gewünschte Produktmischung als ein weißer Schaum in 81% Ertrag erhalten.
    • Beispiel 73B trans,trans- und cis,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N- methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Ethylester
  • Das entstehende Produkt aus Beispiel 73A (220 mg, 0,404 mmol) wurde in 2 ml trockenem THF aufgelöst und tropfenweise hinzugefügt bei gerührter, gekühlter (0ºC) Suspension von Natriumhydrid (23 mg von einem 60% Gewichtmineralölsuspension, 16,5 mg, 0,69 mmol) in 0,2 ml THF unter einer Argonatmosphäre. Die entstehende Mischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt, dann wurde Methyljodid (28 ul, 64 mg, 0,45 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 45 Minuten gerührt. TLC (Et&sub2;O) indiziert die unvollständige Reaktion. Ein zusätzlicher Teil von Methyljodid (28 ul, 64 mg, 0,45 mmol) und trockenes 1,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidinon (50 ul, 0,41 mmol) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde in 25 ml 0,5 M wässeriger Zitronensäure gegossen und mit 2 · 25 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit 30 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um das rohe Material 270 mg zu erzeugen. Flashchromatographie auf Silicagel eluiert mit Et&sub2;O, ergab die Titelverbindung als eine unabtrennbare Mischung in 43% Ertrag.
    • Beispiel 73C trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N- methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der entstehenden Verbindung aus Beispiel 73B (98 mg, 0,18 mmol) aufgelöst in 1 ml EtOH und gekühlt auf 0ºC wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydroxid (17 mg, 0,41 mmol) in 0,5 ml H&sub2;O hinzugefügt. Die entstehende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 15 ml H&sub2;O und 15 ml Et&sub2;O aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde mit 5 ml Et&sub2;O extrahiert, dann wurde die wässerige Phase mit 10% wässeriger Zitronensäure sauer gemacht. Die saure wässerige Phase wurde mit NaCl gesättigt und mit 3 · 15 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann gefilfter und in vakuo konzentriert, um 40 mg (42%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz, zwei rotamerische Formen) δ 2.85 (s, 3H), 2.94- 3.25 (br m, 3H), 3.35-3.70 (br m) und 3.64 (s, 4 H total), 3.70-3.97 (br m), 3.74 (s), 3.76 (s), 3.78 (s), 3.79 (s), 3.81 (s), und 4.03 (br d, J = 14 Hz, 8H total), 4.43 (AB, 1H), 5.91 (s) und 5.93 (s, 2H total), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.67-7.02 (br m, 6H), 7.29 (br d) und 7.35 (br d, 2H total). HRMS ber. für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub8; (M + H)&spplus;: 563.2393. Gef.: 563.2385.
    • Beispiel 74 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Das Verfahren aus Beispiel 73C wurde verwendet, mit der entstehenden Verbindung aus Beispiel 73A für die entstehende Verbindung aus Beispiel 73B substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) δ 2.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.92 (br t, J = 9 Hz, 1H), 2.98 (brt, J = 10 Hz, 1H), 3.32-3.39 (br m, 2H), 3.54-3.65 (br m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 7H), 7.33-7.40 (m, 2H). HRMS ber. für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub8; (M + H)&spplus;: 549.2237. Gef.: 549.2224.
    • Beispiel 75 (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 75A trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((1R)-1-(benzyloxycarbonyl)butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure- Ethylester
  • Das Verfahren von Fung, et al., J. Med. Chem., 35(10): 1722-34 (1992) wurde angepaßt. Die entstehende Verbindung aus Beispiel 6A (103 mg, 0,279 mmol) wurde in 0,7 ml Nitromethan aufgelöst und 0,7 ml H&sub2;O und Ammoniumcarbonat (34 mg, 0,35 mmol) und (2S)-Benzyl 2-Brompentanoat (78 mg, 0,30 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen 15 ml 1 M wässerigem Na&sub2;CO&sub3; und 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde mit 2 · 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter reduziertem Druck gefiltert und konzentriert, um ein braunes Öl (169 mg) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, eluiert mit 3 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan, um 106 mg (68%) der Titelverbindung als einen wachsartigen Feststoff zu erzeugen. ¹H NMR zeigen das Vorhandensein von zwei diastereomeren Produkten an.
    • Beispiel 75B trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((1R)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure Ethylester
  • Die entstehende Verbindung aus Beispiel 75A 8101 mg, 0,180 mmol) und 30 mg 10%igem Palladium auf Holzkohle wurde in 2 ml EtOAc unter 1 Atmosphäre von H&sub2; für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Pfropfen von Celite gefiltert, 15 ml MeOH wurden verwendet, um den Katalysator zu waschen. Das kombinierte Filtrat und wash wurden in vakuo konzentriert, um 81,4 mg (96%) der rohen Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Die obige rohe Säure wurde mit HOBt Hydrat (41 mg, 0,27 mmol), Dipropylamin (26 mg, 0,26 mmol), und 4-Methylmorpholin (37 mg, 0,37 mmol) in 2 ml trockenem DMF kombiniert. Die Lösung wurde bei -15ºC gekühlt, dann wurde 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlotid (44 mg, 0,23 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei -15ºC gerührt und der Raumtemperatur wurde erlaubt sich langsam über Nacht zu erwärmen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen 20 ml EtOAc und 10 ml 1 M wässerigem Na&sub2;CO&sub3; aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann in vakuo gefiltert und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 1 : 2 Et&sub2;O-Hexan. Weitere Reinigung von überlappten Fraktionen durch präparative TLC eluiert mit 1 : 2 Et&sub2;O-Hexan ergiebt 32 mg (34%) von einem weniger polarem Produkt und 44 mg (46%) von einem mehr polarem Produkt.
    • Beispiel 75C (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1((1R)- 1-((N,N-diprooylaminocarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren aus Beispiel 7% wurde befolgt, in dem das weniger polare Isomer aus Beispiel 75B für das entstehende Produkt aus Beispiel 73B substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung einen 94%igen Ertrag.
  • [α]D = -52º (c = 0.235, CH&sub3;OH), ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) δ 0.55 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz) und 0.87-0.94 (m, 6H total), 1.03-1.25 (br m, 2H), 1.25-1.68 (br m, 4H), 1.90-2.07 (br m, 1H), 2.75-2.94 (br m, 2H), 2.94-3.02 (br m, 2H); 3.20-3.40 (m, überlappen mit CD&sub2;HOD Signal), 3.40-3.60 (br m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (br d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 3,5 Hz, 2H); 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5,8 Hz, 1H), 6.92- 6.98 (br m, 3H), 7.29-7.39 (m, 2H). MS m/z 525 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 76 (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ds Verfahren aus Beispiel 7% wurde befolgt, in dem das mehr polare Isomer aus Beispiel 75B für das entstehende Produkt aus Beispiel 73B substituiert wurde, lieferte die Titelverbindung einen 88%igen Ertrag.
  • [α]D = +58º (c = 0.37, CH&sub3;OH), ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) δ 0.57 (br t, J = 7 Hz, 3H), 0.88-0.98 (m, 6H), 1.08- 1.35 (br m, 2H), 1.35-1.68 (br m, 4H), 1.75-1.90 (br m, 1H), 2.75-2.86 (br m, 2H), 3.10-3.30 (br m, 2H), 3.51-3.65 (br m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03-4.16 (br m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.32 (br d, J = 9 Hz, 2H), MS m/z 525 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 77 (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 77A trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((1S)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3- carbonsäure Ethylester
  • (2R)-N,N-Dipropyl 2-Hydroxypentanamid (106 mg, 0,528 mmol, hergestellt durch Standardverfahren) wurde in 2 ml THF unter einer Argonatmosphäre aufgelöst, Diisopropylethylamin (75 mg, 0,58 mmol) wurden hinzugefügt, dann wurde die Lösung bei -20ºC gekühlt. Trifluormethanschwefelanhydrid (95 ul, 159 mg, 0,565 mmol) wurde zu der gekühlten Lösung über 1 Minute hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei -20ºC für 1 Stunde gerührt und bei Raumtemperatur für 1 zusätzliche Stunde. Die entstehende Aufschlämmung wurde auf 0ºC recooled und eine Lösung von der entstehenden Verbindung aus Beispiel 6A (195 mg, 0,528 mmol) und Diisopropylethylamin (101 ul, 75 mg, 0,57 mmol) in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0ºC für 3 Stunden und für zusätzliche 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. TLC (Et&sub2;O-hexan 1 : 2) zeigt das zurückgebliebene Ausgangsmaterial an, so daß die Mischung bei Rückfluß für 4 Stunden erhitzt wurde. Die Reaktion wurde gekühlt, dann zwischen 30 ml EtOAc und 15 ml 1 M wässerigem Na&sub2;CO&sub3; aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde mit 15 ml EtOAc extrahiet, dann wurden die kombinierten organischen Phasen mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), in vakuo gefiltert und konzentriert, um ein gelbliches Öl zu ergeben. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel, eluiert mit 1 : 2 Et&sub2;O-Hexan, um 19,9 mg (7%) eines weniger polaren Produktes und 20,1 mg (7%) eines mehr polaren Produkt zu ergeben. ¹H NMR Spektrum und MS waren dieselben wie diese von Beispiel 76B.
    • Beispiel 77B (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren aus Beispiel 73C wurde befolgt in dem das weniger polare Isomer aus Beispiel 77A für das entstehende Produkt aus Beispiel 73B suspendiert wurde lieferte die Titelverbindung in 100%igem Ertrag. ¹H NMR (OD&sub3;OD, 300 MHz) und MS identisch zu diesem von Beispiel 75C.
    • Beispiel 78 (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 73C wurde befolgt in dem das mehr polare Isomer aus Beispiel 77A für das entstehende Produkt aus Beispiel 73B suspendiert wurde, lieferte die Titelverbindung in 88%igem Ertrag. ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) und MS identisch zu diesem von Beispiel 76.
    • Beispiel 79 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butylaminocarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin
  • Carbonyldiimidazol (510 mg, 3,148 mmol) wurde zu 1,020 g (2,00 mmol) der Verbindung entstehend aus Beispiel 43 in 2,7 ml THF hinzugefügt und die Mischung wurde für 40 Minuten bei 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und 25% Lösung von Ammonium in Methanol wurde hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde der Feststoff durch filtern gebildet, gewaschen mit Ethanol und endlich mit Ether den Ertrag 850 mg (83%) der 3- Carboxamidverbindung zu ergeben. 5 mp. 194-196ºC.
  • Phosphoroxychlorid (1,06 g) wurde zu diesem Amid in 7 ml Pyridin hinzugefügt und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsuflat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silicagel, eluiert mit 2 : 1 Hexan- Ethylacetat um 790 mg (96%) von der 3-Carbonitrilverbindung zu ergeben.
  • Zu diesem Nitril in 5 mi Toluen wurden 385 mg Trimethylzinnchlorid und 126 mg Natriumazid hinzugefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 125ºC (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Methanol (5 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Zu dem entstehenden Rückstand wurde 6 ml Methanol und 6 ml Wasser hinzugefügt und 0,2 g Phosphorsäure erhalten. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugefügt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde getrocknet und konzentriert und der entstehende Rückstaäd wurde kristallisiert aus Ether, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Natriumhydroxidlösung aufgelöst, gefiltert aus unslöslichem Material und angesäuert mit Essigsäure, um 532 mg (62%) der Titelverbindung zu bekommen. Smp. 165-167ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.50 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.90 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.65-6.73 (in, 3H), 6.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 80 trans,trans-2-(4-Fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie ein amorpher Feststoff aus Methyl (4-Fluorbenzoyl)acetat und 5-(2- Nitrovinyl)-1,3-benzodixol verwendet das Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 43. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.0-1.55 (m, 8H), 2.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.45 (m, 2H).
    • Beispiel 81 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminomethylcarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • N,N-Dibutylglycin (150 mg, 0,813 mmol, hergestellt durch das Verfahren von Bowman, R. E., J. Chem. Soc. 1346 (1950) in 0,7 ml THF wurde mit 138 mg (0,852 mmol) Carbonyldiimidazol behandelt und für 30 Minuten bei 50ºC erhitzt. Nach Kühlen bei Raumtemperatur wurde 250 mg (0, 678 mmol) Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat der Verbindung entstehend aus Beispiel 6A hinzugefügt und die Mischung wurde bei 45ºC für 30 Minuten erhitzt. Das Produkt wurde chromatographiert auf Silicagel, eluiert mit 1 : 1 Hexan- Ethylacetaz, um 306 mg von dem intermediären Ethylester zu ergeben.
  • Der Ester wurde hydrolysiert mit Natriumhydroxid in Wasser und Ethanol, um 265 mg der Titelverbindung als einen weißen Puder zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ Rotationsisomere - 0.75 und 0.85 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1.05-1.5 (m, 8H), 2.65-3.20 (m, 6H) 3.43-3.70 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz) und 5.23 (dd, J = 12 Hz, 8 Hz) 2H, 5.90 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.63-6.78 (m, 3H), 6.86 und 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 82 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n- butyl)-N-(n-propyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung des Verfahrens wie beschrieben in Beispiel 1. Smp. 160-162ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) Rotationsisomere δ 0,69, 0.80, 0.84, 0.87 (vier Tripletts, J = 7 Hz, 6H), 1.00-1.52 (m, 6H), 2.63 und 2.66 (zwei Doubletts, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.23-3.61 (m, 5H), 3.71 und 3.75 (zwei Doubletts, J = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92-5.96 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 83 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- -1-[2-(N,N-di(n-propyl)aminocarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 6A (250 mg, 0,677 mmol), 205 mg (1,36 mmol) Diallylacrylamid (Polysciences, Inc.), und 10 mg Essigsäure wurden bei 85ºC in 0,75 ml Methoxyethanol für eine Stunde erhitzt. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Chromatographie auf Silicagel eluiert mit 3 : 1 Hexan-Ethylacetat, um 283 mg (80%) der Diallylverbindung zu ergeben.
  • Die Diallylverbindung wurde hydriert unter Verwendung von 10% Pd/C Katalysator (27 mg) in Ethylacetat (25 ml) unter einer Wasserstoffatmsophäre. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert um das Dipropylamidethylester in 100%igem Ertrag zu liefern.
  • Der Ester wurde hydriert zu der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D in 83%igem Ertrag.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 und 0.83 (zwei Tripletts, J = 7 Hz, 6H), 1.39-1.54 (m, 4H), 2.35-2.60 (m, 3H), 2.80-3.07 (m, 5H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12H, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H)< 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 84 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in - Beispiel 8 unter Verwendung von Dibutylcarbamoylchlorid, hergestellt durch das Verfahren von Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987) wie ein Ausgangsmaterial.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.86 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.11 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 5.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73-6.86 (m, 5H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Beispiel 85 trans,trans-2-(4-Methox phenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Natriumsalz
  • Natriumhydroxid (48,2 mg, 98,3% tein, 1,184 mmol) in 2 ml MeOH wurde die Verbindung entstehend aus Beispiel 43 (610 mg, 1,196 mmol) in 5 ml MeOH hinzugefügt. Die Lösung wurde konzentriert zur Trockenheit und der enstehende Puder wurde mit Heptan gerührt. Das Heptan wurde in vakuo entfernt, um einen Puder der über 2 Stunden bei 60ºC in Vakuum getrocknet wurde 627,5 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 86 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Eine Lösung der Bromethylverbindung entstehend aus Beispiel 61A (150 mg), Dibutylamin (150 mg) und Natriumjodid (18 mg) in 0,75 ml Ethanol wurde bei 80ºC für 1 Stunde erhitzt. Nach Kühlen wurde das Toluen hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Mehr Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde wieder konzentriert um einen befreiten Überschuß von Dibutylamin zu bekommen. Der Rückstand wurde in warmen Heptan aufgelöst und gefiltert aus einer kleinen Menge von unlöslichem Material. Das Heptan wurde in vakuo entfernt um 143 mg (87%) des intermediären Ethylesters zu ergeben.
  • Der Ester wurde hydriert durch das Verfahren von Beispiel 1D um die Titelverbindung als einen weißen Puder zu ergeben.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) &delta; 0.89 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.16-1.30 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.80-3.08 (m, 8H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10 Hz, 2H).
    • Beispiel 87 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-{2-[N-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)-N- methylamino]ethyl}pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dibutylcarbamoylchlorid (135 mg) wurde zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 61C (250 mg) hinzugefügt und 150 mg Triethylamin in 1 ml Dichlormethan. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Toluen hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silicagel, eluiert mit einer Mischungvon 38% EtOAc und 62% Hexan, um 194 mg des Ethylesterintermediates zu ergeben.
  • Der Ester wurde hydriert durch das Verfahren von Beispieh 1D lieferte 141 mg der Titelverbindung.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) &delta; 0.92 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.21- 1.32 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 8H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 10 Hz, 2H).
    • Beispiel 88 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N- methansulfonyl)carboxamid
  • Carbonyldiimidazol (75 mg, 0,463 mmol) wurde 150 mg (0,294 mmol) zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 43 in 0,4 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und die Lösung wurde bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde 50 mg 0,526 mmol) Methansulfonamid und 68 mg (0,447 mmol) DBU in 0,3 ml THF hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 45ºC für 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Wenige Tropfen Essigsäusäure wurden hinzugefügt und die Lösung wurde lyophilisiert, um 121 mg 70%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 170-173ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05-1.51 (m, 8H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.83-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.32-3.50 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10 Hz, 2H).
    • Beispiel 89 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N- benzensulfonyl)carboxamid
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 43 wurde umgewandelt in die Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 88 in dem Benzensulfonamid für Methansulfonamid substituiert wurde. Smp. 169-171ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.02-1.50 (m, 8H), 2.65-2.80 (m, 2 Hz, 2.90-3.25 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.17 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7 Hz, 2H).
    • Beispiel 90 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)-aminosulfonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Chlormethylsulfenylchlorid, hergestellt durch das Verfahren von Brintzinger et al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952) reagiert mit Dibutylamin durch das Verfahren von E. Vilsmaier beschrieben in Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980), um N,N- Dibutylchlormethylsulfenylchlorid zu ergeben. Alternativ reagierte Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborat mit Dibutylamin, um N,N-Dibutylmethylsulfenylchlorid zu ergeben, das chloriert wurde mit N-Chlorsuccinimid, um Chlormethylsulfenylchlorid durch das Verfahren von E. Vilsmaier, beschrieben in der obigen Referenz zu ergeben.
