CZ253698A3 - Deriváty 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny jako antagonisté endothelinu - Google Patents

Description

Deriváty 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny jako antagonisté endothelinu

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisté endothelinu, způsobů jejich výroby syntetických meziproduktů, které se při těchto způsobech používají a způsobů antagonizace endothelinu.

Dosavadní stav techniky

Endothelin (ET) je peptid s 21 aminokyselinami, který je produkován buňkami endothelu. ET je produkován enzymatickým štěpením vazby Trp-Val v prekursoru, kterým je peptid nazývaný „velký endothelin“ („Big endothelin“ nebo také „Big ET“). Toto štěpení se uskutečňuje působením endothelin konvertujícího enzymu (ECE). Endothelin působí stahování tepen a žil, zvyšuje střední arteriální krevní tlak, snižuje výkon srdce, zvyšuje srdeční kontraktilitu in vitro, stimuluje mitogenesi v buňkách vaskulárních hladkých svalů /n vitro, stahuje nevaskulární hladké svalstvo včetně průdušnice morčat, svalstvo lidského močového měchýře a krysí uterus in vitro, zvyšuje odpor průchodu vzduchu průdušnicemi in vivo, vyvolává tvorbu žaludečních vředů, stimuluje uvolňování atriálního natriuretického faktoru in vitro a in vivo, zvyšuje hladiny vasopressinu, aldosteronu a katecholaminů v plasmě, inhibuje uvolňování reninu in vitro a stimuluje uvolňování gonadotropinů in vitro.

Bylo zjištěno, že vasokonstrikce je způsobena vázáním endothelinu na jeho receptory na vaskulárních hladkých svalech (Nátuře 332 41 1 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) a Biochem.

·· 4 které • 44 · • · · · 4 • · · · 4 4 · · • 4 · ·

4« « • 4

Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Účinné látky, potlačují produkci endothelinu nebo látky, které se váží na endothelin nebo inhibují navazování endothelinu na endothelinové receptory mohou z uvedených důvodů nalézt použití v mnoha terapeutických oblastech. Skutečně bylo již zjištěno, že protilátky endothelinu vykazují při intrarenálním infusním podávání schopnost potlačovat nežádoucí vliv ledvinové ischemie na průchodnost ledvinových cév a na účinnost glomerulární filtrace (Kon, et al., J. Clin. Invest. 55, 1762 (1989)). Kromě toho jakákoliv protilátka s anti-endothelinovým účinkem tlumila nefrotoxické účinky intravenosně podáveného cyklosporinu (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) a tlumila velikost infarktu u modelového infarktu vyvolaného podvázáním srdeční tepny (Watanabe, et al., Nátuře 344: 1 14(1990)).

Clozel et al. (Nátuře 365: 759-761 (1993)) uvádí, že Ro 46-2005, antagonista nonpeptidu ET-A/B, zabraňuje postischemické ledvinoví vasokonstrikci u krys, zabraňuje poklesu cerebrálního krevního průtoku, který je důsledkem subarachnoidní hemorrhage (SAH) u krys a při orálním podávání snižuje MAP při nedostatku sodíku u kotula veverkovitého.

Podobný účin4< na arteriální průměr po SAH byl nyní zjištěn u BQ-485, antagonisty ET-A, který je tripeptidické povahy (S.ltoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe a M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm. , 195: 96975 (1993). Tyto výsledky ukazují, že činidla, která antagonizují -a^^t^^múzují vazbu ET/ET receptorů jsou účinnými léčivy, která lze použít pro léčení uvedených chorobných stavů.

- 3 ··· ··· • * ·· ··

Podstata vynálezu

Byly vynalezeny sloučeniny vzorce:

O) kde

R je -(CH₂)m-W kde m je celé číslo od 0 do 6 a W je (a) -C(0)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, (b) -PO3H2 (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R₁₇ je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylaminoskupina, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6 kde R16 má význam, uvedený shora • · · • ♦ ·

Ri a R₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy alkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, • · • ·

• » · • · · · · · • · « · · · cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, amino karbonylal ke nyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialky lamino karbonylal ke nyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklo, (heterocyklo)-alkyl a (Raa)(Rbb)N-R_cc kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a

R_cc je alkylen, s podmínkou, že nejméně jeden ze substituentů Rt a R₂ je jiný než vodík,

R3 je R₄-C(O)-R₅- nebo R6-S(O)₂-Rykde R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂₀)-R₈- nebo -R_8a-N (R₂o)R8 kde R_s a R_8a jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující alkylen a alkenylen a

R₂₀ je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v) -O-R_g- nebo -Rg_a-O-Rgkde Rg a Rg_a představují každý nezávisle vybraný alkylen,

R? je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂₁)Ri₀- nebo -Rio_aN(R₂i)Ri_Okde R10 a R_10a jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a

R21 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, kde R₄ a R₆ jsou (i)

• ·

- 6 • · · • · · >» • · · · • · · · • · · · ·· · • · • · *· kde R11 a R₁₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, kyanoskupinu, alkoxy, halogen, halogenalkyl a fenyl a R₁₃ je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxyskupina, nitro, nebo kyanoskupina nebo (ii) heterocyklo-aminoskupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce II

R₂ (ll) kde substituenty -R₂, -R a -R: jsou ve vzájemných polohách trans, trans a R, Ri, R₂ a R₃ mají význam definovaný shora.

Výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde R₃ je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má význam již definovaný a Rs je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R7- kde R7 je alkylen a R6 má význam definovaný shora.

Ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo ochranná skupina na karboxyskupině nebo R je tetrazolyl nebo R je -C (O) -NHS(O)₂Ri6 kde R16 je nižší alkyl, halogen alkyl nebo aryl, R1 a R₂ jsou nezávisle vybrané z následujících skupin:(i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl, přičemž aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (iv) • ·

- 7 • · · ······· · substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek a R3 je R₄-C(O)-Rs- kde R₄ má význam již definovaný a R₅ je alkylen nebo R₃ je R6-S(O)2-R7- kde R₇ je alkylen a R6 má význam shora definovaný.

Ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde R je -C(0)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)NHS(O)₂Ri6 kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, R1 je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fl uorfeny 1, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

3- fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxy- fenyl, 4hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl,

7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl,

4- methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C (O) -R₅- kde R₄ má význam definovaný shora a R5 je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)2-R>- kde R^ je alkylen a R6 má význam již definovaný.

Ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)NHS(O)₂Ri6 kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, R je vybraný ze skupiny zahrnující (i) alkoxyalkyl, (ii)cykloalkyl, (iii)

- 8 fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl ,4-propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl,

3- methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl,

4- hydroxyfenyl, 1, 3-benzodioxolyl, 1, 4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

R2-je substituovaný nebo nesubstituovaný 1, 3-benzodioxolyl, 7methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1, 4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl,

4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

F?3 je R₄-C(0)-Rs- kde R₄ má význam již definovaný a R5 je, alkylen.

Ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde

R je -C(0)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C (O) -NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl nebo halogenalkyl, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl. 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu, R₂ je 1, 3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1, 3benzodioxolyl. 1, 4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a • 4

4 * ·

4 4

- 9 • · ··

4 •

4

R3 je R₄-C(O)-Rs- kde R₄ má význam již definovaný a R₅ je alkylen.

Nej výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde

R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu,

Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl,

2- fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfen\J,

3- methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl,

4- ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl,benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxy- fenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

R3 je R₄-C(O)-R5- kde R₄ je

kde Rn a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl a R₁₃ je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy,nitro nebo kyano a R₅ je methylen.

Nejvýhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde

- 10 ·· ·· » · · 4 » · · 4 • · · · · <

R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící kyrboxyskupinu,

R! je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl,4fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4propoxyleyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný z alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxysubstituentu,

R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl,

4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C (O) -R₅- kde R₄ je

kde Rn a Ri₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu a halogen a Rn je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyano a R5 je methylen.

Dalším velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo a skupina chránící karboxyskupinu,

R! je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfeny1, 3-methoxy-4-propoxyfenyl,

4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl,

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu, ·· · • ·

- 11 R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C (O) -R₅- kde R₄ je

kde Rn a R₁₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl a isopropyl a R₁₃ je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyanoskupinu a R₅ je methylen.

Dalším velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo a skupina chránící karboxyskupinu,

R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfeny 1, 3-fluor-4propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu,

R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl,

4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅- kde R₄ je

- 12 kde Rn a R₁₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen a alkoxyskupinu a R13 je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyanoskupinu a R5 je methylen.

Vynález také řeší způsoby přípravy sloučenin vzorce (I) nebo (II) a syntetických meziproduktů, které se při těchto způsobech používají.

Vynález se také týká způsobu antagonizace endothelinu u savce (zejména u člověka), který takovéto ošetření potřebuje. Při tomto způsobu se podává savci terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II).

Vynález se dále týká prostředku pro antagonizaci erdothelinu, který obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II).

Sloučeniny podle vynálezu mají v molekule dva nebo i více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. Proto mohou být výsledně získány, v rámci rozsahu vynálezu, nejen samostatné diastereomery sloučenin podle vynálezu, ale také racemické směsi a směsi diastereomerů.

Termíny “S“ a “R“ označují konfiguraci ve shodě s názvoslovím IUPAC 1974, Doporučení Sekce E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.

Termín „skupina chránící karboxyskupinu“ jak se zde používá znamená, že skupina karboxylové kyseliny je esterifikována skupinou, která se používá pro blokování či ochranu karboxylové skupiny při těch reakčních krocích, při kterých se provádějí reakce jiných reaktivních míst molekuly dané • · • · ·· • · • · · • · · · ·

- 13 sloučeniny působením takových činidel, které by mohly s karboxylovou skupinou nežádoucím způsobem reagovat. Chránící skupiny jsou uvedeny v publikaci Greene, „Protective Groups,, v Organic Synthesis pp. 152-186 (1981), která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Kromě toho může být skupina chránící karboxyskupinu používána jako prodroga, čímž je tato chránící skupina snadno štěpitelná in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, a uvolní se biologicky účinná látka. T. Higuchi a V. Stella popisují koncepci prodrog v publikaci Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 sborníku A.C.S. Symposií American Chemical Society (1975), zde začleněného formou odkazu. Takovéto skupiny, chránící karboxyskupinu, jsou odborníkům v oboru známé, neboť se běžně používají k ochraně karboxylových skupin při syntéze derivátů penicilinu a cefalosporinů, což je popsáno v US patentu 3 840 556 a 3 719 667, jejichž obsah je zde začleněn do popisu formou odkazu. Příklady esterů, použitelných jako prodrogy sloučenin obsahujících karboxylové skupiny lze nalézt na stranách 14-21 publikace Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, vydané E.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), která je tímto začleněna do popisu formou odkazu. Representativní skupiny chránící karboxyskupinu jsou Cj až C₈ alkyl (např. methyl, ethyl nebo t-butyl a podobně), halogenalkyl, alkenyl, cykloalkyl a jejich substituované deriváty jako je cyklohexyl, cyklopentyl a podobně, cykloalkylalkyl a jeho substituované deriváty jako je cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl a podobně, arylalkyl, například fenylethyi nebo benzyl a jejich substituované deriváty jako jsou alkoxybenzylové nebo nitrobenzylové skupiny a podobně, arylalkenyl, například fenylethenyl a podobně, aryl a jeho substituované deriváty, například 5-indanyl a podobně, dialkylaminoalkyl (např. dimethylaminoethyl a podobně), alkanoyloxyalkylskupiny jako je • · » 9 · • · · · · · ·· · ··· valeryloxymethyl,

-(propionyloxy)-l - 14 acetoxymethyl, butyryloxymethyl, i sobutyryloxy methyl, i sovaleryl oxy methyl, ethyl, 1-(pivaloyloxy)-1-ethyl, 1-methyl-1-(propionyloxy)-1- ethyl, pivaloyoxymethyl, propionyloxymethyl a podobně, cykloalkanoyl oxy alkyl skupiny jako je cyklopropylkarbonyloxy methyl, cy kl obuty I karbony I oxy methyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl a podobně, aroyloxyalkyl, jako je benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl a podobně, arylalkylkarbonyloxyalkyl, jako je benzylkarbonyloxymethyl, 2-benzylkarbonyloxyethyl a podobně, alkoxykarbonylalkyl, jako je wethoxykarbonylmethyl, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1 -methoxykarbonyl-1 -ethyl a podobně, alkoxykarbonyloxyalkyl, jako je methoxykarbonyioxymethyl, t-butyloxykarbonyloxymethyl, 1-ethoxykarbonyloxy-1 ethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxy-1-ethyl a podobně, alkoxykarbonylaminoalkyl, jako je t-butyloxykarbonylaminomethyl a podobně, alkylaminokarbonylaminoalkyl, jako je methylaminokarbonylaminomethyl a podobně, alkanoylaminoalkyl, jako je acetylaminomethyl a podobně, heterocyklokarbonyloxyalkyl, jako je 4-methylpiperazinylkarbonyloxymethyl a podobně, dialkylaminokarbonylalkyl, jako je dimethylaminokarbo-nylmethyl, diethylaminokarbonylmethyl a podobně, (5-(nižší alkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako je (5-t-butyl-2oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl a podobně, a (5-fenyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)alkyl, jako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl a podobně.

Termín N-chránící skupina nebo N-chráněná jak se zde používá znamená ty skupiny, které jsou navázány na Nzakončení aminokyseliny nebo peptidu s cílem ochránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím v průběhu syntézních kroků. Běžně používané N-chránící skupiny jsou uvedeny

- 15 v publikaci Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)), která je tímto do popisu začleněna formou odkazu. Mezi N-chránící skupiny patří acylové skupiny jako formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, onitrofenoxyacetyl, α-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl a podobně, sulfonylskupiny jako je benzensulfonyl, p-toluensulfonyl a podobně, skupiny tvořící karbamát jako je benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4dim ethoxy benzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl,

2,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2nitro-4,5-dim ethoxy benzyloxykarbonyl, 3,4,5-tri meth oxybenzyloxykarbonyl, 1 - (p-b i f e n y l y I) -1 -methylethoxykarbonyl, α,αd i methyl-3,5-di methoxy benzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2,-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl a podobně, alkylskupiny jako je benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl a podobně, a silylskupiny jako je trimethylsilyl a podobně. Výhodné N-chránící skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Termín „alkanoyl jak se zde používá znamená alkylskupinu, jak je definována shora, spojenou se základní molekulou karbonylovou (-C(O)-) skupinou. Příklady alkanoylů jsou acetyl, propionyl a podobně.

• · · · · · 9

- 16 99 99

9 9 9

9 9 9 • ·· · 999

9 ·· 99

Termín “alkanoylamino“ jak se zde používá znamená alkanoylovou skupinu jak byla definována shora, připojenou k aminoskupině. Příklady alkanoylamino |sou acetamido, propionylamido a podobně.

Termín alkanoylaminoalkyl jak se zde používá znamená R43-NH-R44- kde

R43 je alkanoylová skupina a R44 je alkylen skupina.

Termín „alkanoyloxyalkyl“ jak se zde používá znamená R30-O-R31- kde R₃ije alkanoyl skupina R31 je alkylenová skupina. Příklady alkanoyloxyalkylů jsou acetoxymethyl, acetoxyethyl a podobně.

Termín alkenyl jak se zde používá znamená uhlovodíkový radikál s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík uhlík. Alkenylové skupiny jsou například vinyl(ethenyl), allyl (propenyl), butenyl, 1-methyl-2buten-1-yl a podobně.

