DE69714024T2 - 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-carbonsaure-derivate als endothelin-antagonisten - Google Patents
4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-carbonsaure-derivate als endothelin-antagonistenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Endothelin-Antagonisten sind, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, synthetische Intermediate, die in diesen Verfahren verwendet werden, und Verfahren und Zusammensetzungen zur Antagonisierung von Endothelin.
- Endothelin (ET) ist ein Peptid mit 21 Aminosäuren, welches durch Endothelialzellen produziert wird. ET wird erzeugt durch die enzymatische Abtrennung einer Trp-Val Bindung in dem Vorläuferpeptid großes Endothelin (big ET). Diese Abtrennung wird bewirkt durch ein Endothelinumwandlungsenzym (ECE). Es wurde nachgewiesen, dass Endothelin Bakterien und Venen verengt, den mittleren arteriellen Blutdruck erhöht, die kardiale Auswurfleistung vermindert, die kardiale Kontraktionfähigkeit in vitro erhöht, die Mitogenese in glatten Gefäßmuskulaturzellen in vitro stimuliert, die nicht-vaskuläre glatte Muskulatur, einschließlich der Trachea von Guinea Schweinen, menschlichen Harnblasenstreifen und Rattengebärmüttern in vitro kontrahiert, den Widerstand von Luftwegen in vivo erhöht, die Bildung von Magengeschwüren induziert, die Freisetzung von atrialem natriudiuretischem Faktor in vivo und in vitro stimuliert, die Plasmaniveaus von Vasopressin, Aldosteron und Katecholaminen erhöht, die Freisetzung von Renin in vitro inhibiert und die Freisetzung von Gonadotropinen in vitro stimuliert.
- Es wurde demonstriert, dass die Vasokonstriktion verursacht wird durch die Bindung des Endothelins an seinen Rezeptoren an vaskulären glatten Muskeln (Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) und Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Ein Wirkstoff, welcher die Produktion von Endothelin unterdrückt, oder ein Wirkstoff, welcher an Endothelin bindet oder welcher die Bindung von Endothelin an einen Endothelinrezeptor hemmt, wird günstige Wirkungen in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen bewirken. Tatsächlich wurde bewiesen, dass ein Anti-Emdothelin-Antikörper nach intrarenaler Infusion die unerwünschten Wirkungen einer renalen Ischämie auf den renalen Gefäßwiderstand und die glomeruläre Filtrationsrate verbessert (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Zusätzlich schwächte ein Anti-Endothelin- Antikörper die nephrotoxischen Wirkungen eines intravenös verabreichten Cyclosporins ab (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) und verminderte das Infarktausmaß bei einem Myokardinfarktmodell durch Koronaarterienligation (Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990)).
- Clozel et. al. (Nature 365: 759-761 (1993)) berichten, dass Ro 46-2005, ein Nichtpeptid ET-A/B Antagonist, die postischaemische renale Vasokonstriktion bei Ratten verhindert, die Abnahme der cerebralen Durchblutung auf Grund von subarachnoidaler Hämorrhagie (SAH) bei Ratten verhindert, und vermindert den MAP (mittleren arteriellen Druck) bei natriumverarmten Totenkopfäffchen bei oraler Dosierung. Eine ähnliche Wirkung eines linearen tripeptidartigen ET-A Antagonisten, BQ-485, auf den Arteriendurchmesser nach SAH wurde ebenfalls kürzlich berichtet (S. Itoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe, und M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993). Diese Ergebnisse zeigen, dass Wirkstoffe, welche eine ET/ET Rezeptor Bindung antagonisieren, bei den besagten Erkrankungszuständen therapeutischen Nutzen haben.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung gibt es Verbindungen gemäß der Formel (I):
- worin
- R -(CH&sub2;)m-W ist, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und W ist
- (a) -C(O)&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
- (b) -PO&sub3;H&sub2;,
- (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
- (d) -CN,
- (e) -C(O)NHR&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub7; Niederalkyl ist,
- (f) Alkylaminocarbonyl,
- (g) Dialkylaminocarbonyl,
- (h) Tetrazolyl,
- (i) Hydroxy,
- (j) Alkoxy,
- (k) Sulfonamido,
- (l) -C(O)NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; Niederalkyl, Haloalkyl, Aryl oder Dialkylamino ist,
- (m) -S(O)&sub2;NHC(O)R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; so ist, wie zuvor definiert,
- oder
- R&sub1; und R&sub2; sind unabhängig voneinander gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterozyklen, (Heterozyklisches)Alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen, unter der Voraussetzung, dass eines oder beiden von R&sub1; und R&sub2; nicht Wasserstoff ist;
- R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;- oder R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;-, worin R&sub5; (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen, (iv) -N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder -R8a-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- ist, worin R&sub8; und R8a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen und Alkenylen; und
- R&sub2;&sub0; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder (v) -O-R&sub9;- oder -R9a-O-R&sub9;-, worin R&sub9; und R9a unabhängig gewählt sind aus Alkylen;
- R&sub7; ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;- oder -R10a-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-, worin R&sub1;&sub0; und R10a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen und Alkenylen und R&sub2;&sub1; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
- worin R&sub4; und R&sub6;
- sind, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Cyano, Alkoxy, Halo, Haloalkyl und Phenyl und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halo, Carboxy, Nitro, oder Cyano; oder
- (ii) Heterozyklus(Amino),
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der Formel (II)
- worin die Substituenten -R&sub2;, -R und -R&sub1; in einer trans,trans Beziehung vorhanden sind und R, R&sub1;, R&sub2;, und R&sub3; sind so, wie oben definiert.
- Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R&sub3; R&sub4;-C(O)-R&sub5;- ist, worin R&sub4; so ist, wie oben definiert und R&sub5; ist Alkylen oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;-, worin R&sub7; Alkylen ist und R&sub6; so ist, wie oben definiert.
- Eine noch stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, oder R ist Tetrazolyl oder R ist -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, R&sub1; und R&sub2; sind unabhängig gewählt aus (i) Niederalkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) substituiertes Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy und (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Heterozyklus, und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; so ist, wie oben definiert und R&sub5; ist Alkylen oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;-, worin R&sub7; Alkylen ist, und R&sub6; so ist, wie oben definiert.
- Eine weitere stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6; ist, worin R&sub1;&sub6; Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, R&sub1; ist (i) Alkoxyalkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4-propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4- Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7- Methoxy-1,3 benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4- Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4- Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;, worin R&sub4; so ist, wie oben definiert und R&sub5; ist Alkylen oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;-, worin R&sub7; Alkylen ist und R&sub6; so ist, wie oben definiert.
- Eine andere stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6; ist, worin R&sub1;&sub6; Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, R&sub1; ist (i) Alkoxyalkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl-4- trifluormethoxyphenyl, 4-Pentyfluorethylphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4-propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxol, 1,4- Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxol, 7-Methoxy- 1,3-benzodioxol, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;- C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; so ist, wie oben definiert und R&sub5; ist Alkylen.
- Eine noch stärker bevorzugte Ausführung der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6; ist, worin R&sub1;&sub6; Niederalkyl oder Haloalkyl ist, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4- propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4- Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4- Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4- Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-i-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; so ist, wie oben definiert und R&sub5; ist Alkylen.
- Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4- propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;- C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; folgendes ist
- worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halo, Carboxy, Nitro oder Cyano und R&sub5; ist Methylen.
- Eine am stärksten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4- propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Caroxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3- benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; folgendes ist
- worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy und Halo, und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halo, Carboxy, Nitro oder Cyano und R&sub5; ist Methylen.
- Eine weitere am stärksten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (II), worin R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4- Propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3- benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyohenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; folgendes ist
- worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Isopropyl, und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halo, Carboxy, Nitro oder Cyano und R&sub5; ist Methylen.
- Eine weitere, am meisten bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) oder (II), worin
- R -C(O)&sub2;-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, R&sub1; ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4- propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4- Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofurnyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3- benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphewnyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R&sub5; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; folgendes ist
- worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo und Alkoxy, und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halo, Carboxy, Nitro oder Cyano und R&sub5; ist Methylen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formeln (I) und (II) und die synthetischen Intermediate, die in diesem Verfahren verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Antagonisierung von Endothelin in einem Säugetier (vorzugsweise einem Menschen), der/das eine solche Behandlung benötigt, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Strukturformel (I) oder (II) an das Säugetier umfasst.
- Die Erfindung betrifft weiterhin Zusammensetzungen zur Antagonisierung von Endothelin, welche einen therapeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) oder (II) umfassen.
- Die Verbindungen der Erfindung umfassen zwei der mehr asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome. Daher umfasst die vorliegende Erfindung Razemat-Mischungen, Mischungen von Diastereomeren, sowie einzelne Diastereomere der Verbindungen der Erfindung. Die Ausdrücke "S" und "R" Konfiguration sind so, wie definiert durch die IUPAC 1974 Recommendations for Section E,. Fundamental Stereochemistry, Pure Appi. Chem. (1976) 45, 13- 30.
- Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carbonsäureschutzestergruppe, welche verwendet wird, um die Carbonsäurefunktion zu blockieren oder zu schützen, während die Reaktionen, welche andere funktionale Stellen der Verbindung betreffen, durchgeführt werden. Carboxyschutzgruppen sind offengelegt in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" pp. 152, 186 (1981), welches hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Zusätzlich kann eine Carboxyschutzgruppe verwendet werden als ein Prodrug, wodurch die Carboxyschutzgruppe leicht abgetrennt werden kann, in vivo, beispielsweise durch enzymatische Hydrolyse, um die biologisch aktive Ausgangsverbindung freizusetzen. T. Higuchi und V. Stella liefern eine gründliche Besprechung des Prodrugkonzeptes in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), welches hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Solche Carboxyschutzgruppen sind im Fachgebiet wohl bekannt und wurden in breitem Umfang verwendet beim Schutz von Carboxylgruppen in den Bereichen von Penicillin und Cephalosporin, wie beschrieben in den U. S. Patentnummern 3,840,556 und 3,719,667, wobei diese Offenlegungen hierdurch durch die Bezugnahme eingeschlossen sind. Beispiele von Estern, welche nützlich sind als Prodrug für Verbindungen, welche Carboxygruppen enthalten, sind ersichtlich aus den Seiten 14-21 von "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory und Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), welches hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Typische Carboxyschutzgruppen sind C1 bis C8 Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl oder tertiäres Butyl und dergleichen); Haloalkyl; Alkenyl; Cycloalkyl und substituierte Derivate davon, wie zum Beispiel Cyclohexyl, Cyclopentyl und dergleichen; Cycloalkylalkyl und substituierte Derivate davon, wie zum Beispiel Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen; Arylalkyl, zum Beispiel Phenylethyl oder Benzyl und substituierte Derivate davon, wie zum Beispiel Alkoxybenzyl oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen; Arylalkenyl, zum Beispiel Phenylethenyl und dergleichen; Aryl und substituierte Derivate davon, zum Beispiel 5-Indanyl und dergleichen; Dialkylaminoalkyl (z. B. Dimethylaminoethyl und dergleichen); Alkanoyloxyalkylgruppen, wie zum Beispiel Acetoxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, 1-(Popionyloxy)-1-ethyl, 1-(Pivaloyloxyl)- 1-ethyl, 1-Methyl-1-(propionyloxy)-1-ethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl und dergleichen; Cycloalkanoyloxyalkylgruppen, wie zum Beispiel Cyclopropylcarbonyloxymethyl, Cyclobutylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Aroyloxyalkyl, wie zum Beispiel Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen; Arylalkylcarbonyloxyalkyl, wie zum Beispiel Benzylcarbonyloxymethyl, 2-Benzylcarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylalkyl, wie zum Beispiel Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl, 1- Methoxycarbonyl-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie zum Beispiel Methoxycarbonyloxymethyl, t- Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-1-ethyl, 1- Cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie zum Beispiel t- Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkylaminocarbonylaminoalkyl, wie zum Beispiel Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkanoylaminoalkyl, wie zum Beipsiel Acetylaminomethyl und dergleichen; Heterocycliccarbonyloxyakyl, wie zum Beispiel 4- Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Dialkylaminocarbonyöalkyl, wie zum Beispiel Dimethylaminocarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl und dergleichen; (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie zum Beispiel (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen; und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie zum Beispiel (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie hierin verwendet, bezeichnet jene Gruppen, die darauf abzielen, den N-terminus einer Aminosäure oder eines Peptides zu schützen, oder um eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen mehrerer synthetischer Verfahren zu schützen. Üblicherweise verwendete N- Schutzgruppen sind offengelegt in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)), welches hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. N- Schutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2- Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o- Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4- Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, und dergleichen; Sulfonylgruppen, wie zum Beispiel Benzensulfonyl, p-Toluensulfonyl und dergleichen; Carbamat-bildende Gruppen, wie zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-chlorbenzyloxycarbony, p- methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyloxycarbonoyl, 2-Nitro-4,5- dimetjoxybenzyloxycarbonoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonoyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t- Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbony, Allyloxycarbonyl, 2,2,2,-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen; Alkylgruppen, wie zum Beispiel Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen, wie zum Beispiel Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N- Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t- Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
- Der Ausdruck "Alkanoyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, angehängt an das Ausgangsmolekülteil über eine Carbonyl (-C(O)-)Gruppe. Beispiele von Alkanoyl umfassen Acetyl, Propionyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkanoylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkanoylgruppe, wie zuvor definiert angehängt an eine Aminogruppe. Beispiele für Alkanoylamino umfassen Acetamido, Propionylamino und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkanoylaminoalky", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub4;&sub3;-NH-R&sub4;&sub4;-, worin R&sub4;&sub3; eine Alkanoylgruppe ist und R&sub4;&sub4; ist eine Alkylengruppe.