  • Das N,N-Dibutylchlormethylsulfenylchlorid reagierte mit der VeYbindung entstehend aus Beispiel 6A, um Ethyl trans,trans- 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n- butyl)aminosulfenylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Dies ist oxidiert mit Osmiumtetroxid und N-Methylmorpholin N- oxid durch das Verfahren von 5. Kaldor und M. Hammond, Tet. Lett. 32: 5043-5045 (1991), um die Titelverbindung nach der Hydrolyse von Ethylester zu ergeben.
    • Beispiel 91 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure Beiseiel 91A (+)-Dibutyl 2-Brompropanamid
  • 2-Brompropansäure (510 mg, 3,33 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,74 ml, 6,78 mmol) wurde in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst, die Lösung wurde bei 0ºC unter einer N&sub2; Atmosphäre gekühlt und dann tropfenweise mit Isobutylchlorformat (0,45 ml, 3,5 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten bei 0ºC wurde Dibutylamin (0,57 ml, 3,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0ºC für 1 Stunde und für zusätzliche 16 Stund bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde aufgeteilt mit 25 ml 1,0 M wässeriger Na&sub2;CO&sub3; Lösung, dann wurde die organische Phase aufeinanderfolgend gewaschen mit 25 ml 1 M wässerigem NaHSO&sub4; und 25 ml Kochsalzlösung, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck, um 698 mg (2,64 mmol, 79%) des rohen Bromamids als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.93 (t, J = 7 Hz) und 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 6H total), 1.26-1.60 (m, 7H), 1.60-1.78 (m, 1H), 1.82 (d, J = 6 Hz, 3H), 3.04-3.27 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 4.54 (q, J = 7H, 1H). MS (DCl/NH&sub3;) m/e 264 und 266 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 91B trans,trans und cis,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)- ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Ethylester
  • Eine Lösung der entstehenden Mischung trans,trans und czs,trans Verbindungen aus Beispiel 1C (232 mg, 0,628 mmol) und die entstehende Verbindung aus Beispiel 91A (183 mg, 0,693 mmol) in 2 ml CH&sub3;CN wurde mit Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,3 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 60-80ºC unter einer N&sub2; Atmosphäre für 16 Stunden konzentriert. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, dann wurde der Rückstand zwischen 30 ml Et&sub2;O und 10 ml 1 M wässeriger Na&sub2;CO&sub3; Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde gewaschen mit 20 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Na&sub2;SO&sub4;, gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck um das rohe Aminoamid als ein braunes Öl (339 mg, 98% roh) zu liefern. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel erhalten, eluiert mit 20% EtOAc-Hexan, um 224 mg (70%) der Titelverbindung als eine Mischung aus 4 DiastereDmerP zu liefern.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.66-1.55 (mehrere m, 19H), 2.63-3.00 (m, 3H), 3.05-3.39 (m, 2H), 3.40-3.76 (m, 4H), 3.78-3.80 (4 s, 3H), 3.84-4.25 (m, 2.6H), 4.38 (d, J = 10.5 Hz, 0.2H) und 4.58 (d, J = 10.5 Hz, 0.2H), 5.90-5.97 (m, 2H), 6.68-6.96 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 553 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 91C trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 73C wurde verwendet in dem die entstehende Verbindung aus Beispiel 91B für die entstehende Verbindung aus Beispiel 73B substituiert wurde, um die Titelverbindung in 61% Ertrag zu ergeben.
  • ¹H NMR) (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta; 0.70-1.05 (mehrere m, 8H), 1.14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.17-1.55 (m, 6H), 2.79-3.03 (m, 3.5H), 3.20-3.65 (br m, 4.6H plus CD&sub2;HOD), 3.70-3.78 (m, 0.4H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (d, J = 8 Hz, 0.6H), 4.06 (t, J = 7.5 Hz, 0.4H), 4.25 (d, J = 8 Hz, 0.4H), 5.92 (s) und 5.94 (s, 2H total 6H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz) und 6.75 (d, J = 3 Hz, 1H total), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 525 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub6;·0.5H&sub2;O: C, 67.52; H, 7.74; N, 5.25. Gef.: C, 67.63; H, 7.65; N, 5.21.
    • Beispiel 92 trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- dibutylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 92A Methyl 2-(4-Hexenoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Eine Lösung von methyl 3-oxo-6-octenoat (502 mg, 2,95 mmol) in 10 ml isopropanol wurde zu einer Lösung von 5-(2-Nitrovinyl)- 1,3-benzodioxol (712 mg, 3,69 mmol) in 10 ml THF hinzugefügt, danrf wurde DBU (22 ul, 0,15 mmol) hinzugefügt. Die entstehende rötliche Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. TLC (Ethylacetat-Hexan, 1 : 3) zeigt einen kompletten Verbrauch von- Ketoester an. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Flashchromatographie auf Silicagel eluiert mit 18% Ethylacetat in Hexan, um 879 mg (2,42 mmol, 82%) der Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereomeren in einem 1 : 1 Verhältnis zu liefern.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 1.55-1.66 (m, 3H), 2.02-2.17 (br m, 1H), 2.20-2.37 (m, 1.5H), 2.49-2.76 (m, 1.5H), 3.57 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.97 (d, J = 7.5H, 0.5H) und 4.05 (d, J = 8 Hz), 0.5H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.68-4.82 (m, 2H), 5.06-5.52 (m, 2H), 5.95 (2s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.75 (d, 7.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 381 (M + NH&sub4;)&spplus;. Anal ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub7;: C, 59.50; H, 5.82; N, 3.85. Gef.: C,59.32; H, 5.71; N, 3.72.
    • Beispiel 92B Methyl trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verfahren von Beispiel 1B und Beispiel 1C wurden befolgt, in dem die entstehend Verbindung aus Beispiel 92A für die entstehende Verbindung aus Beispiel 1A suspendiert wurde, und diese entstehende Verbindung für die enstehende Verbindung von Beispiel 1B suspendiert wurde, um die Titelverbindung in roher Form als ein gelbes Öl zu lieferü. Diese rohe Verbindung wurde epimerisiert unter den folgenden Bedingungen. Eine Lösung von der rohen Verbindung (660 mg, 2,07 mmol) in 3 ml Methanol wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid behandelt (hergestellt durch den Zusatz von Natriummetall (14 mg, 0,61 mmol) zu 1 ml Methanol). Die entstehende Lösung wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriet und der Rückstand wurde zwischen 25 ml gesättigter NaHCO&sub3;, verdünnt mit 10 ml Wasser, und 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde extrahiert (2 · 30 ml CH&sub2;Cl&sub2;), dann wurden die kombinierten organischen Phasen mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über Na&sub2;SO&sub4;, gefiltert und das Filtrat konzentriert unter reduziertem Druck, um das rohe Prddukt zuliefern. Reinigung durch Flachchromatographie auf Silicagel eluiert mit 3,5% Methanol in CH&sub2;Cl&sub2;, ergab 336 mg (57%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.90 (br t, 3H), 1.25-1.70 (br m, 8H), 1.83-2.02 (br s, 2H), 2.58 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8,14 Hz, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.53 (q, J = 9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 320 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub4;: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Gef.: C, 67.39; H, 7.84; N, 4.37.
    • Beispiel 92C trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N- dibutylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das VerfahrerLaus den Beispielen 1B-1D wurde verwendet in dem die entstehende Verbindung aus Beispiel 92A für die entstehende Verbindung aus Beispiel 1B suspendiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.87 (br t) und 0.89 (br t, 6H total, 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.42 (br m, 10), 1.43-1.78 (br m, 6H), 2.76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.02-3.30 (br m, GH), 3.40- 3.60 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.98 (AB, 2H), 6.70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5, 7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 475 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub5;·0.5H&sub2;O: C, 67.05; H, 8.96; N, 5.79. Gef.: C, 67.30; H, 8.77; N, 5.68.
    • Beispiel 93 trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl- N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 93A Methyl trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- bromethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Das Verfahren von Beispiel 61A wurde verwendet, in dem die entstehende Verbindung aus Beispiel 92B für die entstehend Verbindung aus Beispiel 1C substituiert wurde, um die- Titelverbindung als ein gelbes Öl zu liefern.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.89 (br t, J = 7 Hz, 3H), 1.24-1.40 (br m, 6H), 1.60-1.80 (br m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 426, 428 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 93B Methyl trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N- propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von der entstehenden Verbindung aus Beispiel 93A (102 mg, 0,24 mmol) und Tetrabutylammoniumjodid (6 mg, 16 umol) in 1 ml EtOH wurde mit Propylamin (60 ul, 0,73 mmol behandelt. Der Lösung wurde bei 8000 für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, dann wurde der Rückstand in 35 ml Ethylacetat aufgelöst und extrahiert mit 2 · 15 ml 1 M wässeriger Na&sub2;CO&sub3;. Die organische Phase wurde mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über NazSO&sub4; getrocknet, gefiltert und konzentrier unter reduziertem Druck, um das rohe sekundäre Amin als ein gelbes Öl (94,2 mg) zu liefern. Das rohe Amin wurde in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst, Dilsopropylethylamin (65 ul, 0,373 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt durch Pxopylsulfonylchlorid (29 ul, 0,26 mmol). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktior wurde mit 10% wässeriger Zitronensäure (pH 4) abgeschreckt und die Mischung wurde mit 2 · 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 2 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in vakuo konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie eluiert mit 20% Ethylacetat in Hexan um 65,0 mg (53%) der Titelverbindung als einen wachsartigen Feststoff zu liefern. Rf = 0.17 (20%EtOAc-Hexan). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 511 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 93C trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl- N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren aus Beispiel 71C wurde befolgt, in dem die entstehende Verbindung aus Beispiel 93B für die entstehende Verbindung aus Beispiel 71B suspendiert wurde, um die.
  • Titelverbindung als einen weißen Schaum (47 mg, 80%), Rf = 0,14 (5%MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;) zu liefern.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.88 (br t) und 0.92 (t, J = 7 Hz, 6H total), 1.22-1.52 (br m, 6H), 1.63 (Sextett, J = 8 Hz, 2H), 1.75-2.10 (br m, 4H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.05 (br t, J = 9 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.30-3.80 (br m, 7H), 5.94 (s, 2H), 6.71 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (OCI/NH&sub3;) m/e 497 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 94 trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N- dibutylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 94A Ethyl 2-(4-Butanoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Das Verfahren von Beispiel 92A wurde befolgt, in dem Ethylbutyrylacetat für methyl 3-oxo-6-Octenoat suspendiert wurde, um die Titelverbindung als eine Mischung aus trans und cis Isomeren (48 mg, 80%) zu liefern, Rf = 0,28 (25%EtOAc-Hexan).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.74 (t, J = 7.5 Hz) und 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H total), 1.08 (t, J = 7 Hz) und 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H total), 1.45 (Sextett J = 7 Hz, 1.5H), 1.63 (Sextett, J = 7 Hz, ungefähr 1.5H), 2.17 (t, J = 7 Hz) und 2.24 (t, J = 7 Hz, 0.5H total) 2.40-2.54 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz) und 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H total), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.85 9m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH&sub3;) m./e 369 (M + NH&sub4;)&spplus;. Anal ber für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub7;: C, 58.11; H, 6.02; N, 3.99. Gef.: C, 58.21; H, 5.98; N, 3.81.
    • Beispiel 94B Ethyl trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin- 3-carboxylat
  • Das Verfahren von Beispiel 92B wurde befolgt, in dem die entstehende Verbindung aus Beispiel 94A für die entstehend Verbindung aus Beispiel 92A suspendiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/e 306 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 94C trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N- dibutylamino)carbonyl)methylpyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 92C wurde befolgt, in dem das entstehende Produkt aus Beispiel 94B für das entstehende Produkt aus Beispiel 92B suspendiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.89 (t, J = 7.5 Hz), 0.92 (t, J = 7.5 Hz), und 0.97 (t, J = 7.5H, 9H total), 1.22-1.80 (br m, 12H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.40-3.55 (br m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1 Hz, H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 447 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;·0.5 H&sub2;O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Gef.: C, 65.91; H, 8.68; N, 5.94.
    • Beispiel 95 (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxrnhenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 95A trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-([tert-butyloxycarbonylaminocarbonylmethylpyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die entstehende Mischung aus 64% trans,trans- und
  • cis,trans-Pyrrolidine entstehend aus Beispiel 1C (3,01 g, 8,15 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise di-tert-Butyldicarbonat (1,96 g, 8,97 mmol) in 20 ml Methylenchloril hinzugefügt unter einer Stickstoffatomosphäre und die entstehende Lösung wurde für 30 Minuten bei der Punkt TLC (Ethylacetat : Hexan, 1 : 1) gerührt, das alles für das Ausgansmaterial verbraucht wird angezeigt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und unter hohem Vauum getrocknet, um 3,94 g von Ethylester als ein gelbbraunes Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.99, 1.07 (br t, br t, J = 7 Hz, 3H), 1.11-1.62 (mehrere br m, 9H), 3.05 (br m, 1H), 3.44-3.95 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.1 4- 4.28 (br m, 1H), 4.89-5.24 (br m, 1H), 5.94 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.69-6.90 (m, 5H), 7.06-7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 470 (M + H)&spplus;.
  • Zu dem Ethylester aufgelöst in 170 ml Ethanol wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (1,06 g, 25,17 mmol) in 60 ml Wasser hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde kräftig für 18 Stunden unter einer Stickstoffatomosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert entfernt in Ethanol, verdünnt mit 250-nil Wasser und dreimal mit 250 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäureangesäuert bis zu einer schwache Trübung (pH ~7), dann wurde der pH 4 mit 10% Zitronensäure und mit 5% Ethanol in Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen schichten wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert, konzentriert und getrocknet auf einem hohen Vakuum, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (2,19 g, 60%) zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 1.16 (v br s, 9H), 3.11 (br m, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (br m, 1H), 4.96 (br m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 3H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NHg) m/e 442 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 95B (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(tert-butyloxycarbonylaminocarbonylinethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 95A (2,15 g, 4,86 mmol) und (+)-Zinnchonin (1,43g, 4,86 mmol) wurde zu 100 ml Methylenchlorid hinzugefügt; die Suspension wurde geschwenkt mit Erwärmen wie erforderlich, um alle Feststoffe aufgelöst zu bekommen. Die Lösung wurde dann konzentriert und auf hohem Vakuum getrocknet bis zu einem weißen Schaum. Das Material wurde kristallisiert aus einer Mischung aus Rückfluß gekochten Chloroform (64 ml) und Hexan (360 ml). Das resultieren Kristall wurde durch Filtration isoliert und rekristallisiert unter den gleichen Bedingungen wie in den zusätzliche sieben mal. Jeder Zeit wurde die resultierenden Kristalle und Filtrate überwachtdurch ¹H-NMR und chrialer HPLC. Die Menge von (2S,3S,4R)-(-)- Enantiomer nimmt zuerst in den Kristallen ab und dann in dem Filtrat mit dem vorherbestimmten Endpunkt zustande gebracht wenn das (2S,3S,4R)-(-)- Enantiomer nicht länger nachgewiesen werden kann in dem Filtrat. Das reine (2R,3R,4S)-(+)- Enantiomer, wie erhalten wurde zwischen 100 ml 10%iger Zitronensäure und 100 ml Ether aufgeleilt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Ether weiter extrahiert. Die kombinierten etherischen Schichten wurde gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert, konzentriert und auf hohem Vakuum getrocknet, um ein weißes Puder (550 mg, 55%, theoretische 50% Maximum, > 99,5ee).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 1.05-1.50 (br m, 9H), 3.12 (br m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.96 (br m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 442 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 95C (2R,3R,4S)-(+)-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 95B (251 mg, 0,568 mmol wurde aufgelöst in 20 ml gesättigter Lösung wasserfreiem HCl (g) in wasserfreiem Ethanol. Die entstehende Lösung wurde bei 50ºC erhitzt mit Rühren für 18 Stunden bei dem Punkt alle der präzipitierte Feststoff aufgelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert zu einem Feststoff, der zwischen 0,8 M wässerigem Natriumcarbonat (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) aufgeteilt wurde. Die wässerige Schicht wurde weiter extrahiert mit Methylenchlorid (2 · 50 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert, konzentriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein fast farbloses Öl (159 mg, 69%) zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.18 (v br s, 1H), 2.93 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.19, 3.22 (dd, J = 7 Hz, 1H), 3.50-3.69 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.81- 6.92 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 370 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 95D (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxynhenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der entstehenden Verbindung aus Beispiel 95C (131 mg, 0,355 mmol) wurde Diisopropylethylamin (137 mg, 185 ul, 1,06 mmol), Acetonitril (2 ml), N,N-di-(n-Butyl)bromacetamid (133 mg, 0,531 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 50ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Feststcff konzentriert, unter hohem Vakuum getrocknet und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, eluiert mit 1 : 3 Ethylacetat-Hexan, um reinen Ester als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00-1.52 (m, 8H), 2.78 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.23-3.61 (m, 5H), 3.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.94 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 539 (M + H)&spplus;.
  • Zu dem Ethylester, aufgeölst in 7 ml Ethanol wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (45 mg, 1,06 mmol) in Wasser 2,5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam auf 40ºC erwärmt, über 2,5 Stunden bei dem Punkt, bei dem das ganze Ausgangsmaterial verbraucht war. DTh Reaktionsmischung wurde konzentriert, das Ethanol entfernt, verdünnt mit 60 ml Wasser und extrahiert mit Ether (3 · 40 ml) Die wässerige Lösung wurde mit 1 N wässerigem Chlorwasserstoffsäure bis es wolkig war behandelt und der pH war dann eingestellt auf ~4-5 mit 10% wässeriger Zitronensäure. Die Mischung wurde extrahiert mit 1 : 19 tthanol-Methylenchlorid (3 · 50 ml). Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert, konzentriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (150 mg, 83%) zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.44 (m, 3H), 2.70-3.77 (svr br m, 12H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 3H), 7.05 (br s, 1H), 7.33 (v br s, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 511 (M + H)&spplus;. [&alpha;]²² = +74.42º. Aral ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 67.03; H, 7.56; N, 5.39. Gef.: C, 67.03; H, 7.59; N, 5.33.