Termín alkenylen znamená dvojvaznou skupinu odvozenou od uhlovodíku s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 atomů uhlíku a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík uhlík. Příklady alkenylenů jsou -CH = CH-, CH₂CH = CH-, -C(CH₃) = CH-, -CH₂CH = CHCH₂- a podobně.

Termín „alkenyloxy jak se zde používá znamená alkenylovou skupinu, jak je shora definována, navázanou na základní molekulu kyslíkovým můstkem (-O-). Příklady alkenyloxyskupin jsou allyloxy, butenyloxyskupina a podobně.

• · · · · ·

- 17 • * • ·· ·· • · · · · · • · · · · • ♦ ·· · ·· · • · · ··· · · ··

Termín aikoxy, jak se zde používá, znamená R41O- kde R41 je nižší alkylová skupina, jak je definována shora. Alkoxyskupiny jsou například, ne však výlučně, methoxy, ethoxy, propoxy, terc.butoxyskupina a podobně.

Termín alkoxyalkoxy, jak se zde používá, znamená R₈oO-R₈iO- kde R₈o je nižší alkyl jak je definován shora a R₈₁ je alkylen. Representativní příklady alkoxyalkoxyskupiny jsou methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxyskupina a podobně.

Termín „alkoxyalkoxyalkyl,, jak se zde používá znamená alkoxyalkoxyskupinu, jak je shora definována, navázanou na alkylový radikál. Representativní příklady alkoxyalkoxyalkylové skupiny jsou methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl a podobně.

Termín „alkoxyalkyl, jak se zde používá, znamená alkoxyskupínu, jak je shora definována, navázanou na alkylový radikál, jak je shora definován. Příklady alkoxyalkylových skupin jsou, aniž by byl tento výčet úplný, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl a podobně.

Termín „alkoxykarbonyl“, jak se zde používá, znamená alkoxylovou skupina shora definovanou, navázanou na základní molekulu karbonylovou skupinou. Příklady alkoxykarbonylú jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a podobně.

Termín alkoxykarbonylalkenyl, jak se zde používá, znamená alkoxykarbonylovou skupinu jak je shora definována,

- 18 Příkladv > 4 4 4 » 4 4 4

444 444 • · 4 4 4 4 4 • 44 • · · která nese navázaný alkenylový radikál alkoxykarbonylalkenylových skupin jsou methoxykarbonylethenyl, ethoxykarbonylethenyl a podobně.

Termín alkoxykarbonylalkyl jak se zde používá znamená R34-C(O)-R35-, kde R₃₄ je alkoxyskupina a R35 je alkylenskupina. Příklady alkoxykarbonylalkylů jsou methoxykarbonylmethyl, methoxkarbonylethyl, ethoxykarbonylmethyl a podobně.

Termín alkoxykarbonylaminoalkyl“, jak se zde používá, znamená R3₈-C(O)-NH-R39- kde R38 je alkoxyskupina a R39 je alkylenová skupina.

Termín alkoxykarbonyloxyalkyl, jak se zde používá, znamená R₃₆-C(O)-O-R37- kde R₃6 je alkoxyskupina a R₃₇ je alkylenová skupina.

Termín „(alkoxykarbonyl)thioalkoxy“, jak se zde používá, znamená alkoxykarbonylovou skupinu shora definovanou, navázanou na thioalkoxy radikál. Příklady (alkoxykarbonyl) thioalkoxyskupin jsou methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy a podobně.

Termíny alkyl a nižší alkyl, jak se zde používají, znamenají alkylové radikály s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů, včetně, ne však výlučně, substituentů ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, npropyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl,

1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2dimethylpropyl, n-hexyl a podobně.

- 19 ·· · • ♦ · • · · · • · · · · · • « · ·· • 9 9 ·

9 9 9

999 999

9 ··

Termín „alkylamino“, jak se zde používá, znamená R51NH- kde R51 je nižší alkylová skupina, například ethylamino, butylamino a podobně.

Termín alkylaminokarbonyl jak se zde používá, znamená alkylaminoskupinu, jak je shora definována, připojenou k základní molekule přes karbonyl (-C(O)-). Příklady alkylaminokarbonylových skupin jsou methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl a podobně.

Termín alkylaminokarbonylalkenyl jak se zde používá znamená alkenylový radikál, na který je navázána alkylaminokarbonylová skupina.

Termín alkylaminokarbonylalkyl' jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál, na který je navázána alxylaminokarbonylová skupina.

Termín alkylaminokarbonylaminoalkyl jak se zde používá znamená R₄₀-C(O)-NH-R₄i- kde R^je alkylamino skupina 4 R₄i je alkylenová skupina.

Termín alkylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s lineárním nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 15 atomy uhlíku tak, že se odstraní dva vodíkové atomy, například -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂- a podobně.

Termín alkylsulfonylamino jak se zde používá znamená alkylovou skupinu, jak je shora definována, navázanou na hlavní molekulu pres sulfonylaminoskupinu (-S(O)₂-NH-).

0

0 0

0 0 0 0

- 20 00 00 0 0 0 0

0 0 ·

000 00 · 0 0

00

Příklady aikylsulfonylaminoskupin jsou methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino a podobně.

Termín alkinyl jak se zde používá znamená uhlovodíkový radikál s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 15 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkinylů jsou -CEC-H, H-CEC-CH₂-, H-C=CCH(CH₃)- a podobně.

Termín aminokarbonyl jak ce zde používá znamená

H_aN-C(O)-.

Termín aminokarbonylalkenyl jak se zde používá znamená alkenylový radikál, na který je navázána aminokarbonylová skupina (NH₂C(O)-).

Termín aminokarbonylalkoxy jak se zde používá znamená zbytek H₂N-C(O)- navázaný na alkoxyskupinu, jak je shora definována. Příklady aminokarbonyl alkoxy skupiny jsou aminokarbonylmethoxy, aminokarbonylethoxy a podobně.

Termín aminokarbonylalkyl jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál na který je navázána ar.iinokarbonylová skupina (NH₂C(O)-).

Termín aroyloxyalkyl jak se zde používá znamená R₃₂ C (O) - O - R ₃₃ - kde R₃₂ je aryl skupina a R₃₃ je alkylenová skupina. Příklady a ro yloxy alkylu benzoyloxy methyl, benzoyloxyethylskupiny a podobně.

Termín aryl jak se zde používá znamená mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém, který má jeden nebo dva • 9

9 9 · • · · · · « 999999* ··

99

9 9 ·

9 9 9

999 999

99 99 aromatické kruhy včetně, ne však pouze, zbytků vybraných ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkenyl, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, aminokarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, merkapto, kyano, nitro, karboxaldehyd, karboxy, karboxyalkenyl, karboxyalkoxy, alkylsulfonylamino, kyanoalkoxy, (heterocyklo)alkoxy, hydroxy, hydroxalkoxy, fenyl a tetrazolylalkoxy. Dále může jít o substituované arylové skupiny včetně tetrafluorfenyl pentafluorfenylové skupiny.

Termín arylalkenyl jak se zde používá znamená alkenylový radikál, na který je navázána arylová skupina, například fenylethenyl a podobně.

Termín arylalkoxy jak se zde používá znamená R₄₂Okde R 42 je arylalkylová skupina, například benzyloxyskupina a podobně.

Termín arylalkoxyalkyl jak se zde používá znamená nižší alkyiový radikál, na který je navázána arylalkoxyskupina, například benzyloxymethyl a podobně.

Termín arylalkyl jak se zde používá znamená nižší alkyiový radikál s navázanou arylovou skupinu, jak je shora definována. Příkladem je benzyl a podobně.

•« · • · · • · · · • · u·· • · · «· ·

• · · · • ··· ··· • · ·« ·· ··

Termín aryloxy jak se zde používá znamená R45Okde R45 je arylová skupina, například fenoxy a podobně.

Termín arylalkylkarbonyloxyalkyl jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána arylalkylkarbonyloxy skupina (t.j. R62C(O)Okde R₆2 je arylalkylová skupina).

Termín aryloxyalkyl znamená alkylový radikál s navázanou aryloxyskupinou, jak je shora definována. Příklady aryloxyalkylů jsou fenoxymethyl, 2-fenoxyethyl a podobně.

Termín karboxaldehyd jak se zde používá znamená formaldehydový radikál, -C(O)H.

Termín karboxy jak se zde používá znamená radikál karboxylové kyseliny, tedy -C(O)OH.

Termín „karboxyalkenyl“, jak se zde používá, znamená alkenylový radikál jak je shora definován, nesoucí navázanou karboxylovou skupinu, která je shora definována. Příklady karboxyalkenylové skupiny jsou 2-karboxyethenyl, 3-karboxy-1ethenyl a podobně.

Termín „karboxyalkoxy“, jak se zde používá, znamená alkoxy radikál, jak je shora definován, nesoucí navázanou karboxyskupinu. Příklady karboxyalkoxyskupiny jsou karboxymethoxy, karboxyethoxyskupina a podobně.

Termín „kyanoalkoxy jak se zde používá znamená alkoxy radikál jak je shora definován ke kterému je připojena kyano skupina (-CN). Příklady kyanoalkoxyskupin jsou

- 23 Φ Λ · • · · • · · · • · ···» »99 ·« 9 ·

• · ·· • · · • · · · • · · ·· · ♦· ·· ·· » 9 · · • 9 · 9 • · · · 9 · ·

9 *·

3-kyanopropoxy, 4-kyanobutoxy a podobně.

Termín „cykloalkanoyloxyalkyl“ jak se zde používá znamená cykloalkanoyloxylovou skupinu, která nese navázaný nižší alkylový radikál (t.j. R₆o-C(0)-0- kde R6o je cykloalkylová skupina).

Termín „cykloalkyl“ jak se zde používá znamená alifatický kruhový systém, který má 3 až 10 uhlíkových atomů a 1 až 3 kruhy včetně, ne však výhradně, zbytků ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, adamantyl a podobně. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.

Termín cykloalkylalkyl jak se zde používá znamená cykloalkylovou skupinu, připojenou na nižší alkylový radikál, včetně, ne však výhradně, zbytků ze skupiny zahrnující cyklohexylmethyl.

Termín dialkylamino jak se zde používá znamená R56R57N- kde R 56 3 R57 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, například diethylamino, methyl propylamino a podobně.

Termín dialkylaminoalkyl jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána dialkylamino skupina.

• · • · · • ···· • φ φφ

- 24 • · • · · • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φφ ΦΦΦ φ φ φ φ ·

ΦΦΦ Φ·φ φ φ φφ φφ

Termín „dialkylaminokarbonyl“ jak se zde používá znamená dialkylamino skupinu, jak je shora definována, navázanou k základní molekule přes karbonyl (-C(O)-). Příklady dialkylaminokarbonylů jsou dimethylaminokarbonyl, diethylamino karbonyl a podobně.

Termín „dialkylaminokarbonylalkenyl jak se zde používá znamená alkenylový radikál, nesoucí navázanou dialkylaminokarbonylovou skupinu.

Termín dialkylaminokarbonylalkyl jak se zde používá znamená Rso-C(0)-R5i-kde R50 je dialkylamino skupina R61 je alkylenová skupina.

Termín halogen jak se zde používá znamená I, Br, Cl nebo F.

Termín halogenalkenyl jak se zde používá znamená alkenylový radikál, který nese navázaný alespoň jeden halogenový substituent.

Termín halogenalkoxy jak se zde používá znamená alkoxylový radikál jak je shora definován, nesoucí alespoň jeden halogenový substituent. Příklady jsou 2-fluorethoxy,

2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy a podobně.

Termín „halogenalkoxyalkyl jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána halogenalkoxylová skupina.

- 25 • · φ φ φ

ΦΦΦ <

Termín halogenalkyl jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál, jak je definován shora, ke kterému je navázán alespoň jeden halogenový substituent. Příklady jsou chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl a podobně.

Termíny heterocyklický kruh nebo heterocyklo nebo heterocyklus jak jsou zde užívány znamenají 3- nebo 4- členný kruh obsahující heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři dusíkové atomy, jeden kyslíkový atom, jeden atom síry, jeden dusík a jeden atom síry, jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku, dva kyslíkové atomy které nejsou vzájemně v poloze ortho-, jeden atom kyslíku a jeden atom síry které nejsou vzájemně v poloze ortho-, nebo dva atomy síry které nejsou vzájemně v poloze ortho-. Zmíněný 5-členný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a zmíněný 6- a 7-členné kruhy mají 0 až 3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvarternizovány.

Termín heterocyklo také zahrnuje bicyklické skupiny ve kterých je kterýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů kondenzovánsbenzenovým kruhem nebo cyklohexanovým kruhem nebo jiným heterocyklickým kruhem (například indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroisochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl nebo benzothienyl a podobně). Heterocykly jsou například: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, • · • · > 9 9 1 > · · « ·· · ··« • I • · · · oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl. Heterocykly jsou také sloučeniny vzorce

kde X* je -CH₂- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R*)2-]v kde R je vodík nebo Ci-C4-alkyl a v je 1, 2 nebo 3, jako je například

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl a podobně. Mezi heterocykly také patří bicyklické kruhy jako je chinuklidinyl a podobně.

Heterocykly mohou být nesubstituované, monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo ( = 0), alkylimino (R*N= kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, fenyl, arylalkyl, -COOH, -SO3H, alkoxykarbonyl, nitro, kyano a nižší alkyl. Kromě toho heterocyklus, obsahující dusík, může být N-chráněný.

Termín (heterocyklo)alkoxy jak se zde používá znamená heterocyklickou skupinu jak je definována shora, připojenou na alkoxylový radikál, jak je definován shora. Příklady (heterocyklo)alkoxy skupin jsou 4-pyridylmethoxy,

2-pyridylmethoxy a podobně.

999 999

- 27 • · · 9

9 9 9 9

9999999

9 99 9

Termín (heterocyklo)aikyl jak se zde používá znamená heterocyklo skupinu definovanou shora navázanou na nižší alkylový radikál jak je definován shora.

Termín heterocyklo(amino) znamená R77-NH- kde R77 je aromatická heterocyklická skupina, definovaná shora, která je navázána k aminoskupině. Aromatický heterocyklus je substituovaný substituenty R75 a R₇6 které jsou oba vázány na atomy aromatického heterocyklu, přímo připojené k dusíku. R75 a R76 jsou substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo ( = 0), alky lim i no (R*N= kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, fenyl, arylalkyl,

-COOH, -SO3H, alkoxykarbonyl, nitro, kyano a nižší alkyl Aromatický heterocyklus může být popřípadě substituovaný třetici zbyt Uewvybraným ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo ( = 0), alkylimino (RN= kde R* je nižší alkyl skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, fenyl, arylalkyl, -COOH, -SO3H, alkoxykarbonyl, nitro, kyano a nižší alkyl.

Termín heterocyklokarbonyloxyalkyl jak se zde používá znamená R₄₆-C(0)-0-R₄₇- kde R₄₆ je heterocyklo skupina R₄7 je alkylenová skupina.

Termín hydroxy jak se zde používá znamená -OH.

Termín hydroxyalkenyl jak se zde používá znamená alkenylový radikál s navázanou hydroxy skupinou.

» · · · » · · · • · · · · · • · • · • ·«

- 28 Termín hydroxyalkoxy jak se zde používá znamená alkoxylový radikál, jak je shora definován, který nese navázanou hydroxy (-OH) skupinu. Příklady hydroxy aikoxy skupin jsou 3hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy a podobně.

