CN1215401A

CN1215401A - 作为内皮素拮抗剂的4－(苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基)－吡咯烷－3－羧酸衍生物

Info

Publication number: CN1215401A
Application number: CN97193633A
Authority: CN
Inventors: A·S·塔斯克; S·A·波伊德; B·K·索伦森; M·温; H·－S·杰; T·W·范格德尔恩; K·J·亨赖
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 1999-04-28
Anticipated expiration: 2017-02-10
Also published as: CN1079397C; EP0888340A1; PT888340E; ATE220673T1; CZ253698A3; CA2245684A1; AU2267897A; ES2182029T3; AR005801A1; NZ331124A; HUP9902316A2; EP0888340B1; HUP9902316A3; IL125453A0; JP2000504727A; WO1997030046A1; ZA971184B; NZ503383A; BR9707394A; DE69714024T2

Abstract

公开式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐以及其制备方法和在其制备中的中间体和拮抗内皮素的方法。

Description

作为内皮素拮抗剂的4-(苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基)-吡咯烷-3- 羧酸衍生物

本发明为美国申请08/600724(1996年2月13日递交)的部分继续申请。

技术领域

本发明涉及为内皮素拮抗剂的化合物、制备此类化合物的方法、在合成过程中使用的中间体以及拮抗内皮素的方法和药用组合物。

本发明的背景

内皮素(ET)是由内皮细胞产生的21个氨基酸肽。ET是在前体肽内皮素(Big ET)上通过酶切割Trp-Val键后产生的。该切割是由内皮素转化酶(ECE)引起的。已经证明内皮素收缩动脉和静脉，增加平均动脉血压，降低心输出，体外增加心收缩性，体外刺激血管平滑肌细胞的有丝分裂，体外收缩包括豚鼠气管、人泌尿管膀胱条和大鼠子宫非血管平滑肌，体内增加气道的阻力，诱导胃溃疡的形成，体外和体内刺激前房尿钠排泄因子的释放，增加后叶加压素、醛固酮和儿茶酚胺的血浆水平，体外抑制肾素的释放和体外刺激促性腺激素的释放。

已经证明血管收缩是由于内皮素于其血管平滑肌上的受体的结合引起的(Nature 332 411(1988),FEBS Letters 231 440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154 868(1988))。抑制内皮素产生的试剂或与内皮素结合的试剂或抑制内皮素与内皮素受体结合的试剂将在许多治疗领域产生有益的作用。事实上，已经证明抗内皮素的抗体在肾内输入时缓解肾缺血对肾血管阻力和肾小球滤过率的不利的作用(Kon等，J.Clin.Invest.83 1762(1989))。此外，抗内皮素的抗体减弱环孢菌素静脉给药后的肾中毒作用(Kon等，Kidney Int.37 1487(1990))和减少在冠状动脉结扎诱导的心肌梗塞模型中的梗塞的面积(Watanabe等，Nature344 114(1990))。

Clozel等(Nature 365:759-761(1993))报道Ro 46-2005，一种非肽ET-A/B拮抗剂，当每日口服给予一定剂量后，可以阻止大鼠缺血后肾血管收缩，阻止大鼠由于蛛网膜下的出血(SAH)引起的脑血流的减少和减少钠缺失的松鼠(squirrel)猴的MAP。最近报道SAH后线性三肽样ET-A拮抗剂，BQ-485对动脉血管具有相似的作用(S.Itoh,T.Sasaki,K.Ide,K.Ishikawa,M.Nishikibe和M.Yano,Biochem.Biophys.Res.Comm.,195:969-75(1993))。这些结果表明拮抗ET/ET受体结合的试剂将在所述的疾病中提供有益的治疗作用。

本发明的公开

根据本发明，提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R为-(CH₂)_m-W，其中m为0至6的整数，W为

(a)-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，

(b)-PO₃H₂，

(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，

(d)-CN，

(e)-C(O)NHR₁₇，其中R₁₇为低级烷基，

(f)烷基氨基羰基，

(g)二烷基氨基羰基，

(h)四唑基，

(i)羟基，

(j)烷氧基，

(k)磺酰氨基，

(l)-C(O)NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，

(m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆，其中R₁₆与上述定义的相同，

或R₁和R₂独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R_aa)(R_bb)N-R_cc-，其中R_aa为芳基或芳烷基，R_bb为氢或链烷酰基，R_cc为亚烷基，前提为R₁和R₂中一个或两个不是氢；R₃为R₄-C(O)-R₅-或R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₅为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R₂₀)-R₈-或-R_8a-N(R₂₀)-R₈-，其中R₈和R_8a独立选自亚烷基和亚链烯基且

R₂₀为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R₉-或-R_9a-O-R₉-，其中R₉和R_9a独立选自亚烷基；

R₇为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R₂₁)-R₁₀-或-R_10a-N(R₂₁)-R₁₀-，其中R₁₀和R_10a独立选自亚烷基和亚链烯基且R₂₁为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；

其中R₄和R₆为

其中R₁₁和R₁₂独立选自低级烷基、氰基、烷氧基、卤素、卤代烷基和苯基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基；或

(ⅱ)杂环基(氨基)。

本发明优选的实施方案为式(Ⅱ)化合物

其中取代基-R₂、-R和-R₁以反，反关系存在，R、R₁、R₂和R₃与上述定义的相同。

本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物，其中R₃为R₄-C(O)-R₅，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基和R₆与上述定义的相同。

本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁和R₂独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的基团取代的苯基：低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基和(ⅳ)取代或未取代的杂环基，R₃为R₄-C(O)-R₅，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基和R₆与上述定义的相同。

本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁为(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基和R₆与上述定义的相同。

本发明的另-个更优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，四唑基或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁为(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基。

本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，四唑基或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基或卤代烷基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基。

本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

其中R₁₁和R₁₂独立选自低级烷基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

其中R₁₁和R₁₂独立选自烷氧基和卤素，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

本发明另一个最优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为其中R₁₁和R₁₂独立选自甲基、乙基和异丙基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

本发明另一个最优选的实施方案为式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自：烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

其中R₁₁和R₁₂独立选自卤素和烷氧基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

本发明也涉及制备式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的方法以及在这些方法中使用的合成的中间体。

本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物(优选人)吉抗内皮素的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。

本发明进一步涉及内皮素拮抗组合物，它包括药用载体和治疗有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。

本发明包括两个或多个不对称取代的碳原子。因此，外消旋混合物、非对映体混合物以及本发明化合物的单一的非对映体包括在本发明中。术语“S”和“R”构型是根据IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E,Fundamental Stereochemistry(Pure Appl.Chem.(1976)45,13-30)定义的。

在此所用术语“羧基保护基”指当进行涉及所述化合物其它的官能部位的反应时用于封闭或保护羧酸官能度的羧酸保护酯基团。羧基保护基公开在Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，第152-156页(1981)，在此引入作参考。此外，羧基保护基也可以用作前体药物，因为羧基保护基在体内可以容易地裂解，例如通过酶水解二释放生物活性的母体。T.Higuchi和V.Stella在“Pro-durgs as NovelDelivery Systems”(A.C.S.Symposium Series,14卷Americaj ChemicalSociety(1975))中对前体药物的概念提供了充分的讨论，在此引入作参考。对于本领域的技术人员羧基保护基是熟知的，在青霉素和环孢菌素领域中羧基的保护被广泛使用，如在美国专利3840556和3719667中所述，在此引入作参考。用作含有羧基的化合物前体药物的酯的实例可以在“Bioreversible Carriers in Drug Design:Therory andApplication”(由E.B.Roche出版，Pergamon Press,New York(1987))中14-21页发现，在此引入作参考。羧基保护基的实例为C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；卤代烷基；链烯基；环烷基和它们的取代的衍生物，例如环己基、环戊基等；环烷基烷基和它们的取代的衍生物，例如环己基甲基、环戊基甲基等；芳烷基，例如苯乙基或苄基以及它们的取代的衍生物，如烷氧基苄基或硝基苄基等；芳基链烯基例如苯基乙烯基等；芳基和它们的取代的衍生物，例如5-茚基等；二烷基氨基烷基(如二甲基氨基乙基等)；链烷酰基氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基。丙酰氧基甲基等；环烷酰氧基烷基，例如环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等；芳酰基氧基烷基，例如苄酰基氧基甲基、苄酰基氧基乙基等；芳基烷基羰基氧基烷基，例如苄基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、环己基氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己基氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，例如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，例如甲氨基羰基氨基甲基等；链烷酰基氨基烷基，例如乙酰基氨基甲基等；杂环羰基氧基烷基，例如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。

在此所用术语“N-保护基团”或“N-保护的”指那些在合成过程中用于保护氨基酸或肽N-末端或保护氨基酸不产生不需要的反应的基团。经常使用的N-保护基团的化合物公开于Greene“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons,New York(1981))中，在此引入作参考。N-保护基团包括酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯代乙酰基、2-溴代乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基例如苯磺酰基、对-甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，例如苄氧基羰基、对-氯代苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对-溴代苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。

在此所用术语“链烷酰基”指通过羰基(-C(O)-)连接于母体分子部分的前面所定义的烷基。链烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基等。

在此所用术语“链烷酰基氨基”连接于氨基上的链烷酰基。链烷酰基氨基的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基等。

在此所用术语“链烷酰基烷基”指R₄₃-NH-R₄₄-，其中R₄₃为链烷酰基，R₄₄为亚烷基。

在此所用术语“链烷酰氧基烷基”指R₃₀-O-R₃₁-，其中R₃₀为链烷酰基，R₃₁为亚烷基。链烷酰氧基烷基的实例包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基等。

在此所用术语“链烯基”指含有2至15个碳原子且也含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。链烯基包括例如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。