    • Beispiel 95E Alternative Herstellung von (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(tert- butyloxycarbonylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Produkt von Beispiel 95A (2,858 g) wurde in lQml EtOAc supendiert, 0,7833 g von R (+) alpha Methylbenzylamin in 3 ml Ethylacetat wurde hinzugefügt. Beim Schwenken wurden alle Feststoffe aufgelöst. Das Ethylacetat wurde in Vakuum entfnert. Ether (13 ml) wurd zu dem Rückstand hinzugefügt. Wenn alle Rückstande aufgelöst waren, wurde 5 ml Impfkristall hinzugefügt und diese Kristalle wurden gebrochen mit einem Metallspatel solange in Eis gekühlt wurde. Das Produkt kristallisierte sehr langsam. Nach 1 Stunde wurde der Feststoff gefiltert und mit Ether gewaschen um 1,4213 g zu ergeben, Smp. 163-167º. Das Filtrat wurde konzentriert, gekühlt und mit einer Spatel geritzt, um zwei Kristallisate 0,1313 g zu ergeben, Smp. 164- 168º. Das Filtrat wurde wieder konzentriert und in den Kühlschrank gelegt über Nacht stehen gelassen, um 1,6906 g zu ergeben. Smp. 102-110º. (HPLC von diesem gezeigten 20% des gewünschten Enantiomer und 80% des unerwünschte Entantiomer).
  • Die ersten zwei Chargen des kristallisierten Materials wurden kombiniert und suspendiert in 20 ml Dichlormethan (Note: das unerwünschte Isomer ist mehr löslich in Dichlormethan) und für 2 Minuten gerüht. Die Mischung wurde konzentriert aer nicht bis zur Trockneheit und der Ether (10 ml) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für einige Minuten wurden die Kristalle gefiltert. Ertrag: 1,401 g, Smp. 164-172º.
  • Behandlung des kristallinen Produktes mit 10% Zitronensäure und Ether gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 95B um die Titelverbindung zu liefern.
    • Beispiel 96 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem das Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Butyrylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C suspendiert wurde. Das Produkt wurde durch präparatives HPLC (Vydac uC18) gereinigt, eluiert mit einem 10-70%igem Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophiliziert um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.42 (m, 2H), 1.58 (Heptet, 2H, J = 8 Hz), 2.20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3.48 (br m, 4H), 3.76 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 497 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;· 1.0 TFAC, 58.82; H, 6.42; N, 4.57. Gef.: C, 58.77; H, 6.30; N, 4.42.
    • Beispiel 97 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(ethylaminocarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61, abeb in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylisocyanat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C suspendiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Pulversisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) Mischung von Rotameren &delta; 0.80 (t, J = 8 Hz) und 1.05 (t, J = 8 Hz) und 1.20 (m) und 1.42 (m) total von 8H für die vier Peaks, 2.35 (br s, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.25 (dq, 1H, J = 1,8 Hz), 3.42 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.8 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 498 (M + H)&spplus;. Anl ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;·0.75 H&sub2;O: C, 63.45; H, 7.20; N, 8.22. Gef.: C, 63.38; H, 7.29; N, 8.44.
    • Beispiel 98 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-N-butyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Butylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Butyrylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.45 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 2.20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3.5 (br m, 4H), 3.80 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 511 (M + H)&spplus;. HRMS ber. für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub8;: 511.2808. Gef.: 511.2809
    • Beispiel 99 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Pulversisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexar gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.05 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.45 (m, 3H), 2.08 (br s, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.88 (br q, 2H, J = 5 Hz), 3.08 (br. m, 2H), 3.27 (br m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.02 (br d, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 499 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;·0.5 H&sub2;O: 0, 63.89; H, 6.95; N, 5.52. Gef.: C, 64.03; H, 6.71; N, 5.30.
    • Beispiel 100 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-methyl-N-(2-ethylbutyryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Zu der Verbindung entstehend aus Beispiel 61B (190 mg) aufgelöst in THF (2 ml) wurde HOBt (60 mg), EDCl (85 mg), N- Methylmorpholin (50 ul) und DMF (2 ml) hinzugefügt. 2- Ethylbuttersäure wurde hinzugefügt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc (2 · 25 ml) extrahiert. die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässerigen Bicarbonatlösung gewaschen, 1 N H&sub3;PO&sub4;, und Kochsalzlösung, getrocknet mit Na&sub2;SO&sub4; und verdampft, um ein Öl, das gereinigt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel, eluiert mit 1 : 3 EtOac-Hexan zu ergeben. Der entstehende Ethylester wurde verseift durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) (Mischung von Rotamesan) &delta; 0.66, 0.74, 0.80, 0.88 (alle Tripletts, total von 6H, J = 8 Hz), 1.05 (m, 2H), 1.25-1.75 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.86, 2.94 (s, total 3H), 2.95 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94, 5.96 (s, total 2H), 6.73 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 497 (M + H)&spplus;. Anal ber fÜr C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;·0.25 H&sub2;O: C, 67.11; H, 7.34; Nt 5.59. Gef.: C, 67.13; H, 7.24; N, 5.56.
    • Beispiel 101 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 100, aber in dem 2-Propylpentansäure für 2-Ethylbuttersäure substituiert wurde. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch präparatives HPLC (Vydac uC18) eluiert mit einem 10-70%igen Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.79 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.10 (m, 4H); 1.2-1.5 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.15 (br m, 1H), 3.32 (br m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.65 (br d, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 5 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 525 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub6;·1.25 TFA: C, 58.51; H, 6.23; N, 4.20. Gef.: C, 58.52; H, 6.28; N, 4.33.
    • Beispiel 102 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(tert- butyloxycarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin üfr Methylamin in Beispiel 61B und t-Butylbromacetat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 2,8 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.78 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 541 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub7;· 1.0 H&sub2;O: C, 64.50; H, 7.58; N, 5.01. Gef.: C ,64.75; H, 7.35; N, 4.86.
    • Beispiel 103 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-(n- prooylaminocarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und N-Propylbromacetamid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C suspendiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac uC18) gereinigt, eluiert mit einem 10-70%igem Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 30.78 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.45 (m, 2H), 1.48 (m, 3H, J = 8 Hz), 2.55-2.7 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.28 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.70 (d, 2H, J = 8 Hz) 3.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.86 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 526 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;·1.85 TFA: C, 53.32; H, 5.59; N, 5.70. Gef.: C, 53.45; H, 5.62; N, 5.63.
    • Beispiel 104 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(4- methoxyphenoxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und 4-Methoxyphenylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurden. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD), 300 MHz) Mischung von Rotameren &delta; 0.88 (m,3H), 1.57 (m, 2H), 2.45 (br s) und 2.60 (br s, total von 1H), 2.90-3.15 (m, 4H), 3.42-3.7 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m) und 4.0 (m, total von 1H), 5.95 (s) und 5.98 (s, total von 2H), 6.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.93 (m, 5H), 7.40 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 577 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub8;·1.0 H&sub2;O: C, 64.63; H, 6.44; N, 4.71. Gef.: C, 64.70; H, 6.38; N, 4.63.
    • Beispiel 105 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-pronyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Anisoylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) Mischung von Rotamesen &delta; 0.78 (m) und 0.98 (t, J = 8 Hz) total von 3H, 1.47 (m) und 1.52 (q, J = 8 Hz) total von 2H, 2.25 (br s, 1H), 278 (br s, 1H), 2.90 (br t, 2H), 3.12-3.68 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.83 (m, 5H), 6.94 (m, 1H), 7.22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7;·0.75 H&sub2;O: C, 66.94; H, 6.58; N, 4.88. Gef.: 67.00; H, 6:38; N, 4.59.
    • Beispiel 106 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahret beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für methylamin in Beispiel 61B und Benzoylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurden. Das rohre Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) Mischung von Rotasoran &delta; 0.65 und 0.9 (m, total von 3H), 1.4 und 1.55 (m, total of 2H), 2.05 und 2.15 (m, total von 1H), 2.6-3.6 (m, 8H), 5.92 (s, 2H), 6.70(d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 6H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 531 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.3 H&sub2;O: C, 69.46; H, 6.51; N, 5.23. Gef.: C, 69.48; H, 6.19; N, 4.84.
    • Beispiel 107 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für methylamin in Beispiel 61B und Benzylchlorforamt für Is6butyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurden. Das rohe Produkt wurde durch präparatives HPLC (Vydac uC18) gereinigt, eluiert mit einem 10-70%igem Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.8 (m, 3H) 1.45 (m, 2H), 2.20 (br m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72(d, 1H, J = 8 8Hz), 6.82 (m, 3H), 7.0 (br d, 1H, J = 15 Hz), 7.2 (s, 4H), 7.30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7;·1.0 TFA: C, 60.53; H, 5.53; N, 4.15. Gef.: C, 60.66; H, 5.34; N, 4.28.
    • Beispiel 108 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-oropyl-N-(4- methoxybenzyloxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und 4-Methoxybenzylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurden.
    • Beispiel 109 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Butylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylchlorforamt für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurden. Das ro Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac uC18) gereinigt, eluiert mit einem 10- 70%igem Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um da Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.20 (m, 5H), 1.34 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (q, 2H, J = 8 Hz), 4.35 (br s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.03 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7;·0.5 TFA: C, 61.15; H, 6.46; N, 4.92. Gef.: G, 60.99; H, 6.80; N, 4.93.
    • Beispiel 110 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Butylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Propylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurden. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan. Der entstehende Feststoff wurde augelöst in CH&sub3;CN und Wasser und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (br 3,1H), 0.85 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.92 (br s, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.62 (br m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.1-3.45 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73(d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (m, 3H, 7.0 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (FAB) m/e 527 (M + H)&spplus;. Anal bsr für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;·0.15 H&sub2;O: C, 65.80; H, 7.29; N, 5.29. Gef.: C, 65.79; H, 7.30; N, 5.21.
    • Beispiel 111 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-progoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Propylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch Pulverisieren mit 1 : 1 Diethylether-Hexan. Der entstehende Feststoff wurde aufgelöst in CH&sub3;CN und Wasser und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz), 093 (m, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2.68-3.45 (m, 8H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.33 (m, 2H). MS (DCI/NHg) m/e 513 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7;·0.15 H&sub2;O: C, 65.26; H, 7.10; N, 5.44. Gef.: C, 65.22; H, 6.74; N, 5.06.
    • Beispiel 112 trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl-2,4-di(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl (3,4-Methylendioxybenzoyl)acetat, hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) gestartet mit 3,4-Methylendioxyacetophenon anstelle von 4- Methoxyacetophenon, wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1 reagiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 58-60ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.87 (Quintett, J = 6 Hz, 6H), 1.12 (Sextett, J = 6 Hz, 2H), 1.24-1.51 (m, 6H), 2.80 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.94-3.12 (m, 4H), 3.28-3.50 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9 Hz, 1H). 5.95 (s, 4H), 6.73 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.01 (d, H = 1 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 525 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 113 trans,trans-1-(2-(N-(n-Butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung hergestellt wie ein weißer Feststoff. Smp. 64-65ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.75 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.72-3.32 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 547 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 114 trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung beschrieben in Beispiel 28 und 43, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 74-76 C.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.08 (Sextett, J = 8 Hz, 2H), 1.21-1.48 (m, 6H), 2.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.95-3.09 (m, 4H), 3.26-3.59 (m, 5H), 3.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.28 (s, 4H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, d, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCL/NH&sub3;) m/e 525 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 115 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 72-73 C.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.43 (Sextett, J = 8 Hz, 2H), 1.75 (Ssextatt, J = 8 Hz, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.69-3.32 (m, 9H), 3.42 (dd, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 3.52- 3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 11 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 533 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 116 trans,trans-1-(2-(N-Butyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 62-63ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.20 (Sextett, J = 8 Hz, 2H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.68 (Qinntett, J = 6 Hz, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.28 (m, 9H), 3.41 (d, J = 8 Hz), 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz), 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 561 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 117 trans,trans-1-(2-(N N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • 4-Hydroxyacetophenon wurde behandelt mit Chlormethylmethylether und Triethylamin in THF bei Raumtemperatur, um Ethyl 4-Methoxymethoxybenzoylacetat zu ergeben, das behandelt wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1, die die Titelverbindung als einen weißen Feststoff lieferten. Smp. 48-49ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.44 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.43- 3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 541 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 118 trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure Hydrochloridsalz
  • Die Verbindung entstehend aus Beispiel 116 wurde behandelt mit konzentriertem HCl in 1 : 1 THF-Isopropanol, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 211-212ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta; 0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 6H), 1.36-1.45 (m, 2H), 3.04 (bs, 1H), 3.14-3.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.90 (bs, 3H), 4.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.82-6.93 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.42 (bs, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 497 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 119 trans,trans-1-(2-(N-Isobutyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung wie ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 73-74ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.62 (Sextett, J = 6 Hz, 1H), 1.74 (Sextett, J = 8 Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.68-2.98 (m, 7H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 547 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 120 trans,trans-1-(2-(N-Benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 89-91ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.74 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.33 (Sextett, J = 6 Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 567 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 121 trans,trans-1-(2-(N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-N- propylamine)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 96-97ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 597 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 122 trans,trans-1-(N,N-Di(n-Butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(2- methoxyethoxy-4-methoxynhenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 2-Hydroxy-5-methoxyacetophenon wurde behandelt mit Natriumhydrid und Bromethylmethylether in THF bei 70ºC und lieferte Ethyl 2-Methoxyethoxy-4-methoxybenzoylacetat, das behandelt wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 63-65ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.28 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1.45-1.52 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 3H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.52 (dt J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 585 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 123 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2,4- dimethylbenzensulfonyl)amino)ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 88-90ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8 Hz, 1H), 3.02 (Sextett, J = 9 Hz, 2H), 3.15-3.32 (m, 3H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 595 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 124 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(3- chlorpropylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. smp. 75-76ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (Saxtett, J = 7 Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 6H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.43 (bd, J = 9 Hz, 1H), 3.55-3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 567 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 125 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2- methoxyethylsulfonyl)amino)ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, würde trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(vinylsulfonyl)amino)ethyl)- 2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure hergestellt. Esterhydrolyse unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid in Methanol, lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Smp. 62-64ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 549 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 126 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2- ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 58-60ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.87-3.05 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d J = 9 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.87 (d, 1 = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 563 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 127 trans,trans-1-(2-(N-Prooyl-N-(5-dimethylamino-1- naphthylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff hergestellt. Smp. 102-104ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.62 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.72-2.89 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.26-3.45 (m, 3H), 3.45- 3.52 (m, 1H), 3.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 660 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 128 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weiß er Feststoff hergestellt. Smp. 70-72ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.71- 2.80 (m, 1H), 2.82-3.10 (m, 6H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 519 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 129 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 78-79ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;. 300 MHz) &delta; 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33 (Sextatt, J = 7 Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.83-3.05 (m, 4H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.49- 3.57 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)75.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 581 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 130 trans,trans-1-(N,N-Di(n-Butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(3- pyridyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Methylnikotinoylacetat wurde hergestellt durch das Verfahren von Wnkert, et al., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) und behandelt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 167- 168ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.14 (Ssxtett, J = 7 Hz, 2H), 1.23-1.48 (m, 6H), 2.86-3.20 (m, 6H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 482 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 131 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 65-66ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31-1.46 (m, 4H), 1.68 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 7H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 547 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 132 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- chlorbenzensulfonyl)amzno)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 105-106ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (Sextett, J = 7 Hzm 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 3H), 3.13-3.26 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 601 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 133 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 88-89ºC.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.75-3.10 (m, 6H), 3.30 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 7H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 581 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 134 trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4-fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl- 2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 91-93ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.97 (Septett, J = 8 Hz, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 585 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 135 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 135A Benzofuran-4-carboxaldehyd
  • Zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid in Mineralöl (4,00 g, 100 mmol, 1,25 Äqu.) wurde in DMF (60 ml) bei 0ºC eine Lösung von 3-Bromphenol (13,8 g, 80 mmol) in DMF (5 ml) hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde Bromacetaldehyddiethylacetal (14,9 ml, 96,6 mmol, 1,24 Äqu.) hinzugefügt und die entstehende Mischung wurde dann bei 120ºC für 2,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt bei Raumtemperatur undwurde in Wasser gegossen und mit einem Ether extrahiert. Die organische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert, verdampft und in Vakuum destilliert um den Ertrag einer farblosen Flüssigkeit (17,1 g, 74%) zu ergeben. Kochpunkt 160-163ºC bei 0,4 mm Hg.
  • Zu warmer Polyphosphorsäure (15,3 g) wurde eine Ösung von der obigen Verbindung (17,1 g, 59,8 mmol) in Benzen (50 ml) hinzugefügt. Die entstehende Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, kräftig gerührt für 4 Stunden, nach der Zeitr wurde die Benzenschicht vorsichtig abdekantiert und die niedrige Schicht wurde einemal mit Hexan gewaschen. Die kombinierten organischen Lösungen wurden in vakuo konzentriert und dann in Vakuum destilliert um den Ertrag einer farbloses Flüssigkeit (8,13 g, 70%) zu ergeben. Kochpunkt 62-72ºC bei 0,6 mm Hg.
  • Zu einer Lösung von den obigen Verbindungen 88,11 g, 41,5 mmol) in Ether (80 ml) bei -78ºC wurde 1,7 M t-Butyllithium (48,8 ml, 83 mmol, 2 Äqu.) hinzugefügt, so daß die Temperatur -70ºC nicht überschitten wird. Nach Rühren für 15 Minuten wurde efle Lösung von DMF (6,5 ml, 83 mmol, 2 Äqu.) in Ether (20 ml) hinzugefügt und die Mischung erlaubt die Raumtemperatur über 2 Stunden zu erwärmen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Lösung wurde getrocknet über MgSO&sub4; und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flashchromatographie auf Sil§cagel unter Elution mit 10% Ether in Hexanen bis Benzofuran-6-carbosaldehyd (1,22 g) und Benzofuran-4-carboxaldhyd (1,86 g) ein farbloses Öl ergeben.