Termín „hydroxyalkyl“ jak se zde používá znamená nižší alkylový radikál na kterém je navázána skupina hydro κγ.

Termín merkapto jak se zde používá znamená -SH.

Termíny methylendioxy“ a ethylendioxy znamenají uhlovodíkový řetězec s jedním nebo dvěma uhlíkovými atomy navázaný na základní molekulu dvěma atomy kyslíku, přičemž v případě methylendioxyskupiny se tvoří kondenzovaný 5 členný kruh a v případě ethylendioxyskupiny vzniká kondenzovaný 6 členný kruh. Methylendioxy- substituent na fenylovém kruhu vede k vytvoření benzodioxolylového radikálu:

Ethylendioxy- substituent na fenylovém kruhu vede k vytvoření benzodioxanylového radikálu:

Termín „v podstatě čistý, jak se zde používá, znamená 95% nebo vyšší čistotu příslušné sloučeniny.

Termín tetrazolyl, jak se zde používá, znamená radikál vzorce:

• · · · · • · · · ·

0 0 0 · · • ······· * • · · 0 0 • · 0 0·

- 29 «0 0 0

0· 0 0

nebo jeho tautomer.

Termín tetrazolylalkoxy jak se zde používá znamená tetrazolylový radikál, jak je definován shora, který je navázán na alkoxyskupinu definovanou shora. Příklady tetrazolylalkoxyskupiny jsou tetrazolylmethoxy, tetrazolylethoxy a podobně.

Termín thioalkoxy jak se zde používá znamená R70Skde R₇₀ je nižší alkyl. Příklady thioalkoxyskupin jsou například, ne však výlučně, methylthioskupina, ethylthioskupina a podobně.

Termín thioalkoxyalkoxy jak se zde používá znamená ReoS-RsiO- kde R₈o je nižší alkyl jak je definován shora a R₈i je alkylen. Representativní příklady alkoxyalkoxyskupin jsou CH₃SCH₂O-, EtSCH₂O-, t-BuSCH₂Oa podobně.

Termín thioalkoxyalkoxyalkyl jak se zde používá znamená thioalkoxyalkoxyskupinu navázanou na alkylový radikál. Representativní příklady alkoxyalkoxyalkylů jsou zbytky ze skupiny zahrnující CH₃SCH₂CH₂OCH₂CH₂-, CH₃SCH₂OCH₂- a podobně.

Termín „trans,trans“, jak se zde používá, znamená orientaci substituentů R1 a R₂ vůči centrálnímu substituentu R podle následujícího zobrazení:

9

- 30 9 9 9 9 9

Termín „trans,cis“, jak se zde používá, znamená orientaci substituentú Ri a R₂ vůči centrálnímu substituentu R podle následujícího zobrazení:

Tato definice zahrnuje dva případy. První žních je takový, kdy orientace R a R₂ je cis a orientace R a Ri je trans a druhý je takový, kdy R₂ a R mají orientaci trans a R a Ri mají orientaci cis.

Termín „cis,cis“, jak se zde používá, znamená orientaci, kdy substituenty (R! a R₂) jsou vůči centrálnímu substituentu R takto:

Representativní sloučeniny podle vynálezu jsou:

írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,íra/?s-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · • · · · · · řrans,řrans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řraz?s-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina řrans,řrans-2-(3-fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řra/?s-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řraz7S,řra/7S-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,íra/7s-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, fra/7S,řrarts-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • ·

- 32 trans, řrans-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 ((2,6-diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dibrom)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2,6-diethyI)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trč ns,řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-dimethoxy)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4-brom-2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2-ethyl-6-methyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.

frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)~4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6-triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6-diethyl)fei iylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diisopropyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl-4-methyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2R,3R,4S)-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzod i oxol-5-y I) -1 -((4-karboxy-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4-nitro-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl )-1 -((2-isopropyl-6-methyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2-ethyl-6methoxy)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, do které patří:

írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidín-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řra/7s,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

- 34 írans,řra/?s-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(4-ethoxyfeny))-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina řra/?s,řraz?s-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylamínokarbonylmethyl)pyrrolÍdin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina a

(2R,3R,4S)-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou:

řrans,fraz?s-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · * · • ····· · · • · · · • · · · ·

- 35 ·· 9· • · · • · · • · · · · · [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina a (2R,3R,4S)-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny na schématech l-VII.

Schéma I ilustruje obecně způsob přípravy sloučenin podle vynálezu kde m je 0 a W je -CO₂H. β-ketoester 1 kde E je nižší alkyl nebo skupina chránící karboxyskupinu, se nechá reagovat s nitro vinylovou sloučeninou 2 v přítomnosti báze (například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo ethoxid sodný nebo hydrid sodný a podobně) v inertním rozpouštědle jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo ethanol a podobně. Kondensační produkt (3 se redukuje (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo platinovém katalyzátoru).

Výsledný amin se cyklizuje za vzniku dihydropyrrolu 4. Redukce sloučeniny 4 (například kyanoborhydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací a podobně) v THF jako rozpouštědle a podobně poskytuje pyrrolidinovou sloučeninu 5 jako směs cis,cis, trans,trans a cis,trans produktů. Chromatografickou separací se pak odstraní cis,cis- isomer, čímž se získá směs trans,trans a cis,trans isomerů, která se dále zpracovává. Cis,cis isomer může být epimerován (například působením ethoxidu sodného v ethanolu), čímž se získá trans,trans isomer a pak se zpracuje dále popsaným způsobem. Dusík na pyrrolidinu se:

• · · ··· ···

• · · · • · · · · • · · • · · (1) acyluje nebo sulfonuje působením R3-X (R3 je R4-C(0)- nebo R6-S(O)₂- a X je odštěpitelná skupina jako je a halogenid.(CI je výhodný) nebo X spolu s R₄-C(O)- nebo R6-S(O)₂- tvoří aktivovaný ester včetně esterů nebo anhydridů odvozených od kyseliny mravenčí, octové a podobně, alkoxykarbonyl halogenidy, N-hydroxysukcinylmid,

N-hydroxyltalimid, N-hydroxybenzotriazol, N-hydroxy-5norbornen-2,3-dikarboxamid, 2,4,5-trichlorfenol a podobně) nebo (2) alkyluje působením R₃-X kde X je odštěpitelná skupina (například X je halogenid (například Cl, Br nebo I) nebo X je odštěpitelná skupina jako je sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát a podobně)) v přítomnosti báze jako je diisopropyl ethylamin nebo triethylamin a podobně, čímž se získá N-substituovaný pyrrolidin 6, který je ještě směsí trans,trans a cis,trans isomerů. Hydrolýzou esteru 6 (například působením báze jako je hydroxid sodný v EtOH/H₂0) se selektivně hydrolyzuje trans,trans ester a vzniká směs 7 a 8, které se snadno oddělí.

Mnoho výchozích β-ketoesterů v uvedené syntéze podle vynálezu je komerčně dostupných. Lze je také připravit způsoby znázorněnými na schématu Vlil. Při způsobu podle schématu Vllt(a) se deprotonuje aromatický, heteroaromatický, nebo a- kvarterní methyl keton (např.působením hydridu sodného nebo lithium diisopropylamidu) a působí se činidlem schopným přenést karboalkoxyskupinu (např. diethyl karbonát, methyl chlorformiát nebo di-terc.butyldikarbonát). Alternativně se může, jak je znázorněno na schématu Vlll(b) karboxylová kyselina aktivovat (např. karbonyldiimidazolem nebo oxalyl chloridem) a uvést do reakce s acetátovým ekvivalentem (např. ethyl lithioacetátem, magnesium methylmalonátem nebo Meldrumovou kyselinou s následnou termickou alkoholysou).

• * · • fl ·· ··

- 37 ····· · · · • · · · • · · · · ·

Výhodné provedení je znázorněno na schématu II a III. Benzoylacetát^se nechá reagovat s nitro vinyl benzodioxolylovou sloučeninou 27 s použitím 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) ve formě báze v toluenu, což poskytne sloučeninu 28. Katalytickou hydrogenací na Raneyově niklu se pak redukuje nitroskupina na aminoskupinu a následná cyklizace poskytuje dihydropyrrol 29. Dvojná vazba se redukuje působením kyanoborhydridu sodného čímž se získá pyrrolidinová sloučenina 30 ve formě směsi c/s,c/s a trans,trans a cis,trans isomerů. Chromatografickým oddělením cis,cis isomeru se získá směs trans,trans a cis,trans isomerů 31 .

Schéma III ilustruje další způsob získání trans,trans isomeru. Směs 31 trans,trans a cis,trans pyrrolidinů, popsaná na schématu IV se nechá reagovat s Br-CH2C(O)NHR₄ v acetonitrilu v přítomnosti ethyldiisopropylaminu, což poskytuje alkylovanou pyrrolidinovou sloučeninu 32, která je ještě ve formě směsi trans,trans a cis,trans isomerů. Pomocí hydroxidu sodného se pak ve směsi ethanol-voda hydrolyzuje ethylester získané trans,trans sloučeniny, přičemž ethyl ester cis,trans sloučeniny zůstává nedotčený. Takto lze dosáhnout oddělení žádané trans,trans karboxylové kyseliny 33 od cis,trans esteru 34.

Schéma IV ilustruje přípravu sloučenin, kde W je jiné než karboxylová kyselina. Sloučenina 55. která může být připravena podle schématu IV se převede (například pomocí spojování peptidů, např. působením N-methylmorfolinu, EDCI a HOBt, za přítomnosti amoniaku nebo jinou reakcí pro přípravu amidů) čímž vznikne karboxamid 56. Tento karboxamid se dehydratuje (například pomocí oxychloridu fosforečného v pyridinu) což poskytne nitril 57. Nitril 57 lze za standartních ·· »· φ φ φ φ φ φ • φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ a · φ φφ • · · · • · · · · ·

- 38 podmínek převést na tetrazol (reakcí s azidem sodným a triethylaminhydrochloridem nebo trimethylsilylazidem a oxidem cíničitým). Alternativně se nechá reagovat nitril 57 s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze (například, uhličitan draselný, sodný, hydroxid sodný, tr i e thy I a m i n, methoxid sodný nebo NaH) v rozpouštědle jako je DMF, DMSO nebo dimethylacetamid, čímž vznikne amidoxim 59. Amidoxim 59 se pak nechá reagovat s methyl nebo ethyl chlorformiátem v běžném organickém rozpouštědle (jako je chlorform, methylenchlorid, dioxan, THF, acetonitril nebo pyridin) v přítomnosti báze (například triethylamin, pyridin, uhličitan draselný či sodný) čímž se získá O-acylová sloučenina. Zahříváním O-acylamidoximu v inertním rozpouštědle (jako je benzen, toluen, xylen, dioxan, THF, dichlorethan, nebo chloroform a podobně) se dosáhne cyklizace na sloučeninu 60. Alternativně se reakcí amidoximu 59 s thionylchloridem v inertním rozpouštědle (například chlorform, dichlormethan, dixoan a THF a podobně) získá oxathiadiazol 61.

Schéma V ilustruje syntézu pyrrolidinů působením azomethinylidu typu [3+2] cykloadicí na akrylát. Obecně je známo spojování sloučenin této struktury, jako je sloučenina 70, s nenasycenými estery jako je sloučenina 71, čímž se získávají pyrrolidiny jako je sloučenina 72 (O. Tsuge, S. Kanemasa, K.

Matsuda, Chem.Lett. 1 131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T.

Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987) a S.

Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62,

1960-68 (1989)). Silylimin 73 se nechá reagovat s akrylátem 74 v přítomnosti trimethylsilyl triflatu a tetrabutylammoniumfluoridu, čímž se získá požadovaný pyrrolidin jako směs isomerů. Tento způsob může být modifikován na N-acetamido- deriváty přímo a Ti/ reakci 73 s vhodným bromacetamidem (například dibutyl • v · • φ φφ · φ» ·· • φ · φ φ « « φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ « φ φ φ · ··· ΦΦΦ bromacetamidem) v přítomnosti tetrabutylammoniumjodidu a cesium fluoridu, což poskytne sloučeninu 76.

Schéma VI ilustruje způsob výroby enanciomerně čistého pyrrolidinu 80, který může dále reagovat na pyrrolidinovém dusíku. Racemický pyrrolidinový esterový meziprodukt 77 (například připravený způsobem popsaným ve schématu V) se opatří na dusíku chránící Boc skupinou (například reakcí s Boc₂O) a pak se ester hydrolyzuje (například pomocí hydroxidu lithného nebo sodného ve směsi ethanolu a vody). Tím se získá t.butyl karbamoylpyrrolidinkarboxylová kyselina. Tato karboxylová kyselina se převede na ( + )-a-methylbenzylaminovou sůl, která se může re krystalizovat (například z ethylacetátu a hexanu nebo chloroformu a hexanu), čímž se získá diastereomerně čistá sůl. Tato diastereomerně čistá sůl může být neutralizována (například uhličitanem sodným nebo nebo kyselinou citrónovou) aby se získala enanciomerně čistá karboxylová kyselina 79. Pyrrolidinový dusík může být zbaven chránící skupiny (například působením kyseliny trifluoroctové) a vzniklý ester poskytne působením ethanolické kyseliny chlorovodíkové sůl 80.. Alternativně se dá použít ethanolické HCI k odštěpení chránící skupiny z esteru v jediném stupni. Pyrrolidinový dusík může dále reagovat (například s dibutylamidem nebo s bromacetamidem v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethyl- aminu) čímž vznikne opticky aktivní sloučenina 81. Použití (-)-a-methylbenzylaminu poskytne opačný enanciomer.

Výhodný způsob je znázorněný na schématu VII. Nitro vinylová sloučenina 88 se uvede do reakce s beta-ketoesterem 89. v přítomnosti báze jako je ethoxid sodný a podobně nebo trialkylamin jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin a ·· · • · · • · * * • « ···* • · · r· fc

- 40 • · » • » « « · • · • fc · fcfc ·* • ·« · • ·· · ··· ··· • · • fc fcfc podobně nebo amidin jako je DBU a podobně v inertním rozpouštědle jako je THF, toluen, DMF, acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát nebo methylenchlorid a podobně při teplotě v rozmezí asi 0 °C až C to asi 100 °C po dobu v rozmezí asi 15 minut až asi přes noc, čímž se získá sloučenina 90.. Redukce nitro skupiny sloučeniny 90 s následnou cyklizací se provede například katalytickou hydrogenací při tlaku vodíku v rozmezí od asi atmosferického tlaku do asi 2 MPa (300 p.s.i.) po dobu asi 1 hod až asi 1 den 7C, v inertním rozpouštědle jako je THF, ethylacetát, toluen, ethanol, isopropanol, DMF nebo acetonitril a podobně s použitím hydrogenčního katalyzátoru jako je Raneyův nikl, palladium na uhlíku, a platinový katalyzátor jako je oxid platnatý platina na uhlíku nebo platina na alumině a podobně nebo s použitím rhodiového katalyzátoru, jako je rhodium na uhlíku nebo rhodium na alumině a podobně, čímž se získá nitronový meziprodukt 91 a nebo směs nitronu 91 a a iminu 91b. Tato reakční směs, obsahující nitron nebo směs nitron/amin se uvede do reakce s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina octová nebo kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina methansulfonová a podobně, přičemž tato se vede tak, aby se získala pyrrolidinová sloučenina 92 as jako cis,cisisomer. Pak se provede epimerizace na 0-3 reakcí sloučeniny 92. s bází jako je ethoxid sodný, t-butoxid draselný, lithium t.butoxid nebo t.amyloxid draselný a podobně nebo trialkylaminu jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin a podobně nebo amidinu jako je DBU a podobně v inertním rozpouštědle jako je ethanol, ethyl acetát, isopropylacetát, THF, toluen nebo DMF a podobně při teplotě asi -20 °C až asi 120 °C což poskytne trans,transsloučeninu 93.