术语“亚链烯基”指由含有2至15个碳原子且也含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基衍生的二价基团。亚链烯基的实例包括-CH=CH-、-CH₂CH=CH-、-C(CH₃)=CH-、-CH₂CH=CHCH₂-等。

在此所用术语“链烯基氧基”指通过氧键(-O-)连接于母体分子部分的前面所定义的链烯基。链烯基氧基的实例包括烯丙基氧基、丁烯基氧基等。

在此所用术语“烷氧基”指R₄₁O-，其中R₄₁为在此所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

在此所用术语“烷氧基烷氧基”指R₈₀O-R₈₁O-，其中R₈₀为与上述定义的相同，R₈₁为亚烷基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。

在此所用术语“烷氧基烷氧基烷基”指连接于的烷基的前面所定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括甲氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。

在此所用术语“烷氧基烷基”指连接于前面所定义的烷基上的前面所定义的烷氧基。烷氧基烷基的实例包括，但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。

在此所用术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分上的前面所定义的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。

在此所用术语“烷氧基羰基链烯基”指连接于链烯基上的前面所定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等。

在此所用术语“烷氧基羰基烷基”指R₃₄-C(O)-R₃₅-，其中R₃₄为烷氧基，R₃₅为亚烷基。烷氧基羰基烷基的实例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。

在此所用术语“烷氧基羰基氨基烷基”指R₃₈-C(O)-NH-R₃₉-，其中R₃₈为烷氧基，R₃₉为亚烷基。

在此所用术语“烷氧基羰基氧基烷基”指R₃₆-C(O)-O-R₃₇-，其中R₃₆为烷氧基，R₃₇为亚烷基。

在此所用术语“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”指连接于硫代烷氧基上的前面所定义的烷氧基羰基。(烷氧基羰基)硫代烷氧基的实例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。

在此所用术语“烷基”和“低级烷基”指含有1至15个碳原子的直链或支链烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、正己基等。

在此所用术语“烷基氨基”指R₅₁NH-，其中R₅₁为低级烷基，例如乙基氨基、丁基氨基等。

在此所用术语“烷基氨基羰基”指通过(-C(O)-)键连接于母体分子部分的前面所定义烷基氨基。烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。

在此所用术语“烷基氨基羰基链烯基”指连接有烷基氨基羰基的链烯基。

在此所用术语“烷基氨基羰基烷基”指连接有烷基氨基羰基的低级烷基。

在此所用术语“烷基氨基羰基氨基烷基”指R₄₀-C(O)-NH-R₄₁-其中R₄₀为烷基氨基和R₄₁为亚烷基。

在此所用术语“亚烷基”指含有1至15个碳原子的直链或支链的饱和的并除去两个氢原子的烃基，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-等。

在此所用术语“烷基磺酰胺基”指通过磺酰胺基(-S(O)₂-NH)连接于母体分子部分的前面所定义烷基。烷基磺酰氨基的实例包括甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、异丙基磺酰胺基等。

在此所用术语“炔基”指含有2至15个碳原子且至少含有一个碳碳三键的直链和支链烃基。炔基的实例包括-C≡C-H、H-C≡C-CH₂-、H-C≡CH(CH₃)-等。

在此所用术语“氨基羰基”指H₂N-C(O)-。

在此所用术语“氨基羰基链烯基”指连接有氨基羰基(NH₂C(O)-)的链烯基。

在此所用术语“氨基羰基烷氧基”指连接有氨基羰基(NH₂C(O)-)的前面所定义的烷氧基。氨基羰基烷氧基的实例包括氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基等。

在此所用术语“氨基羰基烷基”指连接有氨基羰基(NH₂C(O)-)的低级烷基。

在此所用术语“芳酰氧基烷基”指R₃₂-C(O)-O-R₃₃-，其中R₃₂为芳基，R₃₃为亚烷基。芳酰氧基烷基的实例包括苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。

在此所用术语“芳基”指具有一个或两个芳环包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、茚基的一或双环碳环系统。芳基可以未取代或被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、链烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基链烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、链烷酰基氨基、芳基烷氧基、芳氧基、巯基、氰基、硝基、甲醛、羧基、羧基链烯基、羧基烷氧基、烷基磺酰胺基、氰基烷氧基、(杂环)烷氧基、羟基、羟基烷氧基、苯基和四唑基烷氧基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。

在此所用术语“芳基链烯基”指连接有芳基的链烯基，例如苯基乙烯基等。

在此所用术语“芳基烷氧基”指R₄₂O-，其中R₄₂指芳基烷基，例如苄氧基等。

在此所用术语“芳基烷氧基烷基”指连接有芳基烷氧基的低级烷基，例如苄氧基甲基等。

在此所用术语“芳基烷基”指连接于低级烷基的前面所定义的芳基，例如苄基等。

在此所用术语“芳氧基”指R₄₅O-，其中R₄₅指芳基，例如苯氧基等。

在此所用术语“芳基烷基羰基氧基烷基”指连接有芳基烷基羰基氧基(即R₆₂C(O)O-，其中R₆₂为芳基烷基)的低级烷基。

在此所用术语“芳氧基烷基”指连接于烷基的前面所定义的芳氧基。芳氧基烷基的实例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。

在此所用术语“甲醛”指甲醛基-C(O)H-。

在此所用术语“羧基”指羧酸基-C(O)OH。

在此所用术语“羧基链烯基”指连接于前面所定义的链烯基的羧基。羧基链烯基的实例包括2-羧基乙烯基、3-羧基-1-乙烯基等。

在此所用术语“羧基烷氧基”指连接于前面所定义的烷氧基的前面所定义的羧基。羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基等。

在此所用术语“氰基烷氧基”指连接有氰基(-CN)的前面所定义的烷氧基。氰基烷氧基的实例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丙氧基等。

在此所用术语“环烷酰基氧基烷基”指连接有环烷酰基氧基(即R₆₀-C(O)-O-，其中R₆₀为环烷基)的低级烷基。

在此所用术语“环烷基”指具有3至10个碳原子和1至3个环的脂肪环系，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基可以未取代或被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺。

在此所用术语“环烷基烷基”指连接于低级烷基的环烷基，包括(但不限于)环己基甲基。

在此所用术语“二烷基氨基”指R₅₆R₅₇N-，其中R₅₆和R₅₇独立选自低级烷基，例如二乙基氨基、甲基丙基氨基等。

在此所用术语“二烷基氨基烷基”指连接于二烷基氨基的低级烷基。

在此所用术语“二烷基氨基羰基”指通过羰基(-C(O)-)键连接于母体分子部分的前面所定义的二烷基氨基。二烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。

在此所用术语“二烷基氨基羰基链烯基”指连接于二烷基氨基羰基的链烯基。

在此所用术语“二烷基氨基羰基烷基”指R₅₀-C(O)-R₅₁-，其中R₅₀为二烷基氨基，R₅₁为亚烷基。

在此所用术语“卤素”或“卤原子”指I、Br、Cl或F。

在此所用术语“卤代链烯基”指连接有至少一个卤素取代基的链烯基。

在此所用术语“卤代烷氧基”指具有至少一个卤素取代基的烷氧基，例如2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等。

在此所用术语“卤代烷氧基烷基”指连接有卤代烷氧基的低级烷基。

在此所用术语“卤代烷基”指连接有至少一个卤素取代基的前面所定义的低级烷基，例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或五氟乙基等。

在此所用术语“杂环的环”或“杂环基”或“杂环”指含有一个选自氧、氮和硫的3或4元环；或含有一个或两个或三个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氮原子和一个硫原子、一个氮原子和一个氧原子、两个氧原子在非相邻位、一个氧原子和一个硫原子在非相邻位、或两个硫原子在非相邻位的5、6或7元环。5元环具有0-2个双键，6或7元环具有0-3个双键。氮杂原子可任选季铵化。术语“杂环”也包括双环基团，其中上述的任何杂环与苯环或环己烷环或另一个杂环(例如吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基或苯并噻吩基等)稠合。杂环包括：1-氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基。吡唑基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁丁环基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。杂环也包括下式的化合物：

其中X^*为-CH₂-和-O-,Y^*为-C(O)-或[-C(R”)₂-]v，其中为氢或C₁-C₄烷基，v为1、2或3，例如1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基等。杂环也包括双环例如喹宁环基等。

杂环可以未取代或被独立选自下列的取代基一取代、二取代或三取代：羟基、卤素、氧代(=O)、烷基亚胺基(R^*N=，其中R^*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO₃H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。此外，含有杂环的氮原子可以是N-保护的。

在此所用术语“(杂环)烷氧基”指连接于上述所定义的烷氧基上的上述所定义的杂环基。(杂环)烷氧基的实例包括4-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基等。

在此所用术语“(杂环)烷基”指连接于上述所定义的低级烷基上的上述所定义的杂环基。

在此所用术语“(杂环)氨基”指R₇₇-NH-，其中R₇₇为连接于氨基的上述所定义的芳杂环。芳杂环可以被取代基R₇₅和R₇₆取代，两者均连接于直接连接于氮原子的芳杂环的原子上。R₇₅和R₇₆为独立选自下列的取代基：羟基、卤素、氧代(=O)、烷基亚胺基(R^*N=，其中R^*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO₃H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。所述芳杂环可任选被选自下列的第三个取代基取代：羟基、卤素、氧代(=O)、烷基亚胺基(R^*N=，其中R^*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO₃H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。

在此所用术语“杂环羰基氧基烷基”指R₄₆-C(O)-O-R₄₇-，其中R₄₆为杂环，R₄₇为亚烷基。

在此所用术语“羟基”指-OH。

在此所用术语“羟基链烯基”指连接有羟基的链烯基。

在此所用术语“羟基烷氧基”指连接有羟基(-OH)的前面所定义的烷氧基。羟基烷氧基的实例包括3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基等。