    • Beispiel 135B trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem die Verbindung entstehend aus Beispiel 135A in Beispiel 49A für Piperonal substituiert wurden.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Hauptratamer) &delta; 7.59 (1H, t, J = 3 Hz), 7.4-7.2 (6H, m), 6.8 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.40-2.90 (SH, m), 2.82 (2.81) (3H, s), 1.50 (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.82 (0.75) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 451 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;·AcOH: C, 65.87; H, 6.71; N, 5.49. Gef.: C, 66.04; H, 6.42; N, 5.60. s
    • Beispiel 136 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Benzofuran-6-carboxaldehyd, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 135A in Beispiel 49A für Piperonal substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Haupaotamer) &delta; 7.65 (1H, bd), 7.60 (1H, d, J = 2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (3H, m), 6.85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 3.83 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.60-3.0 (7H, m), 2.91 (2.83) (s, 3H), 1.51 (2H, soptett, J = 7 Hz), 0.83 (0.78) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 451 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;·0.5 H&sub2;O: C, 67.96; H, 6.80; N, 6.10. Gef.: C, 67.90; H, 6.71; N, 6.07.
    • Beispiel 137 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylafrtinocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch katalytische Hydrierung (4 Atmosphären von H&sub2; in AcOH, gefolgt durch präparative hplc) von der Verbindung entstehend aus Beispiel 136.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Hauptrotamer) &delta; 7.49 (7.47) (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.82 (3H, m), 5.40- (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8 Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 8 Hz), 3.00 (4H, m), 2.91 (2.78) (s, 3H), 1.53 (1.40) (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.88 (0.78) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/s 453 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;·1.25 TFA: C, 57.53; H, 5.63; N, 4.71. Gef.: C, 57.68; H, 5.68; N, 4.70.
    • Beispiel 138 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrblidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Benzofuran-4- carboxaldehyd in Beispiel 49A für Piperonal substituiert wurde und in dem N,N-Dibutylbromacetamid für N-Methyl-N- propylbromacetamid substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.62 (1H, d, J = 3 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.34 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.02 (1H, ddd, J = 8, 6 Hz,4 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9 Hz) 3.79 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3.44 (2H, m), 3.35-3.15 (3H, m), 3.00 (2H, m), 2.84 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 507 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;: C, 71.12; H, 7.56; N 5.53. Gef.: C, 70.86; H, 7.45; N, 5.24.
    • Beispiel 139 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Benzofuran-5- carboxaldehyd, hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 135A substituiert wurden, in dem 4-Bromphenol für 3- Bromphenol in Beispiel 49A für Piperonal substituiert wurde und in dem N,N-Dibutylbromacetamid für N-Methyl-N-propylbromacetamid substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.64 (1H, bd), 7.59 (1H, d, J = 2 Hz), 7.43 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9 Hz) 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.82 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCl/NH&sub3;) m/e 507 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;: C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Gef.: C, 70.73; H, 7.45; N, 5.29.
    • Beispiel 140 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Benzofuran-6- carboxaldehyd in Beispiel 49A für Piperonal substituiert wurde und in dem N,N-Dibutylbromacetamid für N-Methyl-N- propylbromacetamid substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.63 (1H, bd), 7.59 (1H, d, J = 2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9 Hz) 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.80 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 507 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;·0.75 H&sub2;O: C, 69.28; H, 7.65: N, 5.39. Gef.: C, 69.11; H, 7.33; N, 5.32.
    • Beispiel 141 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyll-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch katalytische Hydrierung von der Verbindung entstehend aus Beispiel 140 (4 Atmosphären von H&sub2; in AcOH, gefolgt durch präparatives hplc).
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.89 (3H, m), 5.90 (1H, bs) 4.57 (2H, t, J = 9 Hz), 4.93 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.30-2.90 (8H, m), 1.40 (2H, m), 1.29 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 509 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5;·0.85 TFA: C, 62.88; H, 6.80; N, 4.63. Gef.: C, 63.04; H, 6.66; N, 4.60.
    • Beispiel 142 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 142A Indan-5-carboxaldehyd
  • Indan-5-carboxaldehyd wurde hergestellt durch Formylierung von Indan unter den Bedingungen für 2,3-Dihydrobenzofuran in Beispiel 52A. Die entstehende Mischung aus 4- und 5- Carboxaldehyden wurde gereinigt wie folgt: zu einer 6 : 1 Mischung aus Indan-4-carboxaldehyd und Indan-5-carboxaldehyd (3,46 g, 23 mmol) wurde Anilin (2,20 g, 23 mmol, 1 Äqu.) hinzugefügt. Die entstehende Lösung wurde langsam zu einer Mischung aus Iminen verfestigt, welche rekristallisiert wurden aus heißem Acetonitril, liefert das 5-Aldimin als einen weißen Feststoff. Das Aldimin (2,65 g) wurde in Wasser (6 ml) suspendiert und mit 4 N Chlorwasserstoffdioxan (10 ml) behandeht. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und in Ether gegossen. Die organische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in vakuo konzentriert. Vakuumdestillation des Rückstandes der Indan-5-carboxaldehyd (1,54 g, 88%) als eine farblose Flüssigkeit lieferte. Kochpünkt 88-90ºC bei 0,9 mm Hg.
    • Beispiel 142B trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Indan-5- carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Hauptrotames) &delta; 7.25-7.1 (5H, m), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (1H, d, J = 8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.50-2.90 (6H, m), 2.88 (6H, t, J = 6 Hz), 2.82 (2.80) (3H, s), 2.04 (2H, t, J = 8 Hz), 1.48 (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 451 (M + H)&spplus;, 473 (M + Na)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;·2.5 H&sub2;O: C, 65.44 H, 7.93; N, 5.65. Gef.: 65.36; H, 7.45; N, 5.53.
    • Beispiel 143 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-indolyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Indol-6- carboxaldehyd, hergestellt durch das Verfahren von Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986), für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Hauptrotamer) &delta; 8.43 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.1 (1H, t, J = 3 Hz), 6.78 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 6.45 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 3.80 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.60-2.90 (6H, m), 2.86 (2.82) (3H, s), 1.47 (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 450 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;·0.75 H&sub2;O: C, 67.44; H, 7,07; N, 9.07. Gef.: C, 67.42; H, 7.09; N, 8.91.
    • Beispiel 144 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 3,4- Difluorbenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Hauptrotamer) &delta; 7.60-7.3 (4H, m), 7.13 (1H, q, J = 9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 3.90 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60-2.95 (6H, m), 2.92 (2.78) (3H, s), 1.55 (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.88 (0.73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 447 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub4;·1.80 H&sub2;O: C, 60.19; H, 6.65; N, 5.85. Gef.: C, 60.13; H, 6.34; N, 5.84.
    • Beispiel 145 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(phenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Benzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (HauptXOtamer) &delta; 7.53 (4H, d, J = 6 Hz), 7.40-7.20 (3H, m), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 3.90 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.70-2.95 (8H, m), 2.90 (2.79) (3H, s), 1.50 (2H, Sept, J = 7 Hz), 0.87 (0.72) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 411 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;·2.00 H&sub2;O: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27. Gef.: C, 64.31; H, 7.43; N, 6.29.
    • Beispiel 146 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 4- Hydroxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) (Hauptrotamer) &delta; 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 8 Hz), 3.70-3.00 (8H, m), 2.92 (2.83) (3H, s), 1.50 (2H, Septett, J = 7 Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 427 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;·1.00 H&sub2;O: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30. Gef.: C, 64.82; H, 7.39; N, 6.46.
    • Beispiel 147 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 2,4- Dimethoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiertwurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) (Hauptrotamer) &delta; 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3 Hz), 3.90 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.70-2.90 (8H, m), 2.85 (3H, s), 1.50 (2H, Sept, J = 7 Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 471 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.75 H&sub2;O: C, 64.51; H, 7.39; N, 5.79. Gef.: C, 64.65; H, 7.07; N, 5.75.
    • Beispiel 148 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 2,3- Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 4.56 (2H, t, J = 7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.50-3.25 (4H, m), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.15-2.90 (5H, m), 2.79 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 509 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5;·0.25 H&sub2;O; C, 70.22; H, 7.95; N, 5.46. Gef.: C, 70.21; H, 7.92; N, 5.36.
    • Beispiel 149 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxychenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 4- Methoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (4H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.50-3.20 (4H, m), 3.15-2.90 (5H, m), 2.78 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.27 (3H, m), 1.09 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 497 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5;: C, 70.13; H, 8.12; N, 5.64. Gef.: C, 69.78; H, 8.10; N, 5.54.
    • Beispiel 150 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 3,4- Difluorbenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.35 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20-7.00 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.50-3.30 (3H, m), 3.23 (1H, m), 3.15-2.90 (4H, m), 2.78 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 503 (M + H)&spplus;. Anal ber für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;F&sub2;N&sub2;O&sub4;·1 H&sub2;O: C, 64.60; H, 7.36; N, 5.38. Gef.: 0, 64.59; H, 7.20; N, 5.35.
    • Beispiel 151 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 2,4- Dimethoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8 Hz), 4.20 (3H, m), 4.10 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.75 (3H, m), 3.17 (2H, hep, J = 7 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7 Hz), 1.30 (4H, m), 1.07 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 527 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub6;·1.30 TFA: 0,58.02; H, 6.47; N, 4.15. Gef.: C, 57.92; H, 6.43; N, 4.07.
    • Beispiel 152 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Ethylbenzoylacetat in Beispiel 49B substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.50-7.25 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 3 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 8 Hz), 3.64 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.27 (2H, m), 3.20-2.90 (5H, m), 2.81 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.05 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 481 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83. Gef.: C, 69.69; H, 7.63; N, 5.71.
    • Beispiel 153 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Ethylbenzoylacetat in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5- carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurden.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.53 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8 Hz), 4.18 (1H, d, J = 14 Hz), 4.07 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.48 (1H, d, J = 14 Hz), 3.35 (1H, m), 3.28 (3H, m), 2.95 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.28 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 479 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4;·1.10 TFA: C, 62.04; H, 6.52; N, 4.64. Gef.: C, 61.89; H, 6.44; N, 4.57.
    • Beispiel 154 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl) pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Titelverbindung- Butylbenzoylacetat, hergestellt durch das Verfahren von Krapchö et al., Org. Syn. 47: 20 (1967) ausgehende von 4-t- Butylacetophenon in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5- carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.60-7.30 (6H, m), 6.90 (1H, m), 4.50 (2H, m), 3.95 (1H, m), 3.85-2.95 (11H, m), 2.90 (1H, d, J = 14 Hz), 1.58 (2H, m), 1.50 (7H, m), 1.41 (6H, s), 1.10 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 535 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4;·0.25 H&sub2;O: C, 73.50; H, 8.69; N, 5.19. Gef.: C, 73.57; H, 8.58; N, 5.14.
    • Beispiel 155 trans,trans-2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 4- Fluorbenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.50 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (3H, t, J = 8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 3.83 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.47 (3H, m), 3.30-2.90 (5H, m), 2.82 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.28 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 485 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;FN&sub2;O&sub4;: C 69,40; H, 7.70; N, 5.78. Gef.: C, 69.03 H, 8.00; N, 5.74.
    • Beispiel 156 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem &beta;-oxo-3- Furanpropionat in Beispiel 49B substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.41 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.42 (1H, s), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.90 (1H, m), 3.70-3.25 (5H, m), 3.20-2.90 (4H, m), 2.85 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.40-1.05 (6H, m), 0.90 (6H, m). MS (DCI/NH&sub3;) m/s 471 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. Gef.: 66.09; H, 7.24; N, 5.87.
    • Beispiel 157 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl -2-(isopropyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Ethylisobutyrylacetat in Beispiel 49B substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 5.92 (2H, s), 3.75 (1H, d, J = 14 Hz), 3.66 (1H, q, J = 7 Hz), 3.42 (3H, m), 3.25 (3H, m), 3.11 (2H, m), 2.83 (1H, t, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.55 (4H, m), 1.32 (4H, m), 0.92 (12H, m). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 447 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;·0.50 H&sub2;O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Gef.: C, 66.07; H, 8.10; N, 6.03.
    • Beispiel 158 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)prrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Ethyl 4-t- Butylbenzoylacetat, hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967) ausgehend mit 4-t- Butylacetophenon), in Beispiel 49B substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.32 (4H, d, J = 3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14 Hz), 3.65-3.25 (5H, m), 3.15-2.85 (4H, m), 2.73 (1H, d, J = 14 Hz), 1.45 (2H, m), 1.29 (13H, s), 1.00 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 537 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub5;: C, 71.61; H, 8.26; N, 5.22. Gef.: C, 71.43; H, 8.09; N, 5.11.
    • Beispiel 159 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylohenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den. Beispielen 1 und 49, in dem Ethylisobutyrylacetat in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran- 5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.30 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, t, J = 8 Hz), 4.48 (1H, s), 3.19 (3H, m), 3.80 (3H, m), 3.48 (2H, m), 3.3 (5H, m), 2.41 (1H, m), 1.65 (4H, m), 1.44 (4H, m), 1.21 (3H, d, J = 5 Hz), 1.17 (3H, d, J = 5 Hz), 1.05 (6H, m). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 445 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4;·1.2 TFA: C, 58.67; H, 7.14; N, 4.8.2 Gef.: C, 58.54; H, 7.25; N, 4.74.
    • Beispiel 160 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(anti-5- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure Beispiel 160A syn und anti Ethyl 4-Methoxycyclohexanoylacetat
  • Syn, anti-4-Methoxycyclohexancaxbonsäure (5,00 g, 31,6 mmol) uäd Carbonyldiimidazol (6,15 g, 37,9 mmol, 1,2 Äqu.) wurden in wässerigem Tetrahydrofuran (50 ml) für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur gleichen Zeit wurde Magnesiumchlorid (3,01 g, 31,6 mmol) und Ethylmalonat Kaliumsalz (7,52 g, 44,2 mmol, 1,4 Äquivalente) in wässeriges Tetrahydrofuran (75 ml) für 6 Stunden bei 50ºC gerührt. Die Mischuüg wurde bei Raumtemperatur gekühlt und die Imidazosäure wurde zu einer Mischung hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform/Waser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 5% Kaliumbisulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Fläshchromatographie auf 175 g Silicagel gereinigt, eluiert mit 20% Ethylacetat in Hexan. Reine Fraktionen von den syn und anti Methoxycyclohexyl &beta;-Ketoestern wurden erhalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt um trans-4-Methoxycyclohexyl &beta;-Ketoester (914 mg) als ein farbloses Öl und der cis 4-Methoxycyclohexyl &beta;-Ketoester (1,07 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    • Beispiel 160B trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbdnylmethyl)-2-(anti-4- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschieben in den Beispielen 1 und 49, in dem die anti- Verbindung entstehend aus Beispiel 160A in Beispiel 49B substiuiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8 Hz), 5.92 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.50-3.27 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.25-3.00 (3H, m), 2.88 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.62 (7H, m), 1.33 (9H, m), 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 517 (M + H)&spplus;. Änal ber für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.50 H&sub2;O: C, 66.26; H, 8.63; N, 5.33. Gef.: C, 66.27; H, 8.50; N, 5.13.
    • Examele 161 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(syn-4- methoxycyclohexyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem die syn- Verbindung entstehend aus Beispiel 160A in Beispiel 49B substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8 Hz), 5.92 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.30-3.00 (6H, m), 2.82 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (6H, m), 1.33 (4H, m), 1.20-1.00 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 517 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.30 H&sub2;O: C, 66.72; H, 8.61; N, 5.37. Gef.: C, 66.76; H, 8.65; N, 5.28.
    • Beispiel 162 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo- 2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 162A 5-Acetyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • Zu einer 0ºC Lösung von Acetylchlorid (1,64 ml, 23,0 mmol, 1,3 Äquivalente) in Methylenchlorid (30 ml) wurde Zinnchlorid (2,49 ml, 21,3 mmol, 1,2 Äquivalente) hinzugefügt und die Temperatur wurde unter 5ºC instand gehalten. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt und dann eine Lösung von 2,3- Dihydrofuran (2,00 ml, 17,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur unter 8ºC instand gehalten wurde. Die dunkelrote Lösung wurde 1 Stunden bei 2ºC gerührt und dann in 50 ml Eiswasser gegossen. Die Reaktion wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Schichten wurde mit Wasser und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem DruCk konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf 150 g Silicagel gereinigt, eluiert mit 18% Ethylacetat in Hexanen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (2,68 g, 93%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 162B trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo- 2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem die Verbindung entstehend aus Beispiel 162A in Beispiel 49B und 2,3- Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49k substiuiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.06 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 9 Hz), 4.58 (4H, q, J = 7 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14 Hz), 4.09 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 14 Hz), 3.38 (1H, m), 3.30-3.05 (6H, m), 2.95 (2H, q, J = 6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.30 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 521 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5;·1.25 TFA: C, 60.67; H, 6.27; N, 4.22. Gef.: C, 60.49; H, 6.18; N, 4.13.
    • Beispiel 163 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Ethyl &beta;-oxo-3- Furanpropionat in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5- carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.42 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.41 (1H, m), 4.57 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (1H, d, J = 8 Hz), 3.63 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 14), 3.50-3.25 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 6 Hz), 3.15-2.95 (3H, m), 2.87 (1H, d, J = 14 Hz), 1.45 (4H, m), 1.35-1.10 (4H, m), 0.85 (6H, m). MS (DCI/NH&sub3;) m/s 469 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;· 0.25 H&sub2;O: C, 68.55; H, 7.78; N, 5.92. Gef.: C, 68.62; H, 7.68; N, 5.82.
    • Beispiel 164 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 3- Fluorbenzencarboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, m), 6.91 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 3.79 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.55-3.37 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.15-2.90 (5H, m), 2.78 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.25 (4H, m), 1.07 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 485 (M + H)&spplus;. Mal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;FN&sub2;O&sub4;·0.25 H&sub2;O: C, 68.76; H, 7.73; N, 5.73. Gef.: C, 68.87; H, 7.69; N, 5.67.