Sloučenina 93 se dá jako taková dělit na enanciomery • · ··· ··· • ·· ·· ·· před reakcí s X-R₃. V podstatě čistý (t.j., alespoň 95% obsah požadovaného isomeru) opticky aktivní ( + )-isomer sloučeniny se získá působením směsi ( + )-isomeru a (-)-isomeru sloučeniny 93 na S-( + )-kyselinu mandlovou, D-kyselinu vinnou nebo D-dibenzoyl vinnou kyselinu a podobně v rozpouštědle jako je acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát, ethanol nebo isopropanol a podobně. Tento ( + )-isomer 93 selektivně krystalizuje ve formě soli, přičemž (-)-isomer 93i zůstává v roztoku. Alternativně se může v podstatě čistý (t.j. alespoň 95% požadovaný isomer) opticky aktivní (-)isomer sloučeniny 93 selektivně krystalovat reakcí směsi (+)isomeru a (-)-isomern93 s L-vinnou kyselinou, L-dibenzoyl vinnou kyselinou nebo L-pyroglutamovou kyselinou a podobně, přičemž ( + )-isomer sloučeniny 93 zůstává v roztoku.

Sloučenina 93 (racemická nebo opticky aktivní) se uvádí do reakce s X-R₃ (kde X je odštěpitelná skupina (například halogenid nebo síran) a R₃ má význam, který byl shora definován) pomocí báze jako je diisopropylethylamin, triethyíamin, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný a podobně v inertním rozpouštědle jako je acetonitril, THF, toluen, DMF nebo ethanol a podobně při teplotě od asi 0 °C až asi 100 °C což poskytuje jako meziprodukt ester 94. Tento ester může být izolován nebo převeden in šitu na karboxylovou kyselinu 95 pomocí hydrolyzačních činidel jako je báze, kterou může být například hydroxid sodný nebo hydroxid lithný nebo hydroxid draselný a podobně v rozpouštědle jako je směs ethanol-vod a nebo THF-ethanol a podobně.

Schéma I

co₂e co₂e

Směs

Cis-Cis

Trans-Trans

Cis-Trans

ÓO₂H

Trans-Trans (H₂oi

Směs

Trans-Trans

Cis-Trans

Z^R3

COaE fi •Ri

Cis-Trans

Schéma II

Trans-Trans

Cis-Trans

Chromatografická separace

Cis-Cis + Směs Trans-Trans a Cis-Trans

2L • · · * • · · · · • · · · · · • ······· · ·· · · • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··

Schéma III r

o

7-α· \ ___’—(\ /λ^- och₃

COOEt Cis-Trans

BrCH₂CONHR₄ iPr^NB

OCHj

OCHj

θ ^NHR₄

COOEt

Cis-Trans • · · · • · • · ·

- 45 • ·

Schéma IV

• ·

- 46 Schéma V

s

- 47 Schéma VI

1. ( + )a-methylbenzylamin

2. Rekrystalizace z EtOH/hexanu

3. INH3PO4

HCI

EtOH

FL,HNC(O)CH₂0r EtN(iPr)2, CH₃CN

- 48 Schéma VII

Schéma Vlil

Schéma Vlila

COOR

Aryl, heteroaryl nebo a-kvarterní

Schéma Vlilb

R-cooh o

_rX^,COOR • · • · · · • · · · ·· · · · · • · ·· ··

- 50 Sloučeniny, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou:

(lil) kde m je 0 až 6,

W je (a) -C(O)₂-G karboxyskupinu, (b) -PO₃H₂ kde

G je vodík nebo skupina chránící (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde Rw je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)₂Rie kde Rie je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylaminoskupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆,

Ri a R₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklo, (heterocyklo)-alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že nejméně jeden ze substituentů Ri a R₂ je jiný než vodík, nebo jejich soli a sloučeniny vzorce:

·· ·· • * · · • · · · ·· · ··· • · ·· ·· ·· • · ·· · • » · • · · · • · · · · · • · · ·· · ·· kde n je O nebo 1, m je 0 až 6,

W je (a) -C(O)₂-G karboxyskupinu, (b) -PO3H2

kde G je vodík nebo skupina chránící (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR₁₇ kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (I) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylaminoskupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆,

OH

Λ jⁿ (P)

99 β 9 9 ·

9 9 9

999 999

9 ·· * · · · • · ···« · * ·

9 • · •

Ri a R₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklo, (heterocyklo)-alky I a (R_aa)(R_bb)NRcc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že nejméně jeden ze substituentú Ri a R₂ je jiný než vodík, nebo jejich soli.

Mezi výhodné meziprodukty patří sloučeniny shora uvedených vzorců (III), (IV) a (V) kde m je nula nebo 1 a ·· ··

A

·· ·

- 54 W je -CO₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu a R₁ a R₂ jsou definovány shora nebo jejich v podstatě čisté izomery ( + ) nebo (-).

Zejména jsou výhodnými meziprodukty takové sloučeniny vzorců (III), (IV) a (V) kde m je nula,

W je -CO₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu a Rt je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy4-propoxyfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, nebo jeho v podstatě čistý ( + )- nebo (-)- isomer.

Dále jsou pro lepší vysvětlení vynálezu uvedeny příklady, které však jsou míněny jen jako ilustrativní a neomezují myšlenku a rozsah vynálezu.

Jsou použity následující zkratky

Boc = ter. butyloxykarbonyl, Cbz = benzyloxykarbonyl, DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en,

EDCI = 1 -(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid,

EtOAc = ethylacetát, EtOH = ethanol,

HOBt = 1-hydroxybenzotriazol, EteN - triethylamin,

TFA - trifluoroctové kyselina a THF = tetrahydrofuran.

- 55 Příklady provedení

Příklad 1 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Příklad 1A

Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát

K ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu (23,0 g, 0,104 mol), připravenému způsobem podle Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), a 5 - (2 - n i t ro v i n y I) -1,3-benzodioxolu (17,0 g, 0,088 mol) rozpuštěným v 180 ml toluenu a zahřívaným na 80 °C byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,65 g) za stálého míchání. Směs byla zahřívána dokud nebyla rozpuštěna všechna výchozí nitrosloučenina. Roztok byl míchán bez zahřívání 30 minut a pak bylo přidáno dalších 0,65 g DBU. Po dalších 45 min míchání byla chromatografií na tenké vrstvě (5% ethylacetát v methylenchloridu) zjištěna nepřítomnost výchozí nitrosloučeniny. Byl přidán toluen (200 ml) a organická fáze byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a pak zahuštěna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elučním činidlem o složení 3:1 hexan-ethylacetát , což poskytlo 21,22 g požadovaného produktu jako směs isomeru a 9,98 g. regenerovaného ethyl (4methoxybenzoyl)acetátu.

- 56 Příklad 1B

Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3karboxylát

Sloučenina z příkladu 1A (21 g) v 500 ml ethanolu byla hydrogenována vodíkem při tlaku 400 kPa na katalyzátoru na bázi Raneyova niklu 2800 (51 g). (Raneyův nikl byl před použitím promyt třikrát ethanolem). Katalyzátor byl odstraněn filtrací a roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu elucí 8,5% ethylacetátem v methylenchloridu, což poskytlo 12,34 g požadovaného produktu.

Příklad 1C

Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3karboxylát jako směs cis,cis, trans,trans: a c/s,frans-isomerů

Sloučenina získaná v příkladu 1B (11,89 g, 0,324 mol) byla rozpuštěna v 27 ml tetrahydrofuranu a 54 ml ethanolu a byl přidán kyanoborohydrid sodný (2,35 g, 0,374 mol) a 5 mg bromkresolové zeleně. K tomuto modrému roztoku byl po kapkách přidán roztok 1:2 koncentrované HCl v ethanolu v takovém množství, aby byla zachována světle žlutozelená barva roztoku. Poté co se žluté zabarvení udržovalo i bez dalšího přidávání HCl, byla směs ještě míchána 20 minut. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a pak rozdělen mezi chloroform a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím elučního činidla o složení s 85:15 ethyl acetát/hexan, což poskytlo 5,96 g směsi 64% trans, řrans-sloučeniny a 34% cis, řrans-sloučeniny.

• · «

- 57 ·· i » · *

I · · · ι · · · · « ·· ·· ·· • · 1 • · 9 ·· ♦ ·99 • 9

9 99

Další vymývání čistým ethylacetátem poskytlo 0,505 g neznámé látky a následně 3,044 g čisté cis, c/s-sloučeniny.

Příklad 1D

N-(2,4,6-T ri methy Ifenyl) bromacetamid

K míchanému roztoku 2,4,6-trimethylanilinu (1 g, 7,40 mmol) v methylenchloridu (25 ml) při -50 °C byl pomalu přidán N,N-diisopropylethylamin (1,58 ml, 8,14 mmol, 1,1 ekv.) a bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 ekv.), aby teplota nepřekročila -40 °C. Po ukončení přidávání byla odstraněna chladící lázeň a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Poté následovalo 30 minut míchání a směs byla rozpuštěna v etheru (70 ml) a nalita do roztoku hydrogensíranu sodného. Vzniklé fáze byly odděleny, horní vrstva byla opatrně promyta vodnou solankou. Takto získaná organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a roztok byl odpařen na poloviční objem. Při této koncentraci produkt krystalizoval. Krystaly byly odstraněny filtrací a tím byla získána titulní sloučenina (1,51 g, 80%).

Příklad 1E řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Směs 64% trans,trans- a 34% cis,trans- pyrrolidinu (výsledná směs z příkladu 1C) (5,72 g, 15,50 mmol), ethyldiisopropylaminu (4,20 g, 32,56 mmol), a sloučeniny získané jako výsledná z příkladu 1D (19,0 mmol) v 30 ml acetonitrilu byla zahřívána na 50 °C po dobu 1 hod. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, protřepán s roztokem hydrogenuhličitanu draselného, sušen nad síranem ► · 0 ·

0·

0000· e · 0 | *0 ·

000 000 ·

0· ·· což poskytlo produkt a

- 58 sodným a zahuštěn za sníženého tlaku, směs trans,trans- a cis,frans- ethylesteru

Tato směs byla rozpuštěna v roztoku 50 ml ethanolu a 15 ml vody s obsahem 5,00 g hydroxidu sodného a míchána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a bylo přidáno 60 ml vody. Směs byla extrahována etherem aby se odstranil nezreagovaný cis,transethylester. Vodná fáze byla podrobena působení kyseliny chlorovodíkové do vzniku mírného zákalu. Poté byla neutralizována kyselinou octovou až vznikl surový kyselý produkt. Surový produkt byl filtrován a čištěn rozpuštěním v tetrahydrofuranu, sušen síranem sodným, zahuštěním za sníženého tlaku a krystalizací z etheru, což poskytlo titulní sloučeninu. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,22 (1H, bs), 7,78 (2H, d, J = 8Hz), 6,95 (5H, m), 6,82 (1H, bd, J = 8Hz), 6,77 (1H, d, J = 8Hz), 5,96 (2H, s), 3,97 (1H, bd, J = 10Hz), 3,81 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,57 (bdd, 10&3Hz), 3,45 (1H, d, J = 16Hz),

3,13 (2H, m), 2,24 (3H, s) 2,06 (6H, s). MS (DCI, NH₃) m/e 517 (M + H ⁺ ).

Analýza: vypočteno pro C₃oH₃₂N₂06.0,5H20: C: 68,56, H: 6,33, N 5,33. Nalezeno: C: 68,84, H: 6,20, N: 5,31

Příklad 2 frans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,22 (1H, bs), 7,21 (1H, dd, J = 12&2Hz); 7,12 (1H, bd, J = 8Hz), 6,95 (1H, t, 8Hz), 6,90 (2H, bs), 6,84 (1H, d, J = 9Hz), 6,80 (1H, dd,

J = 8&3Hz), 6,76 (1H, d, J = 3Hz), 5,93 (2H, s), 3,90 (1H, d,

- 59 J = 10Hz), 3,89 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,56 (1H, dd, 11&5Hz), 3,45 (1H, d, J = 16Hz), 3,10 (1H, t, J = 10Hz), 3,07 (1H, dd, 8&6Hz), 3,02 (1H, d, J = 16Hz), 2,17 (3H, s), 2,07 (6H, s). MS

(DCI,	NH3)	m/e 535	(M + H + ).	Analýza:	vypočteno pro
C3oH3ifN206.0,	75H2O: C:	65,74, H:	5,98, N: 5,	11. Nalezeno: C:
65,96,	H: 5,88,	, N: 5,16.	Příklad	3

řrans,řrans-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2_l4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,21 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J = 8Hz), 6,90 (2H, d, J = 8Hz), 6,89 (2H, d, 3Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 8Hz), 5,94 (1H, d, J. = 3Hz), 5,93 (1H, d, J = 3Hz), 3,96 (1H, d, J = 10Hz), 3,85 (2H, q, J = 7Hz),

3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,58 (1H, dd, 11&5Hz), 3,48 (1H, d,

J = 16Hz), 3,15 (1H, dd, 8&6Hz), 3,13 (1H, t, J = 10Hz), 2,99 (1H, d, J = 16Hz), 2,25 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,81 (2H, sext, J = 7Hz),

1,04 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 545 (M + H ⁺ ).

Analýza:vypočteno pro C₃₂H₃₆N₂O₆.0,33H₂O: C: 69,79, H: 6,71, N: 5,09, Nalezeno: C: 69,78, H: 6,73, N: 4,81.

Příklad 4 řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-y 1)-1-((2,6-d i ethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,24 (1H, bs), 7,39 (2H, d, J = 9Hz), 7,21 (1H, dd, 8&6Hz), 7,11 (2H, d, J = 8Hz), 6,92 (2H, d, 8Hz), 7,89 (1H, d, J = 3Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 8Hz), 5,94 (1H, d, J = 3Hz), 5,93 (1H, d, J = 3Hz), 3,96 (1H, d, • ·

- 60 ft · • · · ·

J = 10Hz), 3,82 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,56 (1H, dd, 11&5Hz), 3,45 (1H, d, J = 16Hz), 3,15 (1H, dd, 8&6Hz), 3,13 (1H, t, J = 10Hz), 3,01 (1H, d, J = 16Hz), 2,42 (4H, q, J = 7Hz), 1,08 (6H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 559 (M + H?), 531 (M + H⁺). Analýza:vypočteno pro C₃iH₃4N₂O₆: C: 70,17, H: 6,46, N 5,28. Nalezeno: C: 69,88, H: 6,42, N: 5,09.

Příklad 5 trans, írans-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,27 (1H, bs), 7,37 (2H, d, J = 8Hz), 7,21 (1H, dd, 8&6Hz), 7,11 (2H, d, J = 8Hz), 6,90 (2H, d, 8Hz), 7,86 (1H, d, J = 3Hz), 7,83 (-1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 8Hz), 5,93 (1H, d, J = 3Hz), 5,92 (1H, d, J = 3Hz), 3,96 (1H, d, J = 10Hz), 3,85 (2H, q, J = 7Hz), 3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,55 (1H, dd, 11&5Hz), 3,48 (1H, d, J = 16Hz), 3,15 (1H, dd, 8&6Hz),

3,13 (1H, t, J = 10Hz), 3,01 (1H, d, J = 16Hz), 2,43 (4H, q, J = 7Hz), 1,82 (2H, sext, J = 7Hz), 1,08 (6H, t, J = 7Hz) 1,04 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 559 (M + H⁺).