在此所用术语“羟基烷基”指连接有羟基的低级烷基。

在此所用术语“巯基”指-SH。

在此所用术语“亚甲二氧基”指通过两个氧原子连接于母体分子部分的一条或两条碳链。在为亚甲二氧基的情况下，形成稠合的5元环。在为亚乙二氧基的情况下，形成稠合的6元环。在苯环上取代的亚甲二氧基则形成苯并间二氧杂环戊烯基

在苯环上取代的亚乙二氧基则形成苯并二氧六环基

在此所用术语“基本纯的”指95％或以上的指定的化合物。在此所用术语“四唑基”指下式的基团或其互变异构体：

在此所用术语“四唑基烷氧基”指连接于上述所定义的烷氧基上的上述所定义的四唑基。四唑基烷氧基的实例包括四唑基甲氧基、四唑基乙氧基等。

在此所用术语“硫代烷氧基”指R₇₀S-其中R₇₀为低级烷基。硫代烷氧基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。

在此所用术语“硫代烷氧基烷氧基”指R₈₀S-R₈₁O-，其中R₈₀为上述所定义的低级烷基，R₈₁为亚烷基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括CH₃SCH₂O-、EtSCH₂O-、t-BuSCH₂O-等。

在此所用术语“硫代烷氧基烷氧基烷基”指连接于烷基上的硫代烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括CH₃SCH₂CH₂OCH₂CH₂-、CH₃SCH₂OCH₂-等。

在此所用术语“反，反”指如下列所示相对于中心取代基R取代基(R₁和R₂)的取向：

在此所用术语“反，顺”指如下列所示相对于中心取代基R取代基(R₁和R₂)的取向：

或

本定义包括R和R2都为顺和R和R1都为反以及R2和R都为反和R和R1都为顺两种情况。

在此所用术语“顺，顺”指如下列所示相对于中心取代基R取代基(R₁和R₂)的取向：

本发明的代表性化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐：

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-

二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-

二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊

烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-

基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-

二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二异丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-羧基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-异丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。本发明优选的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酰反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，和

(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-

1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。

本发明最优选的化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐：

二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，和

(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-

1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。

用流程Ⅰ-Ⅶ说明制备本发明化合物的方法。

流程Ⅰ说明当m为0,W为-CO₂H时，制备本发明化合物的一般的方法。在惰性溶剂如甲苯、苯、四氢呋喃或乙醇等中，在碱(如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或乙醇钠或氢化钠等)存在下，使β-酮酯1，其中E为低级烷基或羧基保护基与硝基乙烯基化合物2反应。将缩合产物3还原(如用Raney镍或铂催化剂氢化)。产生的胺环化得到二氢吡咯4。在THF溶剂等中还原4(如氰基硼氢化钠或催化氢化)得到为顺，顺、反，反和顺，反混合物的吡咯烷化合物5。层析分离去除顺，顺异构体得到反，反和顺，反产物的异构体的混合物，将其进一步加工。顺，顺异构体可以差向异构化(例如用乙醇钠在乙醇中)得到反，反异构体，然后进行下列处理。在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺等存在下，将吡咯烷氮(1)用R₃-X(R₃为R₄-C(O)-或R₆-S(O)₂-,X为离去基团，例如卤素(优选氯)或X与R₄-C(O)-或R₆-S(O)₂-一起形成活化的酯，包括由甲酸、乙酸等衍生的酯或酸酐，烷氧基羰基卤化物，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基-5-冰片烯-2,3-二甲酰胺、2,4,5-三氯酚等)酰化或磺酰化或(2)用R₃-X烷基化，其中X为离去基团(例如X为卤素如氯、溴或碘)或X为离去基团例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)得到N-衍生的吡咯烷6，其仍为反，反和顺，反异构体的混合物。酯的水解(例如，在EtOH/H₂O中用碱像氢氧化钠)选择性地水解反，反酯得到7和8的混合物，它们很容易分离。

在本发明化合物制备中使用的β-酮酯原料是商业上可得到的。也可以用流程Ⅷ中所述的方法制备。在流程Ⅷ(a)的方法中，将芳基的、杂芳基的或α-四价的甲基酮去质子化(如用氢化钠或二异丙基酰氨锂)并用能够转移羧基的试剂(如碳酸二乙酯、氯代甲酸甲酯或碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)处理。或者，如流程Ⅷ(b)所示，将羧酸活化(如用羰基二咪唑或草酰氯)并用乙酸酯的等价物(例如乙酸锂乙酯(ethyllithioacetate)或甲基丙二酸镁或Meldrum’s酸，然后进行热醇解)。

本发明优选的实施方案如流程Ⅱ和Ⅲ所示。在甲苯中，用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作为碱，使苯甲酰基乙酸酯26与硝基乙烯基苯并间二氧杂环戊烯基化合物27反应得到化合物28。用Raney镍催化氢化使硝基还原为胺并随后环化得到二氢吡咯29。用氰基硼氢化钠还原双键得到为顺，顺、反，反和顺，反异构体混合物的吡咯烷化合物30。层析分离出顺，顺异构体，得到反，反和顺，反异构体的混合物(31)。

流程Ⅲ说明反，反异构体的进一步加工。在乙腈中，在乙基二异丙基胺存在下，使流程Ⅳ中所述的反，反和顺，反吡咯烷混合物(31)与Br-CH₂C(O)NHR₄反应得到烷基化的吡咯烷化合物32，仍为反，反和顺，反异构体的混合物。在乙醇-水中氢氧化钠催化反，反化合物的乙酯的水解，而顺，反化合物的乙酯未反应，因此使反，反羧酸33从顺，反酯34中分离出来。

流程Ⅳ说明化合物的制备，其中W不是羧酸。将根据流程Ⅳ中所述的方法制备的化合物55转化(例如，用肽偶合条件如在氨存在下N-甲基吗啉、EDCI和HOBt或其它的酰胺形成反应)得到甲酰胺56。使甲酰胺脱水(例如在吡啶中用氧氯化磷)得到腈57。在标准四唑形成条件下(叠氮化钠和三乙胺盐酸盐或三甲基甲硅烷基叠氮化物和氧化锡)反应得到四唑58。或者在溶剂例如DMF、DMSO或二甲基乙酰胺中，在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠或氢化钠)存在下，使腈57与羟胺盐酸盐反应得到偕胺肟59。在常规的有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷。二氧六环。THF。乙腈或吡啶)中，在碱(例如三乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠)存在下，使偕胺肟59与氯代甲酸甲酯或乙酯反应得到O-酰基化合物。在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF、二氯乙烷或氯仿等)中加热O-酰基偕胺肟59产生环化为化合物60。或者在惰性溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环和THF等)中使偕胺肟59与亚硫酰氯反应得到噁噻二唑61。

流程Ⅴ说明用偶氮甲碱内鎓盐型[3+2]-环加成合成吡咯烷为丙烯酸酯的方法。已知一般的结构例如化合物70加至未饱和的酯例如71上得到吡咯烷如化合物72(O.Tsuge,S.Kanemasa,K.Matsuda,Chem.Lett.1131-4(1983),O.Tsuge,S.Kanemasa,T.Yamada,K.Matsuda,J.Org. Chem.52 2523-30(1987)，和S.Kanemasa,K.Shamoto,O.Tsuge,Bull.Chem.Soc.Jpn.62 1960-68(1989))。在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和氟化四丁基铵存在下，使甲硅烷基亚胺73与丙烯酸酯74反应得到为异构体混合物的所需的吡咯烷75。将该方法修改在碘化四丁基铵和氟化铯存在下通过73和74与适当的溴代乙酰胺(例如二丁基溴代乙酰胺)直接反应得到化合物76来提供N-乙酰氨基衍生物。

流程Ⅵ说明生产对映体纯的吡咯烷80的方法，可以在吡咯烷氮上将其进一步加工。中间体外消旋的吡咯烷酯77(例如根据流程Ⅴ中所述方法制备)为Boc-氮保护的(例如通过用Boc2O处理)，然后将所述酯水解(例如在乙醇和水中用氢氧化钠或氢氧化锂)得到叔丁基氨基甲酰基吡咯烷羧酸78。将该羧酸转化为其(+)-α-甲基苯胺盐，可以使其重结晶(例如从乙酸乙酯和己烷或氯仿和己烷中)得到非对映体纯的盐。可以中和(例如用碳酸钠或柠檬酸)该非对映体纯的盐得到对映体纯的的羧酸79。使所述吡咯烷氮去保护(例如用三氟乙酸)，并通过用乙醇制的盐酸重新形成酯得到盐80。或者可以用乙醇制的盐酸裂解保护基并一步形成酯。可以进一步加工吡咯烷氮(例如在乙腈中，在二异丙基乙胺存在下，用溴代乙酰胺的二丁基酰胺处理)得到光学活性的化合物81。用(-)-α-甲基苄胺得到相对的对映体。