    • Beispiel 165 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3-pyridyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem 3- Pyridincarboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A substituiert wurden. Das Nitrostyren wurde hergestellt durch das Verfahren von Bourguignon et al., Can. J. Chem. 63: 2354 (1985).
  • ¹H NMR) (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8.82 (1H, bs), 8.73 (1H, bd, J = 9 Hz), 8.62 (1H, bd, J = 7 Hz), 7.78 (1H, bdd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 10 Hz), 6.90 (2H, d, J = 10 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12 Hz), 3.95 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 18 Hz), 3.50-3.30 (3H, m), 3.25-2.90 (6H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.20 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 468 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;· 1.65 TFA: C, 55.50; H, 5.94; N, 6.41. Gef.: C, 55.53; H, 5.90; N, 6.27.
    • Beispiel 166 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(2- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, wobei Ethyl 2- Fluorbenzoylacetat in Beispiel 49B substiuiert wurde.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.52 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.25 (1H, m), 7.13 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.02 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9 Hz), 3.68 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.39 (1H, m), 3.20-2.95 (4H, m), 2.91 (1H, d, J = 14 Hz), 1.45 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, 1, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 499 (M + H)&spplus; Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O&sub5;·0.25 H&sub2;O: C, 66.85; H, 7.11; N, 5.57. Gef.: C, 66.51; H, 6.67; N, 5.18.
    • Beispiel 167 trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, in dem Ethyl 3- Fluorbenzoylacetat in Beispiel 49B substiuiert wurde.
  • ¹H NMR) (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.38 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7 Hz), 7.15 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 2 Hz), 6.95 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 14 Hz), 3.63 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.35-2.95 (5H, m), 2.87 (1H, d, J = 14 Hz), 1.44 (3H, m), 1.27 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 499 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O&sub5;: C, 67.45; H, 7.08; N, 5.62. Gef.: C, 67.32; H, 7.05; N, 5.40.
    • Beispiel 168 trans,trans-1-(4-N,N-Dibutylaminophenyl-2-(4-methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure 4-Nitro-1-fluorbenzen, Ethyl trans,trans-2-(4- Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • (die Verbindung entstehend aus Beispiel 6A) und Diisopropylethylamin sind in Dioxan erhitzt worden, um Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,1-benzodioxol-5-yl)-1-(4- nitrophenyl)-pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Die Nitroverbindung ist hydriert um die entsprechende Aminophenylverbindung zu ergeben. Die Aminophenylverbindung wird reagiert mit Butyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971), um die entsprechende N,N-Dibutylaminophenyiverbindung zu ergeben. Hydrolyse mit Natriumhydroxid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D lieferte die Titelverbindung.
    • Beispiel 169 trans,trans-1-(2-N,N-Dibutylaminopyrimidin-4-yl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 2-(Dibutylamino)-4-chlorpyrimidin wird hergestellt aus 2,4- Dichlorpyrimidin gemäß dem Verfahren von Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987) und reagiert mit Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- pyrrolidin-3-carboxylat (die Verbindung entstehend aus Beispiel 6A) und-Diisopropylethylamin in Dioxan mit Erhitzung, um den intermediären Ethylester, der zu der Titelverbindung hydrolysiert wird mit Natriumhydroxid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D.
    • Beispiele 170-266
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1, 4, 5, 7, 8 und 9 und Schema X wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Bsp. Nr. Name
  • 170trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isopropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 171trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(ethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 172trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(1-methylpropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 173trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 174trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(piperidinylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 175trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(1 (propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 176trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(&alpha;-(propylaminocarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 177trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(bis(propylaminocarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 178trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 179trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminosulfonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 180trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-phenethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 181trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(pentanoylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 182trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(benzoylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 183trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(hexyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 184trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-hexynyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 185trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propoxymethylcarbonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 186trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylacetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 187trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(anilinylcarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 188trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-acetylaminoethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 189trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-phenoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 190trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-benzodioxanylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 191trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-tetrahydrofuranylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 192trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylaminocarbonylamino)ethenyl)-pyrrolidin-3- cärbonsäure;
  • 193trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(propylaminocarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 194trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(3-oxohex-1-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 195trans,trans-2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 196trans,trans-2-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 197trans,trans-2-(2-Aminocarbonyl-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 198trans,trans-2-(2-Methansulfonamido-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 199trans,trans-2-(2-Aminocarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 200trans,trans-2-(2-Methoxyethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 201trans,trans-2-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 202trans,trans-2-(4-Methoxy-2-tetrazolylmethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 203trans,trans-2-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 204trans,trans-2,4-Bis(4-Methoxyphenyl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 205trans,trans-2,4-Bis(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidln-3-carbonsäure;
  • 206trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 207trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxole-5-yl)- 1-(N-methyl-N-butylanfinocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 208trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-(4-methoxyphenyl)aminocarbonyl)-3-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 209trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 210trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 211trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 212trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 213trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 214trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminocarbonyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 215trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-butoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 216trans,trans-2-(1,3)-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 217trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)- 1-(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 218trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 219trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-ethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure; -
  • 220trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-(1-methylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 221trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 222trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(1-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 223trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(&alpha;-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 224trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 225trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-butylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 226trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-(4-methoxyphenyl)aminocarbonyl)-3-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 227trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-3-carbonsäure;
  • 228trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 229trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 230trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 231trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-methoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidln-3- carbonsäure;
  • 232trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-butoxyethylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 233trans,trans-2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)- 1-(N-ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 234trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)- 1-(N-ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 235trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 236trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,Ndiethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 237trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-(1-methylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 238trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 239trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(1-(N-ethyl-N-propylaminocarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 240trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(&alpha;-(N-ethyl-N-propylaminocarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 241trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 242trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 243trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 244trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-bentodioxol-5-yl)- 1-(isobutyloxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 245trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylsulfonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 246trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isopropylsulfonylaminoethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 247trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(ethoxymethylcarbony-lmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 248trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-ethylbutyrylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 249trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 250trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(1R)-1(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 251trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(1S)-1-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 252trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(3-isopropoxypropyl)-pyrrolidine--carbonsäure;
  • 253trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(5-methylhexyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 254trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(5-methyl-2-hexenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 255trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(5-methyl-4-hexenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 256trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(3,5-dimethyl-2-hexenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 257trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-isobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 258trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 259trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-ethyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 260trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 262trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)-1-(N-methyl-N- propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 262trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5- yl)-1-(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 263trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methylindol-5-yl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 264trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-(N-methyl-N- propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
  • 265trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1, 2-dimethoxy-4-phenyl)- 1-(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
  • 266trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methoxy-3-phenyl)-1-(N- methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    • Beispiele 267-288
  • Den Verfahren beschrieben in Beispiel 1 und Schema II folgend können die folgenden Verbindung hergestellt werden:
  • 267trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 268trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(aminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 269trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 270trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-ethoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 271trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-propoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 272trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-methaxyethoxy)ethyl]-piperidin-4-carbonsäure;
  • 273trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2-pyridyl)ethyl]-piperidin-4-carbonsäure;
  • 274trans,trans-3-(4-llethoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylcarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 275trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(butylaminocarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 276trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(4-methoxyphenylaminocarbonyl)-3-piperidin-4-carbonsäure;
  • 277trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- acetylpiperidin-3-carbonsäure;
  • 278trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-furoyl)-piperidin-3-carbonsäure;
  • 279trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(phenylaminocarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 280trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(allylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 281trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(n-butylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 282trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-n-butyl-N-methylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4- carbonsäure;
  • 283trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 284trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 285trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 286trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(morpholin-4-ylaminocarbonylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 287trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-phenoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure;
  • 288trans,trans-3-(4-Methoxyphenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(methoxyethylaminocarbonyl)-piperidine-4-carbonsäure.
    • Beispiel 289 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4- dibutylaminophenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 4-Nitro-fluorbenzen, Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (Beispiel 6A) und di-Isopropylethylamin sind in Dioxan erhitzt worden, um Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Die Nitroverbindung wird zu der entsprechenden Aminophenylverbindung hydriert. Diese wird reagiert mit Butyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Borch (J. Am Chem. Soc., 93, 2897, 1971), um die entstehende N,N- Dibutylaminophenylverbindung zu ergeben, welche mit Natriumhydroxid hydrolysiert wird unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 290 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- dibutylamino-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 2-(Dibutylamino) 4-Chlorpyrimidin ist hergestellt aus 2-4- Dichlorpyrimidin gemäß dem Verfahren von Gershon (J. Heterocyclic Chem. 24, 205, 1987). Diese Verbindung Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carboxylat (Beispiel 6A) und di- Isopropylethylamin sind in Dioxan erhitzt, um den intermediären Ethylester zu ergeben, der mit Natriumhydroxid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D hydrolysiert ist, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 291 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- butyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1.
  • MS (DCI/NH&sub3;): 531 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;: C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. Gef.: C, 70.36; H, 6.52; N, 4.99. NMR (CO&sub3;OD): &delta; 0.87 (t, 3H, J = 8); 1.2-1.35 (m, 2H); 1.35-1.5 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.10 (t, 1H, J = 9); 3.26 (d, 1H, J = 15); 3.44 (dd, 1H, J = 5, 10); 3.5-3.7 (m, 3H); 3.77 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 6.7-6.9 (m, 4H); 7.0-7.2 (m, 5H); 7.4 (m, 3H).
    • Beispiel 292 Natrium trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carboxylat Beispiel 292A Ethyl 3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxopropionat
  • Gleichzeitige Reaktionen wurden in beide einen 65-L-Reaktor und einen 35-L-Reaktor einlaufen lassen, das aufgeteilt ist in defri gleichen Refluxsystem. Die Stickstoffatmosphäre wurde in beiden instand gehalten. 4,0 kg (100Mole) von 60% Natriumhydrid in Mineralöl und 321 Toluen wurden in die Raumtemperaturreaktoren eingefüllt. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt und absitzen lassen. 201 von der Toluenlösung wurde angesaugt. 281 Toluen wurden hinzugefügt, bewegt für 5 Minuten, absitzen lassen und 281 der Toluenlösung wurden angesaugt. 681 Toluen und 8,41 (69,7 mole) Diethylcarbonat wurde hinzugefügt. Die Bewegung wurde begonnen und der Fluß von Syltherm (Note 4) in der Reaktorhülle wurden angeregt. Eine Lösung von 5,0 kg (33,3 mole) 4-Methoxyacetophenon in 121 Toluen wurde über 20 Minuten hinzugefügt. Wenn die Zusätze komplett waren, wurde die Hüllentemperatur bei 10ºC reduziert und anhaltend für 16 Stunden gerührt. Eine Lösung von 6,71 (117 mole) Eisessig in 231 deionisiertem Wasser wurde versorgt bei dem gleichen Verhältnis, das vorher für die Acetophenonlösupg verwendet wurde. Wenn der Zusatz komplett war, die Bewegung wurde gestoppt und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde einmal mit 131 Toluen gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurde zweimal mit 6,71 Anteilen von 7%igem (w : w) wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Toluenlösung wurde einmal mit 6,71 von 23%igem (w : w) wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde über 10 kg Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel auf dem Rotationsverdampfer entfernt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
    • Beispiel 292B 3,4-Methylendioxy-1-(2-nitroethenyl)-benzen
  • In einem 451 Tieftemperaturreaktor mit einem contoured, anchor Rührer wurde 5,537 kg (36,9 mole) Piperonal in 91 Methanol und 2,252 kg (36,9 mole) Nitromethan bei 15º-20ºC aufgelöst. Die Hüllentemperatur wurde bei -5ºC aufgestellt und die Reaktionslösung wurde bei Temperatur von +3,5ºC gekühlt. Eine 21ºC Lösung von 3,10 kg (38,8 mole) 50% (w.w) wässerigem Natriumhydroxid verdünnt mit 3,71 Wasser wurde eingepumpt. Die Reäktionstemperatur wurde zwischen 10º-15ºC instand gehalten. Wenn der Zusatz komplett war, wurde die Hüllentemperatur auf 1ºC zurückgesetzt und für 30 Minuten weiter gerührt. Eine Mischung aus 7 kg Eis in 191 Wasser wurde hinzugefügt und das meiste von dem Feststoff wurde aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert durch Canvas und dann ein 27R10SV Wabenfilter. Die gefilterte Lösung wurde dosiert in einer 21ºC Mischung aus 7,41 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 11,11 deionisiertem Wasser. Die endgültige Reaktionstemperatur war 26ºC. Das entstehende Produkt wurde zentrifugiert und gewaschen bis der Wasch pH bei mindestens 6 rosa war (durch pH angezeigten Papier). Das rohe Produkt wurde in 921 Dichlormethan aufgelöst und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde einmal mit 81 Dichlormethan gewaschen. Die kombinierte organische Verbindung wurde über 1,32 kg Magnesiumsulfat getrocknet und durch Whatman #1 Papier gefiltert. Das Volumen wurde auf 20% reduziert und die Lösung wurde auf 4ºC gekühlt. Filtration durch Whatman #1 Papier, gefolgt durch Raumtemperatur, in vakuo mit einem Luftleck getrocknet liefert 1,584 kg (22%) von einer ersten Crop-Konzentration von der MLS bei 25% gefolgt durch ähnliche Kühlung, Filtration und Trocknung liefert 0,262 kg (4%) von einem zweiten Crop. Das gelbe Produkt wurde dunkel gefärbt und Stehen gelassen in Licht und Luft.
    • Beispiel 292C Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanoat
  • In einen 451 gerührten Reaktor bei Raumtemperatur wurde chargiert mit 5,819 kg (30,1 mole) 3,4-Methylendioxy-1-(2- nitroethenyl)benzen und 241 Ethylacetat. Eine Lösung von 5, 355 kg (24,1 mole) Ethyl 3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxopropionat in 161 Ethylacetat wurde hinzugefügt. 280 g (275 ml, 1,84 mole) von 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in vier gleichen Anteilen wurde über einen 2,5 stündigen Zeitraum hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde durch Dicalit gefiltert und die entstehende gefilterte Lösung wurde verwendet in dem nächsten Schritt ohne eine weitere Reinigung.
    • Beispiel 292D Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4,5- dihydro-3H-pyrrol-3-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 292C (1316 ml Lösung entstehend von 300 g Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4 Nitrobutanoat in Ethylacetat) wurde hinzugefügt enthalten einen Glasreaktor RaNi # 28 (300 g). Die Reaktionsmischung wurde unter einen Wasserstoff geschüttelt Umgebung von 4 Atmosphären bei Raumtemperatur für 18 hoursand gefiltert durch ein Nylon 0,20 Mikron 47 mm Millipore.
  • Das Filtrat wurde bis zu 1,4 kg einer dunklen Lösung konzentriert und gereinigt durch normale Phase Silicagelchromatographie, eluiert mit 85 : 15, Hexane : Ethylacetat. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert (wie oben) bis Kristalle gebildet wurde. Die Lösung wurde bei 0ºC gekühlt und gefiltert. Der Feststoff wurde mit 2185 : 15 Hexan : Ethylacetat (0ºC) gewaschen. Die Feststoffe wurden in vakuo bei 50ºC, bei einem konstanten Gewicht von 193,4 g (21% Ertrag, Schmelzpunkt 80-81ºC) getrocknet bis zur Titelverbindung. Weitere 200 g (23% Ertrag) des Produktes wurde aus der Mutterlauge erhalten.
    • Beispiel 292E Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolidin- 3-carboxylat
  • In einen 121 Kolben ausgerüstet mit magnetischem Rührwerk, Zusatztrichter, Temperaturprobe und Stickstoffeinlauf wurde chargiert mit 0,460 kg Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4- Methylendioxyphenyl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-carboxylat (1,25 mol). Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff entgast. Absolutes 3,71 Ethanol und 1,121 THF wurde hinzugefügt. 31 mg Bromcresol grün und 94,26 g Natriumcyanoborhydrid (1,5 mol) wurde hinzugefügt. Eine Lösung enthaltend 400 ml absolutem Ethanol und 200 mk 12 M HCl wurden dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten nach dem der Zusatz komplett war gerührt. Nach dem das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde 0,51 7% wässerigem NaHCO&sub3; hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit 51 Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 21 7% wässerigem NaHCO&sub3; gewaschen und einmal mit 2,51 23% wässerigem NaCl, getrocknet über 190 g MgSO&sub4;, gefiltert und konzentriert, um 447 g der Titelverbindung als ein dickes gelbes Öl zu ergeben.
    • Beispiel 292F Ethyl 2-(4-Methoxypheny)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-(N,N- dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • In einen 221 Kolben ausgerüstet mit Kopfrührer, Stickstoffeinlauf und Kondensator wurde Ethyl 2-(4- Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolidin-3- carboxylat (2,223 kg, 6,02 mol) chargiert. Das Reaktiongefäß wurde mit Stickstoff entgast. 13,21 Acetonitril, 3,661 Diisopropylethylamin (2,71 kg, 20,9 mol) und 1,567 kg Dibutylamidomethylbromid (6,26 mol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 78ºC für 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abbau des Ausgangsmaterials, wurde die Mischung konzentriert bis ein Kristall gebildet wurde. Der Feststoff wurde gefiltert und gewaschen mit 41 Ethylacetat (0ºC). Das Konzentrieren des Filtrats wurde fortgefahren wie oberhalb bis alle flüchtig entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit 401 Ethylacetat verdünnt und mit 201 deionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 81 23% wässerigem NaCl gewaschen und getrocknet über 0,399 kg MgSO&sub4; und gefiltert. Das Konzentriert wie oberhalb lieferte 3,112 kg (96% Ertrag) um die Titelverbindung als ein dunkles Öl zu ergeben.