- Der Ausdruck "Alkanoyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub3;&sub0;-O-R&sub3;&sub1;-, worin R&sub3;&sub0; eine Alkanoylgruppe ist und R&sub3;&sub1; ist eine Alkylengruppe. Beispiele für Alkanoyloxyalkyl umfassen Acetoxymethyl, Acetoxyethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein gerade- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, welches 2 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und welches ebenfalls zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthält. Alkenylgruppen umfassen beispielsweise Vinyl (Ethenyl), Allyl (Propenyl), Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, welche abgeleitet ist, aus einem gerad- oder verzeigtkettigen Kohlenwasserstoff, welches 2 bis 15 Kohlenstoffatome umfasst und welches mindestens eine Kohelnstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthält. Beispiele für Alkenylen umfassen -CH=CH-, -CH&sub2;CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;-, und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkenyloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkenylgruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an das Ausgangsmolekülteil über eine Sauerstoff(-O-)Verknüpfung. Beispiele für Alkenyloxy umfassen Allyloxy, Butenyloxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub4;&sub1;O-, worin R&sub4;&sub1; eine Niederalkylgruppe ist, wie oben definiert. Beispiele für Alkoxy umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub8;&sub0;O-R&sub8;&sub1;O-, worin R&sub8;&sub0; Niederalkyl ist, wie oben definiert und R81 ist Alkylen. Typische Beispiele für Alkoxyalkoxygruppen umfassen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, t- Butoxymethoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxyalkoxygruppe, wie zuvor definiert, angehängt an ein Alkylradikal. Typische Beispiele für Alkoxyalkoxyalkylgruppen umfassen Methoxyethoxyethyl, Methoxymethoxymethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie zuvor definiert, angehängt an ein Alkylradikal, wie zuvor definiert. Beispiele für Alkoxyalkyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxylgruppe, wie zuvor definiert, angehängt an das Ausgangsmolekülteil über eine Carbonylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonyl umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, wie zuvor definiert, angehängt an ein Alkenylradikal. Beispiele für Alkoxycarbonylalkenyl umfassen Methoxycarbonylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub3;&sub4;-C(O)-R&sub3;&sub5;-, worin R&sub3;&sub4; eine Alkoxygruppe ist und R&sub3;&sub5; ist eine Alkylengruppe. Beispiele für Alkoxycarbonylalkyl umfassen Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxycarbonylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub3;&sub8;-C(O)-NH-R&sub3;&sub9;-, worin R&sub3;&sub8; eine Alkoxygruppe ist und R&sub3;&sub9; ist eine Alkylengruppe.
- Der Ausdruck "Alkoxyarbonyoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub3;&sub6;-C(O)-O-R&sub3;&sub7;, worin R&sub3;&sub6; eine Alkoxygruppe ist und R&sub3;&sub7; ist eine Alkylengruppe
- Der Ausdruck "(Alkoxycarbonyl)thioalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, wie zuvor definiert, angehängt an ein Thioalkoxyradikal. Beispiele von (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy umfassen Methoxycarbonylthiomethoxy, Ethoxycarbonylthiomethoxy und dergleichen.
- Die Ausdrücke "Alkyl" und "Niederalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnen gerad- oder verzweigtkettige Alkylradikale, welche 1 bis 15 Kohlenstoffatome umfassen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n- Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylühenyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub5;&sub1;NH- worin R&sub5;&sub1; eine Niederalkylgruppe ist, beispielsweise Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylaminogruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an das Molekülteil über eine Carbonyl(-C(O)-)Verknüpfung. Beispiel für Alkylaminocarbonyl umfassen Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, welches an eine Alkylaminocarbonylgruppe angehängt ist.
- Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches angeheftet ist an eine Alkylaminocarbonylgruppe.
- Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub4;&sub0;-C(O)-NH-R&sub4;&sub1;-, worin R&sub4;&sub0; eine Alkylaminogruppe ist und R&sub4;&sub1; ist eine Alkylengruppe.
- Der Ausdruck "Alkylen" kennzeichnet eine zweiwertige Gruppe, abgeleitet von einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(C&sub3;)&sub2;CH&sub2;- und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkylsulfonylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an die Stammolekularkomponente, durch eine Sulfonylamino(-S(O)2- NH-)gruppe. Beispiele von Alkylsulfonylamino beinhalten Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkynyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, bestehend aus 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und weiterhin bestehend aus mindestens einer Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkynyl beinhalten -C C-H, H-C C-CH&sub2;-, H-C C-CH(CH&sub3;)- und dergleichen.
- Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet H&sub2;N-C(O)-.
- Der Ausdruck "Aminocarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Aminocarbonyl(NH&sub2;C(O)-)guppe angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Aminocarbonylalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet H&sub2;N-C(O)-, angeheftet an eine Alkoxygruppe, wie oben definiert. Beispiel von Aminocarbonylalkoxy umfassen Aminocarbonylmethoxy, Aminoarbonylethoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Aminocarbonyl(NH&sub2;C(O)-)gruppe angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Aroyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub3;&sub2;-C(O)-O-R&sub3;&sub3;-, worin R&sub3;&sub2; eine Arylgruppe ist und R&sub3;&sub3; ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Aroyloxyalkyl umfassen Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen mono- oder bizyklisches carbozyklisches Ringsystem, mit eine oder zwei aromatischen Ringen einschließend, aber nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein, mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Halo, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxcarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Arylakoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonlamino, Cyanoalkoxy, (Heterocyclic)alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoy, Phenyl und Tetrazolylalkoxy. Zusätzlich substituierte Arylgruppen schließen Tetrafluorphnyl und Pentafluorphenyl ein.
- Der Ausdruck "Arylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Arylgruppe angeheftet ist, zum Beispiel Phenylethenyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub4;&sub2;O-, worin R&sub4;&sub2; eine Arylalkylgruppe ist, zum Beispiel Benzyloxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Arylalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Arylalkoxygruppe angeheftet ist, zum Beispiel Benzyloxymethyl und der.
- Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an ein Niederalkylradikal, zum Beispiel Benzyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin definiert, bezeichnet R&sub4;&sub5;O-, worin R&sub4;&sub5; eine Arylgruppe, zum Beispiel Phenoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Arylalkylcarbonyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Arylalkylcarbonyloxygruppe (z. B., R&sub6;&sub2;C(O)O-, worin R&sub6;&sub2; eine Arylalkylgruppe ist) angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Aryloxyalkyl", bezeichnet eine Aryloxygruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an ein Alkylradikal. Beispiele von Aryloxyalkyl beinhalten Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Carboxaldehyd", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Formaldehydradikal, -C(O)H.
- Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Carbonsäureradikal, -C(O)OH.
- Der Ausdruck "Carboxyalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carboxygruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an ein. Alkenylradikal, wie zuvor definiert. Beispiele von Carboxyalkenyl umfassen 2-Carboxyethenyl, 3-Carboxy-1-ethenyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Carboxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carboxygruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an ein Alkoxyradikal, wie zuvor definiert. Beispiele von Carboxyalkoxy umfassen Carboxymethoxy, Carboxyethoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Cyanoalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie zuvor definiert, an welches eine Cyano(-CN)gruppe angeheftet ist. Beispiele von Cyanoalkoxy umfassen 3-Cyanopropoxy, 4-Cyanobutoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Cycloalkanoyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Cycloalkanoyloxygruppe (z. B. R&sub6;&sub0;-C(O)-O-, worin R&sub6;&sub0; eine Cycloalkylgruppe ist) angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Ringen einschließend, aber nicht begrenzt auf, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein, mit einem, zwei oder drei Substituenten, unabhängig gewählt von Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
- Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, angeheftet an ein Niederalkylradikal, einschließend, aber nicht begrenzt auf Cyclohexylmethyl.
- Der Ausdruck "Dialkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub5;&sub6;R&sub5;&sub7;N-, worin R&sub5;&sub6; und R&sub5;&sub7; unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, zum Beispiel Diethylamino, Methyl, Propylamino und dergleichen.
- Der Ausdruck "Dialkylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Dialkylaminogruppe angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Dialylaminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Dialkylaminogruppe, wie zuvor definiert, angehängt an das Ausgangsmolekülteil über eine Carbonyl(-C(O)- Verknüpfung. Beispiele für Dialkylaminocarbonyl umfassen Dimethylaminocarbony, Diethylaminocarbonyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Dialkylaminocarbonylgruppe angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub5;&sub0;-C(O)-R&sub5;&sub1;-, worin R&sub5;&sub0; eine Dialkylaminogruppe ist und R&sub5;&sub1; ist eine Alkylengruppe.
- Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnen I, Br, Cl oder F.
- Der Ausdruck "Haloalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches mindestens ein Halogensubstituent angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie zuvor definiert, welches mindestens einen Halogensubstituenten trägt, beispielsweise 2-Fluorethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Haloalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Haloalkoxygruppe angeheftet ist.
- Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylradikal, wie zuvor definiert, mit mindestens einem Halogensubstituenten, beispielsweise Chlormethyl, Fluorethyl, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "heterozyklischer Ring" oder "heterozyklisch" oder "Heterozyklus", wie hierin verwendet, bezeichnet jeglichen 3- oder 4-gliedrigen Ring, welcher ein Heteroatom enthält, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einen 5-, 6-, oder 7-gliedrigen Ring, welcher eins, zwei oder drei Stickstoffatome enthält; ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom; zwei Sauerstoffatome in nicht angrenzenden Positionen; ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom in nicht angrenzenden Positionen; oder zwei Schwefelatome in nicht angrenzenden Positionen. Der 5-gliedrige Ring hat 0-2 Doppelbindungen und der 6- und 7-gliedrige Ring hat 0-3 Doppelbindungen. Die Stickstoffheteroatome können gegebenenfalls quaternisiert sein. Der Ausdruck "heterozyklisch" umfasst ebenfalls bizyklische Gruppen, bei welchen ein beliebiger der obigen heterozyklischen Ringe fusioniert ist mit einem Benzolring oder einem Cyclohexanring oder einem anderen heterozyklischen Ring (zum Beispiel Indolyl, Dihyroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl oder Benzothienyl und dergleichen. Heterozyklen umfassen: Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazoryl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isoquinilinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Tiazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Pyrimidy, und Benzothienyl. Heterozyklen umfassen ebenfalls Verbindungen gemäß der Formel
- worin X* -CH&sub2;- oder -O- ist und Y* ist -C(O)- oder [-C(R")&sub2;-]v, worin R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3, wie zum Beispiel 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen. Heterozyklen umfassen ebenfalls bizyklische Ringe, wie zum Beispiel Chinuklidinyl und dergleichen.
- Heterozyklen können unsubstituiert, monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein, mit Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N = , worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Phenyl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und Niederalkyl. Zusätzlich können stickstoffhaltige Heterozyklen N- geschützt sein.
- Der Ausdruck "(Heterozyklus)alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine heterozyklische Gruppe, wie oben definiert, angehängt an ein Alkoxyradikal, wie oben definiert. Beispiele für (Heterozyklus)alkoxy umfassen 4-Pyridylmethoxy, 2- Pyridylmethoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "(Heterozyklus)alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine heterozyklische Gruppe, wie oben definiert, angehängt an ein Niederalkylradikal, wie oben definiert.
- Der Ausdruck "Heterozyklus(amino)" bezeichnet R&sub7;&sub7;-NH-, worin R&sub7;&sub7; eine aromatische heterozyklische Gruppe ist, wie oben definiert, welche an eine Aminogruppe angehängt ist. Der aromatische Heterozyklus ist substituiert mit dem Substituenten R&sub7;&sub5; und R&sub7;&sub6;, welche beide an die Atome des aromatischen Heterozyklus gebunden sind, welche direkt an den Stickstoff angehängt sind. R&sub7;&sub5; und R&sub7;&sub6; sind Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N = , worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Phenyl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und Niederalkyl. Der aromatische Heterozyklus kann gegebenenfalls substituiert sein mit einem dritten Substituenten, welcher gewählt ist aus der Gruppe aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino, (R*N = , worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Phenyl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und Niederalkyl.