流程Ⅶ图示了优选的方法。在下列条件下使硝基乙烯基化合物(88)与β-酮酯89反应得到化合物90：在碱例如乙醇钠等或三烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺等或脒例如DBU等存在下，在惰性溶剂例如THF、甲苯、DMF、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷等中，温度为约0℃至约100℃，时间为约15分钟至过夜。在下列条件下进行化合物90的硝基还原，随后环化得到中间体硝酮91a或硝酮91a和91b的混合物：例如用约大气压力至300psi的氢气压力下，约1小时至约1天，在惰性溶剂例如THF、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、异丙醇、DMF或乙腈等中，用氢化催化剂例如Raney镍、钯炭、铂催化剂例如氧化铂、铂炭或铂氧化铝等，或铑催化剂例如铑炭或铑氧化铝等。用酸例如三氟乙酸或乙酸或硫酸或磷酸或甲磺酸等处理含有硝酮或硝酮的混合物，并继续氢化得到为顺，顺异构体的吡咯烷化合物92。在下列条件下处理化合物92进行C-3位的差向异构作用得到反，反化合物93：在温度约-20℃至约120℃下，在惰性溶剂例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、甲苯或DMF等中，用碱例如乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔戊醇钾等，或三烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺等或脒如DBU等。在与X-R₃反应前，可选将化合物93本身拆分为对映体。在溶剂例如乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇或异丙醇等中，用S-(+)-扁桃酸、D-酒石酸或D-二苯甲酰基酒石酸等处理93的(+)-异构体和(-)-异构体的混合物可以获得基本纯的(即至少为95％的所需的异构体)的化合物93的光学活性的(+)-异构体。将93的(+)-异构体选择性地结晶为盐，使93的(-)-异构体残留于溶液中。或者可以使93的(+)-异构体和(-)-异构体混合物与L-酒石酸、L-二苯甲酰基酒石酸或L-焦谷氨酸反应选择性地结晶基本纯的(即至少为95％的所需的异构体)的化合物93的光学活性的(-)-异构体，使93的(+)-异构体残留于溶液中。

使化合物93(外消旋的或光学活性的)与X-R₃(其中X为离去基团(例如卤化物或磺酸酯)，R₃与上述定义的相同)在下列条件下反应得到中间体酯94：在温度约0℃至100℃下，在惰性溶剂例如乙腈、THF、甲苯、DMF或乙醇等中，用碱例如二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾等。分离所述酯或用水解条件例如用碱例如氢氧化钠或氢氧化锂或氢氧化钾等，在溶剂例如乙醇-水或THF-乙醇等中，当场将所述酯转化为羧酸(95)。

流程Ⅰ

流程Ⅱ

流程Ⅲ

流程Ⅳ

流程Ⅴ

流程Ⅵ

流程Ⅶ

流程Ⅷ．

流程Ⅷb．

用作制备本发明化合物的中间体为下式的化合物或其盐：

(Ⅲ)其中：

m为0至6的整数，

W为(a)-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，

(b)-PO₃H₂，

(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，

(d)-CN，

(e)-C(O)NHR₁₇，其中R₁₇为低级烷基，

(f)烷基氨基羰基，

(g)二烷基氨基羰基，

(h)四唑基，

(i)羟基，

(j)烷氧基，

(k)磺酰胺基，

(m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆，

或

和R₁和R₂独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、烷基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R_aa)(R_bb)N-R_cc-，其中R_aa为芳基或芳烷基，R_bb为氢或链烷酰基，R_cc为亚烷基，前提为R₁和R₂中一个或两个不是氢，和下式的化合物及其盐：

或

其中n为0或1；

m为0-6；

W为(a)-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，

(b)-PO₃H₂，

(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，

(d)-CN，

(e)-C(O)NHR₁₇，其中R₁₇为低级烷基，

(f)烷基氨基羰基，

(g)二烷基氨基羰基，

(h)四唑基，

(i)羟基，

(j)烷氧基，

(k)磺酰胺基，

(m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆，

或

和

R₁和R₂独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R_aa)(R_bb)N-R_cc-，其中R_aa为芳基或芳烷基，R_bb为氢或链烷酰基，R_cc为亚烷基，前提为R₁和R₂中一个或两个不是氢。

优选的中间体包括式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本纯的的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；W为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁和R₂与上述定义的相同。

特别优选的中间体包括式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本纯的的(+)-或(-)-异构体，其中m为0；W为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为(ⅰ)烷氧基烷基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基。

参照下列实施例可以更好地理解前面所述，所述实施例是说明性的，而不限制本发明的范围。使用下列缩写：Boc代表叔丁氧基羰基，Cbz代表苄氧基羰基，DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBt代表1-羟基苯并三唑，Et₃N代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四氢呋喃。

实施例1

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例1A

2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯

在搅拌下，向(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(23.0g,0.104mol)(根据Krapcho等，Org Syn.47,20(1967)中所述方法制备)和溶于180ml甲苯并加热至80℃的5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(17.0g,0.088mol)中加入1,8-氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU,0.65g)。加热混合物直至所有的硝基原料溶解。在不加热下将所述溶液搅拌30分钟，然后再加入0.65g DBU。再搅拌45分钟后，薄层层析(5％的乙酸乙酯于二氯甲烷中)显示无硝基原料存在。加入甲苯(200ml)，用稀盐酸和氯化钠溶液洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。对获得的残留物进行硅胶层析，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到21.22g为异构体混合物的所需的产物和9.98g回收的(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯。

实施例1B

2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯

于4atm的氢气压力下，用Raney镍2800催化剂(51g)将在500ml乙醇中的由实施例1A产生的化合物(21g)氢化。(在使用前将Raney镍用乙醇洗涤三次)。过滤去除催化剂，减压浓缩所述溶液。将残留物经硅胶层析，用8.5％乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脱得到12.34g所需产物。

实施例1C

2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯，为顺，顺，反，反和顺，反异构体的混合物

将由实施例1B产生的化合物(11.89g,0.324mol)溶于27ml四氢呋喃和54ml乙醇中。加入氰基硼氢化钠(2.35g,0.374mol)和5ml溴甲酚绿。以保持溶液颜色为淡黄-绿色的速率向该蓝色溶液中滴加1∶2浓盐酸的乙醇溶液。至黄色颜色不褪去后不再加入盐酸，将所述溶液再搅拌20分钟。真空浓缩所述溶液，然后使其分配于氯仿和碳酸氢钾水溶液之间。分离有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用85∶15乙酸乙酯-己烷洗脱得到5.96g 64％反，反化合物和34％顺，反化合物的混合物。用纯的乙酸乙酯进一步洗脱得到0.505g未知的固体和3.044g纯的顺，顺化合物。

实施例1D

N-(2,4,6-三甲基苯基)溴代乙酰胺

于-50℃向搅拌的2,4,6-三甲基苯胺(1g,7.40mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中顺序加入N,N-二异丙基乙胺(1.58ml,8.14mmol,1.1eq)和溴代乙酰溴(0.72ml,7.40mmol,1eq)，使温度不要超过-40℃。加入完毕后，去除冰浴，使所述反应混合物温热至室温。再搅拌30分钟后，用乙醚(70ml)稀释所述混合物并倾至1N硫酸氢钠溶液中。分离各相，用水和盐水顺序洗涤上层。干燥(硫酸钠)有机相，将溶剂蒸发至一半体积，此时产物结晶。真空过滤取出结晶得到目标化合物(1.51g，80％)。

实施例1E

于50℃将64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷(实施例1C产生的化合物)(5.72g,15.50mmol)、乙基二异丙基胺(4.20g,32.56mmol)和实施例1D产生的化合物(19.0mmol)的混合物在30ml乙腈加热1小时。真空浓缩所述溶液。将残留物溶于甲苯中，与碳酸氢钾溶液一起振摇，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到为反，反-和顺，反-乙酯的混合物的产物。

于室温下将该混合物溶于50ml乙醇和含有5.00g氢氧化钠的15ml水溶液中，搅拌3小时。真空浓缩所述溶液，加入60ml水。用乙醚萃取所述混合物去除未反应的顺，反-乙酯。用盐酸处理水相至轻微浑浊。然后用乙酸中和得到粗品酸产物。将该粗品过滤，经溶于四氢呋喃中纯化，用硫酸钠干燥，真空浓缩，此乙醚中结晶得到目标化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(1H,bs),7.78(2H,d,J=8Hz),6.95(5H,m),6.82(1H,bd,J=8Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),5.96(2H,s),3.97(1H,bd,J=10Hz),3.81(3H,s),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.57(bdd,10&3Hz),3.45(1H,d,J=16Hz),3.13(2H,m),2.24(3H,s),2.06(6H,s).MS(DCl,NH₃)m/e 517(M+H⁺).

计算值C₃₀H₃₂N₂O₆·0.5H₂O:C,68.56,H,6.33,N 5.33.实测值：C,68.84,H,6.20,N,5.31

实施例2

反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(1H,bs),7.21(1H,dd,J=12&2Hz),7.12(1H,bd,J=8Hz),6.95(1H,t,8Hz),6.90(2H,bs),6.84(1H,d,J=2Hz),6.80(1H,dd,J=8&3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.93(2H,s),3.96(1H,d,J=10Hz),3.89(3H,s),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.56(1H,dd,11&5Hz),3.45(1H,d,J=16Hz),3.10(1H,t,J=10Hz),3.07(1H,dd,8&6Hz),3.02(1H,d,J=16Hz),2.17(3H,s),2.07(6H,s).MS(DCl,NH₃)m/e 535(M+H⁺).计算值C₃₀H₃₁FN₂O₆·0.75H₂O:C,65.74,H,5.98,N 5.11.实测值：C,65.96,H,5.88,N,5.16

实施例3

反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.21(1H,bs),7.38(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),6.89(2H,d,3Hz),7.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.85(2H,q,J=7Hz),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.58(1H,dd,11&5Hz),3.48(1H,d,J=16Hz),3.15(1H,dd,8&6Hz),3.13(1H,t,J=10Hz),2.99(1H,d,J=16Hz),2.25(3H,s),2.05(6H,s),1.81(2H,sext,J=7Hz),1.04(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 545(M+H⁺).计算值C₃₂H₃₆N₂O₆·0.33H₂O:C,69.79,H,6.71,N 5.09,实测值：C,69.78,H,6.73,N,4.81

实施例4

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.24(1H,bs),7.39(2H,d,J=8Hz),7.21(1H,dd,8&6Hz),7.11(2H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,8Hz),7.89(1H,d,J=3Hz),7.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.82(3H,s),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.56(1H,dd,11&5Hz),3.45(1H,d,J=16Hz),3.15(1H,dd,8&6Hz),3.13(1H,t,J=10Hz),3.01(1H,d,J=16Hz),2.42(4H,q,J=7Hz),1.08(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 559(M+H₄ ⁺),531(M+H⁺).