Analýza:vypočteno pro C₃₃H₃₈N₂O₆.0,25H₂O: C: 70,38, H: 6,89, N 4,97. Nalezeno: C: 70,49, H: 6,85, N: 4,68.

Příklad 6 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,21 (1H, bs), 7,22 (1H, dt, J = 8&2Hz), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,17 (1H, dt, J = 8&2Hz), 7,10 (2H, d, J = 9Hz), 6,96 (1H, t, J = 8Hz), 6,83 (1H, dd, J8&2Hz), 6,80

(1H,	d, J = 3Hz), 6,76 (1H, d,	J = 8Hz), 5,94 (1H, d	, J = 3Hz), 5,93
(1H,	d, J = 3Hz), 3,97 (1H, d,	J = 10Hz), 3,90 (3H,	s), 3,72 (1H,
ddd,	6, 5&3Hz), 3,58 (1H, dd	, 11 &5Hz), 3,46 (1H, d, J = 16Hz),
3,14	(1H, t, J = 10Hz), 3,12	(1H, dd, 8&6Hz),	3,05 (1H, d,
J = 16Hz), 2,45 (4H, q, J = 7Hz),	1,09 (6H, t, J = 7Hz).	MS (DCI, NH3)

m/e 549 (M + H ⁺ ). Analýza: vypočteno pro 0_3Ί H₃₃FN₂O6.0,5H₂O: C: 66,78, C: 6,15, N: 5,02. Nalezeno: C: 66,81, C: 5,89, N: 4,87.

Příklad 7 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl )-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 ((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,23 (1H, bs), 7,23 (1H, d, J = 2Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8&3Hz), 7,11 (3H, m), 6,96 (1H, t, J = 8Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,80 (1H, d, J = 3Hz), 6,76 (1H, d, J = 8Hz), 5,93 (1H, d, J = 3Hz), 5,92 (1H, d, J = 3Hz), 4,11 (2H, t. J = 7Hz), 3,97 (1H, d, J = 10Hz), 3,72 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,55 (1H, dd, 11&5Hz), 3,47 (1H, d, J = 16Hz), 3,14 (1H, t, J = 10Hz), 3,12 (1H, dd, 8&6Hz), 3,04 (1H, d, J = 16Hz), 2,45 (4H, q, J = 7Hz), 1,47 (3H, t, J = 7Hz), 1,09 (6H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 563 (M + H⁺). Analýza:vypočteno pro C32H₃5FN₂O6.0,15TFA: C: 66,92, C: 6,11, N 4,83. Nalezeno: C: 67,19, H: 5,75, N: 4,69.

Příklad 8 trans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl )-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,24 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 3Hz), 7,21 (1H, bd), 7,14 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8Hz), 6,96 (1H, t, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 3Hz), 6,50 (1H, d, J = 3Hz), 5,93

I» 9 «

- 62 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 2Hz), 3,97 (1H, d, J = 1 OHz), 3,90 (3H, s), 3,72 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,58 (1H, dd, 11 &5Hz), 3,46 (1H, d, J = 16Hz), 3,14 (1H, t, J = 10Hz), 3,12 (1H, dd, 8&6Hz), 3,05 (1H, d, J = 16Hz), 2,45 (4H, q, J = 7Hz), 1,09 (6H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 579 (M + H⁺). Analýza:vypočteno pro C32H35FN2O7.1,5H₂O: C: 63,65, H: 6,31, N: 4,64. Nalezeno: C: 64,00, H: 6,29, N: 4,26.

Příklad 9 řrans,řrans-2-(3-Methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹HNMR (300MHz, CDCI3) δ 8,22 (1H, s), 7,21 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 10Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9&3Hz), 6,93 (1H, d, J = 2Hz), 6,68 (1H, d, J = 2Hz), 6,85‘(1H, m), 6,82 (1H, d, J = 2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,95 (1H, d, J = 2Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 3,97 (2H, q, J = 9Hz), 3,84 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,03 (1H, d J = 18Hz), 2,43 (4H, q, J = 9Hz), 1,87 (2H, m), 1,08 (6H, t, J = 9Hz), 1,04 (3H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH3) m/e 589 (MH⁺). Analýza: vypočteno pro C34H4oN207.0,45H₂0: C: 68,43, H: 6,91, N: 4,69. Nalezeno: C: 68,45, H: 6,91, N: 4,62.

Příklad 10 řrans,frans-2-(4-Ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,26 (1H, bs), 7,36 (2H, d, J = 9Hz), 7,21 (1H, m), 7,11 (2H, d, J = 10Hz), 6,90 (2H, d, J = 9Hz), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 6,83 ( 1H, dd, J = 8&2Hz), 6,73 (1H, d, J = 9Hz), 5,94 (1H, d, J = 2Hz), 5,92 (1H, d, J = 2Hz), 4,10-3,90 • ·

- 63 (3H, m), 3,71 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, d J = 18Hz), 2,43 (4H, q, J = 9Hz), 1,42 (3H, t, J = 9Hz), 1,08 (6H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH3) m/e 545 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C₃2H36N₂O6.0,5H2O: C: 69,42, H: 6,74, N: 5,06. Nalezeno: C: 69,52, H: 6,52, N: 4,89.

Příklad 11 řrans,/rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6dimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1.¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,32 (1H, bs), 7,37 (2H, d, J = 9Hz), 7,08 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 9Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,95 (1H, d, J = 2Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 3,95 (1H, d, J = 10Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 10&5Hz), 3,46 (1H, d J = 18Hz),

3,13 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 18Hz), 2,10 (6H, s). MS (DCI, NH₃) m/e 502 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C₂9H₃oN₂06.0,5H₂0: C: 68,09, H: 6,11, N: 5,48. Nalezeno: C: 67,98, H: 6,02, N: 5,33.

Příklad 12 írans,řrans-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,30 (1H, bs), 7,36 (2H, d, J = 9Hz), 7,21 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 10Hz), 6,91 (2H, d, J = 9Hz), 6,59 (1H, d, J = 2Hz), 6,51 (1H, d J = 2Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 2Hz), 3,93 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,60, 3,50 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H d J = 18Hz), 2,43 (4H, q, J = 9Hz), 1,82 (2H, m), 1,08 (6H, t, J = 9Hz), 1,05 (3H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 589 (MH ⁺ ).

·

8

- 64 9 8 8 « • · · ·

9 8 99 • · • · 8 9

Analýza, vypočteno pro C34H₄₀N2O7.0,25H2O: C: 68,84, H: 6,88, N: 4,72. Nalezeno: C: 68,80, H: 6,59, N: 4,52.

Příklad 13 írans,řrans-2-(3-Methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,22 (1H, s), 7,21 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 10Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9&3Hz), 6,93 (1H, d, J = 2Hz), 6,87 (1H, d, J = 9Hz), 6,61 (1H, d, J = 2Hz), 6,53 (1H, d,

J = 2Hz), 5,93 (1H, d, J-2Hz), 5,91 (1H, d, J = 2Hz), 3,97 (3H, q,

J = 9Hz), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, d J = 18Hz), 2,42 (4H, q, J = 9Hz), 1,85 (2H, m), 1,08 (6H, t, J = 9Hz), 1,05 (3H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 619 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C₃5H42N₂O₈: C: 67,94, H: 6,84, N: 4,53. Nalezeno: C: 67,65, H: 6,98, N: 4,44.

Příklad 14 trans, trans-2- (4-Methoxy feny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dibrom)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,58 (1H, bs), 7,58 (2H, d, J = 9Hz), 7,40 (2H, bd, J = 10Hz), 7,02 (1H, t, J = 9Hz), 6,91 (2H, d, J = 9Hz), 6,86 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 9Hz), 5,93 (2H, s), 3,98 (1H, bd, J = 10Hz), 3,81 (3H, s), 3,73 (2H, m), 3,55 (1H, bd, J = 15Hz), 3,13 (2H, m), 3,01 (1H, bd, J = 18Hz). MS (DCI, NH3) m/e 633 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C27H24Br2N2O6.0,3H₂O: C: 50,85, H: 3,89, N: 4,39. Nalezeno: C: 50,45, H: 3,48, N: 4,22.

• ·

Příklad 15 [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, hydrochlorid

Příklady 15A-E

Alternativní příprava ethyl řrans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátu

Příklad 15A

5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol

K piperonalu (15,55 kg, 103,5 mol) byly za míchání mechanickým míchadlem a pod dusíkem postupně přidány: octan amonný (13,4 kg, 173,8 mol), kyselina octová (45,2 kg) a nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol). Směs byla zahřáta na 70°C. Po asi 30 minutách začal krystalovat žlutý produkt. Teplota reakční směsi byla zvýšena na 80 °C a směs byla míchána po dobu asi 10 hodin až k minimálnímu zbytku piperonalu. Získaná poněkud viskozní reakční směs byla ochlazena na 10 °C a filtrována. Pevný podíl byl promyt kyselinou octovou (2x8 kg) a pak vodou (2 x 90 kg). Produkt byla sušen pod proudem dusíku a pak ve vakuové sušárně při 50 °C 2 dny, což poskytlo 15,94 kg (80%) titulní sloučeniny jako jasně žluté pevné látky.

Příklad 15B

Ethyl (4-methoxybenzoyl)acetát

T.amylát draselný (25 hmotn. %, 50,8 kg, 99,26 mol) v toluenu (15,2 kg) byl ochlazen na 5 °C za mechanického míchání a pod dusíkem byla v průběhu 1 hodiny přidána směs 4methoxyacetofenonu (6,755 kg, 44,98 mol) a diethylkarbonátu

- 66 (6,40 kg, 54,18 mol) v toluenu, přičemž byla teplota udržována pod 10 °C. Tato reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 8 hodin, až bylo stanovením pomocí HPLC zjištěno, že není přítomen 4-methoxyacetofenon. Směs byla ochlazena na 20 °C a zředěna nalitím na směs kyseliny octové (8 kg) a vody (90 kg) v průběhu 30 minut, přičemž byla teplota udržována na <20°C. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (41 kg) a zahuštěna na 14,65 kg. V průběhu zahušťování destilací byla teplota udržována pod 50 °C. Žlutý koncentrát obsahující produkt byl analyzován HPLC a porovnán s externím standardem. Byl zjištěn výtěžek 9,40 kg (94 %).

Příklad 15C

Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát

Ke sloučenině, získané jako výsledná v příkladu 15A (7,5 kg, 37,9 mol), suspendované v THF (56 kg) mechanickým mícháním pod dusíkem byla přidána sloučenina získaná jako výsledná v příkladu 15B (8,4 kg, 37,9 mol). Směs byla ochlazena na 17°C, byl k ní přidán ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a pak byla míchána po dobu 30 minut. Po asi 15 minutách byl nitrostyren úplně rozpuštěn. Poté byl přidán další ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a směs byla míchána při 25 °C dokud HPLC neukázala méně než 1 plošné % nezreagovaného ketoesteru. Reakční směs byla zahuštěna na 32,2 kg, v nichž bylo podle stanovení HPLC analýzou cca 14,9 kg (95%) produktu.

Příklad 15D

Ethyl cis,c/s-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)4 4 4 • 4 4 4 • 44444 • 4 4 dekantována pyrrolidin-3-karboxylát

Raneyův nikl (20,0 g), z kterého byla voda, byl vložen do míchaného hydrogenačního zařízení, vybaveného termočlánkem. Pak byly postupně přidány: THF (20 ml), surová sloučenina získaná jako výsledná v příkladu 15C (40,82 g, 0,0482 mol) a kyselina octová (2,75 ml, 0,0482 mol). Směs byla při tlaku 415 kPa (60 psi) podrobena působení vodíkové atmosféry, přičemž vodík se přidával dokud tlak výrazně klesal. Po přídavku TFA byla směs dále hydrogenována při 1,38 MPa (200 psi), dokud nebyl pomocí HPLC stanoven nulový obsah iminu a obsah nitronu < 2 plošná %. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt 100 ml methanolu. Filtrát byl analyzován HPLC a byl stanoven obsah 13,3 g (75% výtěžek) c/s,c/s-pyrrolidinové sloučeniny. Filtrát byl zahuštěn a byl k němu přidán THF (200 ml), což poskytlo výsledný objem 100 ml. Směs byla neutralizována 2N roztokem NaOH (50 ml), rozpuštěna ve vodě (200 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené, téměř bezbarvé ethylacetátové vrstvy byly analyzovány pomocí HPLC a srovnány s vnějším standardem. Výtěžek byl 13,0 g (73%) titulní sloučeniny.

Příklad 15E

Ethylester kyseliny řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylové

Roztok sloučeniny získané jako výsledek v příkladu 15D (38,1 g, 0,103 mol) byl zředěn ethanolem (200 ml) na výsledný objem 100 ml a byl přidán ethoxid sodný (3,40 g, 0,050 mol). Směs byla zahřívána na 75 °C. Poté co HPLC analýza ukázala zbytkové množství <3% cis,cis isomerů, byla směs ochlazena na pokojovou teplotu. Produkt byl testován HPLC a • · » ” ’ • · · · · · * · · · · · fc ······· · « · » · · ·· · ·· ·

- 68 porovnán s externím standardem, čímž bylo stanoveno množství

34,4 g (90% výtěžek) titulní sloučeniny. Surový roztok sloučeniny byl zahuštěn a zbytek byl extrahován do isopropylacetátu (400 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 150 ml) a pak extrahována 0,25M roztokem kyseliny fosforečné (2 x 400 ml). Spojené fosfátové vrstvy byly míchány s ethylacetátem (200 ml) a neutralizovány na pH 7 pevným hydrogenuhličitanem sodným (21 g). Organická vrstva byla oddělena a byl v ní stanoven obsah

32,9 g (87%) titulní sloučeniny.

Příklad 15F [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Racemický aminoester z příkladu 1 (32,9 g) byl rozpuštěn v 50 ml acetonitrilu a k získanému roztoku byla přidána (S)-( + )-mandlová kyselina (2,06 g, 0,0136 mmol) a ponechána rozpustit. Směs byla naočkována produktem a ponechána za míchání při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po dobu 5 hodin. Produkt byl filtrován a sušen ve vakuové sušárně pod dusíkem 1 den při 50 °C. Výsledná sůl (20,0 g, 0,0383 mol) byla rozmíchána v ethylacetátu (150 ml) a 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Směs byla poté míchána při pokojové teplotě, dokud se sůl nerozpustila a nepřestal se vyvíjet oxid uhličitý. Organická vrstva byla oddělena a zahuštěna.

• · • ·

Příklad 15G [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2,6-diethyI)·· • · · • · · • · · · • · ···· • · · • · · • · • ·

- 69 ·· » ··· fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 15F podle postupu z příkladu 1 E.

Příklad 15H [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, hydrochlorid

Sloučenina z příkladu 15G (450 mg) byla rozpuštěna v 10 ml isopropanolu. Poté byl přidán mírný přebytek nasycené HCI v ethanolu a výsledný roztok byl míchán 10 minut. Rozpouštědla byla pak odstraněna za sníženého tlaku a přebytek HCI byl odehnán isopropanolem. Zbytek byl extrahován etherem a filtrován, čímž se získalo 448 mg titulní sloučeniny jako bílá tuhá látka. MS (DCI/NH3) m/e 531 (M + H) ⁺ . Analýza:vypočteno pro C₃iH35N₂O₆CI : C: 65,66 H: 6,22; N: 4,94. Nalezeno: C: 65,72; H: 6,39; N: 4,65.