- Der Ausdruck "Heterozykluscarbonyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichent R&sub4;&sub6;-C(O)-O-R&sub4;&sub7;-, worin R&sub4;&sub6; eine heterozyklische Gruppe ist und R&sub4;&sub7; ist eine Alkylengruppe.
- Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezeichnet -OH.
- Der Ausdruck "Hydroxyalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, an welches eine Hydroxygruppe angehängt ist.
- Der Ausdruck "Hydroxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie zuvor definiert, an welches eine Hydroxy(-OH)gruppe angehängt ist. Beispiele für Hydroxyalkoxy umfassen 3-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches eine Hydroxygruppe angehängt ist.
- Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet, bezeichnet -SH.
- Die Ausdrücke "Methylendioxy", und "Ethylendioxy" bezeichnen eine oder zwei Kohlenstoffketten, welche an das Ausgangsmolekülteil über zwei Sauerstoffatome angehängt sind. In diesem Fall von Methylendioxy wird ein fusionierter 5-gliedriger Ring gebildet. In dem Fall von Ethylendioxy wird ein fusionierter 6-gliedriger Ring geformt. Methylendioxy, welches an einem Phenylring substituiert ist, führt zu der Bildung eines Benzodioxolylradikals.
- Ethylendioxy, welches an einem Phenylring substituiert ist, führt zu der Bildung eines Benzodioxolylradikals.
- Der Ausdruck "im wesentlichen rein", wie hierin verwendet, bezeichnet 95% oder mehr der bezeichneten Verbindung.
- Der Ausdruck "Tetrazolyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Radikal gemäß der Stukturformel
- oder ein Tautomer davon.
- Der Ausdruck "Tetrazolylalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Tetrazolylradikal, wie oben definiert, angeheftet an eine Alkoxygruppe, wie oben definiert. Beispiele von Tetrazolylalkoxy umfassen Tetrazolylmethoxy, Tetrazolylethoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Thioalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub7;&sub0;S-, worin R&sub7;&sub0; ein Niederalkyl ist. Beispiele für Thioalkoxy umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
- Der Ausdruck "Thioalkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub8;&sub0;S-R&sub8;&sub1;O-, worin R&sub8;&sub0; ein Niederalkyl ist, wie oben definiert und R&sub8;&sub1; ist Alkylen. Typische Beispiele für Alkoxyalkoxygruppen umfassen CH&sub3;SCH&sub2;O-, EtSCH&sub2;O-, t-BuSCH&sub2;O und dergleichen.
- Der Ausdruck "Thioalkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Thioalkoxyalkoxygruppe, angeheftet an ein Alkylradikal. Typische Beispiele für Alkoxyalkoxyalkylgruppen umfassen CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;-, CH&sub3;SCH&sub2;OCH&sub2;- und dergleichen.
- Die Ausdrücke "trans,trans", wie hierin verwendet, bezeichnen die Orientierung der Substituenten (R1 und R2), in Bezug auf den zentralen Substituenten R, wie gezeigt
- Die Ausdrücke "trans,cis", wie hierin verwendet, bezeichnen die Orientierung der Substituenten (R1 und R2) in Bezug auf den zentralen Substituenten R, wie gezeigt
- oder
- Diese Definition umfasst beide Fälle, worin R und R&sub2; cis und R und R&sub1; trans sind und den Fall, worin R&sub2; und R trans sind und R und R&sub1; sind eis.
- Die Ausdrücke "cis,cis", wie hierin verwendet, bezeichnet die Orientierung der Substituenten (R&sub1; und R&sub2;) in Bezug auf den zentralen Substituenten R, wie gezeigt
- Typische Verbindungen der Erfindung umfassen:
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,4,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,4,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,4,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-trimethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Methoxy-4-propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,6-diethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6- diethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-diethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Methoxy-4-propoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethylphenyl)aminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-dibrom)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-dimethoxy)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4- Brom-2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2- ethyl-6-methyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,4,6-triethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure,
- [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure,
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-diisopropyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-diethyl-4-methyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin- 3-Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6- diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4- carboxy-2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4- nitro-2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(-4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2- isopropyl-6-methyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2-ethyl-6-methoxy)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
- trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Methoxy-4-propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,-6- diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- trans,trans-2-(3-Methoxy-4-propoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure; und
- [2R,3R,4S]2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6- diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-Carbonsäure,
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Am stärksten bevorzugt ist die Verbindung trans,trans-2-(4- Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6- diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- Carbonsäure;
- [2R,3R,4S]2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6- diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-Carbonsäure;
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Erfindung sind im Schema I-VII gezeigt.
- Schema I zeigt das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung, worin m = 0 und W -CO&sub2;H ist. Ein β-ketoester 1, worin E Niederalkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist, wird zur Reaktion gebracht mit einer Nitrovinylverbindung 2, in Vorhandensein einer Base (zum Beispiel, 1,8- Diazabizyklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) oder Natriumethoxid oder Natriumhydrid und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluen, Benzen, Tetrahydrofuran oder Ethanol und dergleichen. Das Kondensationsprodukt 3 wird reduziert (beispielsweise Hydrierung unter Verwendung eines Raney-Nickel oder Platinumkatalysators). Das entstehende Amin bildet einen Ring, um das Dihydropyrrol 4, zu ergeben. Die Reduktionen von 4 (beispielsweise durch Natriumcyanoborhydrid oder katalytische Hydrierung und dergleichen) in einem THF Lösungsmittel und dergleichen, ergibt die Pyrrolidinverbindung 5 in einer Mischung von cis,cis, trans,trans und cis,trans Produkten. Die chromatögraphische Trennung entfernt das cis,cis Isomer, was eine Mischung der trans,trans und cis,trans Isomere zurücklässt, welche weiter verarbeitet werden. Das cis,cis Isomer kann epimerisiert werden (beispielsweise durch Verwendung von Natriumethoxid in Ethanol), um das trans,trans Isomer zu ergeben und dann fortgeführt werden, wie unten beschrieben. Der Pyrrolidinstickstoff wird (1) acyliert oder sulfoniliert mit R&sub3;-X (R&sub3; ist R&sub4;-C(O)- oder R&sub6;-S(O)&sub2;- und X ist eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halid (Cl wird bevorzugt) oder X zusammengenommen mit R&sub4;-C(O)- oder R&sub6;-S(O)&sub2;- bildete ein aktiviertes Ester einschließlich Ester oder Anhydride, welche von Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen abgeleitet sind, Alkoxycarbonylhalide, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamind, 2,4,5-Trichlorphenol und dergleichen) oder (2) alkyliert mit R&sub3;- X, worin X Abgangsgruppe ist. (beispielsweise X ist eine Halid (zum Beispiel Cl, Br oder I) oder X ist eine Abgangsgruppe, wie Sulfonat (zum Beispiel Mesylat, Tosylat, Triflat und dergleichen)) in Vorhandensein einer Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin oder Triethylamin und dergleichen, um das N-abgeleitete Pyrrolidin 6 zu ergeben, welches immer noch eine Mischung von trans,trans und cis,trans Isomeren ist. Die Hydrolyse des Esters 6 (zum Beispiel unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in EtOH(H&sub2;O) hydrolisiert selektiv die trans,trans Ester, um eine Mischung von 7 und 8 zu ergeben, welche leicht getrennt werden können.
- Viele der β-ketoester-Ausgangsmaterialien, die in der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind kommerziell verfügbar. Sie können auch hergestellt werden gemäß den Verfahren, die in Schema VIII gezeigt sind. In dem Verfahren von Schema VIII(a) wird ein aromatisches, heteroaromatisches oder α-quarterniäres Methylketon deprotoniert (z. B. mit Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid) und mit einem Reagenz behandelt, welches in der Lage ist, eine Carboalkoxygruppe zu übertragen, (z. B. Diethylcarbonat, Methylchloroformat oder Di-tert- butyldicarbonat). Alternativ kann, wie in Schema VIII(b) gezeigt, eine Carbonsäure aktiviert werden (z. B. mit Carbonyldiisodiazol oder Oxalylchlorid) und mit einen Acetat equivalent (z. B. Ethyllithioacetat, Magnesiummethylmalonat oder Meldrum's Säure gefolgt durch thermale Alkoholyse) behandelt werden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform ist in den Schemen II und III gezeigt. Ein Benzoylacetat 26 wird umgesetzt mit einer Nitrovinylbenzodioxolylverbindung 27 unter Verwendung von 1,8- Diazabizyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) als Base in Toluen, um die Verbindung 28 zu ergeben. Die katalytische Hydrierung und Verwendung von Raney-Nickel führt zu Reduktion der Nitrigruppe zu einem Amin und die folgende Ringschließung ergibt das Dihydropyrrol 29. Die Doppelbindung wird mit Natriumcyanoborohydrid reduziert, um die Pyrrolidinverbindung 30 als eine Mischung von -cis,cis, trans,trans und cis,trans Isomeren zu ergeben. Die Chromotographie trennt die cis,cis Isomere heraus, was eine Mischung von trans,trans und cis,trans Isomeren (31) zurücklässt.
- Schema III zeigt die weitere Verarbeitung des trans,trans Isomers. Die Mischung (31) von trans/trans und cis/trans Pyrrolidinen, die in Schema IV beschrieben ist, wird umgesetzt mit Br-CH&sub2;C(O)NHR&sub4; in Acetolitril in Vorhandensein von Ethyldiisopropylamin, um die alkylierte Pyrrolidinverbindung 32 zu ergeben, weiterhin als eine Mischung von trans,trans und cis,trans Isomeren. Natriumhydroxid in Ethanol-Wasser hydrolisiert den Ethylester der trans,trans-Verbindung, läßt jedoch den Ethylester der cis,trans-Verbindung unberührt, wodurch die Trennung der trans,trans Carbonsäure 33 von dem cis,trans-Ester 34 ermöglicht wird.
- Schema IV zeigt die Herstellung von Verbindungen, worin W keine Carbonsäure ist. Verbindung 55, welche hergestellt werden kann durch die Verfahren, die in Schema IV beschrieben sind, wird umgewandelt (beispielsweise unter Verwendung von Peptid- Kopplungsbedingungen, z. B. N-Methylmorpholin, EDCL und HOBt, im Vorhandensein von Ammoniak oder andere Amid-Bildungsreaktionen), um das Carboxamid 56 zu ergeben. Das Carboxamid wird dehydriert (beispielsweise unter Verwendung von Phosphoroxychlorid in Pyridin), um das Nitril 57 zu ergeben. Das Nitril wird unter Standart-Tetrazol-Bildungsbedingungen (Natriumacid und Triethylaminhydrochlorid oder Trimethylsilylazid und Zinnoxid) umgesetzt, um das Tetrazol 58 zu ergeben. Alternativ wird das Nitril 57 mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base (zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin, Natriummethoxid oder NaH) in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMF, DMSO oder Dimethylacetamid umgesetzt, um das Amidoxim 59 zu ergeben. Das Amidoxim 59 wird mit einem Methyl- oder Ethylchloroformat in einem konventionellen organischen Lösungsmittel (wie zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, THF, Acetonitril oder Pyridin) im Vorhandensein einer Base (zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat) umgesetzt, um eine O- Acylverbindung zu ergeben. Die Erhitzung des O-Acyl-Amidoxims in einem inerten Lösungsmittel (wie zum Beispiel Benzen, Toluen, Xylen, Dioxan, THF, Dichlorethan oder Chloreform und dergleichen) führt zu einer Ringbildung zu der Verbindung 60. Alternativ erbringt das Umsetzen des Amidoxims 59 mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Dioxan und THF und dergleichen) das Oxothiadiazol 61.
- Schema V zeigt ein Verfahren zur Synthetisierung von Pyrrolidinen durch einen Azomethidinylid-Typ [3+2]-cyclozusatz zu einem Acrylat. Allgemeine Strukturen, wie zum Beispiel Verbindung 70 setzen sich bekanntlich zu ungesättigten Estern, wie zum Beispiel 71 zu, um Pyrrolidine, wie zum Beispiel die Verbindung 72 zu ergeben (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987) und S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960-68 (1989)). Silylimin 73 wird umgesetzt mit dem Acrylat 74 in Anwesenheit von Trimethylsilyltriflat und Tetrabutylammoniumfluorid, um das gewünschte Pyrrolidin 75 als ein Mischung von Isomeren zu ergeben. Dieses Verfahren kann modifiziert werden, um die N- Acetamidoderivate direkt zu ergeben, in dem 73 und 74 direkt mit dem geeigneten Bromoacetamid (zum Beispiel Dibutylbromoacetamid) in Anwesenheit von Tetrabutylammoniumiodid und Cesiumfluorid umgesetzt wird, um die Verbindung 76 zu ergeben.