计算值C₃₁H₃₄N₂O₆:C,70.17,H,6.46,N 5.28.实测值：C,69.88,H,6.42,N,5.09.

实施例5

反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.27(1H,bs),7.37(2H,d,J=8Hz),7.21(1H,dd,8&6Hz),7.11(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,8Hz),7.86(1H,d,J=3Hz),7.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),5.92(1H,d,J=3Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.85(2H,q,J=7Hz),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.55(1H,dd,11&5Hz),3.48(1H,d,J=16Hz),3.15(1H,dd,8&6Hz),3.13(1H,t,J=10Hz),3.01(1H,d,J=16Hz),2.43(4H,q,J=7Hz),1.82(2H,sext,J=7Hz),1.08(6H,f,J=7Hz)1.04(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 559(M+H⁺).计算值C₃₃H₃₈N₂O₆·0.25H₂O:C,70.38,H,6.89,N 4.97.实测值：C,70.49,H,6.85,N,4.68.

实施例6

反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.21(1H,bs),7.22(1H,dt,J=8&2Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,dt,J=8&2Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),6.96(1H,t,J=8Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.80(1H,d,J=3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),3.97(1H,d,J=10Hz),3.90(3H,s),3.72(1H,ddd,6,5&3Hz),3.58(1H,dd,11&5Hz),3.46(1H,d,J=16Hz),3.14(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,dd,8&6Hz),3.05(1H,d,J=16Hz),2.45(4H,q,J=7Hz),1.09(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH₃)m/e549(M+H⁺).计算值C₃₁H₃₃FN₂O₆·0.5H₂O:C,66.78,H,6.15,N 5.02.实测值：C,66.81,H,5.89,N,4.87.

实施例7

反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.23(1H,bs),7.23(1H,d,J=2Hz),7.20(1H,dd,J=8&3Hz),7.11(3H,m),6.96(1H,t,J=8Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.80(1H,d,J=3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),5.92(1H,d,J=3Hz),4.11(2H,t,J=7Hz),3.97(1H,d,J=10Hz),3.72(1H,ddd,6,5&3Hz),3.55(1H,dd,11&5Hz),3.47(1H,d,J=16Hz),3.14(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,dd,8&6Hz),3.04(1H,d,J=18Hz),2.45(4H,q,J=7Hz),1.47(3H,t,J=7Hz),1.09(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 563(M+H⁺).计算值C₃₂H₃₅FN₂O₆·0.15TFA:C,66.92,H,6.11,N 4.83.实测值：C,67.19,H,5.75,N,4.69.

实施例8

反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.24(1H,s),7.25(1H,t,J=3Hz),7.21(1H,bd),7.14(1H,m),7.08(2H,d,J=8Hz),6.96(1H,t,J=8Hz),6.56(1H,d,J=3Hz),6.50(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.97(1H,d,J=10Hz),3.90(3H,s),3.72(1H,ddd,6,5&3Hz),3.58(1H,dd,11&5Hz),3.46(1H,d,J=16Hz),3.14(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,dd,8&6Hz),3.05(1H,d,J=16Hz),2.45(4H,q,J=7Hz),1.09(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 579(M+H⁺).计算值C₃₂H₃₅FN₂O₇·1.5H₂O:C,63.65,H,6.31,N,4.64.实测值：C,64.00,H,6.29,N,4.26.

实施例9

反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(1H,s),7.21(1H,m),7.12(2H,d,J=10Hz),7.02(1H,dd,J=9&3Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.85(1H,m),6.82(1H,d,J=2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.95(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),3.97(2H,q,J=9Hz),3.84(3H,s),3.72(2H,m),3.60-3.45(2H,m),3.15(2H,m),3.03(1H,dJ=18Hz),2.43(4H,q,J=9Hz),1.87(2H,m),1.08(6H,t,J=9Hz),1.04(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 589(MH⁺).计算值C₃₄H₄₀N₂O₇·0.45H₂O:C,68.43,H,6.91,N,4.69.实测值C,68.45,H,6.91,N,4.62.

实施例10

反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.26(1H,bs),7.36(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,m),7.11(2H,d,J=10Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.73(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),4.10-3.90(3H,m),3.71(1H,m),3.60-3.40(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,d J=18Hz),2.43(4H,q,J=9Hz),1.42(3H,t,J=9Hz),1.08(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 545(MH⁺).

计算值C₃₂H₃₆N₂O₆·0.5H₂O:C,69.42,H,6.74,N,5.06.实测值C,69.52,H,6.52,N,4.89.

实施例11

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,bs),7.37(2H,d,J=9Hz),7.08(3H,m),6.91(2H,d,J=9Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.95(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.81(3H,s),3.72(1H,m),3.55(1H,dd,J=10&5Hz),3.46(1H,dJ=18Hz),3.13(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.10(6H,s).MS(DCl,NH₃)m/e 502(MH⁺).计算值C₂₉H₃₀N₂O₆·0.5H₂O:C,68.09,H,6.11,N,5.48.实测值：C,67.98,H,6.02,N,5.33.

实施例12

反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30(1H,bs),7.36(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,m),7.09(2H,d,J=10Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),6.59(1H,d,J=2Hz),6.51(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.93(3H,m),3.80(3H,s),3.72(1H,m),3.60-3.50(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,d J=18Hz),2.43(4H,q,J=9Hz),1.82(2H,m),1.08(6H,t,J=9Hz),1.05(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 589(MH⁺).计算值for C₃₄H₄₀N₂O₇·0.25H₂O:C,68.84,H,6.88,N,4.72.实测值C,68.80,H,6.59,N,4.52.

实施例13

反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(1H,s),7.21(1H,m),7.09(2H,d,J=10Hz),7.02(1H,dd,J=9&3Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),6.87(1H,d,J=9Hz),6.61(1H,d,J=2Hz),6.53(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.97(3H,q,J=9Hz),3.84(3H,s),3.82(3H,s),3.70(1H,m),3.60-3.45(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,dJ=18Hz),2.42(4H,q,J=9Hz),1.85(2H,m),1.08(6H,t,J=9Hz),1.05(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 619(MH⁺).计算值C₃₅H₄₂N₂O₈:C,67.94,H,6.84,N,4.53.实测值C,67.65,H,6.98,N,4.44.

实施例14

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸

根据实施例1中所述方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.58(1H,bs),7.58(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,bd,J=10Hz),7.02(1H,t,J=9Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,m),6.76(1H,d,J=9Hz),5.93(2H,s),3.98(1H,bd,J=10Hz),3.81(3H,s),3.73(2H,m),3.55(1H,bd,J=15Hz),3.13(2H,m),3.01(1H,bd,J=18Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 633(MH⁺).

计算值C₂₇H₂₄Br₂N₂O₆·0.3H₂O:C,50.85,H,3.89,N,4.39.实测值C,50.45,H,3.48,N,4.22.

实施例15

[2R,3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐

实施例15A-E

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的另外的制备方法

实施例15A

5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯

于机械搅拌和氮气环境下，向3,4-亚甲二氧基苯甲醛(15.55kg,103.5mol)中顺序加入乙酸铵(13.4kg,173.8mol)、乙酸(45.2kg)和硝基甲烷(18.4kg,301.4mol)。将所述混合物加热至70℃。约30分钟后，黄色产物开始结晶。将反应温度升至80℃，并搅拌约10小时至少量的3,4-亚甲二氧基苯甲醛残留。将有点粘稠的反应混合物冷至10℃并过滤。先后用乙酸(2×8kg)和水(2×90kg)洗涤沉淀。通入氮气然后于50℃真空炉中干燥产物两天，得到为亮黄色固体的目标化合物15.94kg(80％)。

实施例15B

(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯

于机械搅拌和氮气环境下，维持温度低于10℃用1小时向叔戊酸钾(25wt％,50.8kg,99.26mol)冷至5℃的甲苯(15.2kg)溶液中加入4-甲氧基乙酰基苯酮(6.755kg,44.98mol)和碳酸二乙酯(6.40kg,54.18mol)的甲苯液。将所述反应混合物加热至60℃8小时直至HPLC检测无4-甲氧基乙酰基苯酮。将所述混合物冷至20℃，用30分钟并维持温度低于20℃加入乙酸(8kg)和水(90kg)的混合液使之骤冷。分离各层，用5％碳酸氢钠溶液(41kg)洗涤有机层，浓缩至14.65kg。在蒸馏过程中维持温度低于50℃。用HPLC相对外标检测黄色产物浓缩物，发现产量为9.40kg(94％)。

实施例15C

在机械搅拌和氮气环境下，向悬浮于THF(56kg)由实施例15A产生的化合物(7.5kg,37.9mol)中加入由实施例15B产生的化合物(8.4kg,37.9mol)。将所述混合物冷至17℃，加入乙醇钠(6.4g,0.095mol)，将所述反应物搅拌30分钟。约15分钟后，硝基苯乙烯完全溶解。加入乙醇钠(6.4g,0.095mol)，于25℃搅拌至HPLC显示少于1％面积的酮酯残留。将所述反应物浓缩至32.2kg，经HPLC测定约14.9kg(95％)。