Příklad 16 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dimethoxy)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 16A 2,6-Dimethoxyanilin

K míchanému roztoku 2,6-dimethoxybenzoové kyseliny (2,00 g, 11,0 mmol) v 1,2-dichloroethanu (45 ml) o okolní teplotě byl postupně přidán N-methylmorfolin (1,45 ml, 13,2 mmol) a difenylfosforylazid (2,60 ml, 12,1 mmol). Po dvohodinovém zahřívání směsi při 75 °C byl přidán jodid měďný (150 mg) a

0

- 70 00

0 0 ·

0 0 ·

000 0·· 0 0

0· benzylalkohol (2,27 ml, 22,0 mmol) a v zahřívání bylo pokračováno přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím elučního činidla o složení 4:1 hexan-ethylacetát, až vznikl meziprodukt karbamát (1,50 g, 48% výtěžek) jako bílá krystalická látka. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v methanolu (15 ml) a získaná směs byla vložena do baňky propláchnuté dusíkem, ve které bylo předloženo 10% paladium na aktivním uhlí (500 mg). Směs byla podrobena působení vodíku z balónku a míchána 4 hodin při okolní teplotě. Směs byla filtrována na Celitovém filtru a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, což poskytlo titulní sloučeninu (800 mg, 48% výtěžek).

Příklad 16B trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6dimethoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1, použitím sloučeniny z příkladu 16A místo 2,4,6trimethylanilinu v příkladu 1D. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,18 (1H, bs), 7,39 (2H, bd, J = 9Hz), 7,17 (1H, t, J = 9Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 6,90 (2H, d, J = 9Hz), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 6,75 (I H: d, J = 9Hz), 6,56 (2H, d, J = 9Hz), 5,93 (2H, s), 3,88 (1H, bd, J = l OHz), 3,81 (3H, s), 3,71 (6H, s), 3,70 (2H, m), 3,49 (1H, bd, J = l5Hz), 3,03 (2H, m), 2,85 (1H, bd, J = 18Hz). NMR (DCI, NH3) m/e 535 (MH ⁺ ). Analýza: vypočteno pro C29H3oN208.0,75AcOH: C: 63,20, H: 5,74, N: 4,83. Nalezeno: C: 63,18, H: 5,34, N: 4,79.

·· · • · ·

- 71 • · 4 ··

Příklad 17 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-brom-2,6diethyl)fenyaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 17A

4-Brom-2,6-diethylanilin

K míchanému roztok 2,6-diethylaniIinu (10,0 g, 67,0 mmol) v kyselině octové (50 ml) při okolní teplotě byl přidán brom (10,4 ml, 201 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při okolní teplotě. Reakční směs byla zředěna diethyletherem (200 ml) a promyta 5% bisulfitem sodným (4 x 50 ml) a solankou. Organická fáze byla sušena síranem sodným a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím elučniho činidla o složení 9:1 hexanethylacetát, což poskytlo titulní sloučeninu (3,28 g, 21 % výtěžek).

Příklad 17B řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4-brom-2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1, použitím sloučeniny z příkladu 17A místo 2,4,6trimethylanilinu v příkladu 1D. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,21 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J = 9Hz), 7,23 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 9Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 2Hz), 3,95 (1H, d, J = 9Hz), 3,82 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,45 (1H, d J = 18Hz), 3,14 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 18Hz), 2,39 (4H, q, J = 9Hz), 1,07 (6H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 609 (MH ⁺ ).

• 4

4444 ·· ·

- 72 44 44

4 4 4

4 4 4

444 444

4

44

Analýza:vypočteno pro C₃₁H₃3BrN₂O6 : C: 61,09, H: 5,46, N: 4,60. Nalezeno: C: 60,80, H: 5,35, N: 4,54.

Příklad 18 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2-isopropyl-6-methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,32 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J = 9Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 9Hz), 6,87 (1H, d, J = 2Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,76 (1H, d, J = 9Hz), 5,94 (1H, d, J = 2Hz), 5,92 (1H, d, J = 9Hz), 3,95 (1H, d, J = 9Hz), 3,82 (3H, s),

3,73 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 12&6), 3,47 (1H, d J = 18Hz), 3,14 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 18Hz), 2,44 (2H, q, J = 9Hz), 2,10 (3H, s), 1,10 (3H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 517 (MH ⁺ ).

Analýza:vypočteno pro C₃oH₃2N206.0,5H20: C: 68,56, H: 6,33, N: 5,33. Nalezeno: C: 68,58, H: 6,29, N: 5,13.

Příklad 19 řrans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 19A

Ethyl trans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Za současného vhánění dusíku byl ke směsi [1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpaladia (II) (1:1 komplex v dichlormethanu) (13 mg) a uhličitanu česného (307 mg, 0,942 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) při okolní teplotě přidán ethylester kyseliny řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-brom-2,6-diethyl-fenyl)amino- 73 karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylové (200 mg, 0,314 mmol, produkt, připravený v příkladu 17) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml). Po 10 min míchání směsi při okolní teplotě byl přidán 1,0M triethylboran (0,471 ml, 0,471 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána přes noc při 65 °C pod dusíkem. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta vodou (2 x 30 ml) a solankou. Organická fáze byla sušena síranem sodným a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím elučního činidla o složení 3:1 hexan-ethyl acetát, což poskytlo titulní sloučeninu (110 mg, 60% výtěžek).

Příklad 19B řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1E. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,22 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J = 3Hz), 6,95 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 9Hz), 6,84 (1H, d, J = .2Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 2Hz), 3,95 (1H, d, J = 10Hz), 3,82 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9&2Hz), 3,46 (1H, d J = 18Hz), 3,13 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 18Hz), 2,60 (2H, q, J = 9Hz), 2,40 (4H, q, J = 9Hz), 1,22 (3H, t, J = 9Hz), 1,08 (6H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH3) m/e 559 (MH⁺). Analýza:vypočteno pro C33H₃₈N₂O6.0,25H2O: C: 70,38, H: 6,89, N: 4,97. Nalezeno: C: 70,18, H: 7,14, N: 4,63.

Příklad 20 [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6·· « ·· * • · · · · · · • · · · · · · • ······« · · • · · 9 9 9

9 9 99 99

- 74 diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 20A [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Racemický aminoester z příkladu 3 (8,00 g) byl uveden do kontaktu s 4,45 g di-terc.butyldikarbonátu ve 100 ml THF. Bylo přidáno 10 ml triethylaminu a výsledný roztok byl míchán při okolní teplotě 3 hodiny, rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován EtOAc a promyt postupně vodnou 1N H₃PO₄, hydrogenuhličitanem a solankou. Surový produkt byl rozpuštěn v 30 ml ethanolu, bylo přidáno 12 ml 2,5N roztoku NaOH, směs byla míchána přes noc při okolní teplotě a pak zahřáta na 50 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a odparek byl rozdělen mezi vodu a ether. Vodný extrakt byl okyselen vodnou 1N H₃PO₄ a extrahován dvakrát EtOAc. Organické extrakty byly promyty solankou a sušeny Na2SO₄, čímž vzniklo 9,2 g trans,trans-2-(4propoxyfeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -terč. butoxy karbony Ipyrrolidin-3-karboxylové kyseliny. Takto získaná látka byla rozpuštěna v 30 ml EtOAc a k získané směsi bylo přidáno 1,3 ml (R)-( + )-a-methylbenzylaminu. Roztok byl 10 min míchán, rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, bylo přidáno 50 ml etheru a výsledný roztok byl naočkován a ponechán přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl extrahován 70 ml etheru a filtrován. Pevný produkt byl rekrystalizován z EtOAc/ether. Tento krystalický materiál byl živě míchán a rozdělen mezi dvě fáze přidáním směsi 1N H₃PO₄ a EtOAc. Organická vrstva byla dekantována, pak promyta solankou a sušena Na₂SO₄.

9 9 9

9 9 9 • 999 999

9

9 9 9 • · ·· · ·· Ϊ . .

♦ ·* .··· ♦· ···· · · · ·_ · • V ···· · · ♦ · · ··* • · · · · · ·

.. » .« ··· ►·

- 75 Příklad 20B

Ethyl [2R,3R,4S]2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát

Sloučenina z příkladu 20A byla rozpuštěna v ethanolu a ochlazena na ledové lázni. Poté byl roztokem proháněn plynný HCI do nasycení. Výsledný roztok byl zahřát na okolní teplotu a míchán přes noc pod dusíkem. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, zbytek byl vysolen hydrogenuhličitanem a extrahován EtOAc. Organická vrstva byla dekantována, pak promyta solankou a sušena Na₂SO₄.

Příklad 20C [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 20B podle postupu z příkladu 1E. MS (DCI/NH₃) m/e 559 (M + H) ⁺ . Analýza:vypočteno pro C3₃H38N₂O₆.0,2H₂O: C: 70,49; H: 6,88; N: 4,98. Nalezeno: C: 70,52; H: 6,78; N: 4,85.

Příklad 21 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diisopropyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,29 (1H, bs), 7,39 (2H, d, J = 9Hz), 7,29 (1H, m), 7,15 (2H, d, J = 9Hz), 6,93 (2H, d, J = 9Hz), 6,85 (1H, d, J = 2Hz), 6,83 (1H, dd, J = 3&2Hz), 6,74 (1H, d, J = 9Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 9Hz), 3,96 ,(1H, d, J = 10Hz), 3,83 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 12&6), 3,50 (1H, d J = 18Hz), 3,14 (2H, m), 3,01 (1H, d, J = 18Hz), 2,84 (2H, m), 7,16 (6H, d, J = 8Hz), 1,05 (6H, d J = 8Hz). MS (DCI, NH₃) m/e ·

• · • 00 • »00·

0 • 0 • · • · • 0

I 0 000

- 76 559 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C₃₃H₃8N₂O6.0,5H₂O: C: 69,82, H: 6,92, N: 4,93. Nalezeno: C: 69,69, H: 6,63, N: 4,89.

Příklad 22 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl-4-methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 19. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,20 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J.~Hz), 6,92 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 9Hz), 3,95 (1H, d, J = 10Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 9&2Hz), 3,45 (1H, d J = 18Hz), 3,13 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 18Hz), 2,39 (4H, q, J = 9Hz), 2,28 (3H, s), 1,07 (6H, t, J = 9Hz). NMR (DCI, NH3) 545 m/e (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C32H₃₆N₂O₆.0,5H₂O: C: 69,42, H: 6,74, N: 5,06. Nalezeno: C: 69,43, H: 6,57, N: 4,94.

Příklad 23 (2/?,3R,4Sj-2-(4-Ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Titulní sloučenina byla připravena z racemického aminoesteru z příkladu 10 podle postupů z příkladu 20. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 8,32 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J = 9Hz), 7,21 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 10Hz), 6,90 (3H, m), 6,83 (1H, dd, J8&2Hz),

6,74 (1H, d, J = 9Hz), 5,94 (1H, d, J = 2Hz), 5,92 (1H, d, J = 2Hz), 4,05 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 10Hz), 3,72 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10&3Hz), 3,47 (1H, d, J = 18Hz), 3,13 (2H, m), 3,02 (1H, d J = 18Hz), 2,44 (4H, q, J = 9Hz), 1,42 (3H, t, J = 9Hz), 1,08 (6H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 545 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro • · « • ···· • · ·· ·

N: 5,06. Nalezeno: C:

·* · • · · · • · · · ··· ···

- 77 C32H36 N₂O₆.0,5H₂O: C: 69,42, Η: 6,74 69,67, Η: 6,73, Ν: 4,98.

Příklad 24 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-((4-karboxy-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 19. ¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 7,68 (2H, bs), 7,54 (2H, d, J = 9Hz), 7,27 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 9Hz), 6,83 (2H, m), 5,98 (2H, s), 3,92 (1H, d, J = 9Hz), 3,76 (3H, s), 3,62 (1H, m),

3,45-3,00 (2H, m), 3,00-2,80 (3H, m); 2,44 (4H, q, J = 9Hz), 1,04 (6H, t, J = 9Hz). NMR (DCI, NH₃) m/e 575 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C₃₂H34N₂O₆.0,5H₂O: C: 65,85, H: 6,04, N: 4,80. Nalezeno: C: 66,03, H: 5,84, N: 4,67.

Příklad 25 íra/7S,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4-nitro-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 25A

2,6-Di ethyl-4-nitro anilin

K míchanému roztoku 2,6-d iethy I a η i I i n u (5,0 g, 34 mmol) v koncentrované kyselině sírové (30 ml) při 0 °C byla přidána po kapkách koncentrovaná kyselina dusičná (15,9 M, 2,10 ml, 34 mmol). Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Po nalití reakční směsi směs na led byl roztok neutralizován pomocí 4N hydroxidu sodného a extrahován methylenchloridem (3 x 50 ml). Extrakty byly sušeny síranem sodným a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, což poskytlo titulní sloučeninu.

- 78 Příklad 25B řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((4-nitro-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1, použitím sloučeniny z příkladu 25A místo 2,4,6trimethylanilinu v příkladu 1D. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,38 (1H, bs), 7,77 (1H, d, J = MHz), 7,38 (2H, d, J = 3Hz), 7,24 (1H, d, J = 9Hz), 6,92 (2H, d, J = 9Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,93 (1H, d, J = 2Hz), 5,91 (1H, d, J = 2Hz), 3,97 (1H, d, J = MHz), 3,83 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 18Hz), 2,63 (2H, m), 2,44 (2H, q, J = 9Hz), 1,10 (3H, t, J = 9Hz), 1,08 (3H, t, J = 9Hz). MS (DCI, NH3) m/e 576 (MH ⁺ ). Analýza: vypočteno pro C31H₃₃N₃O₈.0,75H₂O: C: 63,20, H: 5,90, N: 7,13. Nalezeno: C: 63,30, H: 5,81, N: 7,14.

Příklad 26 řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2-isopropyl-6-methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,35 (1H, bs), 7,39 (2H, d, J = 9Hz), 7,18 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 9&2Hz), 6,92 (2H, d, J = 9Hz), 6,86 (1H, d, J = 9Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8&2Hz), 6,75 (1H, d, J = 9Hz), 5,94 (1H, d, J = 2Hz), 5,92 (1H, d, J = 9Hz), 3,96 (1H, d, J = 10Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 18Hz), 2,86 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,16 (3H, d, J = 9Hz), 1,07 (3H, d J = 8Hz). MS (DCI, NH3) m/e 531 (MH ⁺ ). Analýza:vypočteno pro C3iH₃4N₂O₆.0,5H2O: C: 69,00, H: 6,54, N: 5,19. Nalezeno: C: 69,27, H: 6,67, N: 5,21.

Příklad 27 írans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2-ethyl-6methoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 27A

Ethyl 3-oxo-4-(3-methoxy-2-nitrofenyl)propionát

Ethylmalonát draselný (3,68 g) byl smíchán s 2,29 g chloridu hořečnatého v 12 ml DMF, reakční směs byla zahřívána při 60 °C 4 hodiny a výsledná směs byla ochlazena na okolní teplotu. Současně byla rozpuštěna 3-methoxy-2-nitrobenzoová kyselina (3,4 g) v 12 ml DMF, k roztoku bylo přidáno 3,06 g 1,1karbonyldiimidazolu (vývin plynu) a výsledný roztok (po míchání při okolní teplotě po dobu 4 hodin) byl přidán k směsi s obsahem malonátu. Výsledná kaše byla míchána při okolní teplotě 14 hodin, rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován do EtOAc a promyt postupně 1N H3PO4, hydrogenuhličitanem a solankou, načež byl opět zahuštěn za sníženého tlaku.