- Schema VI zeigt ein Verfahren zur Herstellung eines enantiomerisch reinen Pyrrolidins 80, welches weiter bearbeitet werden kann an dem Stickstoff des Pyrrolidins. Der intermediäre racemische Pyrrolidinester 77 (beispielsweise hergestellt durch das Verfahren, welches in Schema V beschrieben ist) wird Boc- Stickstoff geschützt (beispielsweise durch Behandlung mit BOC&sub2;O) und danach wird der Ester hydrolysiert (beispielsweise unter Verwendung von Natrium oder Lithiumhydroxid in Ethanol und Wasser), um die t-Butylcarbamoylpyrrolidincarbonsäure 78 zu ergeben. Die Carbonsäure wird umgewandelt in ihr (+)-α- Methylbenzylaminsalz, welches rekristallisiert werden kann (beispielsweise aus Ethylacetat und Hexan oder Chloroform und Hexan), um das diastereomerisch reine Salz zu ergeben. Diese diastereomerisch reine Salz kann neutralisiert werden (beispielsweise mit Natriumcarbonat oder Zitronensäure), um die enantiomerisch reine Carbonsäure 79 zu ergeben. Der Stickstoff des Pyrrolidins kann entschützt werden (beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure) und der Ester kann erneut gebildet werden durch die Verwendung von Ethanolsalzsäure, um das Salz 80 zu ergeben. Alternativ kann man Ethanol-HCL verwenden, um die Schutzgruppe abzutrennen und den Ester in einem Schritt zu bilden. Der Stickstoff des Pyrrolidins kann weiter bearbeitet werden (zum Beispiel durch Behandlung mit dem Dibutylamid von Bromacetamid in Acetonitril in Anwesenheit von Diisopropylethylamin), um die optisch wirksame Verbindung 81 zu ergeben. Die Anwendung von (-)-α-Methylbenzylamin ergibt das gegensätzliche Enantiomer.
- Ein bevorzugtes Verfahren ist in Schema VII gezeigt. Nitrovinylverbindung (88) wird umgesetzt mit beta-keto-Ester 89 in Anwesenheit einer Base, wie zu Beispiel Natriumethoxid und dergleichen oder einem Trialkylamin, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin und dergleichen oder einem Amidin, wie zum Beispiel DBU und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Toluen, DMF, Acetonitril, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Methylenchlorid und dergleichen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten, bis über Nacht, um die Verbindung 90 zu ergeben. Die Reduktion der Nitrogruppe gefolgt durch die Ringbildung wurde durchgeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Abwehrstoffdruck von etwa einem atmosphärischen Druck bis 300 p. s. i. Von etwa einer Stunde bis etwa einem Tag der Verbindung 90 in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Ethyl, Acetat, Toluen, Ethanol, Isopropanol, DMF oder Acetonitril und dergleichen, unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, Palladium auf Kohlenstoff, einem Platinumkatalysator, wie zum Beispiel Platinoxid, Platin auf Carbon oder Platin auf Alluminium und dergleichen oder einem Rhodiumkatalysator, wie zum Beispiel Rhodium auf Kohlenstoff oder Rhodium auf Alluminium und dergleichen und der gleiche ergibt das intermediäre Nitron 91a oder eine Mischung von Nitron 91a und Imin 91b. Die Reaktionsmischung, die das Nitron oder Nitron/Imin-Gemisch umfasst, wird mit einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder Essigsäure oder Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Methansulfonsäure und dergleichen behandelt und die Hydrierung wird fortgesetzt, um die Pyrrolidinverbindung 92 als das cis,cis-Isomer zu ergeben. Die Epimerisierung bei C-3 wird durchgeführt, durch Behandlung der Verbindung 92 mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumethoxid, Kalium t-Butoxid, Lithium t-Butoxid oder Kalium t-Amyloxid und dergleichen oder einem Trialkylamin, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin und dergleichen oder einem Amidin, wie zum Beispiel DBU und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Ethylacetat, Isopropylacetat, THF, Toluen oder DMF und der bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 120ºC, um die trans,trans- Verbindung 93 zu ergeben. Die Verbindung 93 ihrerseits, kann gegebenenfalls aufgelöst werden in Enantiomere vor dem Umsetzen mit X-R&sub3;. Das im Wesentlichen reine (d. h. mindestens 95% des gewünschten Isomers) optisch aktive (+)-Isomer der Verbindung 93 wird erzielt, durch die Behandlung einer Mischung des (+)- Isomers und des (-)-Isomers von 93 mit S-(+)-Mandelsäure, D- Weinsäure oder D-Isopropylacetat, Ethanol oder Isopropanol und dergleichen. Das (+)-Isomer von 93 kristallisiert selektiv als Salz, wobei es das (-)-Isomer von 93 in Lösung lässt. Alternativ kann im Wesentlichen reine (d. h. mindesten 95% des gewünschten Isomers) optisch aktive (-)-Isomer der Verbindung 93 selektiv kristallisiert werden, durch das Umsetzen einer Mischung des (+)-Isomers und des (-)-Isomers von 93 mit einer L-Weinsäure, L- Dobenzoylweinsäure oder L-Pyroglutaminsäure und dergleichen, was das gewünschte (+)-Isomer der Verbindung 93 in Lösung beläßt.
- Die Verbindung 93 (racemisch oder optisch aktiv) wird umgesetzt mit X-R&sub3; (worin X eine Abgangsgruppe ist (beispielsweise ein Halid oder ein Sulfonat) und R&sub3; ist so, wie zuvor definiert), unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, THF, Toluen, DMF oder Ethanol und dergleichen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC, um den intermediären Ester 94 zu ergeben. Der Ester kann isoliert werden oder in situ umgewandelt werden, in die Carbonsäure (95) unter Verwendung von Hydrolysebedingungen, wie zum Beispiel einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid und dergleichen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol-Wasser oder THF-Ethanol und dergleichen. Schema I Schema II Schema III Schema IV Schema V Schema VI Schema VII Schema VIII
- Verbindungen, welche nützlich sind als Zwischenstoff für die Herstellung von Verbindungen der Erfindung sind:
- worin
- m 0 bis 6 ist;
- W ist (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
- (b) -PO&sub3;H&sub2;,
- (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist
- (d) -CN,
- (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
- (f) Alkylaminocarbonyl,
- (g) Dialkylaminocarbonyl,
- (h) Tetrazoyl,
- (i) Hydroxy,
- (j) Alkoxy,
- (k) Sulfonamido,
- (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
- (m) -S(O)2NHC(O)R16,
- oder
- und
- R1 und R2 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxyalkylm Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterozyklus, (heterozyklus)Alkyl und
- (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen, unter der Voraussetzung, das eines oder beide von R&sub1; und R&sub2; nicht Wasserstoff sind;
- oder ein Salz davon;
- und eine Verbindung gemäß der Formel:
- worin n 0 oder 1 ist;
- m ist 0 bis 6;
- W ist W ist (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
- (b) -PO&sub3;H&sub2;,
- (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist
- (d) -CN,
- (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
- (f) Alkylaminocarbonyl,
- (g) Dialkylaminocarbonyl,
- (h) Tetrazoyl,
- (i) Hydroxy,
- (j) Alkoxy,
- (k) Sulfonamido,
- (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
- (m) -S(O)2NHC(O)R16,
- oder
- und
- R1 und R2 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxyalkylm Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterozyklus, (heterozyklus)Alkyl und
- (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen, unter der Voraussetzung, das eines oder beide von R&sub1; und R&sub2; nicht Wasserstoff sind;
- oder ein Salz davon.
- Bevorzugte Zwischenstoffe umfassen Verbindungen der Strukturformel (III), (IV) und (V), worin
- m null oder 1 ist;
- W ist -CO&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
- und R&sub1; und R&sub2; sind so, wie oben definiert; oder
- das im wesentlichen reine (+)- oder (-)-Isomer davon.
- Besonders bevorzugte Zwischenstoffe sind Verbindungen der Strukturformel (III), (IV) und (V), worin
- m 0 ist;
- W ist -CO&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
- und R1 ist (i) Alkoxyalkoxyalkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) Ohenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4- propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4- Pentafluorethylphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxol, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy und R2 ist 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethylphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl; oder
- das im wesentlichen reine (+)- oder (-)-Isomer davon.
- Das zuvor gesagte kann besser verstanden werden, unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche darstellend bereitgestellt werden und nicht die Reichweite des erfinderischen Konzeptes einschränken sollen. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Boc für tert-Vutyloxycarbonyl, Cbz für Benzyloxycarbonyl, DBU für 1,8-Diazabizyklus[5.4.0]undec-7- en, EDCl für 1-(3-Dimethylaminopropyl-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, HOBt für 1-Hydroxybenzotriazol, Et&sub3;N für Triethylamin, TFA für Trifluoressigsäure und THF für Tetrahydrofuran.
- Zu Ethyl (4-methoxybenzoyl)acetat (23,0 g, 0,104 mol), hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), und 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (17,0 g, 0,088 mol), aufgelöst in 180 ml Toluen und auf 80ºC erhitzt, wurde 1,8-Diazabizyklus[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,65 g) unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, bis das Gesamte Nitroausgangsmaterial aufgelöst war. Die Lösung wurde ohne Erwärmung für 30 Minuten gerührt und dann wurden weitere 0,65 g DBU zugesetzt. Nach weiteren 45 Minuten Rühren zeigte eine Dünnschichtchromatographie (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) das Fehlen des Nitroausgangsmaterials an. Toluen (200 ml) wurde zugesetzt und die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung von 3 : 1 Hexan-Ethylacetat als Laufmittel, um 21,22 g des gewünschten Produktes als eine Mischung der Isomere und 9,98 g rück-gewonnenes Ethyl(4- methoxybenzoyl)acetat zu ergeben.
- Die aus Beispiel 1A erzielte Verbindung (21 g) in 500 ml Ethanol wurde unter 4-Atmospheren Wasserstoffdruck unter Verwendung eines Raney-Nickel 2800 Katalysators (51 g) hydrogeniert. (Der Raney-Nickel wurde mit Ethanol dreimal vor dessen Anwendung gewaschen.) Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel unter Verwendung von 8,5% Ethylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel, um 12,34 g des gewünschten Produktes zu ergeben.
- Die aus Beispiel 1B entstanden Verbindung (11,89 g, 0,324 mol) wurde aufgelöst in 27 ml Tetrahydrofuran und 54 ml von Ethanol. Natriumcyanoborhydrid (2,35 g, 0,374 mol) und Smg Bromocresol grün wurden zugesetzt. Zu dieser blauen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1 : 2 konzentrierter HCl in Ethanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, das die Farbe bei einem leichten gelb-grün gehalten wurde. Nach dem die gelbe Farbe zurückblieb, ohne Zusatz von HCl wurde die Lösung weiter 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und dann zwischen Chloroform und einer wässerigen Kaliumbicarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung von 85 : 15 Ethylacetat-Hexan als Laufmittel, um 5,96 g einer Mischung von 64% trans,trans- Verbindung und 34% cis,trans-Verbindung zu ergeben. Eine weiter Elusion mit reinem Ethylacetat ergab 0,505 g eines unbekannten Feststoffes, gefolgt durch 3,044 g reiner cis,cis-Verbindung.
- Zu einer gerührten Lösung von 2,4,6-Trimethylanilin (1 g, 7,40 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) bei -50ºC wurden hintereinander N,N-diisopropylethylamin (1,58 ml, 8,14 mmol, 1,1 eq) und Bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 eq) zugesetzt, in einer solchen Art und Weise, dass die Temperatur -40ºC nicht überschritt. Nach dem Abschluss des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nach Rühren für weitere 30 Minuten wurde die Mischung verdünnt mit Ether (70 ml) und in 1 N Natriumbisulfatlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die obere Schicht wurde hintereinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel auf das halbe Volumen verdampft, wobei zu diesem Zeitpunkt das Produkt kristallisiert wurde. Die Kristalle wurden durch Vakuumfiltration entfernt, um die Titelverbindung (1,51 g, 80%) zu ergeben.
- Die Mischung aus 64% trans,trans- und 34% cis,trans- Pyrrolidinen (die aus Beispiel 1C entstehende Mischung) (5,72 g, 15,50 mmol), Ethyldiisopropylamin (4,20 g, 32,56 mmol) und die aus Beispiel 1D entstehende Verbindung (19,0 mmol) in 30 ml Acetonitril wurden für 1 Stunden auf 50ºC erhitzt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst, mit Kaliumbicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um das Produkt als ein Mischung aus trans,trans- und cis,trans- Ethylestern zu ergeben.
- Diese Mischung wurde in einer Lösung von 50 ml Ethanol und 15 ml Wasser, welches 5,00 g Natriumhydroxid enthielt, aufgelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und 60 ml Wasser wurden hinzugesetzt.