    • Beispiel 292G Ethyl trans,trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-dioxyphenyl)- pyrrolidin-3-carboxylat und Herstellung von trans,trans 2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-dioxyphenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • In einen 35 l Reaktor ausgerüstet mit Kopfrührer, Stickstoffeinlauf und Kondensator wurde 3,112 kg Ethyl 2-(4- Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolidin 3- Carboxylat (5,78 mol) chargiert. 16,41 absolutem Ethanol wurde hirfzugefügt und das Reaktionsgefäß wurde entgast mit Stickstoff. 0,115 kg Natriumethoxid (1,69 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 79ºC für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde bei 15ºC gekühlt und 51 7,6 M NaOH Lösung (38,1 mol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 15ºC für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmitteli wurde verdampft und der Rückstand in 15,81 deionisiertem Wasser aufgelöst und mit 281 Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit 9,51 deionisiertem Wasser gewaschen. Das wässerige Waschen wurde mit 31 Ether extrahiert. 0,3401 12 M HCl wurde hinzugefügt zu der wässerigen Schicht. Die wässerige Schicht wurde extrahiert mit 241 Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 91 23% wässerigem NaCl gewaschen, getrocknet mit 0,298 kg MgSO&sub4;, gefiltert undkonzentriert, um 2,132 kg eines dunklen Öls zu ergeben. Das Öl wurde mit 181 Ether pulverisiert. Die nicht gewünschten Feststoffe wurde gefiltert und für spätere Verwendung aufbewahrt. Die Mutterlauge wurde konzentriert bis 1,102 kg eines leichten Schaums erhalten wurde. Der Schaum wurde in 5,51 Ethylacetat aufgelöst mit erwärmen bei 65ºC. 141 Hexan wurde langsam hinzugefügt, bis genug von der Lösung unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 10ºC gekühlt und gefiltert. Die Kristalle wurden mit 21 Ether (0ºC) gewaschen und konstantes Gewicht wurde in vakuo beo 50ºC getrocknet, um 0,846 kg (43% Ertrag, Schmelzpunkt 119-120) des rohen Produktes zu ergeben, das weiter gereinigt wurde durch normale Phase Silicagelchromatographie.
    • Beispiel 292H Natrium trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4- methylendioxyphenyl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl) pyrrollidin 3-carboxylat
  • In einen 201 Kolben wurde trans,trans 2-(4-Methoxyphenyl)- 4-(3,4-methyldioxyphenyl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure (0,927 kg, 1,819 mol) chargiert. Eine Lösung von 0,0720 kg NaOH (1,80 mol) aufgelöst in 4,651 Methanol wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei einem Öl konzentriert. Pentan (41) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde wieder konzentriert. Peritan (41) wurde wieder hinzugefügt und die Lösung konzentriert, um einen leicht getönten Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in vakuo bei 50ºC getrocknet bis ein konstantes Gewicht von 0,937 kg (97% Ertrag) die Titelverbindung ergab.
    • Beispiel 293 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- [decahydroisochinolin-2-carbonylmethy]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHZ) zeigte eine Mischung von Isomeren. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 521. Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;. 1.3 TFA: C, 58.54; H, 6.62; N, 4.19. Gef.: C, 58.34; H, 5.58; N, 4.00.
    • Beispiel 294 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3,3- dimethylpiperidinyl-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) Zeigte die Anwesenheit von Rotameren. &delta; 0.84 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.35-1.6 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8), 6.90 (dd, 1H, J = 1,8), 7.01 (d, 2H, J = 9), 7.03 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 495. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;. 1.4 TFA: C, 56.55; H, 5.45; N, 4.28. Gef.: C, 56.52; H, 5.83; N, 4.26.
    • Beispiel 295 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-iso-butoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Isobutylchloroformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substiuiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisierung gereinigt mit 1 : 1 Diethylether/Hexan. Der entstehende Feststoff wurde in CH&sub3;CN aufgelöst und Wasser und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, 3H, J = 7), 0.92 (m, 3H), 1.43 (h, 2H, J = 7 Hz), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H) 3.78 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 527 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 65.03; H, 7.34; N, 5.23. Gef.: C, 65.13; H, 6.96; N, 4.95.
    • Beispiel 296 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[1.2.3.4-tetrahydroisochinolin-2-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHZ) zeigte die Anwesenheit von Rotamaren. &delta; 2.97 (m, 2H), 4.68 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 2), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/z 515.
    • Beispiel 297 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-dimethylaminocarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Dimethylcarbamylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substiuiert wurde. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch präparative HPLC (Vydac uC18) eluiert mit einem 10-70%igen Gradienten von CH&sub3;CN in 0,11 TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.70 (t, 3H, J = 7), 1.28 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.1-3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H); 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.87 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 498 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;·1.25 TFA: C, 55.35; H, 5.71; N, 6.56. Gef.: C, 55.41; H, 5.71; N, 6.41.
    • Beispiel 298 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-4-nitrobenzensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung hergestellt wie ein gelber Feststoff. Smp. 85-87ºC.
  • ¹H NMR (CDCl3, 300 MHz) &delta; 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.82-3.15 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 3.38 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 612 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 299 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 59-61ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.26-1.32 (m, 4H), 1.43 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m,2H), 3.42 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 561 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 300 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl-1-(2-(N- propyl-N-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl)amino)ethyl)- pyrrolidin-3-carbonsaure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 122-124ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta; 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.45 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;), m/e 651 (M + H)&spplus;.
    • Beisotel 301 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-(2-methyl-2-propensulfonyl)amino)ethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 69-71ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.93 (Sextett, J + 7.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.68- 2.77 (m, 1H), 2.85-3.28 (m, 7H), 3.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;), m/e 545 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 302 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2- ethylpiperidinyl-carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) zeigt eine Mischung von Isomeren. &delta; 0.75 (t, 3H, J = 7), 1.4-1.7 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8), 6.91 (d, 1H, J = 8), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 495. Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;. 1.6 TFA: C, 55.35; H, 5.30; N, 4.14. Gef.: C, 55.26; H, 5.37; N, 4.01.
    • Beispiel 303 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-(2-methylprooansulfonyl)amino)ethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 72-73ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15-2.33 (m,2H), 2.57- 2.75 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.23-2.45 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 547 M + H)&spplus;.
    • Beispiel 304 trans,trans-2-(4-Methoxyghenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-hegtansulfonylamino)ethyl)-nyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergesetllt. Smp. 58-59ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 8H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (Quantett, J = 7 Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.09 (m, 7H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96(s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32(d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 589 M + H)&spplus;.
    • Beispiel 305 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-prooyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber in dem Ethylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylchloroformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac uC18)gereinigt, eluiert mit einem 10-70%igen Gradienten von CH&sub3;CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.90 (t, 3H, J = 7), 1.22 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.5 (br s, 1H), 5.97 (dd, 2H, J = 1,7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 485 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;·1.2 TFA: C, 54.90; H, 5.39; N, 4.51. Gef.: C, 55.01; H, 5.36; N, 4.56.
    • Beispiel 306 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-propyl-N-hexansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 59-60ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, J = 7.5 Hz,3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.53 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-3.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;), m/e 575 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 307 trans-trans-2-(4-Ethylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 42, in dem Ethyl 4-Ethylbenzoylacetat (hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al. Org. Syn. 47, 20 (1967) Starten mit 4'- Ethylacetophenon) in Verfahren 49B substituiert wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.77 (1H, d, J = 9 Hz), 3.60 (1H, m), 3.53-3.23 (5H, m), 3.13-2.90 (4H, m), 2.73 (1H, d, J = 14 Hz), 2.62 (2H, q, J = 9 Hz), 1.45 (2H, m), 1.40-1.10 (6H, m), 1.02 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7 Hz). m/e (DCI, NH&sub3;) 509 (MH+) Anal ber für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5; C 70.84, H 7.93, N 5.51. Gef.: C 70.80, H 7.85, N 5.25.
    • Beispiel 308 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(2-chlorethoxy)carbonylamino)ethyl]-pyrrolidin- 3-carbonsäure
  • Hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber in dem Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und 2- Chlorethylchloroforamt für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substiuiert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisierung aufgelöst und Wasser und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.80 (t, 3H, J = 7), 1.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.30(m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 533 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub7;Cl: C, 60.84; H, 6.24; N, 5.26. Gef.: C, 60.48; H, 6.04; N, 5.10.
    • Beispiel 309 trans-trans-2-(2-Methoxyethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1, in dem Ethyl 5-Methoxy-3- oxopentanoat für Ethyl 4-Methoxybenzoylacetat in Beispiel 1A subsituiert wurde. Die Titelverbindung ist ein gelber Schaum.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;,300 MHz) &delta; 0.91 (t, J = 7 Hz) und 0.95 (t, J = 7 Hz, 6H total), 1.28- 1.41 (br m, 4H), 1.45-1.63 (br m, 4H), 2.00-2.20 (br m, 2H), 3.06 (br t, J = 9 Hz, 1H), 3.30 (s) und 3.20-3.68 (br m, 11H total), 3.72-4.10 (br m, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 463 (M + H)&spplus;. Anal ber für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;·H&sub2;O: C, 62.48; H, 8.39; N, 5.83. Gef.: C, 62.13; H, 8.15; N, 5.69.
    • Beispiel 310 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-N- ethyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung hergestellt als ein weißer Feststoff. Smp. 57-58ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.89(t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.37(m, 4H), 1.72 (Quintett, J = 7.5 Hz; 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.71-2.96 (m, 5H), 3.08-3.30 (m, 4H), 3.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.53- 3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9 Hz,1H), 3.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (CDI/NH&sub3;) m/e 547 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 311 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- dicyclohexylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta; 1.0-2.0 (m, 20H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8), 6.86 (dd, 1H, J = 2,8), 6.95 (d, 2H, J = 9), 7.04 (d, 1H, J = 2), 7.38 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 563. Anal ber für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 69.33; H, 7.58; N, 4.90. Gef.: C, 69.42; H, 7.29; N, 4.78.
    • Beispiel 312 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-tert-butoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der yerfahren beschrieben in Beispiel 61, in dem. Propylamin für wässeriges Methylamin in Beispiel 61B und di-tert- Butyldicarbonat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde.
  • NMR (CO&sub3;OD, 300 MHz) suggests presence of rotamers &delta; 0.81 (t, 3H, J = 7), 1.2-1.5 (m, 11H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (dd, 2H, J = 1,2), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2,8), 6.92 (d, 2H, J = 9), 6.99 (bd s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 527. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;: C, 65.14; H, 7.27; N, 5.32. Gef.: C, 66.05; H, 7.36; N, 5.15.
    • Beispiel 313 trans-trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-[N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidixi-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 43, unter- Verwendung von 4-Methoxy-3-fluoracetophenon anstelle von 4- Methoxyacetophenon. Smp. 142-143ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.03-1.50 (m, 8H), 2.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90- 3.13 (m, 4H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.39 (d, J = 13H, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.91 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83- 6.91 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H). Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub6;F: C, 65.89; H, 7.06; N, 5.30. Gef.: C, 65.82; H, 7.13; N, 5.29.
    • Beispiel 314 trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 314A Propylpentansulfonamid
  • Pentansulfonylchlorid (687 mg, 4,03 mmol) wurde aufgelöst in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und zugesetzt zu einer eisgekühlten Lösung von n- Propylamin (0,40 mgl, 4,82 mmol) und Ethyldiisopropylamin (0,85 ml, 4,88 mmol) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Reaktion wurde gerührt, bei 0ºC für 30 Ilinuten, dann bei 25ºC für 4 Stunden. Die Lösung wurde zwischen 20 ml 1,0 M wässerigem NaHSO&sub9; und 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; äüfgeteilt. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit 25 ml H&sub2;O und 25 ml Kochsalzlösung, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert und in vakuo konzentriert, lieferte 739 mg (3,83 mmol, 95%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff. TLC (25% EtOAc-Hexan) Rf 0,23;
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.50 (br m, 4H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.75-1.90 (br m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.08 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.10-4.23 (br m, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 211 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 314B Ethyl trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2-bromethyl)-2- propylpyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 61A, in dem die Verbindung von Beispiel 94B für die Pyrrolidinmischung substiuiert wurde.
    • Beispiel 314C Ethyl trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N- propyl-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 314A (6,6 mg, 34 umol) in 0,1 ml DMF wurde mit Natriumhydrid (2 mg, 60% Öldispersion, 1,2 mg NaH, 50 umol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, dann wurde die Lösung der Verbindung von Beispiel 189B (9,0 mg, 22 umol) in 0,1 ml DF wurde hinzugefügt, gefolgt durch 0,5 mg tetra-n-Butylammoniumjodid. Die Reaktion wurde verschlossen unter Argon und bei 60ºC über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde unter hohem Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 2 ml gesättigter wässeriger NaHCO&sub3;, 1 ml Wasser und 5 ml EtOAc aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit lmi. Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet im Vorbeigehen dürch einen Stopfen von Na&sub2;SO&sub4;, und das Filträt wurde in vakuo zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative TLC (Silicagel, 8 · 20 cm, 0,25 mm Dicke, eluiert mit 20% EtOAc-Hexan gereinigt, und lieferte 8,4 mg (73%) der Titelverbindung als ein Wachs.
    • Beispiel 314D trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(propyl)-1-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.88-1.00 (m, 9H), 1.20-1.55 (br m, 6H), 1.55-1.68 (m, 3H), 1.70-1.85 (br m, 2H), 1.90-2.16 (br m, 2H), 2.84-3.26 (br m, 6H), 3.26-3.90 (br m, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H); HRMS (FAB) ber für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub2;O&sub6;S (M + H)&spplus; 497.2685, Gef.: 497.2679.
    • Beispiel 315 trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-dimethylsulfamoylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 59-61ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.70- 2.79 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 4H), 3.09-3.32 (m, 2H), 3.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 534 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 316 trans-trans-2-(4-Methoxphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N- propyl-N-[4-methoxyphenylsulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3- carbonsäure Beispiel 316A Ethyl trans-trans und cis-trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodiox-5-yl)-1-(3-brompropyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Eine 2 : 1 Mischung aus trans-trans und cis-trans Ethyl 2-(4- Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodiox-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (4,00 g; hergestellt gemäß Beispiel 1C), 32 ml Dibrompropan und 200mg Natriumjodid wurde bei 100º für 1,25 Stunden erhitzt. Das überschüssige Dibrompropan wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst. Nach Schütteln mit Kaliumbicarbonat wurde die Lösung getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silicagel unter Elution mit 5 : 1 Hexan : EtOAc ergab 5,22 (98%) der Titelverbindung.
    • Beispiel 316B Ethyl trans-trans und cis-trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodiox-5-yl)-1-(3-prooylaminopropyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verbindung beschrieben in Beispiel 316A (5,22 g) wurde bei 80º für 2 Stunden mit 35 ml Ethanol, 2,5 g Propylamin und 35 mg Natriumjodid erhitzt. Die Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst, mit Kaliumbicarbonatlösung geschüttelt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde in Vakuum getrocknet, um 5,94 g der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben. Dies wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 316C trans-trans-2-(4-Methoxphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N- propyl-N-[4-methoxyphenyl]sulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Verbindung in Beispiel 316B hergestellt, mit 4- Methoxybenzensulfonylchlorid in Acetonitril enthaltend Diisopropylethylamin reagiert. Das entstehende Produkt wurde auf Silicagel chromatographier (30% EtOAc in hexan) und die Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D hydrolysiert.
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHt) &delta; 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.40- 2.51 (m, 1H), 2.69-2.78 (m,1H), 2.84-3.03 (m, 4H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5 Hz, 2H). Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub8;S: C, 62.93; H, 6.27; N, 4.59. Gef.: C, 62.97; H, 6.39; N, 4.45.
    • Beispiel 317 trans-trans-2-(4-Methoxphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N- propyl-N-propylsulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 66, wurde die Propylaminoverbindung in Beispiel 316B hergestellt mit Propansulfonylchlorid in Acetonitril enthaltend- Diisopropylethylamin reagiert. Das enstehende Produkt wurde auf Silicagel chromatographiert (30% EtOAc in Hexan) und die Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D hydrolysiert.
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.04- 2.16 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 18), 2.72-3.11 (m, 5H), 3.25-3.41 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). Anal ber für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;S: C, 61.52; H, 7.01; N, 5.12. Gef.: C, 61.32; H, 7.01; N, 5.01.
    • Beispiel 318 trans,trans--2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 313 und Beispiel 66 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 66-68ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.35 (m, 4H), 1.4 (Sisextett, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.33 (m,2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.53- 3.60 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz,1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 579 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 319 trans-trans-2-(4-Pyridinyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 43, unter Verwendung von Methyl 3-oxo-3-(4-Pyridyl)propanoat (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) anstelle von Ethyl (4- Methoxybenzoyl)acetat. Smp. 131-132ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82 (t, J+7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.90 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 282, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 2H). Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C, 67.34; H, 7.33; N, 8.73. Gef.: C, 67.39; H, 7.45; N, 8.61.
    • Beispiel 320 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-diethylaminocarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 61, in dem Propylamin für wässeriges Methylamin in Beispiel 61B und Diethylcarbamylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C substituiert wurde.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta; 0.74 (t, 3H, J = 7), 1.09 (t, 6H, J = 7), 1.33 (m, 2H), 3.17 (q, 4H, J = 7), 3.78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8), 7.06 (dd, 1H, J = 2,8), 6.94 (d, 2H, J = 9), 7.04 (d, 1H, J = 2), 7.40 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 526. Anal ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;. 0.1 TFA: C, 65.31; H, 7.34; N, 7.82. Gef.: C, 65.33; H, 7.43; N, 8.14.
    • Beispiel 321 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3,5- dimethylpiceridinyl-carbonylmethl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) zeigt eine Mischung von Isomeren. &delta; 0.88 (d, 3H, J = 7), 0.93 (d, 3H, J = 7), 3.82 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8), 6.89 (dd, 1H, J = 1,8), 7.00 d, 2H, J = 9), 7.03 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 495.
    • Beispiel 322 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(s-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) suggerieren einer Mischung von Isomeren. 5 0.83 (t, 6H, J = 8), 1.27 (d, 6H, J = 7), 1.6 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8), 6.86 (d, 1H, J = 8), 6.94 (d, 2H, J = 9), 7.03 (d, 1H, J = 2), 7.35 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 511.
    • Beispiel 323 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[N-(2-Methylphenyl)-N-butylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • MS (DCI/NH&sub3;) m/z 545. Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;. 0.9 H&sub2;O: C, 68.53; H, 6.79; N, 4.99. Gef.: C, 68.56; H, 6.62; N, 4.71.