实施例15D

顺，顺-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯

将Raney镍(20.0g)(从中已倾出水)装入配有热电偶的搅拌的氢化仪中。顺序加入THF(20ml)、由实施例15C产生的粗品化合物(40.82g,0.0482mol)和乙酸(2.75ml,0.0482mol)。将所述混合物置于60psi氢气环境下至氢气的吸收急剧减慢。加入TFA，于200psi下将所述混合物氢化至HPLC检测无残留的胺和少于2％面积的硝酮。滤除催化剂，用100ml甲醇洗涤。经HPLC测定滤液，发现含有13.3g(75％产率)的顺，顺-吡咯烷化合物。浓缩滤液，再追加入THF(200ml)至终体积100ml。用2N NaOH溶液(50ml)中和所述混合物，用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。相对于外标经HPLC测定合并的近无色的乙酸乙酯层发现13.0g(73％)目标化合物。

实施例15E

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯

用乙醇(200ml)追加由实施例15D产生的化合物(38.1g,0.103mol)溶液至终体积为100ml，加入乙醇钠(3.40g,0.050mol)。将所述混合物加热至75℃。当HPLC显示少于3％的顺，顺-异构体残留时，将所述混合物冷至室温。相对于外标经HPLC测定发现含有34.0g(90％)目标化合物。浓缩粗品溶液，将残留物溶于乙酸异丙酯(400ml)中。用水洗涤(2×150ml)洗涤有机层，然后用0.25M磷酸溶液(2×400ml)萃取。将合并的磷酸层与乙酸乙酯(200ml)一起搅拌，用固体碳酸氢钠(21g)中和至pH7。分离有机层，发现含有32.9g(87％)的目标化合物。

实施例15F

[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸

将由实施例1得到的外消旋的氨基酯(32.9g)溶于50ml乙腈中。加入(S)-(+)-扁桃酸(2.06g,0.0136mmol)并使其溶解。用产物对所述混合物种晶并于室温下搅拌16小时。将所述反应混合物冷至0℃，搅拌5小时。将产生的盐(20.0g,0.0383mol)悬浮于乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氢钠溶液(150ml)中。于室温下搅拌所述混合物至所述盐溶解且二氧化碳停止产生。分离有机层并浓缩。

实施例15G

[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1E的方法，由实施例15F的化合物制备目标化合物。

实施例15H

[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐

将实施例15G化合物(450mg)溶于10ml异丙醇中。加入稍微过量的饱和的HCl的乙醇溶液，将产生的溶液搅拌10分钟。真空去除溶剂，用异丙醇去除过量的HCl。将残留物溶于乙醚中并过滤，残留448mg为白色固体的目标化合物。MS(EDl/NH₃)m/e 531(M+H)⁺。C₃₁H₃₅N₂O₆Cl计算值：C,65.66 H,6.22；N,4.94。实测值：C,65.72；H,6.39；N,4.65。

实施例16

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例16A

2,6-二甲氧基苯胺

于室温下顺序向搅拌的2,6-二甲氧基苯甲酸(2.00g,11.0mmol)的1,2-二氯乙烷(45ml)中加入N-甲基吗啉(1.45ml,13.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.60ml,12.1mmol)。于75℃将所述混合物加热2小时后，加入碘化铜(150mg)和苄醇(2.27ml,22.0mmol)，并继续加热过夜。真空去除溶剂，将残留物经硅胶层析，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到中间体氨基甲酸酯(1.50g,48％产率)，为白色结晶固体。将固体溶于甲醇(15ml)并加至通入氮气的含有10％钯炭(500mg)的烧瓶中。将所述混合物置于氢气气囊下并于室温下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤所述混合物，真空去除溶剂得到目标化合物(800mg,48％产率)。

实施例16B

根据实施例1所述方法，用实施例16A的化合物代替实施例1D中的2,4,6-三甲基苯胺制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.18(1H,bs),7.39(2H,bd,J=9Hz),7.17(1H,t,J=9Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),6.56(2H,d,J=9Hz),5.93(2H,s),3.88(1H,bd,J=10Hz),3.81(3H,s),3.71(6H,s),3.70(2H,m),3.49(1H,bd,J=15Hz),3.03(2H,m),2.85(1H,bd,J=18Hz).NMR(DCl,NH₃)m/e 535(MH⁺).计算值C₂₉H₃₀N₂O₈·0.75AcOH:C,63.20,H,5.74,N,4.83.实测值：C,63.18,H,5.34,N,4.79.

实施例17

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例17A

4-溴代-2,6-二乙基苯胺

于室温下，向2,6-二乙基苯胺(10.0g,67.0mmol)的乙酸(50ml)的搅拌的溶液中加入溴(10.4ml,201mmol)。于室温下将所述反应物搅拌过夜。用乙醚(200ml)稀释所述反应混合物，用5％硫酸氢钠(4×50ml)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。将残留物经硅胶层析，用9∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到目标化合物(3.28g,21％产率)。

实施例17B

根据实施例1所述方法，用实施例17A的化合物代替实施例1D中的2,4,6-三甲基苯胺制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.21(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,s),6.92(2H,d,J=9Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=9Hz),3.82(3H,s),3.72(1H,m),3.52(1H,m),3.45(1H,d J=18Hz),3.14(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.39(4H,q,J=9Hz),1.07(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 609(MH⁺).计算值C₃₁H₃₃BrN₂O₆:C,61.09,H,5.46,N,4.60.实测值C,60.80,H,5.35,N,4.54.

实施例18

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1所述方法，制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.32(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.20-7.10(3H,m),6.92(2H,d,J=9Hz),6.87(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=9Hz),3.82(3H,s),3.73(1H,m),3.55(1H,dd,J=12&6),3.47(1H,d J=18Hz),3.14(2H,m),3.02(1H,d,J=18Hz),2.44(2H,q,J=9Hz),2.10(3H,s),1.10(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e517(MH⁺).计算值C₃₀H₃₂N₂O₆·0.5H₂O:C,68.56,H,6.33,N,5.33.实测值C,68.58,H,6.29,N,5.13.

实施例19

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例19A

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯

于室温下，向[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(与二氯甲烷的1∶1复合物)(13ml)和碳酸铯(307mg,0.942mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物(通入氮气)中加入反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(200mg,0.314mmol，由实施例17制备)的无水四氢呋喃(8ml)溶液。于65℃氮气环境下，将所述反应物搅拌过夜。用乙酸乙酯(100ml)稀释所述反应混合物，用水(2×30ml)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到目标化合物(110mg,60％产率)。

实施例19B

根据实施例1E所述方法制备目标化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),6.84(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.82(3H,s),3.71(1H,m),3.52(1H,dd,J=9&2Hz),3.46(1H,d J=18Hz),3.13(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.60(2H,q,J=9Hz),2.40(4H,q,J=9Hz),1.22(3H,t,J=9Hz),1.08(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 559(MH⁺).计算值C₃₃H₃₈N₂O₆·0.25H₂O:C,70.38,H,6.89,N,4.97.实测值：C,70.18,H,7.14,N,4.63.

实施例20

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例20A

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸

将由实施例3得到的外消旋的氨基酯(8.00g)与4.45g碳酸氢二叔丁酯在100ml THF中合并；加入10ml三乙胺，将产生的溶液于室温下搅拌3小时。真空去除溶剂；将残留物溶于乙酸乙酯，顺序用1N磷酸、碳酸氢钠(bicarb)和盐水洗涤。将粗品产物溶于30ml乙醇中；加入12ml 2.5N NaOH溶液，于室温下将所述混合物搅拌过夜，然后温热至50℃2小时。真空去除溶剂，使残留物分配于水和乙醚之间。用1N磷酸水溶液酸化水萃取物并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，得到9.2g反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸。将该物质溶于70mlEtOAc中，加入1.3ml(R)-(+)-α-甲基苄胺。将所述溶液搅拌10分钟；真空去除溶剂，加入50ml乙醚，将产生的溶液种晶。放置过夜后，真空去除溶剂；将残留物溶于70ml乙醚中并过滤。使固体产物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶。在1N磷酸和乙酸乙酯的两相混合物中剧烈搅拌结晶物质；倾出有机层，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。

实施例20B

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-吡咯烷-3-羧酸乙酯

将实施例20A的化合物溶于乙醇中并于冰浴冷却。向所述溶液中通入气体的HCl至饱和；将产生的溶液温热至室温，于氮气环境下搅拌过夜。真空去除溶剂；将残留物溶于碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。倾出有机层，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。

实施例20C

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1E的方法，由实施例20B的化合物制备目标化合物。MS(EDl/NH₃)m/e 559(M+H)⁺。C₃₃H₃₈N₂O₆·0.2H₂O计算值：C,70.49；H,6.88；N,4.98。实测值：C,70.52；H,6.78；N,4.85。

实施例21

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二异丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1所述的方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDC1₃,δ)8.29(1H,bs),7.39(2H,d,J=9Hz),7.29(1H,m),7.15(2H,d,J=9Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),6.85(1H,d,J=2Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.74(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.83(3H,s),3.73(1H,m),3.55(1H,dd,J=12&6),3.50(1H,d J=18Hz),3.14(2H,m),3.01(1H,d,J=18Hz),2.84(2H,m),1.16(6H,d,J=8Hz),1.05(6H,d J=8Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 559(MH⁺).计算值C₃₃H₃₈N₂O₆·0.5H₂O:C,69.82,H,6.92,N,4.93.实测值：C,69.69,H,6.63,N,4.89.

实施例22

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1所述的方法制备目标化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.20(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),6.92(4H,m),6.86(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.81(3H,s),3.72(1H,m),3.55(1H,dd,J=9&2Hz),3.45(1H,d J=18Hz),3.13(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.39(4H,q,J=9Hz),2.28(3H,s),1.07(6H,t,J=9Hz).NMR(DCl,NH₃)545 m/e(MH⁺).

计算值C₃₂H₃₆N₂O₆·0.5H₂O:C,69.42,H,6.74,N,5.06.实测值C,69.43,H,6.57,N,4.94.