- Die Mischung wurde mit Ether reagiert, um den nicht umgesetzten cis,trans-Ethylester zu entfernen. Die wässerige Phase wurde mit Salzsäure behandelt bis sie leicht . . . war. Sie wurde dann weiter mit Essigsäure neutralisiert, um das rohe Säureprodukt zu ergeben. Das rohe Produkt wurde gefiltert und gereinigt, indem es in Tetrahydrofuran aufgelöst, über Natriumsulfat getrocknet, in vakuo konzentriert und aus Ether kristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (1H, bs), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95 (5H, m), 6.82 (1H, bd, J = 8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 5.96 (2H, s), 3.97 (1H, bd, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.57 (bdd, 10&3 Hz), 3.45 (1H, d, J = 16 Hz), 3.13 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.06 (6H, s). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 517 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 68.56. H, 6.33, N 5.33. Gef.: C, 68.84, H, 6.20, N, 5.31
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (1H, bs), 7.21 (1H, dd, J = 12&2 Hz), 7.12 (1H, bd, J = 8 Hz), 6.95 (1H, t, 8 Hz), 6.90 (2H, bs), 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.89 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.56 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.45 (1H, d, J = 16 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10 Hz), 3.07 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.02 (1H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3H, s), 2.07 (6H, s). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 535 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;FN&sub2;O&sub6;·0.75 H&sub2;O: C, 65.74, H, 5.98, N 5.11. Gef.: C, 65.96, H, 5.88, N, 5.16
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.21 (1H, bs), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, 3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.85 (2H, q, J = 7 Hz), 3.70 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.58 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.13 (1H, t, J = 10 Hz), 2.99 (1H, d, J = 16 Hz), 2.25 (3H, s), 2.05 (6H, s), 1.81 (2H, sext, J = 7 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 545 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;·0.33 H&sub2;O: C, 69.79, H, 6.71, N 5.09. Gef.: C, 69.78, H, 6.73, N, 4.81
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.24 (1H, bs), 7.39 (2H, d, J = 6 Hz), 7.21 (1H, dd, 8&6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 6.92 (2H, d, 8 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.82 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.56 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.45 (1H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.13 (1H, t, J = 10 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16 Hz), 2.42 (4H, q, J = 7 Hz), 1.08 (6H, t, J = 7 Hz). MS (DCl, N3) m/e 559 (M + H&sub4;&spplus;), 531 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;: C, 70.17, H, 6.46, N 5.28. Gef.: C, 69.88, H, 6.42, N, 5.09.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.27 (1H, bs), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, dd, 8&6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3 Hz), 5.92 (1H, d, J = 3 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.85 (2H, q, J = 7 Hz), 3.70 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.55 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.13 (1H, t, J = 10 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16 Hz), 2.43 (4H, q, J = 7 Hz), 1.82 (2H, sext, J = 7 Hz), 1.08 (6H, t, J = 7 Hz) 1.04 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 559 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;·0.25 H&sub2;O: C, 70.38, H, 6.89, N 4.97. Gef.: C, 70.49, H, 6.85, N, 4.68.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.21 (1H, bs), 7.22 (1H, dt, J = 8&2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8&2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10 Hz), 3.90 (3H, s), 3.72 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.58 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1H, t, J = 10 Hz), 3.12 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 16 Hz), 2.45 (4H, q, J = 7 Hz), 1.09 (6H, t, J = 7 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 549 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;FN&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 66.78, H, 6.15, N 5,02. Gef.: C, 66.81, H, 5.89, N, 4.87.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.23 (1H, bs), 7.23 (1H, d, J = 2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 7.11 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3 Hz), 5.92 (1H, d, J = 3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10 Hz), 3.72 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.55 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.47 (1H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1H, t, J = 10 Hz), 3.12 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 16 Hz), 2.45 (4H, q, J = 7 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 1.09 (6H, t, J = 7 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 563 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O&sub6;·0.15 TFA: C, 66.92, H, 6.11, N 4.83. Gef.: C, 67.19, H, 5.75, N, 4.69.
- trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)- pyrrolidin-3-carbonsäure
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.24 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 3 Hz), 7.21 (1H, bd), 7.14 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10 Hz), 3.90 (3H, s), 3.72 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.58 (1H, dd, 11&5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1H, t, J = 10 Hz), 3.12 (1H, dd, 8&6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 16 Hz), 2.45 (4H, q, J = 7 Hz), 1.09 (6H, t, J = 7 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 579 (M + H&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O&sub7;·1.5 H&sub2;O: C, 63.65, H, 6.31, N 4.64. Gef.: C, 64.00, H, 6.29, N. 4.26.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 10 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9&3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 6.85 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.95 (1H, d, J = 2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 3.97 (2H, q, J = 9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.60-3.45 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.03 (1H, d J = 18 Hz), 2.43 (4H, q, J = 9 Hz), 1.87 (2H, m), 1.08 (6H, t, J = 9 Hz), 1.04 (3H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 589 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub7;·0.45 H&sub2;O: C, 68.43, H, 6.91, N, 4.69. Gef.: C, 68.45, H, 6.91, N, 4.62.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.26 (1H, bs), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 10 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2 Hz), 5.92 (1H, d, J = 2 Hz), 4.10-3.90 (3H, m), 3.71 (1H, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 18 Hz), 2.43 (4H, q, J = 9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 9 Hz), 1.08 (6H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 545 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 69.42, H, 6.74, N, 5.06. Gef.: C, 69.52, H, 6.52, N, 4.89.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.32 (1H, bs), 7.37 (2H, d, J = 9 Hz), 7.08 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.95 (1H, d, J = 2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 10&5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 18 Hz), 3.13 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 18 Hz), 2.10 (6H, s). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 502 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;· 0.5 H&sub2;O: C, 68.09, H, 6.11, N, 5.48. Gef.: C, 67.98, H, 6.02, N, 5.33.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.30 (1H, bs), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 10 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.93 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.60- 3.50 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 18 Hz), 2.43 (4H, q, J = 9 Hz), 1.82 (2H, m), 1.08 (6H, t, J = 9 Hz), 1.05 (3H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 589 (MH&spplus;). Anal. ber. für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub7;·0.25 H&sub2;O: C, 68.84, H, 6.88, N, 4.72. Gef.: C, 68.80, H, 6.59, N, 4.52.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 10 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9&3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.97 (3H, q, J = 9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.60-3.45 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.02 (1H, d J = 18 Hz), 2.42 (4H, q, J = 9 Hz), 1.85 (2H, m), 1.08 (6H, t, J = 9 Hz), 1.05 (3H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 619 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub8;: C, 67.94, H, 6.84, N, 4.53. Gef.: C, 67.65, H, 6.98, N, 4.44.
- Durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.58 (1H, bs), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40 (2H, bd, J = 10 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 5.93 (2H, s), 3.98 (1H, bd, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.73 (2H, m), 3.55 (1H, bd, J = 15 Hz), 3.13 (2H, m), 3.01 (1H, bd, J = 18 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 633 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;Br&sub2;N&sub2;O&sub6;·0.3 H&sub2;O: C, 50.85, H, 3.89, N, 4.39. Gef.: C, 50.45, H, 3.48, N, 4.22.
- Zu Piperonal (15,55 kg, 103,5 mol) unter einer Stickstoffatomosphäre und unter mechanischem Rühren wurde Ammoniumacetat (13,4 g, 173,8 mol), Essigsäure (45,2 kg) und Nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol) hintereinander zugesetzt. Die Mischung wurde auf 70ºC erwärmt. Nach ca. 30 Minuten begann das gelbe Produkt zu kristallisieren. Die Temperatur der Reaktion wurde auf 80ºC erwärmt und für ca. 10 Stunden gerührt bis nur noch minimalen Mengen Piperonal verbleiben. Die einigermaßen dickflüssige Reaktionsmischung wurde auf 10ºC gekühlt und gefiltert. Der Niederschlag wurde mit Essigsäure (2 · 8 kg) und dann Wasser (2 · 90 kg) gewaschen. Das Produkt wurde unter Stickstoffspülung und dann in einem Vakuumofen bei 50ºC für 2 Tage getrocknet um 15,9 kg (805) der Titelverbindung als einen hell gelben Feststoff zu ergeben.
- Zu Kalium Titelverbindung-Amylat (25 Gewichtsprozent, 50,8 kg, 99,26 mol) in Toluen (15,2 kg) 5ºC gekühlt, unter mechanischem Rühren und unter Stickstoff wurde eine Mischung von 4-Methoxyacetophenon (6,755 kg, 44,98 mol) und Diethylcarbonat (6,40 kg, 54,18 mol) in Toluen über 1 Stunde zugesetzt, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 60ºC für 8 Stunden erwärmt, bis kein 4- Methoxyacetophenon durch HPLC mehr nachgewiesen wurde. Die Mischung wurde auf 20ºC gekühlt und durch den Zusatz einer Mischung von Essigsäure (8 kg) und Wasser (90 kg) über 30 Minuten gestillt, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 5% Natriumbicarbonatlösung (41 kg) gewaschen und auf 14,65 kg konzentriert. Die Temperatur wurde während der Destillation unterhalb von 50ºC gehalten. Das gelbe Produktkonzentrat wurde durch HPLC gegen einen externen Standard untersucht und der Ertrag war nachweislich 9,40 kg (94%).
- Zu der aus Beispiel 15A erzeugten Verbindung (7,5 kg, 37,9 mol), suspendiert in THF (56 kg) wurde unter mechanischem Rühren und unter Stickstoffatomosphäre die Verbindung, die aus Beispiel 15B entsteht (8,4 kg, 37,9 mol) hinzugesetzt. Die Mischung wurde auf 17ºC gekühlt, Natriumethoxid (6,4 g, 0,095 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde für 30 Minuten gerührt. Nach ca. 15 Minuten war das Nitrostyren vollständig aufgelöst. Natriumethoxid (6,4 g, 0,095 mol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde bei 25ºC gerührt, bis die HPPLC weniger als 1 Flächenprozent Ketoester als Rest anzeigte. Die Reaktion wurde auf 32,2 kg konzentriert, welche gemäß einem HPLC Assay ca. 14,9 kg (95%) war.
- Raney Nickel (20,0 g), aus dem das Wasser dekantiert wurde in einen gerührten Hydrierapparat eingeführt, welcher mit einer Thermokopplung versehen war. THF (20 ml), die rohe Verbindung, die aus Beispiel 15C entsteht (40,82 g, 0,0482 mol) und Essigsäure (2,75 ml, 0,0482 mol) nacheinander zugesetzt. Die Mischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre bei 60 psi gesetzt, bis die Wasserstoffaufnahme dramatisch abfiel. TFA wurde zugesetzt und die Mischung wurde bei 200 psi hydrogeniert, bis die HPLC kein restliches Imin und < 2 Flächenprozent Nitron anzeigte. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde durch HPLC untersucht und enthielt nachweislich 13,3 g (75% Ertrag) der cis,cis- Pyrrolidinverbindung. Das Filtrat wurde konzentriert und versetzt mit zusätzlichem THF (200 ml), um eine endgültiges Volumen von 100 ml zu ergeben. Die Mischung wurde mit 2 N NaOH Lösung (50 ml) neutralisiert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten, fast farblosen, Ethylacetatschichten wurde durch einen externen Standard durch HPLC untersucht und enthielten 13,0 (73%) der Titel Verbindung.
- Die Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 15D entsteht (38,1 g, 0,103 mol) wurde mit Ethanol (20 ml) versetzt zu einem endgültigen Volumen von 100 ml und Natriumethoxid (3,40 g, 0,050 mol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 75ºC erhitzt. Als die HPLC anzeigte, daß weniger als 3% des cis,cis Isomers zurückblieb, wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wurde durch HPLC gegen einen externen Standard untersucht und enthielt nachweislich 34,4 g (90% Ertrag) der Titelverbindung. Die rohe Verbindungslösung wurde konzentriert und der Rückstand in Isopropylacetat (400 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 150 ml) gewaschen und dann mit 0,25 M Phosphorsäurelösung (2 · 400 ml) extrahiert. Die kombinierten Phosphatschichten wurden mit Ethylacetat (200 ml) verrührt und auf einen pH von 7 mit festem Natriumbicarbonat (21 g) neutralisiert. Die organische Schicht wurde getrennt und enthielt nachweislich 32,9 g (87%) der Titelverbindung.
- Der racemische Aminoester aus Beispiel 1 (32,9 g) wurde aufgelöst in 50 ml Acetonitril. (S)-(+)-Mandelsäure (2,06 g, 0,0136 mmol) wurde zugesetzt und aufgelöst. Die Mischung wurde abgesetzt mit dem Produkt und man ließ sie für 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und für 5 Stunden gerührt. Das Produkt wurde gefiltert und in einem Vakuumofen mit einer Stickstoffspülung für 1 Tag bei 50ºC getrocknet. Das entstehende Salz, (20,0 g, 0,0383 mol) wurde in Ethylacetat (150 ml) und 5% Natriumbicarbonatlösung (150 ml) suspendiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt bis das Salz aufgelöst war und die Kohlenstoffdioxidbildung beendet war. Die organische Schicht wurde getrennt und konzentriert.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung aus Beispiel 15F gemäß dem Verfahren von Beispiel 1E.