    • Beispiel 324 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[N-(3-Methylphenyl)-N-butylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta; 0.88 (t, 3H, J = 7), 1.2-1.5 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.14 (t, 1H, J = 10), 3.3 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H, J = 5, 10), 3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 7), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.8-6.9 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J = 2), 7.09 (d, 2H, J = 9), 7.18 (d, 1H, J = 7), 7.27 (t, 1H, J = 7). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 545. Anal ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;·0.8 H&sub2;O: C, 68.75; H, 6.78; N, 5.01. Gef.: C, 68.70; H, 6.67; N, 4.85.
    • Beispiel 325 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 325A Ethyl trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verfahren von Beispiel 1A-1D folgten, in dem Ethyl 4- Benzyloxy-3-oxobutyrat für 4-Methoxybenzoylacetat in Beispiel 1A substutiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
  • TLC (30% EtOAc-Hexan) Rf 0.18; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.88 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.17 (1, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.34 (br m, 4H), 1.40-1.56 (br m, 3H), 2.85 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.98-3.30 (m, 5H), 3.39-3.60 (rn, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.92 (d, J-14 Hz, 1H), 4.10 (Zwei überlappende q J = 6.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.91 (m, 2H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5, 9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 553 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 325B trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C wie ein farbloses Glas.
  • TLC (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;) Rf 0.13; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.86 (t, J = 7 Hz), and 0.90 (t, J = 7 Hz, 6H total), 1.15-1.52 (br m, 8H), 2.96-3.35 (br m, 5H), 3.50-3.75 (br m, 2H), 3.80 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3.88-4.40 (br m, 6H), 4.45 (AB, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 524 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 326 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 326A Ethyl trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Das entstehende Produkt aus Beispiel 325A (128 mg, 0,232 mmol) und 25 mg 20% Pd(OH)&sub2; auf künstlicher Kohle in 7 ml EtOH wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch eine Stopfen von Celite gefiltert und der Katalysator wurde mit 2 · 10 ml EtOH gewaschen, dann das kombinierte Filtrat und Wäsche wurden konzentriert unter reduziertem Druck, um das rohe Produkt zu liefern. Reinigung durch Flashchromatographie (40% EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung.
    • Beispiel 326B trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N- dibutylamino)carbonyl)methylpyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    • Beispiel 327 trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3- yl)-1-((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carbonsäure Beispiel 327A Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(formyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung ist hergestellt durch ausgewählte Oxidation (z. B. Verwendung der Swern oxidation mit DMSO, Oxalylchlorid, Ethyldiisopropylamin oder Verwendung der Dess- Martin periodinane) der Verbindung von Beispiel 326A.
    • Beispiel 327B Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(O-tert- butyloropenoat-3-yl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbifidung ist erzeugt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 327A mit tert- Butyltriphenylphosphoranylidinacetat in CH&sub2;Cl&sub2; Lösung.
    • Beispiel 327C Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(propensäure-3- yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carboxylat
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 327B mit Trifluoressigsäure in CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1).
    • Beispiel 327D Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N- methylpropenamid-3-yl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 327C mit Methylaminhydrochlorid in der Anwensenheit von einem Carbodiimid (z. B. N-Ethyl-N-(3- dimethylamino)propylcarbodiimid, DCC).
    • Beispiel 327E trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3- yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 327D mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispfel 71C.
    • Beispiel 328 trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3- yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carbonsäure Beispiel 328A Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2- propen-3-yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carboxylat
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 327C mit Boranmethylsulfidkomplex.
    • Beispiel 323B trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydrox-2-oropen-3- yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 328A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    • Beispiel 329 trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 329A Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N- benzylaminomethyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 327A mit Benzylamin in der Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid in Ethanol.
    • Beispiel 329B trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 329A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    • Beispiel 330 trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N- benzylaminomethyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 330A Ethyl trans,trans--4-11,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N- benzylaminomethyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch das Reagieren der Verbindung von Beispiel 329A mit Essigsäureanhydrid in der Anwesenheit von Pyridin oder Triethylamin.
    • Beispiel 330B trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N- benzylaminomethyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch das Reagieren der- Verbindung von Beispiel 330A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    • Beispiel 331 trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 331A Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung ist hergestellt durch Verwenden der Verfahren von Corey und Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72), unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 327A.
    • Beispiel 331B trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch das Reagieren der Verbindung von Beispiel 331A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    • Beispiel 332 trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-pentinyl)-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure Beispiel 332A Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(pentinyl)- 1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung ist hergestellt durch Palladiumkatalisierter Kupplung der Verbindung von Beispiel 206A und Propyljodid, Verwenden der Verfahren von Taylor, et. al. (J. Org. Chem. 1989, 54(15), 3618-24).
    • Beispiel 332B trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl-2-(1-pentinyl-1-(((N,N- dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung ist erzeugt durch das Reagieren der Verbindung aus Beispiel 332A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    • Beispiel 333 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(2,6-dioxopiperidinyl)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 61A ist hinzugefügt zu einer Lösung von Natriumsalz von Glutarimid in Dimethylformamid. Nach 24 Stunden Rühren, wurde Wasser hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Das entstehende Glutarimid wurde hydrolysiert zu der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D.
    • Beispiel 334 trans-trans-2-(4-Methox phenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- dippenylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 2.83 (dd, 1, J = 8.1, 9.7), 2.99 (d, 1, J = 15.4), 3.19 (t, 1, J = 9.5), 3.49 (d, 1, J = 15.3), 3.51 (dd, 1, J = 4.6, 9.5), 3.57 (m, 1), 3.79 (s, 3), 3.85 (d, 1, J = 9.5), 5.90 (s, 2), 6.71 (d, 1, J = 8.0), 6.84 (m, 3), 7.04 (d, 1, J = 1.6), 7.14-7.16 (m, 6), 7.19-7.34 (m, 6); MS (DCI/NH&sub3;) m/z 551; Anal ber für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;·0.65H&sub2;O·0.35C&sub2;H&sub5;OCOCH&sub3;: C, 69.77, H, 5.77, N, 4.76. Gef.: C, 69.75, H, 5.55, N, 4.64.
    • Beispiel 335 trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N- diisopropylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
  • ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 0.95 (d, 3, J = 6.5), 1.24 (d, 3, J = 6.4), 1.30 (d, 6, J = 6.8), 2.85 (d, 1, J = 12.5), 3.04 (dd, 1, J = 8.1, 9.8), 3.14 (t, 1, J = 9.7), 3.32-3.55 (m, 3), 3.63 (m, 1), 5.92 (s, 2), 6.75 (d, 1, J = 8.1), 6.85 (dd, 1, J = 1.7, 8.1), 6.93 (m, 2), 7.02 (d, 1, J = 1.7), 7.35 (m, 2). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 483. Anal ber für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.65 EtOAC: C, 65.86, H, 7.32, N, 5.19. Gef.: C, 5.74, H, 7.26, N, 5.52.
    • Beisgiel 336 trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-(2-N-propyl-N-butansulfonylaminoethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 313 und Beispiel 66 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 65-66ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 0.82(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.72 (Quintett, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.72-2.94 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.19-3.46 (m, 2H), 3.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 565 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 337
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den obigen Beispielen können die Verbindung in Tabelle 1 bekanntgegeben werden. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Eortsetzung)
    • Beispiel 338
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den obigen Beispielen können Verbindungen einschließlich einer- Stammstruktur, gewählt aus diesen beschrieben in Tabelle 2A und ein R Substituent, gewählt aus diesen beschrieben in Tabelle 2B, hergestellt werden. Tabelle 2A Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (FortsetzuflQ) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzungt) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (FortsetZUflQ) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2A (Fortsetzung) Tabelle 2B Tabelle 2B (Fortsetzung) Tabelle 2B (Fortsetzung) Tabelle 2B (Fortsetzung)
    • Beispiel 339
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den obigen Beispielen können Verbindungen umfassend eine Stammstruktur gewählt aus diesen beschrieben in Tabelle 3A und ein R Substituent gewählt aus diesen beschrieben in Tabelle 3B hergestellt werden. Tabelle 3A Tabelle 3A (Fortsetzung) Tabelle 3B Tabelle 3B (Fortsetzung) Tabelle 3B (Fortsetzung) Tabelle 3B (Fortsetzung)
  • Als eine Indikation dafür, daß die Verbindungen, die hierin beschrieben sind, durch Bindung an Endothelinrezeptoren wirken, wurden die Verbindungen nach ihrer Fähigkeit bewertet, Endothelin von seinem Rezeptor zu verdrängen.
    • Bindungsassay ETA Rezeptor Herstellung von Membranen aus MMQ Zellen:
  • MMQ [MacLeod/MacQueen/Login cell line (prolactin secreting rat pituitary cells)] Zellen aus 150 ml Kulturkolben wurden gesammelt durch Zentrifugation (1000xg für 10 Min.) und dann homogenisiert in 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) enthaltend 0,25 M Saccharose und Proteaseinhibitoren [3 mN EDTA, 0,1 mM PMSF und 5 g/ml Pepstatin A] durch einen Mikroultraschall cell disruptor (Kontes). Die Mischung wurde zentrifugiert bei 1000xg für 10 Min. Der Überstand wurde gesammelt und zentrifugiert bei 60,000xg für 60 Min. Der Niederschlag wurde resuspendiert in 20 mM Tris, pH 7,4 enthältend die obigen Proteaseinhibitoren und wurde wieder zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde resuspendiert in 20 mM Tirs, pH 7,4 enthaltend Proteaseinhibitoren und gelagert bei -80ºC bis es verwendet wurde. Proteingehalt wurde bestimmt durch den Bio-Rad Farbstoff-Bindung Proteinassay.
    • [¹²&sup5; ]ET-1 Bindung an Membranen:
  • Bindungsassays wurden durchgeführt in 96-Loch Mikrotiter Platten, vorbehandelt mit 0,1% BSA. Membranen wurden hergestellt aus Zellen verdünnt mit ~100-fach in Puffer B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl&sub2;, pH 7,4, mit 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 ug/ml Pepstatin A, 0,025% Bacitracin und MaN EDTA) zu einer endgültigen Konzentration von 0,2 mg/ml Protein. In Konkurrenzstudien wurden Membranen (0,02 mg) inkubiert mit 0,1 nM [¹²&sup5; ]ET-1 in Puffer B (Endvolumen: 0,2 ml) in der Anwesenheit von zunehmender Konzentration von unmarkierten ET-1 oder eine Testverbindung für 4 Stunden bei 25ºC. Nach Inkubation wurden ungebundene Liganden von gebundenen Liganden getrennt durch ein Vakuumfiltrationsverfahren unter Verwendung von Glas- Fiberfilterstreifen in PHD cell harvesters (Cambridge Technology, Inc., MA), gefolgt von Waschen der Filterstreifen dreimal mit einer Salzquelle (1 ml). Nicht spezifische Bindung wurde bestimmt in der Anwesenheit von 1 uM ET-1. Die Daten sind gezeigt in Tabelle 4. Die prozentuale Inhibition bei einer Konzentration von 1 uM ist gezeigt. Die Daten zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung an den Endothelinrezeptor binden. Tabelle 4 Bindungsdaten
  • Als weitere Veranschaulichung der Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen als funktionale Antagonisten von Endothelin, die Fähigkeit von den beschriebenen Verbindungeh, die ET-1-induzierte Phosphatidylinositolhydrolyse zu hemmen, wurde gemessen.
    • Bestimmung der Phosphatidylinositol (PI) Hydrolyse
  • MMQ Zellen (0,4 · 106 Zellen/ml) wurden markiert mit 10 uCi/nl von [³H]Myoinositol in RPMI für 16 Stunden. Die Zelten wurden mit PBS gewaschen, dann mit Puffer A enthaltend Proteaseinhibitoren und 10mM LiCl für 60 Minuten inkubiert. Die Zellen wurden dann inkubiert mit Testverbindungen für 5 Minuten und dann wurde ein Reiz ausgesetzt mit 1 nM ET-1. ET-1 Reizung wurde beendet durch den Zusatz von 1,5 ml 1 : 2 (v/v) Chloroform- Methanol. Die gesamten Inositolphosphate wurden extrahiert nach Zufügen von Chloroform und Wasser, um das endgültige Verhältnis von 1 : 1 : 0,9 (v/v/v) Chloroform-Methanol-Wasser zu ergeben, wie beschrieben durch Berridge (Biochem. J. 206 587-595 (1982)). Die obere wässerige Phase (1 ml) wurde zurückgehalten und ein kleiner Anteil (100 ul) wurde gezählt. Der Rest der wässerigen Probe wurde analysiert durch Batchchromatographie unter Verwendung von Anionenaustauscherharz AG1-X8 (Bio-Rad). Die IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist zur 50% Inhibition der ET-induzierten Zunahme im PI Stoffumsatz. Das Ergebnis von der obigen Studie zeigt klär, daß die Verbindungen wie funktionelle ET Antagonisten wirken. Tabelle 5 Phosphatidylinositolhydrolyse
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung den Blutdruck zu senken kann veranschaulicht werden, gemäß den Verfahren beschrieben in Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) und Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung kongestive Herzinsuffizienz zu behandeln kann veranschaulicht werden entsprechend dem Verfahren beschrieben in Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Myokardischämie zu behandeln, kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung koronare Agina zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Heistäd, et al., Circ. Res. 54 711 (1984).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zerebralen Vasospasmus zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) oder Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zerebrale Ischämie zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Hara et al., European. J. Pharmacol. 197: 75-82, (1991).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung akutes Nieren- Versagen zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung chronisches Nierenversagen zu behandeln kann veranschaulicht werden gemaß dem Verfahren beschrieben in Benigni, et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung ein Magengeschwür zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Cyclosporininduzierte Nephrotoxizität zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Endotoxininduzierte Toxizität (Schock) zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Asthma zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Potvin und Varma, Can. J. Physiol. und Pharmacol. 67 1213 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Transplantatinduzierte Atherosklerose zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Foegh, et al., Athierosclerosis 78 229-236 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Atherosklerose zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) und Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung LPL-verwandte Lipoproteinstörungen zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung proliferative Krankheiten zu behandeln kann veranschauchlicht werden gemäß den Verfahren beschrieben in Bunchman ET und CA Broolshire, Transplantation proceed. 23 967-968 (1991); Yamagishi, et al. y Biochem. Biophys. Res. Co mm. 191 840-846 (1993); und Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Proliferative Krankheiten schließen ein glatte Muskelproliferation, systemische Sklerose, Leberzirrhose, Schocklunge, idiopathische Kardiomyopathie, Lupus erythematodes, diabetische Retinopathie oder andere Retinopathien, Schuppenflechte, Sklerodermle, Prostatahyperplasie, kardiale Hyperplasie, Restenosis als Folge von von arterieller Verletzung oder andere pathologische Stenosen von Blutgefäßen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung akuten oder chronischen pulmolaren Hochdruck zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmolarer Hochdruck kann assoziiert sein mit kongestivem Herzversagen, Mitralklappestenose, Emphysem, Lungenfibrose, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Höhenangst, chemischer Exposition oder kann idiopathisch sein.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Plättchenaggregation zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Krebsarten zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung IL-2 (und andere Cytokin)-vermittelte Cardiotoxizität und Gefäß- Permeabilitäts-Störungen zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Klemm et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 92 2691 (1995).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Nozizeption zu behandeln kann veranschaulicht werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden in der Form von Salzen hergeleitet aus anorganischen oder organischen Säuren. Diese Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf folgende: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glcerohoshat, Hemisulfat, Hetanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid Hydrojodid, 2- Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maloat, Methansulfona-t, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picratr Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen können quaternisiert sein mit solchen Wirkstoffen wie Niederalkylhalide, wie beispielsweise methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromide und Jodide; Dialkylsulfate wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfate, lange Kettenhalide wie beispielsweise Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloride, Bromide und Jodide, Aralkylhalide wie Benzyl und Phenethylbromide und andere. Wasser- oder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte sind hierin enthalten.
  • Beispiele von Säuren die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Additionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure ein. Basische Additionssalze können hergestellt werden in situ während der endgültigen Isolation und Reinigung der Verbindungen der Formel (I), oder getrennt durch Reagieren der Carbonsäurefunktion mit einer geeigneten Base wie beispielsweise Hydroxid, Carbonat, Bicarbonat von einem pharmazeutisch verträglichen Matallkation oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kationen basierend auf Alkali und Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Natrium, Lithium Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminiumsalze und dergleichen, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäre Ammonium und Aminkationen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine sind nützlich für die Bildung von Basenadditionssalzen einschließlich Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich zur Antagonisierung von Endothelin in einem menschlichen aCer anderen Säugetier. Zusätzlich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich (in einem menschlichen oder anderen Säugetier) für die Behandlung von Hypertonie, akuter oder chronischer Lungenhypertonie, Raynaud's Krankheit, kongestivem Herzversagen, Myokardischämie, Reperfusionsverletzung, koronare Angina, cerebrale Ischämie, zerebralem Vasospasmus, chronischem oder akutem Nierenversagen, durch nichtsteroidale Antirheumatika induziertem Magengeschwür, Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität, Endotoxin-induzierter Toxizität, Asthma, fibrotischer oder proliferativer Krankheiten, einschließlich Proliferation der glatten Muskeln, systemischer Sklerose, Leberzirrhose, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, idiopathischer Kardiomyopathie, Lupus erythomatodes, diabetischer Retinopathie oder anderer Retinopathien, Schuppenflechte, Sklerodermie, Prostatahyperplasie, kardialer Hyperplasie, Restenose als Folge von arterieller Verletzung oder anderen pathologischen Stenosen von Blutgefäßen, LPL-verwandter Lipoproteinstörung, Transplantations-induzierter Atherosklerose oder Atherosklerose im allgemeinen, Plättchenaggregation, Thrombose, Krebs, Prostatakrebs, IL-2 und anderer Cytokinvermittelter Cardiotoxizität und Permeabilitätsstörung und Nozizeption.