实施例23

(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸

根据实施例20所述的方法，由实施例10的外消旋的氨基酯制备目标化合物。 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,m),7.12(2H,d.J=10Hz),6.90(3H,m),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.74(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),4.05(2H,m),3.96(1H,d,J=10Hz),3.72(1H,m),3.53(1H,dd,J=10&3Hz),3.47(1H,d,J=18Hz),3.13(2H,m),3.02(1H,d J=18Hz),2.44(4H,q,J=9Hz),1.42(3H,t,J=9Hz),1.08(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 545(MH⁺).计算值C₃₂H₃₆N₂O₆·0.5H₂O:C,69.42,H,6.74,N,5.06.实测值：C,69.67,H,6.73,N,4.98.

实施例24

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-羧基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例19所述的方法制备目标化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ7.68(2H,bs),7.54(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,m),6.93(2H,d,J=9Hz),6.83(2H,m),5.98(2H,s),3.92(1H,d,J=9Hz),3.76(3H,s),3.62(1H,m),3.45-3.00(2H,m),3.00-2.80(3H,m),2.44(4H,q,J=9Hz),1.04(6H,t,J=9Hz).NMR(DCl,NH₃)m/e 575(MH⁺).计算值C₃₂H₃₄N₂O₈·0.5H₂O:_C,65.85,H,6.04,N,4.80.实测值：C,66.03,H,5.84,N,4.67.

实施例25

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例25A

2,6-二乙基-4-硝基苯胺

于0℃向2,6-二乙基苯胺(5.0g,34mmol)的浓硫酸(30ml)的搅拌的溶液中滴加浓硝酸(15.9M,2.10ml,34mmol)。去除冰浴，于室温下将所述反应物搅拌3小时。将所述反应物倾至冰中，用4N氢氧化钠中和所述溶液，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用硫酸钠干燥萃取物，真空去除溶剂得到目标化合物。

实施例25B

根据实施例1所述的方法制备目标化合物，但用实施例25A的化合物代替实施例1D的2,4,6-三甲基苯胺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.38(1H,bs),7.77(1H,d,J=9Hz),7.38(2H,d,J=9Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.97(1H,d,J=9Hz),3.83(3H,s),3.74(1H,m),3.48(2H,m),3.18(2H,m),3.04(1H,d,J=18Hz),2.63(2H,m),2.44(2H,q,J=9Hz),1.10(3H,t,J=9Hz),1.08(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 576(MH⁺).计算值C₃₁H₃₃N₃O₈·0.75H₂O:C,63.20,H,5.90,N,7.13.实测值：C,63.30,H,5.81,N,7.14.

实施例26

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-异丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

根据实施例1所述的方法制备目标化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.35(1H,bs),7.39(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,m),7.07(1H,dd,J=9&2Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.83(3H,s),3.72(1H,m),3.50(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,d,J=18Hz),2.86(1H,m),2.09(3H,s),1.16(3H,d,J=8Hz),1.07(3H,d J=8Hz).MS(DCl,NH₃)m/e 531(MH⁺).计算值C₃₁H₃₄N₂O₆·0.5H₂O:C,69.00,H,6.54,N,5.19.实测值：C,69.27,H,6.67,N,5.21.

实施例27

反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸

实施例27A

3-氧代-4-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-丙酸乙酯

将乙基丙二酸钾(3.68g)与2.29g氯化镁合并于12ml DMF中；将所述反应混合物于60℃加热4小时。将生成的反应混合物冷至室温。同时，将3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.4g)溶于12ml DMF中；加入3.06g1,1-羰基二咪唑(有气体产生)，将产生的溶液(于室温下搅拌4小时后)加至丙二酸盐混合物中。于室温下将产生的淤浆搅拌14小时。真空去除溶剂；将残留物溶于乙酸乙酯中，顺序用1N磷酸、碳酸氢钠和盐水洗涤并真空浓缩。

实施例27B

2-硝基-3-(1-羟乙基)-苯甲醚

将实施例27A化合物(3.2g)溶于50ml浓硫酸中并于室温下搅拌48小时。将所述反应混合物倾至300ml冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。顺序用水、碳酸氢钠和盐水洗涤有机萃取物，真空浓缩。于160℃加热粗品产物3小时。用乙酸乙酯萃取产生的深棕色残留物。浓缩有机萃取物。将粗品产物溶于15ml乙醇中；加入硼氢化钠(450mg)于室温下将产生的溶液搅拌2小时。真空去除溶剂；残留物溶于10％的盐酸水溶液中并搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取所述混合物；顺序用碳酸氢钠和盐水洗涤有机萃取物，真空浓缩。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物1.08g(总产率32％)。

实施例27C

2-乙基-6-甲氧基苯胺

将实施例27B化合物(310mg)溶于10ml THF中；加入1.5ml磷酸，接着加入50mg 10％钯炭。向产生的混合物中通入氮气，然后置于氢气气囊中，搅拌过夜。小心加入碳酸氢钠，将所述混合物通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯萃取滤液；用碳酸氢钠和盐水洗涤有机萃取物，真空浓缩。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙醚/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物102mg(产率43％)。

实施例27D

根据实施例的方法，用实施例27C的化合物代替2,4,6-三甲基苯胺制备目标化合物。 ¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ1.10(t,J=8Hz,3H),2.48(d,J=8Hz,2H),3.4-3.9(m,7H),3.73(s,3H),3.84(s,3H),5.93(s,2H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.93(dd,J=2.8Hz,1H),7.03(bdd,J=9Hz,2H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),7.53(bd d,J=9Hz,2H).MS(APCl)m/e 533(M+H)⁺.计算值C₃₀H₃₂N₂O₇·0.7TFA:C,61.59 H,5.38；N,4.57.实测值：C,61.27；H,5.44；N.4.61.

作为在此所述的化合物通过与内皮素受体结合而起作用的指征，对所述化合物从其受体上置换内皮素的能力进行评价。

结合测定

ET_B受体

由猪小脑制备膜

将猪小脑在25倍(w/v)含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂(3mMEDTA,0.1mM PMSF和5μg/ml抑肽素A)的10mM Hepes(pH7.4)中匀浆，转速13500rpm,3-10秒，间隔10秒。将化合物于30000xg离心30分钟。将沉淀悬浮于含有前述蛋白酶抑制剂的缓冲液A(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl₂,pH7.4)中并再一次离心。将最终的压积物悬浮于含有蛋白酶抑制剂的缓冲液A中并于-80℃储存待用。用Bio-Bad染料-结合蛋白测定法测定蛋白含量。

[¹²⁵I]ET-3与膜的结合

结合测定在用0.1％BSA预处理的96孔微效价培养板上进行。将由细胞制备的膜在缓冲液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl₂,pH7.4，含有0.2％BSA,0.1mM PMSF,5μg/ml抑肽素A,0.025％杆菌肽和3mM EDTA)中稀释100倍至终浓度为0.2mg/ml的蛋白。在竞争研究中，于25℃将膜(0.02mg)在增高浓度的未标记的ET-3或受试化合物存在下，与0.1nM的[¹²⁵I]ET-3在缓冲液B(终体积：0.2ml)孵育4小时。孵育结束后，通过用玻璃纤维滤膜条在PHD细胞收获仪(CambridgeTechnology,Inc,MA)上真空过滤分离未结合的配体和结合的配体，接着用盐水(1ml)将滤膜条洗涤三次。在1μM ET-1存在下测定非特异结合。数据列于表1。给出1μM浓度时抑制的百分比。所给数据表明本发明的化合物与内皮素受体结合。

表1

结合数据

实施例1μM时ET_B抑制％	实施例1μM时ET_B抑制％
实施例1μM时ET_B抑制％	实施例1μM时ET_B抑制％	1 96.4	2 91.5
3 82.1	4 94.0	1 96.4	2 91.5
3 82.1	4 94.0	5 96.5	6 92.9
7 94.5	8 93.6	5 96.5	6 92.9
7 94.5	8 93.6	9 94.8	10 95.2
11 96.0	12 96.7	9 94.8	10 95.2
11 96.0	12 96.7	13 91.3	14 96.6
15 93.4	16 92.3	13 91.3	14 96.6
15 93.4	16 92.3	17 97.1	18 94.9

19 94.9	20 95.5
19 94.9	20 95.5	21 97.1	22 95.3
23 99.1	24 93.3	21 97.1	22 95.3
23 99.1	24 93.3	25 95.7	26 98.0
27 98.8		25 95.7	26 98.0

根据Matsumura等(Eur.J.Pharmacol.185 103(1990))和Takata等(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10 131(1983))所述的方法可以证明本发明化合物降低血压的能力。

根据Margulies等(Circulation 82 2226(1990))所述的方法可以证明本发明化合物治疗充血性心力衰竭的能力。

根据Watanabe等(Nature 344 112(1990))所述的方法可以证明本发明化合物治疗心肌缺血的能力。

根据Heistad等(Circ.Res.54 711(1984))所述的方法可以证明本发明化合物治疗冠状心绞痛的能力。

根据Nakagomi等(J.Neurosurg.66 915(1987))或Matsumura等(LifeSci.49 841-848(1991))所述的方法可以证明本发明化合物治疗脑血管痉挛的能力。

根据Hara等(European.J Pharmacol.197:75-82(1989))所述的方法可以证明本发明化合物治疗脑缺血的能力。

根据Kon等(J.Clin.Invest.83 1762(1989))所述的方法可以证明本发明化合物治疗急性肾衰竭的能力。

根据Benigni等(Kidney Int.44 440-444(1993))所述的方法可以证明本发明化合物治疗慢性肾衰竭的能力。

根据Wallace等(Am.J.Physiol.256 G661(1989))所述的方法可以证明本发明化合物治疗胃溃疡的能力。

根据Kon等(Kidney Int.37 1487(1990))所述的方法可以证明本发明化合物治疗环孢菌素诱导的肾毒性的能力。

根据Takahashi等(Clinical Sci.79 619(1990))所述的方法可以证明本发明化合物治疗内毒素诱导的毒性(休克)的能力。

根据Potvin和Varma等(Can.J.Physiol.and Pharmacol.67 1213(1989))所述的方法可以证明本发明化合物治疗哮喘的能力。