- Die Verbindung aus Beispiel 15G (450 m) wurde aufgelöst in 10 ml Isopropanol. Ein leichter Überschuß gesättigtes HCl in Ethanol wurde zugesetzt und die entstehende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt und das überschüssige HCl wurde Isopropanol verdrängt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und gefiltert, was 448 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zurückließ. MS (DCl/NH&sub3;) m/e 531 (M + H)&spplus;. Anal. ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub6;Cl: C, 65.66 H, 6.22; N, 4.94. Gef.: C, 65.72; H, 6.39; N, 4.65.
- Zu einer gerührt Lösung von 2, 6-Dimethoxybenzoesäure (2,00 g, 11,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (45 ml) bei Raumtemperatur wurden hintereinander N-Methylmorpholin (1,45 ml, 13,2 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2,60 ml, 12,1 mmol) zugesetzt. Nach dem Erhitzen der Mischung für 2 Stunden bei 75ºC wurde Kupferjodid (150 mg) und Benzylalkohol (2,27 ml, 22,0 mmol) zugesetzt und das Erhitzen wurde über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 4 : 1 Hexan-Ethylacetat als Laufmittel, um das intermediäre Carbamat (1,50 g, 48% Ertrag) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Methanol (15 ml) aufgelöst und in einen Kolben zugesetzt, welcher mit Stickstoff geflutet war und 10% Palladium auf Holzkohle (500 mg) enthielt. Die Mischung wurde unter einen Ballon Wasserstoff gesetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen gefiltert und die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt, um die Titelverbindung (800 mg, 48% Ertrag) zu ergeben.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1, wobei die Verbindung aus Beispiel 16A anstelle von 2,4,6-Trimethylanilin in Beispiel 1D verwendet wurde.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.18 (1H, bs), 7.39 (2H, bd, J = 9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9 Hz), 5.93 (2H, s), 3.88 (1H, bd, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.70 (2H, m), 3.49 (1H, bd, J = 15 Hz), 3.03 (2H, m), 2.85 (1H, bd, J = 18 Hz). NMR (DCl, NH&sub3;) m/e 535 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub8;·0.75 AcOH: C, 63.20, H, 5.74, N, 4.83. Gef.: C, 63.18, H, 5.34, N, 4.79.
- Zu einer gerührten Lösung von 2,6-Diethylanilin (10,0 g, 567,0 mmol) in Essigsäure (50 ml bei Raumtemperatur wurde Bromin (10,4 ml, 201 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (200 ml) verdünnt und mit 5% Natriumbisulfit (4 x 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden In vakuo entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 9 : 1 Hexan-Ethylacetat als Laufmittel, um die Titelverbindung (3,28 g, 21% Ertrag) herzustellen.
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt, wobei die Verbindung aus Beispiel 17A anstelle des 2,4,6-Trimethylanilin in Beispiel 1D verwendet wurde.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.21 (1H, bs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 18 Hz), 3.14 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 18 Hz), 2,39 (4H, q, J = 9 Hz), 1.07 (6H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 609 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;BrN&sub2;O&sub6;: C, 61.09, H, 5.46, N, 4.60. Gef.: C, 60.80, H, 5.35, N, 4.54.
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.32 (1H, bs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2 Hz), 5.92 (1H, d, J = 2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 12&6), 3.47 (1H, d J = 18 Hz), 3.14 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 18 Hz), 2.44 (2H, q, J = 9 Hz), 2.10 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 517 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;·0.5H&sub2;O: C, 68.56, H, 6.33, N, 5.33. Gef.: C, 68.58, H, 6.29, N, 5.13.
- Zu einer Mischung (mit Stickstoff überdeckt) von [1,1'- bis(Diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium (II) (1 : 1 Komplex mit Dichlormethan) (13 mg) und Cesiumcarbonat (307 mg, 0,942 mmol) in wässerigem N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur wurde Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)- 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-brom-2,6- diethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat (200 mg, 0,314 mmol, hergestellt in Beispiel 17) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) zugesetzt. Nach Rühren der Mischung für 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde 1,0 M Triethylboran (0,471 ml, 0,471 mmol) in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei 65ºC unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 30 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von 3 : 1 Hexan-Ethylacetat als Laufmittel, um die Titelverbindung (110 mg, 60% Ertrag) zu ergeben.
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (1H, bs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10 Hz), 3.82 (3H, s), 3.71 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 9&2 Hz), 3.46 (1H, d J = 18 Hz), 3.13 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 18 Hz), 2.60 (2H, q, J = 9 Hz), 2.40 (4H, q, J = 9 Hz), 1.22 (3H, t, J = 9 Hz), 1.08 (6H, t, J = 9HZ). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 559 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;·0.25 H&sub2;O: C, 70.38, H, 6.89, N, 4.97. Gef.: C, 70.18, H, 7.14, N, 4.63.
- Der racemische Aminoester aus Beispiel 3 (8,00 g) wurde kombiniert mit 4,45 g di-tert-Butyldicarbonat in 100 ml THF; 10 ml Triethylamin wurde hinzugefügt und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; der Rückstand wurde aufgenommen in EtOAc und hintereinander mit wässerigem 1 N H&sub3;PO&sub4; Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das rohe Produkt wurde in 30 ml Ethanol aufgelöst; 12 ml einer 2,5 N NaOH Lösung wurden hinzugesetzt, die Mischung wurde über Nacht gerührt bei Raumtemperatur, dann auf 50ºC für 2 Stunden erwärmt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Wasser und Ether. Das wässerige Extrakt wurde angesäuert mit wässerigem IN H&sub3;PO&sub4; und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, um 9,2 g von trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure zu ergeben. Dieses Material wurde in 30 ml EtOAc aufgelöst und 1,3 ml (R)-(+)- α-Methylbenzylamin wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt, 50 ml Ether hinzugesetzt und die entstehende Lösung wurde abgesetzt. Nach Stehen lassen über Nacht wurden die Lösungsmittel in vakuo entfernt; der Rückstad wurde in 70 ml Ether aufgenommen und gefiltert. Das feste Produkt wurde aus EtOAc/Ether rekristallisiert. Das kristalline Material wurde stark in einer Zweiphasenmischung 1 N H&sub3;PO&sub4; und EtOAc gerührt; die organische Schicht wurde dekantiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
- Die Verbindung aus Beispiel 20A wurde in Ethanol aufgelöst und in einem Eisbad gekühlt. Gasförmiges HCl wurde durch die Lösung hindurchgeleitet, bis diese gesättigt war, die entstehende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht unter einer Stickstoffdecke gerührt. Die Lösungsmittel wurden In vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in Bicarbonat aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde dekantiert, dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung aus Beispiel 20B gemäß den Verfahren von Beispiel 1E.
- MS (DCl/NH&sub3;) m/e 559 (M + H)&spplus;. Anal. ber für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;O&sub6;·0.2 H&sub2;O: C, 70.49; H, 6.88; N, 4.98. Gef.: C, 70.52; H, 6.78; N, 4.85.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ) 8.29 (1H, bs), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 7.29 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.83 (3H, s), 3.73 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 12&6), 3.50 (1H, d J = 18 Hz), 3.14 (2H, m), 3.01 (1H, d, J = 18 Hz), 2.84 (2H, m), 1.16 (6H, d, J = 8 Hz), 1.05 (6H, d J = 8 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 559 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 69.82, H, 6.92, N, 4.93. Gef.: C, 69.69, H, 6.63, N, 4.89.
- Gemäß den in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.20 (1H, bs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 9&2 Hz), 3.45 (1H, d J = 18 Hz), 3.13 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 18 Hz), 2,39 (4H, q, J = 9 Hz), 2.28 (3H, s), 1.07 (6H, t, J = 9 Hz). NMR (DCl, NH&sub3;) 545 m/e (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 69.42, H, 6.74, N, 5.06. Gef.: C, 69.43, H, 6.57, N, 4.94.
- Gemäß den in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung aus dem racemischen Aminoester aus Beispiel 10 hergestellt. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.32 (1H, bs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 10 Hz), 6.90 (3H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2 Hz), 5.92 (1H, d, J = 2 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.72 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.47 (1H, d, J = 18 Hz), 3.13 (2H, m), 3.02 (1H, d J = 18 Hz), 2.44 (4H, q, J = 9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 9 Hz), 1.08 (6H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NN&sub3;) m/e 545 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 69.42, H, 6.74, N, 5.06. Gef.: C, 69.67, H, 6.73, N, 4.98.
- Gemäß den in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.68 (2H; bs), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.27 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, m), 5.98 (2H, s), 3.92 (1H, d, J = 9 Hz), 3.76 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.45-3.00 (2H, m), 3.00-2.80 (3H, m), 2.44 (4H, q, J = 9 Hz), 1.04 (6H, t, J = 9 Hz). NMR (DCl, NH&sub3;) m/e 575 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub8;·0.5 H&sub2;O: C, 65,85, H, 6.04, N, 4.80. Gef.: C, 66.03, H, 5.84, N, 4.67.
- Zu einer gerührten Lösung von 2,6-Diethylanilin 85,0 g, 34 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise konzentrierte Salpetersäure (15,9 M, 2,10 ml, 34 mmol) hinzugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in Eis, wurde die Lösung neutralisiert unter Verwendung von 4 N Natriumhydroxid und mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt, wobei die Verbindung aus Beispiel 25A anstelle des 2,4,6-Triemthylanilins in Beispiel 1D verwendet wurde.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.38 (1H, bs), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 2 Hz), 3.97 (1H, d, J = 9 Hz), 3.83 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.04 (1H, d, J = 18 Hz), 2.63 (2H, m), 2.44 (2H, q, J = 9 Hz), 1.10 (3H, t, J = 9 Hz), 1.08 (3H, t, J = 9 Hz). MS (DCl, NH&sub3;) m/e 576 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub8;·0.75 H&sub2;O: C, 63.20, H, 5.90, N, 7.13. Gef.: C, 63.30, H, 5.81, N, 7.14.
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.35 (1H, bs), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9&2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2 Hz), 5.92 (1H, d, J = 2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.83 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 18 Hz), 2.86 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6 Hz), 1.07 (3H, d J = 8 Hz). MS (DCl, NN&sub3;) m/e 531 (MH&spplus;). Anal. ber für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;·0.5 H&sub2;O: C, 69.00, H, 6.54, N, 5.19. Gef.: C, 69.27, H, 6.67, N, 5.21.
- Kaliumethylmalonat (3,68 g) wurde mit 2,29 g Magnesiumchlorid in 12 ml DMF; die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC für 4 Stunden erhitzt. Die entstehende Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Gleichzeitig wurde 3-Methoxy-2-nitrobenzoensäure (3,4 g) in 12 ml DMF aufgelöst; 3,06 g 1,1-Carbonyldiimidazol wurde zugesetzt (Gasbildung) und die entstehende Lösung (nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden) wurde zu der Malonatmischung zugesetzt. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und hintereinander mit 1 N H&sub3;PO&sub4; Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und in vakuo konzentriert.
- Die Verbindung aus Beispiel 27A (3,2 g) wurde aufgelöst in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 300 ml Eis gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden hintereinander mit Wasser, Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde glatt auf 160ºC für 3 Stunden erhitzt. Der entstehende dunkelbraune Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden konzentriert. Das rohe Produkt wurde in 15 ml Ethanol aufgelöst. Natriumborhydrid (450 mg) wurde hinzugesetzt und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde aufgenommen in 10% wässerigem HCl und für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert; die organischen Extrakte wurden hintereinander mit Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, und wurden in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1.1 EtOAc/Hexanen als Laufmittel, um 1,08 g (32% insgesamt) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
- Die Verbindung von Beispiel 27B (310 mg) wurde aufgelöst in 10 ml THF; 1,5 ml H&sub3;PO&sub4; wurden zugesetzt, gefolgt durch 50 mg 10% Palladium auf Holzkohle. Die enstehende Mischung wurde mit Stickstoff geflutet dann unter einen Ballon Wasserstoff gesetzt und über Nacht gerührt. Vorsichtig wurde Bicarbonat zugesetzt und die Mischung wurde durch ein Celitekissen gefiltert. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert; die kombinierten Extrakte wurden mit Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, und wurden in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Verwendung von 1 : 1 Ether/Hexanen als Laufmittel, um 102 mg (43% Ertrag) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
- Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren aus Beispiel hergestellt, unter Ersatz der Verbindung aus Beispiel 27C anstelle des 2,4,6-Trimethylanilins. ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 1.10 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.4-3.9 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7.03 (bd d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (bd d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCl) m/e 533 (M + H)&spplus;. Anal. ber für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;·0.7 TFA: C, 61.59 H, 5.38; N, 4.57. Gef.: C, 61.27; H, 5.44; N, 4.61.