Příklad 27B

2-Nitro-3-(1 - hydroxyethyl)anisol

Sloučenina z příkladu 27A (3,2 g) byla rozpuštěna v 50 ml koncentrované kyseliny sírové a míchána při okolní teplotě 48 hodin. Reakční směs byla nalita na 300 ml ledu a dvakrát extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty postupně vodou, hydrogenuhličitanem, solankou, a byly zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl zahříván při teplotě 160 °C 3 hodiny. Výsledný temně hnědý zbytek byl extrahován EtOAc, Organický extrakt byl zahuštěn a surový produkt byl rozpuštěn

I · · · ► · · · • · · · · · • · • · • · · • · · · ·

- 80 v 15 ml ethanolu. K roztoku surového produktu byl přidán borohydrid sodný (450 mg) a získaný roztok byl míchán při okolní teplotě 2 hodiny. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován 10% vodným HCI a míchán po dobu 15 min. Směs byla extrahována EtOAc, organické extrakty byly promyty postupně hydrogenuhličitanem a solankou a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu s použitím elučního činidla o složení 1:1 EtOAc/hexany, což poskytlo 1,08 g (32% celkový výtěžek syntézy) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 27C

2-Ethyl-6-methoxyanilin

Sloučenina z příkladu 27B (310 mg) byla rozpuštěna v 10 ml THF, k roztoku bylo přidáno 1,5 ml H3PO4 a následně 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Výsledná směs byla proháněna dusíkem, pak byla opatřena balónkem s vodíkem a míchána přes noc. Opatrně byl poté přidán hydrogenuhličitan a směs byla zfiltrována přes Celit. Filtrát byl extrahován EtOAc, organické extrakty byly promyty hydrogenuhličitanem a solankou a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu s použitím elučního činidla o složení 1:1 ether/hexany. Tím se získalo 102 mg (43% výtěžek) titulní sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

Příklad 27D trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2-ethyl-6methoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena podle postupů z příkladu 1 s použitím sloučeniny z příkladu 27C místo 2,4,6• · • · · • · · · · • · · ·

- 81 trimethytanilinu. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,10 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,4-3,9 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (bd d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2 l — z, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (bd d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI) m/e 533 (M + H) ⁺ : Analýza:vypočteno pro C3oH32N20₇.0,7TFA: C: 61,59 H: 5,38; N: 4,57. Nalezeno: C: 61,27; H: 5,44; N: 4,61.

Pro indikaci, že zde popsané sloučeniny mají schopnost vázat se na endothelinové receptory, byly testovány jejich schopnost vytěsnit endothelin z jeho receptorů.

Test vázání na ET_B receptory

Příprava membrán z prasečích mozečků: Prasečí mozečky byly homogenizovány v poměru 1 g na 25 ml v 10 mM Hepes (pH 7,4) obsahujícím 0,25 M sacharosy a inhibitory proteasy (3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF a 5 μg/ml Pepstatinu A) pomocí 3-10s polytronu při 13 500 ot./min s 10s intervaly. Tato směs byla odstředěna při 1000xg 10 min. Supernatant byl pak oddělen a odstředěn při 30,000xg po dobu 30 min. Sraženina byla resuspendována v pufru A (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCI₂, pH 7,4), obsahujícím výše uvedené inhibitory proteas, a opět odstředěna. Získaná sraženina byla resuspendována v pufru A, obsahujícím inhibitory proteasy a uchovávána při -80 °C do použití. Obsah proteinů byl stanoven testem na proteiny Bio-Rad, založeném na navázání barviva.

Popis testu navázání [¹²⁵l]-ET-3 na membrány:

Tyto testy se prováděly na 96-jamkových mikrotitračních deskách, ošetřených před testem 0,1% BSA. Membrány získané z buněk byly zředěny cca 100 krát v pufru B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCI₂, pH 7,4, s 0,2% BSA, mM ·· · ··<

• « ·· ·· • · · · · »2 • · · · · · · • · · · · · · • ······· · * • · · · · · ·· · ·♦ ·*·

- 82 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatinu A, 0,025% bacitracinu a 3

EDTA) na výslednou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. Při srovnávacích studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány s přísadou 0,1 nM [¹²⁵l]-ET-3 v pufru B (výsledný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací neznačeného ET-3 nebo testované sloučeniny po dobu 4 hodin při 25°C. Po inkubaci byly nenavázané ligandy odděleny od navázaných ligandů vakuovou filtrační metodou s použitím filtračních pásek ze skleněných vláken v zařízeních PHD (Cambridge Technology, lne., MA), což je následováno třikrát opakovaným vymytím filtračních pásek slaným roztokem (1 ml). Nespecifická vazba byla zjištěna v přítomnosti 1 μΜ ET-1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedená čísla znamenají procenta inhibice při koncentrací 1 μΜ. Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se váží na receptory endothelinu.

Tabulka 1

Hodnoty navázání

Příklad	% inhibice ETb při 1 μΜ	příklad	% inhibice ETB při 1 μΜ
1	96,4	2	91,5
3	82,1	4	94,0
5	96,5	6	92,9
7	94,5	8	93,6
9	94,8	10	95,2
1 1	96,0	12	96,7
1 3	91,3	14	96,6
15	93,4	16	92,3
17	97,1	18	94,9
19	94,9	20	95,5
21	97,1	22	95,3
23	99,1	24	93,3
25	95,7	26	98,0
27	98,8

- 83 Schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat krevní tlak se dá demonstrovat metodami popsanými v Matsumura et al., Eur. J. Pharmacol. 185, 103 (1990) a Takata et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10, 131 (1983).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit hongestivní selhání srdce se dá demonstrovat metodami popsanými v Margulies, et al., Circulation 82, 2226 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit myokardiální ischemii se dá demonstrovat podle method popsanými v Watanabe, et al., Nátuře 344 1 14 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit koronární angínu se dá demonstrovat metodami popsanými v Heistad, et al., Círc. Pes. 54 711 (1984).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální vasospasma se dá demonstrovat metodami popsanými v Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66, 915 (1987) nebo Matsumura, et al., Life Sci. 49, 841-848 (1991).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ischemii se dá demonstrovat metodami popsanými v Hara et al., European. J. Pharmacol. 197, 75-82, (1991).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní selhání ledvin se dá demonstrovat metodami popsanými v Kon, et al., J. Clin. Invest. 83, 1762 (1989).

• · • · · · · · «· ·

- 84 • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit chronické ledvinové poruchy se dá demonstrovat metodami popsanými v Benigní, et al., Kidney Int. 44. 440-444 (1993).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit žaludeční teředy se dá demonstrovat metodami popsanými v Wallace, et al., Am. J. Physiol. G661 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nefrotoxicitu vyvolanou cyklosporinem se dá demonstrovat metodami popsanými v Kon, et al., Kidney Int. 37, 1487 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit endotoxinem způsobený toxicitu (šok) se dá demonstrovat metodami popsanými v Takahashi, et al., Clinical Sci. 79, 619 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit asthma se dá demonstrovat metodami popsanými v Potvin a Varma, Can. J. Physiol. a Pharmacol. 67. 1213 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit transplantací vyvolanou arteriosklerosu se dá demonstrovat metodami popsanými ve Foegh, et al., Atherosclerosis 78. 229-236 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit arteriosklerosu se dá demonstrovat metodami popsanými v Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) a Chobanian, et al., Hypertension 1 5, 327 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit poruch spojené s lipoproteinem LPL se dá demonstrovat metodami

• fl flfl • ♦ » ♦ • · · · • flfl · · · • fl *· popsanými v Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44, 1431-1436 (1992).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit proliferativní onemocnění se dá demonstrovat metodami popsanými v Bunchman ET a CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23, 967-968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Pes.

Comm. 191, 840-846 (1993); a Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87, 1867-1871 (1991). Mezi proliferativní choroby patří proliferace hladkého svalstva, systemická sklerosa, cirrhosa jater, distress syndrom respiračního traktu dospělých, idiopathická cardiomyopathie, lupus erythematosus, diabetická retinopathie nebo jiné retinopathie, psoriasa, skleroderma, prostatická hyperplasie, hyperplasie srdce, restenosa po arteriálním poranění nebo jiné pathologické stenosy krevních cest.

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní nebo chronickou pulmonární hypertensi se dá demonstrovat metodami popsanými v Bonvallet et al., Am. J. Physioi. 266, H1327 (1994). Pulmonární hypertense může být spojena s kongestivní srdeční vadou, stenosami chlopní, emfysemem, plicní fibrosou, chronickou obstruktivní pulmonární chorobou (COPD), akutním repiračním distress syndromem (ARDS), výškovou chorobou, chemickou exposicí nebo může být idiopathická.

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit shlukování krevních destiček a thrombosy se dá demonstrovat metodami popsanými v McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol. 259, 51 (1994).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakoviny se dá demonstrovat metodami popsanými v Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87., 1867 (1991).

• · • · · • · · · ·

- 86 Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kardiotoxicitu způsobenou IL-2 (a jinými cytokiny) a pathologickou permeabilitu cév se dá demonstrovat metodami popsanými v Klemm et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 92, 2691 (1995).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nocicepci se dá demonstrovat metodami popsanými v Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271, 156 (1994).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kolitis se dá demonstrovat metodami popsanými v Hogaboam et al EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ischemickérepurfusní poranění ledvin při transplantaci se dá demonstrovat metodami popsanými v Aktan et al Transplant Int 1996, 9, 201=207).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit angínu, pulmonární hypertensi, Raynaudovu chorobu a migrénu se dá demonstrovat metodami popsanými v Ferro a Webb (Drugs 1996, 51,12-27).

Sloučeniny podle vynálezu se dají použít ve formě solí, odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi tyto soli patří, ne však výlučně, následující soli: acetát, adipát, algináty, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, kafát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsíran, ethylsíran, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, • « • · · • · · · ·

- 87 • · · ··· methansulfonát, nikotinát, 2-nafthalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, peroxosíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vinan, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Ve sloučenině může také být kvarternizována jedna nebo více skupin, obsahujících dusík, působením takových činidel jako je nižšíalkylhalogenid, jeko methyl-, ethyl-, propyl-, a butyl- chlorid, bromidy a jodidy, dialkylsírany jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsíran, halogenidy s dlouhými řetězci jako je decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl- chloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako je benzyl- a fenylethylbromid a další. Dají se tak získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodfě nebo v olejích.

Příklady kyselin, které se dají použít pro přípravu farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná a takové organické kyseliny jako je kyselina šťavelová, malonová, jantarová a citrónová. Zásadité adiční soli se dají připravit in sítu při závěrečné isolaci a čištění sloučenin podle vynálezu vzorce (I) nebo samostatně reakcí karboxylové funkční skupiny s vhodnou zásadou jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan s kationtem farmaceuticky přijatelného kovu nebo s amoniovým kationtem nebo s iontem organického primárního, sekundárního nebo terciárního aminu. Mezi takovéto farmaceuticky přijatelné kationty patří, ne však výlučně, kationty odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, hliník a podobně a netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty, včetně, ne však výlučně, amoniového, tetramethylammoniového, tetraethylamoniového, methylaminového, dimethylaminového, trimethylaminového, triethylaminového, ethylaminového kationtu a podobných. Další příklady organických aminů vhodných pro

- 88 ♦ · · · · · • ······· * • · · · · ·· · ·· • · ·· přípravu solí zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin a pod.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro antagonizaci endothelinu u člověka nebo jiných savců. Dále jsou tyto sloučeniny podle vynálezu užitečné (u lidí nebo jiných savců) pro léčení hypertense, akutní nebo chronické pulmonární hypertense, Raynaudsovy choroby, kongestivní srdeční poruchy, myokardiálníl ischemie, reperfusního poranění, angíny věnčitých tepen, cerebrální ischemie, cerebrálního vasospasmu, chronických nebo akutních poruch ledvin, žaludečních vřed vyvolaných působením nesteroidní protizánětlivé látky, toxicity způsobené endotoxinem, nefrotoxicity způsobené cyklosporinem, astmatu, fibrotických nebo proliferativních onemocnění, včetně proliferace hladkého svalstva, systemické sklerosy, cirhosy jater, respiračního distresového syndromu u dospělých, idiopatické kardiomyopathie, lupus erythematosus, diabetické retinopathie nebo jiných retinopathií, psoriasy, skleroderma, hyperplasie prostaty, srdeční hyperplasie, restenos po poranění arterie nebo jiné pathologické stenosy krevních cest, lipoproteinové poruchy související s LPL, transplantací indukované arteriosklerosy nebo arteriosklerosy obecně, shlukování krevních destiček, thrombosy, rakovin, rakoviny prostaty, kardiotoxicity způsobení IL-2 a jinými cytokiny, choroby permeability, nocicepce, zejména léčení bolestí kostí spojených s rakovinou kostí. Celková denní dávka sloučeniny podle vynálezu může být například, jednorázově nebo rozděleně, od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti a obvykleji se může podávat 0,1 až 100 mg/kg orálně nebo 0,01 až 10 mg/kg parenterálně. Dávková jednotka prostředků může obsahovat takové množství dělených dávek, jejichž suma poskytuje denní dávku. Množství účinných sloučenin, které se dá kombinovat s nosičem při výrobě jedné

- 89 ·· ·· • · · · • · · · • ·· · ··· • · ·· ·· dávky se velmi mění a závisí na objektu, který je podroben působení a na konkrétní podobě, v jaké se preparát podává. Tomu je však třeba rozumět tak, že specifické dávkování pro konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů včetně aktivity specificky použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, všeobecném zdraví, pohlaví, dietě, době podávání, cestě podávání, rychlosti vylučování, kombinaci účinných látek, a míře nbezpečnosti léčené choroby. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, pod jazyk, inhalací ve formě spreje, rektálně nebo povrchově ve formulacích dávkových jednotek obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula podle požadavků. Povrchové podávání může také být transdermální ve formě mastí nebo pomocí iontoforesních zařízení. Termín „parenterální“, jak je zde míněn, zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní, nitrosvalové, intrasternální injekce nebo infusní techniky.

Injekční přípravky, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspense se mohou formulovat známým způsobem s využitím dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních přísad. Tyto sterilní injekční přípravky se také mohou připravit jako sterilní injekční roztoky nebo suspense v netoxiccké parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například, jako roztok v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která se mohou používat, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se používají jako rozpouštědla nebo prostředí pro suspensi sterilní fixované oleje. Pro tyto účely je vhodná jakákoliv směs fixovaných olejů včetně synthetických mono- nebo diglyceridů. Dále nalézají v přípravě injekčních prostředků použití mastné kyseliny jako je kyselina olejová.

·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··

Suppositoria pro rektální podávání účinné látky se mohou připravit smísením titulní sloučeniny drug s vhodným nedráždivým excipientem jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou při normální teplotě tuhé ale při rektální teplotě kapalné, efproto se v rétu roztaví a uvolňují účinnou látku.

Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou být kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takovýchto pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smísena alespoň s jedním inertním nosičem jako je sacharosa^ laktosa nebo škrob. Takové dávkové formy mohou též obsahovat, v souladu s normální praxí, přídavné substance jiné než inertní, například kluzné přísady jako je magnesium stearát. V případě kapslí, tablet a pilulek obsahují dávkové formy případně také pufrovací činidla. Tablety a pilulky mohou dále mít enterické povlaky.

Kapalné dávkovači formypro orální podávání mohou být farmaceuticky přijatelné emulse, roztoky, suspense, syrupy a lázně obsahující běžně používaná ředidla, jakože voda. Takovéto komposice mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčecí přísady, emulgační a dispergační přísady, sladidla, chuťové přísady a parfemovací přísady.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat ve formě liposomů. Jak je v oboru známo, jde o produkty odvozené od fosfolipidů nebo jiných tukových látek. Liposomy se připravují ve formě mono- nebo multi- lamelárních hydratovaných tekutých krystalů, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Pro přípravu liposomů se dá použít jakéhokoliv netoxického, fysiologicky přijatelného a metabolizovatelného tuku, schopného • ·

- 91 ·· > · · 1 » · · ·· 4 • · tvořit liposomy. Konkrétní kom posice obsahují sloučeninu podle vynálezu, stabilizátory, ochranné prostředky, excipienty a podobně. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), obojí přírodní i syntetické. Způsoby získávání liposomů jsou v oboru známé.Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Representativní pevnou dávkovou formou je například tableta nebo kapsle, obsahující:

Sloučeninu podle vynálezu: Škrob pregelatinovaný, NF Mikrokrystalickou celulosu, NF Mastek práškový, USP

35% hmot. 50% hmot. 1 0% hmot

5% hmot

Přestože se sloučenina může podávat jako samostatný farmaceutický prostředek, lze ji také užívat v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními účinnými látkami, nezávisle zvolenými z diuretik, adrenergik blokujících činidel, vasodilatátorů, blokovačů vápníkového kanálu, inhibitorů reninu, inhibitorů angiotensin fconvertujícího enzymu (ACE), antagonistů angiotensinu II, aktivátorů draslíkového kanálu a dalších kardiovaskulárních účinných látek.

Representativní diuretika jsou například hydrochlorthiazid, chlorthiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benzthiazid, ethakrynová kyselina, furosemid, indakrinon, metolazon, spironolakton, triamteren, chlorthalidon a podobně nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Representativní adrenergické blokovací účinné látky jsou phentolamin, phenoxybenzamin, prazosin, terazosin, tolazin, • · : · · · · · ·· · • · ···· · · · · * ··· ··· : ·..· ,:. ..· „

- 92 atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol a podobně nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Representativními vasodilatátory jsou hydralazin, minoxidil, diazoxide, nitroprussid a podobně nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Representanty blokátorů vápníkového kanálu jsou amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilin, flunarizin, nicardipin, nimodipin, perhexilen, verapamil, gallopamil, nifedipin a pod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Representanty inhibitorů reninu jsou enalkiren, zankiren, RO 42-5892, PD-134672 a pod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Representanty antagonistů angiotensinu II jsou DUP753, A-81988 a podobně.

Representanty ACE inhibitorů jsou captopril, enalapril, lisinopril a pod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Representanty aktivátorů draslíkového kanálu jsou pincidil a pod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dalšími příklady kardiovaskulárních účinných látek jsou sympatholytická činidla jako je methyldopa, clonidin, guanabenz, reserpin a pod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu a kardiovaskulární účinné látky se dají podávat v doporučených maximálních klinických dávkách nebo v nižších dávkách. Úroveň dávkování prostředků • · ·· • · ·

- 93 ·· ·· podle vynálezu se může velmi měnit, aby se dosáhlo co nejpříznivějšího účinku v závislosti na cestě^podávání, závažnosti choroby a reakce pacienta. Kombinace se dá podávat jako samostatné prostředky nebo jako jedna dávková forma, obsahující kombinaci.

Pokud se podává ve formě kombinace, dají se formulovat účinné látky jako oddělené prostředky, které se užívají najednou nebo s časovým odstupem. Terapeutický prostředek se dá podávat jako jediná komposice.

To, co bylo v předchozím textu, je pouze ilustrativní a nemá za účel omezit rozsah vynálezu na uvedené sloučeniny, způsoby, prostředky a methody. Varianty a obměny, které jsou odborníkům zřejmé, jsou zahrnuty do rozsahu podstaty vynálezu, která je definována v připojených nárocích.

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce:

   R kde

   R je -(CH₂)_m-W kde m je celé číslo od 0 do 6 a W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, (b) -PO₃H₂ (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)₂Ri6 kde Rie je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylaminoskupina, (m) -S(O)₂NHC(O)Ri6 kde Rie má význam, uvedený shora,

   HO (n)

   Ri a R₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklo, (heterocyklo)-alkyl a (Raa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že nejméně jeden ze substituentů R! a R₂ je jiný než vodík, R₃ je R₄-C(O)-R₅- nebo R₈-S(O)₂-R7- 96 kde R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N (R₂o)-R8- nebo -R8a-N(R2o)-R8^_ kde Rg a Rg_a jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující alkylen a alkenylen a

   R20 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v) -O-Rg- nebo -Rg^O-Rgkde R₉ a Rg_a představují každá nezávisle vybraný alkylen,

   R?je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂i)Rio- nebo -R_1OaN(R₂i)Riokde R10 a Ri_Oa jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a

   R21 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl; přičemž R₄ a R₆ jsou kde Rn a R₁₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, kyanoskupinu, alkoxy, halogen, halogenalkyl a fenyl a Ri₃je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyanoskupina nebo (ii) heterocyklo(amino), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 kde

   R₃ je R₄-C(O)-Rs- kde R₄ má význam již definovaný a R5 je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)2-R₇- kde R7 je alkylen a R6 má význam již definovaný.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 kde

   R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu nebo R je tetrazolyl nebo • · ► · · • · ·

   R je -C(O)-NHS(O)₂Ri6 kde Ri6je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl,

   Ri a R₂ jsou nezávisle vybrané z následujících skupin (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl, přičemž aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek a

   R₃ je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má význam již definovaný a R5 je alkylen nebo

   R3 je R₆-S(O)₂-R₇- kde R₇ je alkylen a R6 má význam již definovaný.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 kde

   R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6 kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl,

   R1 je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu,

   R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl,

   7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

   R3 je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má význam definovaný shora a R5 je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- kde R₇ je alkylen a R₆ má význam již definovaný.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6 kde Rw je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl,

   R^je vybraný ze skupiny zahrnující

   - 98 (i) alkoxyalkyl, (ii)cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

   3- fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl,

   4- pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl,

   3- fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl,

   4- methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzo-dioxolyl,

   1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

   R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl,

   7- methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,

   8- methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

   R₃ je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má význam již definovaný a R₅ je, alkylen.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1 kde

   R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6 kde Rw je nižší alkyl nebo halogenalkyl,

   Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl,

   4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1, 3-benzodioxolyl, 1, 4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyafkoxyskupinu,

   R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

   R₃ je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má význam již definovaný a R5 je alkylen.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R je -C (O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu,

   R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, • · · • · · · ·

   - 99 2- fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

   4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxypheyl,

   3- methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,

   4- ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

   R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl,benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

   R₃ je R₄-C(O)-Rs- kde R₄ je

   Rl2 kde Rn a R₁₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl a R13 je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy,nitro nebo kyano a R5 je methylen.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1 kde

   R je -C (O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící kyrboxyskupinu,

   R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl,4-fluorfenyl,

   2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxypheyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl,

   1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný z alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxysubstituentu, R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl,benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

   R₃ je R₄-C (O) -R₅- kde R₄je r„ • · • · · · ·

   100 kde Rii a R₁₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, a isopropyl, a R13 je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro, nebo kyano a R5 je methylen.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1 kde

   R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo a skupina chránící karboxyskupinu,

   R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

   2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxypheyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

   1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu,

   R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

   R3 je R₄-C(O)-R₅- kde R₄je Rn \

   kde Ru a Ri₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen a alkoxyskupinu a R13 je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyanoskupinu a R5 je methylen.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:

    N—Z

    R kde

    R je - (CH₂)_m-W kde m je celé číslo od 0 do 6 a W je

    - 101 (a) -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupinjj chránící karboxyskupinu, (b) -P0₃H₂, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R₁₇ je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy,

    G) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)₂Ri6 kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylaminoskupina, (m) -S(O)₂NHC(O)Ri6 kde Ri₆ má význam definovaný výše_; (q) s=o • ·

    - 102 -

    Ri a R₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogen alkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklický zbytek, (heterocyklo)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že alespoň jeden ze zbytků Ri a R₂je jiný než vodík,

    R₃ je R₄-C(O)-R₅- nebo R₆-S(O)₂-R₇kde Rs je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂o)-Re- nebo -R_8a-N (R₂o)-R₈kde R₈ a R_8a jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a

    R₂o je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v) -O-Rg- nebo -Rg_a-O-Rgkde Rg a Rg_a znamenají nezávisle alkylen,

    R₇ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂₁)-R_1o- nebo -R_10a-N(R₂i)-R₁₀- kde R_w a Ri_Oa jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a

    R₂i je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, kde R₄ a R₆ jsou • *

    - 103 - kde Rn a Ri₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, kyanoskupinu, halogen, alkoxy, halogenalkyl a fenyl a R13 je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyanoskupina nebo (ii) heterocyklo(amino), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10 kde

    R3 je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má shora uvedený význam a R₅ je alkylen nebo R3 je R6-S(O)2-R7- kde Ryje alkylen a R6 má shora uvedený význam.
12. 12. Sloučenina podle nároku 10 kde

    R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu nebo R je tetrazolyl nebo R je -C(O)-NHS(O)₂Ri₆ kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl,

    R1 a R₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl,(ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl přičemž aryl je fenyl, substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek a

    R3 je R₄-C(O)-R5- kde R₄ má shora uvedený význam a R5 je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- kde R7 je alkylen a R₆ má shora uvedený význam.
13. 13. Sloučenina podle nároku 10 kde

    R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, halogen alkyl nebo aryl,

    R1 je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl,(iv) pyridyl, (v) furanyf nebo • ·

    - 104 (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

    3- fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl,

    4- pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl,

    3- fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl,

    4- methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu,

    R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl,

    7- methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,

    8- methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

    R3 je R₄-C(O)-R₅- kde R4 má shora uvedený význam a R5 je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- kde Ryje alkylen a R₆ má shora uvedený význam.
14. 14. Sloučenina podle nároku 10 kde

    R je -C(O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6 kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl,

    R1 je vybraný ze skupiny zahrnující (i) alkoxyalkyl, (ii)cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorofenyl, 3-fluorfenyl,4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl,

    2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

    1,4-benzodioxany! nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

    R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅- kde R4 má shora uvedený význam a R₅ je alkylen.
15. 15. Sloučenina podle nároku 10 kde • · • ·

    105

    R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6 kde R₁₆ je nižší alkyl nebo halogenalkyl,

    Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

    2- fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

    3- fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl,

    4- trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl,

    4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxyskupinu,

    R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,

    1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

    R3 je R₄-C(O)-R₅- kde R₄ má shora uvedený význam a R5 je alkylen.
16. 16. Sloučenina podle nároku 10 kde

    R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu,

    R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

    2- fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

    4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxypheyl,

    3- methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,

    4- ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

    R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,

    1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a

    R3 je R₄-C(O)-R5- kde R₄je kde

    - 106 • ··

    Rn a R12 jsou nezávisle vybraný nižší alkyl a R13 je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyano a R5 je methylen.
17. 17. Sloučenina podle nároku 10 kde

    R je -C (O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu,

    R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

    2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxypheyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

    1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

    R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a kde

    R11 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující methyl, ethyl a isopropyl, R₁₃ je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyano a R5 je methylen.
18. 18. Sloučenina podle nároku 10 kde R je -C (O)₂-G kde G je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu,

    Rj je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

    2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl,

    4-propoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxypheyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl,

    4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

    1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybraný ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy,

    R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, • ·

    - 107 - • · · 1 ··· ··* dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅- kde R₄ je

    Rn a R₁₂ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující halogen a alkoxy, Ri₃ je vodík, nižší alkyl, halogen, karboxy, nitro nebo kyano a R5 je methylen.
19. 19. Sloučenina vybraná ze skupiny, jejímiž členy jsou:

    trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    trans, řrans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    trans .trans -2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    trans, frans-2-(3-fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    trans, řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxoI-5-yl)-1 -((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    trans, írans-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diethyl) fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    řrans,řrans-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    - 108 ·· ·· • · · · ··· ··« • <

    ·· ·· frans,frans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina trans,trans-2- (3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    [2R,3R,4S]2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

    [2R,3R,4S]2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina a [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl) -pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
20. 20. Sloučenina nároku 19 kterou je írans,írans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
21. 21. Sloučenina nároku 19 kterou je [2R,3R,4S]2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-((2,6-diethyl)fei iylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
22. 22. Sloučenina nároku 19 kterou je [2R,3R,4S]2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    4 ·

    - 109
23. 23. Sloučenina nároku 19 kterou je (2R,3R,4S)-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
24. 24. Farmaceutický prostředek pro antagonizaci endothelinu vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
25. 25. Farmaceutický prostředek pro antagonizaci endothelinu vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.
26. 26. Způsob antagonizace endothelinu vyznačující se tím, že se podává savci, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
27. 27. Způsob antagonizace endothelinu vyznačující se tím, že se podává savci, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10.
28. 28. Způsob léčení hypertense, kongestivního selhání srdce, restenosy po poranění tepen, mozkové nebo myokardialní ischemie nebo arteriosklerosy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který takovou léčbu potřebuje.
29. 29. Způsob léčení hypertense, kongestivního selhání srdce, restenosy po poranění tepen, mozkového nebo myokardialní ischemie nebo arteriosklerosy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 10 savci, který takovou léčbu potřebuje.

    • · · · · · *

    - 110 -
30. 30. Způsob léčení koronární angíny, mozkového vasospasmu, akutní a chronické plicní hypertense, akutního a chronického selhání ledvin, žaludečních vředů, cyklosporinem způsobené nefrotoxicity, endotoxinem způsobené otravy, astmatu, potíží spojených s LPL lipoproteinem, proliferativních onemocnění, shlukování krevních destiček, trombózy, kardiotoxicity spojené s IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch propustnosti cév, ischemických-repurfusních poranění, Raynaudovy nemoci, rakoviny a migrény, vyznačující se tím, že se podává savci, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
31. 31. Způsob léčení koronární angíny, mozkového vasospasmu, akutní a chronické plicní hypertense, akutního a chronického selhání ledvin, žaludečních vředů, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem způsobené otravy, astmatu, lipoproteinových potíží spojených s LPL, proliferativních onemocnění, shlukování krevních destiček, trombosy, kardiotoxicity spojené s IL-2, nocicepce, kolitis, potíží způsobených cévní permeabilitou, ischemického-repurfusního poranění, Raynaudovy nemoci, rakovin a migrény, vyznačující se tím, že se podává savci, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10.
32. 32. A způsob léčení hypertense, kongestivního selhání srdce, restenosy po zranění tepny, mozkové nebo myokardiální ischemie nebo arteriosklerosy, vyznačující se tím, že se podává savci, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními činidly.
33. 33. A způsob léčení hypertense, kongestivního selhání srdce, restenosy po zranění tepny, cerebrální nebo myokardialní ischemie nebo arteriosklerosy vyznačující se tím, že se podává savci, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními činidly.