  • Die gesamte tägliche Dosis, einem Wirt in einer einzelnen oder geteilten Dosis verabreicht, kann in Mengen vorliegen, beispielsweise von 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht täglich und gewöhnlich 0,1 bis 100 mg/kg für orale Verabreichung oder 0,01 bis 10 mg/kg für parenterale Verabreichung. Dosierungseinheitenzusammenstzungen können Teil-Mengen davon enthalten, um die tägliche Dosis zu bilden.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien kombiniert sein kann, um eine Einzeldosierupg zu bilden, wird variieren abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Art der Applikation.
  • Es ist jedoch klar, daß das spezifische Dosierungsniveau für jeden besonderen Patienten abhängig sein wird von einer Vielzahl an Faktoren einschließlich der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Weg der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der besonderen Krankheit, die therapiert wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, sublingual, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch angwendet werden, in Dosiereinheiten von Formulierungen, die herkömmliche, nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Bindemittel, wie gewünscht, enthalten. Topische Verabreichung kann auch die Verwendung von transdermaler Verabreichung wie beispielsweise transdermale Pflaster oder iontophoretische Einrichtungen einschließen. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken ein.
  • Injizierbare Zubereitungen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können formuliert werden gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verabreichten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3- Propandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringers Lösung, und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich sind sterile fette Öle herkömmlich verwendet worden als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium. Für diesen Zweckkann jedes milde fettes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure Verwendung in der Herstellung von Injektabilia.
  • Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels können aus der Titelverbindung hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht irritierenden Bindemittel wie beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykolen, welche bei gewöhnlichen Temperatur-an Feststoffe sind, aber flüssig bei rektaler Temperatur, und werden deshalb im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie beispielsweise Saccharose, Laktose oder Stärke gemischt sein. Solche Dosierformen können auch, wie es allgemein üblich ist, zusätzliche Substanzen, die anders sind als inerte Verdünnungsmittel einschließen, wie zum Beispiel Schmiermittel wie beispielsweise Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen einschließen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte, gewöhnlich im Fachgebiet verwendete, Verdünnungsmittel wie beispielsweise Wasser enthalten. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien umfassen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, emulgierende und suspendierende Mittel und Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Lipsomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt, sind Liposomen im allgemeinen hergeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposomen werden gebildet durch mono- oder mulit-lamellar hydratisierte Flüssig- Kristalle, welche in einem wässerigen Medium dispergiert sind. Jedes nicht-toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das fähig ist Liposomen zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können enthalten, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Bindemittel und dergleichen. Die bevorzugten Lipide sind Phospholipide und Phosphatidylcholine (lecithine), sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Während die Verbindungen der Erfindung als einziger aktiver pharmazeutische Wirkstoff verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren kardivaskulären Mitteln, unabhängig gewählt aus diuretischen Mitteln, adrenergen Blockern, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblockern, Renininhibitoren, Angiotensin umgewandelndes Enzym (ACE) -Inhibitoren, Angiotensin 11 Antagonisten, Kaliumkanalaktivatoren und anderen kardiovaskulären Mitteln.
  • Repräsentative Diuretika schließen Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetazolamid, Amilorid, Bumetanid, Benzthiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Indacrinon, Metolazonr Spironolacton, Triameteren, Chlorthalidon und dergleichen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein.
  • Repräsentative adrenerge Blocker schließen Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Terazosin, Tolazin, Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol, Timolol, Certeolol und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Vasodilatoren einschließlich Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid und dergleichen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein.
  • Repräsentative Vasodilatatoren schließen Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid und dergleichen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein.
  • Repräsentative Kalziumkanalblocker schließen Amrinon, Bencyclan, Diltiazem, Fendilin, Flunarizin, Nicardipin, Nimodipin, Perhexilen, Verapamil, Gallopamil, Nifedipiri und dergleichen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein.
  • Repräsentative Renininhibitoren schließen Enalkiren, Zankiren, RO 42-5892, PD-134672 und dergleichen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein.
  • Repräsentative Angiotensin 11 Antagonisten schließen DUP 753, A-81988 und dergleichen ein.
  • Repräsentative ACE Inhibitoren schließen Captopril, Enalapril, Lisinopril und dergleichen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein.
  • Repräsentative Kaliumkanalaktivatoren schließen Pinacidil und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • Andere repräsentative kardiovaskuläre Wirkstoffe schließen sympatholytische Mittel wie beispielsweise Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung und die kardiovaskulären Mittel können verabreicht werden bei der empfohlenen maximalen klinischen Dosierung oder bei niedrieger Dosierung. Dosiernivaus der aktiven Verbindungen in den Zusammensetzungen der Erfindung können abgeändert werden, um eine gewünschte therapeutische Wifkung abhängig von dem Verabreichungsweg, der Schwere der Krankheit und dem Ansprechen des Patienten, zu erzielen. Die Kombination kann verabreicht werden als getrennte Zusammensetzungen oder als eine einzelne Dosierungsform, die beide Mittel enthält.
  • Wenn verabreicht als eine Kombination, können die therapeutischen Mittel formuliert werden als getrennte Zusammensetzungen, welche zur selben Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten gegeben werden, oder die therapeutischen Mittel können als eine einzelne Zusammensetzung gegeben werden.
  • Das Vorhergehende ist lediglich illustrativ für die Erfindung und soll die Erfindung nicht auf die bekanntgegebenen- Verbindungen, Prozesse, Zusammensetzungen und Verfahren limitieren. Variationen und Änderungen, welche offensichtlich sind für einen, der im Fachgebiet bewandert ist, sollen innerhalb des Schutzumfangs und der Natur der Erfindung liegen, die in den angehängten Ansprüchen definiert ist.

Claims (28)

1. Eine Verbindung mit der Formel:
worin
Z -C(R&sub1;&sub8;)(R&sub1;&sub9;)- oder -C(O)- ist, worin R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl;
R ist
(a) -C(O)&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Cazboxyschutzgruppe ist,
(b) -PO&sub3;H&sub2;,
(c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl oder Arylalkyl ist,
(d) -CN,
(e) -C(O)NHR&sub1;&sub7; worin R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist,
(f) Alkylaminocarbonyl,
(g) Dialkylaminocarbonyl,
(h) Tetrazolyl,
(i) Hydroxy,
(j) Alkoxy,
(k) Sulfonamido,
(l) -C(O)NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
(m) -S(O)&sub2;NHC(O)R&sub1;&sub6;,
R&sub1; ist gewählt aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonalalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkoxyalkyl, Heterozyklus und (Raa)(Rbb)N-Rcc- worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb Wasserstoff oder Alkanoyl ist und Rcc Alkylen ist;
R&sub2; ist gewählt aus Aryl und Heterozyklus, die wahlweise wie unten definiert substituiert sein können, jedoch ist der Heterozyklus gewählt aus Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydrolsochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiäzolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Gruppen der Formel
worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* -C(O)- oder [-C(R")&sub2;&submin;]v ist, worin R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und v 1, 2 oder 3 ist,
R&sub3; ist (a) R&sub4;-C(O)-R&sub5;, R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub5; (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen, (iv) -N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder -R8a-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- ist,
worin R&sub8; und R8a unabhängig gewählt sind aus Alkylen, und R&sub2;&sub0; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, oder (v) -O-R&sub9;- oder -R9a-O-R&sub9;, worin R&sub9; und R9a unabhängig gewählt sind aus Alkylen;
R&sub7; ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub1;&sub0; Alkylen ist und R&sub2;&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist,
R&sub4; und R&sub6; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N- worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus
(1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
(3) Alkoxyalkyl,
(4) Alkenyl,
(5) Alkinyl,
(6) Cycioalkyl,
(7) Cycloalkylalkyl,
(8) Aryl,
(9) Heterozyklus,
(10) Arylalkyl und
(11) (Heterozyklus)alkyl,
(ii) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
(iii) Alkenyl,
(iv) Alkinyl,
(v) Cycloalkyl,
(vi) Cycloalkylalkyl,
(vii) Aryl,
(viii) Arylaikyl,
(ix) Heterozyklus,
(x) (Heterozyklus)alkyl und
(xi) Alkoxyalkyl;
R&sub2;&sub6; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Haloalkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Alkinyl, (v) Cycloalkyl, (iv) Cycloalkylalkyl, (vii) Aryl, (viii) Arylalkyl, (ix) Heterozyklus, (x) (Heterozyklus)alkyl, (xi) Alkoxyalkyl oder (xii) Alkoxy-substituiertes Haloalkyl; und
R&sub2;&sub7; ist Alkylen oder Alkenylen;
(b) R&sub2;&sub2;-C(O)-R&sub2;&sub3;-, worin R&sub2;&sub2; eine Carboxyschutzgruppe oder ein Heterozyklus ist und R&sub2;&sub3; ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R&sub2;&sub4;)-R&sub2;&sub5;-, worin R&sub2;&sub5; Alkyl en ist und R&sub2;&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist,
(c) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
(d) Alkenyl,
(e) Alkinyl,
(f) Cycloalkyl,
(g) Cycloalkylalkyl,
(h) Aryl,
(i) Arylalkyl,
(j) Aryloxyalkyl,
(k) Heterozyklus,
(l) (Heterozyklus)alkyl,
(m) Alkoxyalkyl,
(n) Alkoxyalkoxyalkyl, oder
(o) R&sub1;&sub3;-C(O)-CH(R&sub1;&sub4;)-
worin R&sub1;&sub3; Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist, und R&sub1;&sub4; Aryl oder R&sub1;&sub5;-C(O)- ist, worin R&sub1;&sub5; Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist;
worin Aryl selbst oder als Teil einer anderen Gruppe gewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl und Aryl kann wahlweise substituiert sein durch ein, zwei oder drei Gruppen, unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Arylalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (Heterozyklus)alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy und Tetrazolylalkoxy, oder Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein,
Cycloalkyl selbst oder als Teil einer anderen Gruppe kann wahlweise gewählt sein aus ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Catboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid,
ein Heterozyklus selbst oder als Teil einer anderen Gruppe ist gewählt aus Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinuclidinyl und Gruppen der Formel
worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* -C(O)- oder [-C(R")&sub2;&submin;]v ist, worin R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3,
und worin der Heterozyklus substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, C&sub1;- C&sub1;&sub0; Alkylimino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl oder ein Stickstoff-enthaltender Heterozyklus kann N-geschützt sein, oder die Verbindung ist
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxoi-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminomethylcarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure; oder
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(tert- butyloxycarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
oder ein pharmazeutisch verträglichesSalz davon.
2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z wie hierin definiert sind.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z -CH&sub2;- ist.
4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z -CH&sub2;- ist, und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, R&sub6;-SO&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; R&sub2;&sub6; und R&sub2;&sub7; wie hierin definiert sind.
5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z -CH&sub2;-, und R&sub3; Alkoxyalkyl oder Alkoxyalkoxyalkyl ist.
6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z -CH&sub2;- ist und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N- ist, wie hierin definiert, und R&sub5; ist Alkylen oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;- S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub7; Alkylen ist, R&sub2;&sub7; Alkylen ist und R&sub6; und R&sub2;&sub6; wie hierin definiert sind.
7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z -CH&sub2;- ist und R&sub3; R&sub4;-C(O)-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder R&sub6;-S(O)2-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;- ist, worin R&sub8; und R&sub1;&sub0; Alkylen sind und R&sub4;, R&sub6;, R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; wie hierin definiert sind.
8. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R Tetrazolyl ist oder -C(O)&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Caboxyschutzgruppe ist, oder R ist
-C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl oder Aryl ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist gewählt aus (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) substituiertem Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und alkoky und (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Heterozyklus,
R&sub2; ist gewählt aus (i) substituiertem Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und alkoxy und (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Heterozyklus, worin der Heterozyklus gewählt ist aus Indolyl, Dihydrolndolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Gruppen der Formel
worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist, und Y* ist -C(O)- oder [-C(R")&sub2;-]v, worin R" Wasserstoff ist oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Verbindung ist 1, 2 oder 3, und R&sub3; ist
R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N- ist, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl und Arylalkyl, und R&sub5; ist Alkylen; oder R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder R&sub6;-S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub4; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, Aryl, Alkoxy, Alkylamino, Aryloxy oder Arylalkoxy, und R&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl, R&sub8; und R&sub1;&sub0; sind Alkylen und R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; sind C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl; oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;- oder R&sub2;&sub6;-S(O)-R&sub2;&sub7;-, worin R&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, R&sub7; ist Alkylen, R&sub2;&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl und R&sub2;&sub7; ist Alkylen.
9. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z -CH&sub2;- ist, R&sub1; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t- Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und alkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4- Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;- C(O)-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder R&sub6;-S(O)2-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub8; und R&sub1;&sub0; Alkylen sind, R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; sind C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, R&sub4; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl, Alkoxy, Alkylamino, Aryloxy oder Arylalkoxy und R&sub6; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl.
10. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine schutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t- Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und alkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4- Benzodioxanyl, Dihydrobenzofurahyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, und R&sub3; ist R&sub4;- C(O)-R&sub5;-, worin R&sub5; Alkylen ist und R&sub4; ist (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl und Arylalkyl.
11. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine schutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin dat Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Älkoxyalkoxy und alkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub5; Alkylen ist und R&sub4; ist (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl und Arylalkyl.
12. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine schutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxypehnyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkdxy, Alkoxyalkoxy und alkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub5; Alkylen ist und R&sub4; ist (R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)N-, worin R&sub1;&sub1; und R1&sub2; unabhängig gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl.
13. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine schutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist (i) Phenyl oder (ii) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und alkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub6;-S(O)-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub1;&sub0; Alkylen ist, R&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, und R&sub2;&sub1; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl.
14. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine schutzgruppe ist, Z ist -CH&sub2;-, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und alkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, und R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub1;&sub0; Alkylen ist, R&sub6; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist und R&sub2;&sub1; ist C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl.
15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2- propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(n-propyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diisoamylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- dipentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(2-methoxyethyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- cyclopropylmethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- diisobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
Irans,Irans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(2-propinyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-(n-hexyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- diethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans, tcrans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(ethylsulfinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-isopropylcarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- ethyl-N-butylarninocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N- methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trähs, trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
(2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
(2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)- 1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxoi-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin;
trans,trans-2-(4-Fluotphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n- butyl)-N-(n-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N,N-di(n-propyl)aminocarbonyl)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-(N- methansulfonyl)carboxamid;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-(N- benzensulfonyl)carboxamid;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[(N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl]pyrrolidin-3- carboüsäure;
trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N- dibutylamino)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(ethylaminocarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-butyrylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(4- methoxyphenoxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzoylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-benzoyloxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-butyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl-2,4-di(1,3- benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-(n-Butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodloxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-4-(1,2-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäurehydrochloridsalz;
trans,trans-1-(2-(N-Isobutyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
Irans,trans-1-(2-(N-Benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-N- propylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Di(n-Butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(2- methoxyethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2,4-dimethylbenzensulfonyl)amino)- ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(3- chlorpropylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2-methoxyethylsulfonyl)amino)- ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2-ethoxyethylsulfonyl)amino)- ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(5-dimethylam!!ethylamino- naphthylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4-methylbenzensulfonyl)amino)- ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Di(n-Butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(3- pyridyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodlexol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4- fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzo furanyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-3-carbensäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)- 2-(isopropyl)-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t- butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidiri-3- cärbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(anti-4- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(syn-4- methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo- 2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5- benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(3-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N- butyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(2-(2- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3- fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- ethylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N(n-pentylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3- carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N- di(n-butyl)aminomethylcarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-[2-(N-propyl-N-(tert- butyloxycarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
16. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, welche trans,trans-2-(4- Methoxyphenyl)-4-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n- butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
17. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
18. Eine Verbindung gemäß Formel:
oder ein Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2; und R wie in Anspruch 1 definiert sind.
19. Die Verbindung gemäß Anspruch 18 mit der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und R wie hierin definiert sind.
20. Die Verbindung von Anspruch 18 oder 19, worin R -CO&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist.
21. Die Verbindung von Anspruch 18 oder 19, worin R -CO&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine schutzgruppe ist; und R&sub1; ist (i) C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituieres 4- Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, und R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl.
22. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Antagonisierung von Endothelin, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
23. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikamentes zur Antagonisierung von Endothelin in einem Säugetier.
24. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Stenoserezidiv als Folge von Arterienverletzung, cerebraler oder myokardialer Ischämie oder Atherosklerose.
25. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 in Kombination mit einem oder mehreren kardiovaskulären Wirkstoffen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Stenoserezidiv als Folge von Arterienverletzung, cerebraler oder myokardialer Ischämie oder Atherosklerose.
26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff.
27. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs.
28. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Prostatakrebs.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
CA2245587C (en) * 1996-02-13 2008-12-30 Abbott Laboratories Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
WO1997030046A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 Abbott Laboratories 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
AU2763602A (en) * 1996-02-13 2002-05-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
AU781355B2 (en) * 1996-02-13 2005-05-19 Abbott Laboratories Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
US5801250A (en) * 1996-12-13 1998-09-01 Abbott Laboratories Process for the stereoselective production of nitro-enamine compounds
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
PL348667A1 (en) * 1997-06-17 2002-06-03 Abbott Lab Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
TR200000993T2 (tr) * 1997-08-04 2000-12-21 Abbott Laboratories Endotelin antagonistleri.
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP1112253B1 (de) * 1998-09-14 2004-10-20 Warner-Lambert Company LLC Verzweigte alkylpyrrolidin-3-carbonsäuren
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
WO2002017912A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
US20090054473A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US9376425B2 (en) 2011-09-27 2016-06-28 Amgen, Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
MX368703B (es) 2013-02-28 2019-10-11 Amgen Inc Un inhibidor de mdm2 derivado de acido benzoico para el tratamiento del cancer.
MX2015012427A (es) 2013-03-14 2016-01-12 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de acido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cancer.
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
US8962675B1 (en) * 2013-09-12 2015-02-24 Abbvie Inc. Atrasentan mandelate salts
KR102091932B1 (ko) 2018-08-16 2020-03-20 장남순 안전하고 간편한 접첩구조를 갖는 접이식 트램펄린

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342833A (en) * 1964-08-07 1967-09-19 Shell Oil Co Pyrrolidine production from aziridines and olefins
AU669866B2 (en) * 1991-11-05 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1994002474A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists

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KR100447000B1 (ko) 2004-12-10

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