- Als ein Hinweis darauf das die hierin beschriebenen Verbindungen durch die Bindung ans Endothelinrezeptoren wirdken, wurden diese Verbindungen beurteilt hinsichtlich ihrer Fähigkeit Endothelin aus seinem Rezeptor zu verdrängen.
- Kleinhirn wurde in 25 Volumina (w/v) 10 mM Hepes (pH 7,4) homogenisiert, welches 0,25 M Saccharose und Proteaseinhibitoren (3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, und 5 ug/ml Pepstatin A) enthielt durch 3- 10 Sekunden Polytron bei 13,500 rpm mit 10 Sekunden Intervallen. Die Mischung wurde bei 1000 xg für 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde gesammelt und bei 30,000 xg für 30 Minuten zentrifugiert. Der Niederschlag wurde in Puffer A (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl&sub2;, pH 7,4) erneut suspendiert, welches die vorher erwähnten Proteaseinhibitoren enthielt, und erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in Puffer A resuspendiert, welches Proteaseinhibitoren enthielt, und bei -80ºC gelagert bis zu seiner Verwendung. Der Proteingehalt wurde bestimmt durch den Bio-Rad Farbstoffbindungsproteinassay.
- Bindungsassays wurden durchgeführt in 96 Kammer Mikrotiterplatten, vorbehandelt mit 0,1% BSA. Die aus Zellen hergestellten Membranen wurden ca 100 fach in Puffer Beispiel (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl&sub2;, pH 7,4, mit 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 ug/ml Pepstatin A, 0,025% Bacitracin und 3 mM EDTA) verdünnt zu einer endgültigen Konzentration von 0,2mg/ml Protein. In Kompetitionsuntersuchungen wurden die Membranen (0,02 mg) inkubiert mit 0,1 nM von [¹²&sup5;I]ET in Puffer Beispiel (endgültiges Volumen: 0,2 ml) in Anwesenheit von steigenden Konzentrationen von markiertem ET-3 oder einer Testverbindung für 4 Stunden bei 25ºC. Nach der Inkubation wurden die ungebundenen Liganden von den gebundenen Liganden getrennt durch ein Vakuumfiltrationsverfahren unter Verwendung von Fiberglasfilterstreifen in PHD Zellharvestern (Cambridge Technology, Inc., MA) gefolgt durch das Waschen mit Filterstreifen mit Salin (1 ml) in dreimaliger Ausführung. Nicht spezifische Bindung wurde festgestellt in Anwesenheit von 1 uM ET-1. Die Daten sind in Tabelle 1 gezeigt. Die prozentuale Inhibition bei einer Konzentration von 1 uM ist dargestellt. Die Daten zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung an den Endothelinrezeptor binden. Tabelle 1 Bindungsdaten
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung den Blutdruck zu senken kann gezeigt werden gemäß den Verfahren beschrieben in Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) und Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).
- Die Fähigkeit der Verbindung der Erfindung ein kongestives Herzversagen zu behandeln, können demonstriert werden gemäß dem Verfahren, beschrieben in Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung eine Ischemie des Myocards zu behandeln, können demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in. Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung eine Angina pectoris zu behandeln, können demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 (1984).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung cerebrale Vasospasmen zu behandeln, können demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) oder Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).
- Die Fähigkeit der Verbindung der Erfindung eines cerebralen Ischemie zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Hara et al., European. J. Pharmacol. 197: 75-82 (1991).
- Die Fähigkeit der Verbindung der Erfindung ein akutes Nierenversagen zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).
- Die Fähigkeit der Verbindung der Erfindung ein chronisches Nierenversagen zu behandeln, können demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Benigni, et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Magengeschwüre zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Wallace, et al.. Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Cyclosporin- induzierte Nephrotoxizität zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Endotoxin- induzierten Toxizität (Schock) zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Asthma zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Potvin und Varma, Can. J. Physiol. and Pharmacol. 67 1213 (1989).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung eine Transplantat-induzierte Atherosklerose zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Foegh, et al., Atherosderosis 78 229-236 (1989).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Atherosklerose zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) und Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung LPL-bezogene Lipoproteinerkrankungen zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung proliferative Erkrankungen zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren beschrieben in Bunchman ET und CA Brookshire, Transplantation Proceed, 23 967-968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); und Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Proliferative Erkrankungen umfassen. Proliferation glatter Muskulatur, systemische Sklerose, Leberzirrhose, das adulte respiratory Distressyndrom, idiopathische Kardiomyopathie, Lupuserythematodis, diabetische Retinopathie oder andere Retinopathien, Psoriasis, Sclerodermie, Prostatahyperplasie, kardiale Hyperplasie, Resenose nach Arterienverletzung oder andere pathologische Stenosen von Blutgefäßen.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung akute oder chronische Lungenhypertonie zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H 1327 (1994). Die Hypertonie der Lunge kann verknüpft sein mit kongestivem Herzversagen, Mitralklappenstenose, Emphysem, Lungenfibrose, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), akutem respiratory distress syndrome (ARDS), Höhenkrankheit, chemischen Verletzungen oder sie kann idiopathisch sein.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung die Plättchenaggregation und Thrombose zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in McMurdo et al. EU. J. Pharmacol. 259 51 (1994).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Tumoren zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung eine IL-2 (und andere Cytokine) vermittelte Cardiotoxizität und vaskuläre Permeabilitätstörungen zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Klemm et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 92. 2691 (1995).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung die Nociception zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Colitis zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Ischemie- Repurfusionsverletzungen bei Nierentransplantaten zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Aktan et al (Transplant Int 1996, 9, 201-207).
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Angina, Hypertonie der Lunge, Raynaud's Erkrankung und Migräne zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Ferro und Webb (Drugs 1996, 51, 12-27).
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden in der Form von Salzen, welche aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2- Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensuflonat und Undecanoat. Ebenfalls können die basischen Stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert werden mit solchen Wirkstoffen wie Nieralkylhaliden wie beispielsweise methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromiden und Jodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Haliden wie beispielsweise Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und Jodiden, Aralkylhaliden wie Benzyl und Phenethylbromiden und andere. Wasser oder öllösliche oder dispersible Produkte werden hiermit erzielt.
- Beispiele von Säuren, welche verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Zusatzsalze herzustellen, umfassen solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure. Basische Zusatzsalze können in situ während der endgültigen Isolation und Reinigung der Verbindungen gemäß Formel (I) hergestellt werden oder getrennt durch das Umsetzen der Carbonsäurefunktion mit einer geeigneten Base wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von einem pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Kationen basierend auf dem Alkali und Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminiumsalzen und dergleichen, sowohl als auch nicht toxische Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere typische organische Amine, welche nützlich sind für die Bildung von basischen Zusatzsalzen umfassen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen.
- Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich zur Antagonisierung von Endothelin bei einem Menschen oder anderen Säugetier. Zusätzlich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich (bei einem Menschen oder anderen Säugetier) zur Behandlung von Bluthochdruck, akutem oder chronischem Lungenhochdruck, Raynaud's Erkrankung, kongestivem Herzversagen, Myocardischemie, Reperfusionsverletzungen, Angina pectoris, cerebrale Ischemie, cerebralen Vasospasmen, chronischem oder akutem Nierenversagen, nicht durch steridale antientzündliche Medikamenten verursachten Magenschmerzen, Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität, Endotoxin-induzierter Toxizität, Asthma, fibrotischen oder proliferativen Erkrankungen, einschließlich der Proliferation glatter Muskulatur, systemische Sklerose, Zirrhose der Leber, adultem respiratory distress syndrome, idiopathischer Cardiomyopathie, Lupus erythematodes, diabetischer Retinopathie oder anderen Retinopathien, Psoriasis, Sclerodermie, Prostatahyperplasie, cardiale Hyperplasie, Restenose nach Arterienverletzung oder anderen patholgoischen Stenosen von Blutgefäßen, LPL-bezogene Lipoproteinerkrankungen, Transplantation-induzierte Atherosklerose oder Atherosklerose im allgemeinen, Plättchenaggregation, Thrombose, Tumoren, Prostatakrebs, IL-2 oder andere Cytokin vermittelte Cardiotoxizität und Permeabilitätserkrankungen und Nociception, insbesondere die Behandlung von Knochenschmerzen, die von Knochenkrebs herrühren.
- Die gesamte tägliche Dosis, die einem Wirt, in einzelnen oder aufgetrennten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von beispielsweise 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen und üblicherweise von 0,1 bis 100 mg/kg zur oralen Verabreichung oder 0,01 bis 10 mg/kg zur parenteralen Verabreichung. Die Dosiereinheitenzusammensetzungen können solche Mengen von Bruchteilen davon enthalten, um zusammen die tägliche Dosis auszumachen.
- Die Menge von Wirkstoffen, welche kombiniert werden kann mit den Trägermaterialien, um eine einzelne Dosierform zu erzeugen, ist variabel abhängig von dem zu behandelnden Wirt und dem besonderen Verabreichungsweg.
- Es soll jedoch verstanden werden, daß das spezifische Dosierungsniveu für jeden einzelnen Patienten abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitsstatus, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit., Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und der Schwere der zu behandelnden besonderen Erkrankung abhängig sein wird.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, sublingual, durch ein Inhaltationsspray, rektal oder topisch in Dosiereinheitformulierungen verabreicht werden, welche übliche nicht toxische phramazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel wie gewünscht umfassen. Die topische Verabreichung kann ebenfalls die Verwendung einer transdermalen Verabreichung umfassen, wie zum Beispiel durch transdermale Pflaster oder iontophoretische Vorrichtunge. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Interfusionstechniken.
- Injizierbare Vorbereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölartige Suspensionen können formuliert werden gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder feuchtigkeitsspende Wirkstoffe und suspendierender Wirkstoffe. Die sterile injizierbare Präparation kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünner oder Lösungsmittel sein, beispielsweise wie eine Lösung in 1,3- Propandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmittel welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringers Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle konvetionell verwendet als ein Lösungsmittel oder suspendierendes Medium. Zu diesem Zweck kann jedes blande fixierte Öl verwendet werden einschließlich synthetischer mono- oder dDiglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure Anwendung finden bei der Herstellung injizierbaren Präparaten.
- Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes können hergestellt werden in dem der Arzneistoff mit einem geeigneten nicht irritierenden Wirkstoff vermischt wird, wie Kakaobutter und Polyethylenglykole, welche bei normalen Temperaturen fest sind jedoch bei der Temperatur des Rektums flüssig sind und somit im Rektum schmelzen und den Arzneistoff freisetzen.
- Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate umfassen. Bei solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung vermischt sein mit mindestens einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es übliche Anwendung ist, zusätzliche Substanzen, die keine inerten Verdünner sind, umfassen, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. In den Fällen von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen ebenfalls puffernde Wirkstoffe umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft resistenten Beschichtungen hergestellt werden.
- Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixier umfassen, welche inerte Verdünner enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden können, wie beispielsweise Wasser. Solche Kompositionen können ebenfalls Hilfsstoffe umfassen, wie feuchtigkeitsspendende Wirkstoffe, Emulgatoren und suspendierende Wirkstoffe so wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt, werden Liposomen im allgemeinen aus Phospholipiden oder anderen flüssigen Substanzen abgeleitet. Liposomen werden gebildet durch mono- oder multilamellare hydrierte Flüssigkeitskristalle welche in einem wässerigen Medium dispersiert sind. Jegliches nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, welches in der Lage ist Liposomen zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl die natürlichen wie auch die synthetischen.
- Verfahren zu Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise Prescott, Ed., Methods in Cell Bioloqy, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. 81976), Seite 33 et sequ.
- Eine typische feste Dosierform, beispielsweise eine Tablette oder eine Kapsel, umfasst folgendes:
- Verbindung der Erfindung: 35% w/w
- Stärke, vorgelatiniert, NF 50% w/w
- mikrokristalline Zellulose, NF 10% w/w
- Talk, Puder, USP 5% w/w
- Während die Verbindungen der Erfindung verabreicht werden können als das einzige pharmazeutsch wirksame Mittel, können sie ebenfalls verwendet werden mit einem oder mehreren kardiovaskulären Wirkstoffen, welche unabhängig gewählt sind aus Diuretika, adrenergen Blockern, Vasodilatoren, Kalziumkanalblockern, Renininhibitoren, Angiotensin converting enzyme (ACE) Inhibitoren, Angiotensin II Antagonisten, Kaliumkanalaktivatoren und anderen kardiovaskulären Wirkstoffen.
- Typische Diuretika umfassen Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetazolamid, Amilorid, Bumetanid, Benzthiazid, Ethacrynsäure, Furosemid, Indacrinon, Metolazon, Spironolacton, Triamtren, Chlorthalidon und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Typische adrenerge Blocker umfassen Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Terazosin, Tolazin, Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol, Timolol, Carteolol und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Typische Vasodilatatoren umfassen Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid und dergleiche oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Typische Kaliumkanalblocker umfassen, Amrinon, Bencyclan, Diltiazem, Fendilin, Flunarizin, Nicardipin, Nimodipin, Perhexilen, Verapamil, Gallopamil, Nifedipin und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Typische Renininhibitoren umfassen Enalkiren, Zankiren, RO 42-5892, PD-134672 und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Typische Angiotensin II Antagonisten umfassen DUP 753, A- 81988 und dergleichen.
- Typische ACE Inhibitoren umfassen Captopril, Enalapril, Lisinopril und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Typische Kaliumkanalblocker umfassen Pinacidil und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Andere typische kardiovaskuläre Wirkstoffe umfassen sympatholytische Wirkstoffe wie beispielsweise Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Die Verbindungen der Erfindung und der kardiovaskuläre Wirkstoff können mit den empfohlenen maximalen klinischen Dosierungen oder bei niedrigeren Dosierungen verabreicht werden. Die Dosierungsniveaus von den aktiven Verbindungen in den Zusammensetzungen der Erfindung können variiert werden, um so eine gewünschte therapeutische Antwort zu erzielen, abhängig von dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung und der Antwort des Patienten. Die Kombination kann als getrennte Zusammensetzungen oder als einzelne Dosierungsform, welche beide Wirkstoffe enthält, verabreicht werden.
- Bei Verabreichung als Kombination können die therapeutischen Wirkstoffe als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, welche zum gleichen Zeitpunkt verabreicht werden oder an unterschiedlichen Zeitpunkten oder die therapeutischen Wirkstoffe können in einer einzigen Zusammensetzung verabreicht werden.
- Das zuvor genannte ist rein darstellend für die Erfindung und soll die Erfindung nicht auf die offengelegten Verbindungen, Verfahren, Zusammensetzungen und Verfahren einschränken. Variationen und Abänderungen, welche offensichtlich sind für jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, soll innerhalb der Reichweite und Natur der Erfindung liegen, welche durch die angehängten Ansprüche definiert ist.
Claims (22)
1. Eine Verbindung gemäß folgender Formel:
worin
R -(CH&sub2;)m-W ist, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und W
ist
(a) -C(O)&sub2;-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxy-
Schutzgruppe ist, die leicht in vivo abgespalten werden kann,
(b) -PO&sub3;H&sub2;,
(c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl
ist,
(d) -CN,
(e) -C(O)NHR&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub7; Alkyl ist,
(f) Alkylaminocarbonyl,
(g) Dialkylaminocarbonyl,
(h) Tetrazolyl,
(i) Hydroxy,
(j) Alkoxy,
(k) Sulfonamido,
(l) -C(O)NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; Alkyl, Haloalkyl, Aryl oder
Dialkylamino ist,
(m) -S(O)&sub2;NHC(O)R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; wie oben definiert ist,
oder
R&sub1; und R&sub2; sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkyl,
Alkenyl, Alinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl,
Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl,
Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl,
Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl,
Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl,
Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl,
Heterozyklus, (Heterozyklus)Alkyl und
(Raa)(Rbb)N-Rcc- worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb Wasserstoff
oder Alkanoyl ist, und Rcc Alkylen ist, unter der Voraussetzung,
daß eins oder beide von R&sub1; und R&sub2; etwas anderes ist als
Wasserstoff;
R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;- oder R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;-, worin R&sub5; (i) eine kovalente
Bindung ist, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen, (iv) -N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;- oder
R8a-N(R&sub2;&sub0;)-R&sub8;-, worin R&sub8; und R8a unabhänging gewählt sind aus der
Gruppe bstehend aus Alkylen und Alkenylen, und
R&sub2;&sub0; ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl,
Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, oder (v) -O-R&sub9;-
oder R9a-O-R&sub9;-, worin R&sub9; und R9a unabhängig gewählt sind aus
Alkylen;
R&sub7; ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen
oder (iv) -N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;- oder -R10a-N(R&sub2;&sub1;)-R&sub1;&sub0;-
worin R&sub1;&sub0; und R10a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Alkylen und Alkenylen und
R&sub2;&sub1; ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl,
Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
worin R&sub4; und R&sub6; folgendes sind:
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl,
Cyano, Alkoxy, Halo, Haloalkyl und Phenyl, und R&sub1;&sub3; ist
Wasserstoff, Alkyl, Halo, Carboxy, Nitro oder Cyano;
worin Alkyl selbst oder als ein Teil einer anderen Gruppe
unabhängig bei jedem Auftreten von 1 bis 15 Kohlenstoffatome
besitzt, Alkenyl selbst oder als ein Teil einer anderen Gruppe
unabhängig bei jedem Auftreten von 2 bis 15 Kohlenstoffatome
besitzt, Alkinyl von 2 bis 15 Kohlenstoffatome besitzt, Alkylen
unabhängig bei jedem Auftreten von 1 bis 15 Kohlenstoffatome
besitzt, Alkenylen unabhängig bei jedem Auftreten von 2 bis 15
Kohlenstoffatome besitzt, Cycloalkyl selbst oder als ein Teil
einer anderen Gruppe unabhängig bei jedem Auftreten 3 bis 10
Kohlenstoffatome besitzt und wahlweise mit von ein bis drei
Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig gewählt
sind aus Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro,
Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, Aryl
selbst oder als ein Teil einer anderen Gruppe unabhängig bei
jedem Auftreten ein mono- oder bizyklisches carbozyklisches
Ringsystem mit ein oder zwei aromatischen Ringen ist und
wahlweise mit von ein bis drei Substituenten substituiert sein
kann, die unabhängig gewählt sind aus Alkyl, Halo, Haloalkyl,
Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy,
Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl,
(Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino,
Arylakoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxaldehyd,
Carboxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino,
Cyanoalkoxy, (heterozyklisch)Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy,
Phenyl und Tetrazolylalkoxy oder wahlweise substituiertes Aryl
kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein, Heterozyklus
selbst oder als ein Teil einer anderen Gruppe ist unabhängig bei
jedem Vorkaommen ein 3- oder 4-gliedriger Ring, der ein
Heteroatom enthält, das gewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff
und Schwefel, oder ist ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring, der
ein, zwei oder drei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder
ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom
oder ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder zwei
Sauerstoffatome in nicht angrenzenden Positionen enthält, oder
ein Sauerstoffatom und ein Schwefelstoffatom in nicht
angrenzenden Positionen, oder zwei Schwefelatome in nicht
angrenzenden Positionen, worin der 5-gliedrige Ring 0-2
Doppelbindungen besitzt, und die 6- und 7-gliedrigen Ringe 0-3
Doppelbindungen besitzen, und die Stickstoffheteroatome können
quaternisiert sein, oder Heterozyklus kann eine bizyklische
Gruppe sein, in der jede der obigen heterozyklischen Ringe an
einen Benzolring oder einen Cyclohexanring oder einen anderen
der obigen heterozyklischen Ringe ankondensiert ist, worin
Heterozyklus wahlweise substituiert sein kann durch ein, zwei
oder drei Gruppen, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Hydroxy, Halo, Oxo, Alkylimino, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl,
Phenyl, Arylalkyl, -COOH, -SO&sub3;H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und
Alkyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
worin R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie darin definiert sind, oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub3; R&sub4;-
C(O)-R&sub5;- ist, worin R&sub4; wie darin definiert ist und R&sub5; ist Alkylen
oder R&sub3; ist R&sub6;-S(O)&sub2;-R&sub7;-, worin R&sub7; Alkylen ist und R&sub6; ist wie darin
definiert.
4. Die Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R -C(O)&sub2;-G ist,
worin G Wasserstoff ist oder eine Carboxyschutzgruppe oder R ist
Tetrazolyl oder R ist -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; Alkyl, Haloalkyl
oder Aryl ist, und R&sub1; und R&sub2; sind unabhängig gewählt aus (i)
Alkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) substituiertem Aryl, worin Aryl
Phenyl ist, das substituiert ist mit ein, zwei oder drei
Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halo,
Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy und (iv) substituiertem oder
unsubstituiertem Heterozyklus.
5. Die Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R -C(O)&sub2;-G ist,
worin G Wasserstoff ist oder eine Carboxyschutzgruppe, oder R
ist Tetrazolyl oder R ist -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; Alkyl,
Haloalkyl oder Aryl ist, R&sub1; ist (i) Alkoxyalkyl, (ii) Cycloalkyl,
(iii) Phenyl, (iv) Pyridyl, (v) Furanyl oder (vi) substituiertes
oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-
Fluorphenyl-, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 4-
Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4-
methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4-propoxyphenyl,
3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-
Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-
Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent
gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R&sub2; ist
substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-
Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-
benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-
Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl.
6. Die Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R&sub3; R&sub4;-C(O)-R&sub5;-
ist, worin R&sub4; und R&sub5; wie darin definert sind.
7. Die Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R -C(O)&sub2;-G ist,
worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, oder R
ist Tetrazolyl oder R ist -C(O)-NHS(O)&sub2;R&sub1;&sub6;, worin R&sub1;&sub6; Alkyl oder
Haloalykl ist, R&sub1; ist substituertes oder unsubstitiertes 4-
Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Ethoxypehnyl, 4-
Propoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl,
3-Fluor-4-propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4-
Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 4-
Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-
Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent
gewählt is aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy,
R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-
Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-
Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl.
8. Die Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R -C(O)&sub2;-G ist,
worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, R&sub1; ist
substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-
Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4-
methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4-
propoxyphenyl, 3-Methoxy-4-propoxyphenyl, 4-
Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3-
Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin
der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und
Carboxyalkoxy,
R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-
Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-
Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl
und
R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; folgendes ist:
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Alkyl, und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Alkyl, Halo, Carboxy, Nitro
oder Cyano und R&sub5; ist Methylen.
9. Die Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;
unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
Ethyl und Isopropyl.
10. Die Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R -C(O)&sub2;-G ist,
worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, R&sub1; ist
substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-
Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 3-Fluor-4-
methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 3-Fluor-4-
propoxyphenyl, 3-methoxy-4-propoxyphenyl, 4-
Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3-
Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin
der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und
Carboxyalkoxy,
R&sub2; ist 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-
Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-
Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl
und R&sub3; ist R&sub4;-C(O)-R&sub5;-, worin R&sub4; folgendes ist
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Halo und Alkoxy und R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Alkyl, Halo,
Carboxy, Nitro oder Cyano und R&sub5; ist Methylen.
11. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus
trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-
yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
trans,trans-2-(3-Fluor-4-ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-
benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-
pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(3-Methoxy-4-propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-
yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-
diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-
yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
trans,trans-2-(3-Methoxy-4-propoxyphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-
benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-
pyrrolidin-3-carbonsäure;
[2R,3R,4S]2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-(N-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure;
[2R,3R,4S]2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-(N-(2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure; und
(2R,3R,4S)2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6-
diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
12. Eine Verbindung von Anspruch 11, worin die Verbindung
trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
13. Eine Verbindung von Anspruch 11, worin die Verbindung
[2R,3R,4S]2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-(N-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
14. Eine Verbindung von Anspruch 11, worin die Verbindung
[2R,3R,4S]2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-
1-(N-((2,6-diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-
carbonsäure ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
15. Eine Verbindung von Anspruch 11, worin die Verbindung
(2R,3R,4S)-2-(4-Ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-
diethyl)phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Antagonisierung von Endothelin, die eine therapeutisch effektive
Menge der Verbindung von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger umfaßt.
17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Antagonisierung von Endothelin, die eine therapeutisch effektive
Menge der Verbindung von Anspruch 2 und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger umfaßt.
18. Eine Verbindung von einem der Ansprüche 1 und 2 zur
Verwendung als ein Medikament.
19. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder von
Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur
Antagonisierung von Endothelin.
20. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder von
Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung
von Hypertonie, kongestivem Herzversagen, Stenoserezidiv nach
Arterienverletzung, zerebraler oder myokardialer Ischämie oder
Artherosklerose.
21. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder von
Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von
Angina pectoris, zerebralem Vasospasmus, akuter und chronischer
Lungenhypertonie, akuter und chronischer Nierenversagen,
Magengeschwür, Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität,
Endotoxin-induzierter Toxizität, Asthma, LPL-verwandten
Lipoproteinerkrankungen, proliferativen Erkrankungen,
Plättchenaggregation, Thrombose, IL-2 vermittelter
Kardiotoxizität, Schmerzempfindung, Kolitis, vaskuläre
Permeabilitätsstörungen, Ischämie-Reperfusions-Verletzung,
Raynaud-Krankheit, Tumoren und Migräne.
22. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder von
Anspruch 2 in Kombination mit einem oder mehreren
kardiovaskulären Wirstoffen zur Herstellung eines Medikamentes
zur Behandlung von Hypertonie, kongestivem Herzversagen,
Stenoserezidiv nach Arterienverletzung, zerebraler oder
myokardialer Ischämie oder Artherosklerose.
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