根据Foegh等(Atherosclerosis 78 229-236(1989))所述的方法可以证明本发明化合物治疗移植诱导的动脉粥样硬化的能力。

根据Bobik等(Am.J.Physiol 258 C408(1990))和Chobanian等(Hypertension 15 327(1990))所述的方法可以证明本发明化合物治疗动脉粥样硬化的能力。

根据Ishida等(Biochem Pharmacol.44 1431-1436(1992))所述的方法可以证明本发明化合物治疗LPL-相关的脂蛋白紊乱的能力。

根据Bunchman ET和CA Brookshire(Transplantation Proceed.23967-968(1991))；Yamagishi等(Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-846(1993))和Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867-1871(1991))所述的方法可以证明本发明化合物治疗增生性疾病的能力。增生性疾病包括平滑肌增生、系统性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫综合征、原发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜炎或其它的视网膜炎、牛皮癣、硬皮马勃病、前列腺增生、心肌增生、动脉手术后的再狭窄或血管的其它病理性狭窄。

根据Bonvallet等(Am.J.Physiol.266 H1327(1994))所述的方法可以证明本发明化合物治疗急性或慢性肺动脉血压过高的能力。肺动脉血压过高与充血性心力衰竭、二尖瓣膜狭窄、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、高空病、化学暴露有关，或者为原发性的。

根据McMurdo等(Eu.J.Pharmacol.259 51(1994))所述的方法可以证明本发明化合物治疗血小板凝集和血栓形成的能力。

根据Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867(1991))所述的方法可以证明本发明化合物治疗癌症的能力。

根据Klemm等(Proc.Nat.Acad.Sci.92 2691(1995))所述的方法可以证明本发明化合物治疗IL-2(和其它的细胞因子)介导的心肌毒性和血管渗透性疾病的能力。

根据Yamamoto等(J.Pharmacol.Exp.Therap.271 156(1994))所述的方法可以证明本发明化合物治疗感受伤害的能力。

根据Hogaboam等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)所述的方法可以证明本发明化合物治疗结肠炎的能力。

根据Aktan(Transplant Int 1996,9,201-207)等所述的方法可以证明本发明化合物治疗肾脏移植缺血再灌注损伤的能力。

根据Ferro和Webb(Drugs 1996,51,12-27)等所述的方法可以证明本发明化合物治疗心绞痛、肺血压过高、raynaud氏病和偏头痛的能力。

本发明的化合物可以以无机酸或有机酸衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)：乙酸盐、己酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，可以用下列试剂使含有氮的碱性基团季铵化：例如低级烷基卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如十基、十二基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘，芳烷基卤如苄基和苯乙基溴等。因此可以获得水溶或油溶或分散的产物。

可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在式(Ⅰ)化合物的最终分离和纯化时现场制备，或单独地使羧酸官能度与适当的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨反应，或者与有机伯、仲或叔胺反应制备。此类药学上可接受的盐包括(但不限于)基于碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐的阳离子以及胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲基胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它的代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

本发明的化合物用于在人或其它的哺乳动物中拮抗内皮素。此外，本发明的化合物用于(在人或其它哺乳动物)治疗高血压、急性或慢性肺血压过高、Raynaud氏病、充血性心力衰竭、心肌缺血、再灌注损伤、冠状心绞痛、脑缺血、脑血管痉挛、慢性或急性肾衰竭、非甾体抗炎药诱导的胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、纤维化或增生性疾病，包括平滑肌增生、系统性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫综合征、原发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜病或其它的视网膜病、牛皮癣、硬皮马勃病、前列腺增生、心肌增生、动脉损伤后的再狭窄或其它的病理性血管狭窄、LPL-相关的脂蛋白紊乱、移植诱导的动脉粥样硬化或一般的动脉粥样硬化、血小板凝集、血栓形成、癌症、前列腺癌、IL-2和其它细胞因子介导的心肌毒性和渗透性疾病和感受损伤，特别是治疗与骨癌相关的骨痛。

以单一剂量或亚剂量给予患者的每天的总量为例如0.001-1000mg/kg体重/天，更优选口服通常为0.1-100mg/kg或胃肠外给药为0.01-10mg/kg。剂量单位组合物可以含有亚剂量以组成每天的总量。

可以与载体物质结合形成单一剂型的活性组分的量根据治疗的患者和特定的给药方式而变化。

然而，可以理解对于特定的患者而言特定的剂量水平取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、身体状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药情况和所治疗的疾病的严重程度。

本发明的化合物可以以根据需要含有常规的非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒的剂量单位制剂的形式口服、胃肠外、舌下、喷雾吸入、直肠或局部给药。局部给药也可以包括透皮给药例如透皮贴剂或离子电渗疗法的使用。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输液技术。

注射制剂例如无菌注射水溶液或油悬浮液可以根据本领域熟知的技术，用适当的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如在1,3-丙二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油溶液为常规使用的溶剂或悬浮介质。因此，可以使用温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中可以使用脂肪酸如油酸。

可以通过将所述药物与适当的非刺激性的赋形剂例如可可油和聚乙二醇混合制备目标化合物直肠给药的栓剂，在常温下所述赋形剂为固体，但在直肠温度时为液体，因此在直肠融化并释放药物。

口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型也可以含有(如常规实践中)另外的非惰性稀释剂例如润滑剂像硬脂酸镁的物质。如为胶囊剂、片剂和丸剂时，所述剂型也可以含有缓冲剂。片剂和丸剂可以另外制成肠包衣。

口服给药的液体剂型可以包括含有常规本领域使用的惰性稀释剂的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组合物也可以包括辅助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂和甜味剂、矫味剂和芳香剂。

本发明的化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域所知，脂质体通常是由磷脂或其它的脂类物质衍生的。脂质体是由分散于水溶液介质中的一或多层水化的液体结晶形成的。任何可以形成脂质体的非毒性、生理上可接受的并且可代谢的脂质都可以使用。除本发明的化合物外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。

制备脂质体的方法是本领域已知的(见，例如Prescott,Ed Methodsin Cell Biology，第ⅩⅣ卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976),第33页et seq)。

代表性的固体剂型，例如片剂或胶囊剂，组成：

本发明的化合物： 35％w/w

淀粉，预胶凝化，NF 50％w/w

微晶纤维素， NF 10％w/w

滑石，粉， USP 5％w/w

本发明的化合物可以作为单一的活性药学制剂给药，也可以与一种或多种独立选自下列的心血管药物联合使用：利尿剂、肾上腺能阻断剂、血管扩张剂、钙离子通道阻断剂、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、钾通道激活剂和其它的心血管药物。

利尿剂的代表性实例包括二氢氯噻、克尿噻、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、indacrinone、美扎拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等或其药学上可接受的盐。

肾上腺能阻断剂的代表性实例包括酚妥拉明、苯氧苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉苏林、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等或其药学上可接受的盐。

血管扩张剂的代表性实例包括肼苯哒嗪、咪诺地尔、二氮嗪、硝普盐等或等或其药学上可接受的盐。

钙通道阻断剂的代表性实例包括氨力农、苄环烷、地尔硫、苏地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林(perhexilene)、维拉帕米、加洛帕米、硝苯地平等或其药学上可接受的盐。

肾素抑制剂的代表性实例包括enalkiren、zankiren、RO42-5892、PD-134672等或其药学上可接受的盐。

血管紧张素Ⅱ拮抗剂的代表性实例包括DUP 753、A-81988等。

ACE抑制剂的代表性实例包括卡托普利、依那普利、赖诺普利等或其药学上可接受的盐。

钾通道激活剂的代表性实例包括pinacidil等或其药学上可接受的盐。

其它的代表性心血管药物包括抗交感神经药物例如甲基多巴、可乐定、guanabenz、利血平等或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物和心血管药物可以以推荐的最大的临床剂量或较低的剂量给予。根据给药途径、疾病的程度和病人的反应，本发明组合物的活性化合物的剂量水平可以变化以获得所需的治疗反应。可以以独立的组合物或以含有两种药物的单一的剂型联合给药。

当联合给药时，可以将治疗药物制成在相同时间或不同时间给药的独立的组合物或者作为单一组合物的给予治疗的药物。

前述仅仅是为了说明本发明，并不限制本发明公开的化合物、过程、组合物和方法。对于本领域的技术人员而言明显的变化包括在本发明所附的权利要求定义的范围和实质中。

Claims

1．下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中R为-(CH₂)_m-W，其中m为0至6的整数，W为

(a)-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，

(b)-PO₃H₂，

(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，

(d)-CN，

(e)-C(O)NHR₁₇，其中R₁₇为低级烷基，

(f)烷基氨基羰基，

(g)二烷基氨基羰基，

(h)四唑基，

(i)羟基，

(j)烷氧基，

(k)磺酰氨基，

(m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆，其中R₁₆与上述定义的相同，

，或

R₁和R₂独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、烷基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R_aa)(R_bb)N-R_cc-，其中R_aa为芳基或芳烷基，R_bb为氢或链烷酰基，R_cc为亚烷基，前提为R₁和R₂中一个或两个不是氢；

R₃为R₄-C(O)-R₅-或R₆-S(O)₂-R₇-其中R₅为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R₂₀)-R₈-或-R_8a-N(R₂₀)-R₈-其中R₈和R_8a独立选自亚烷基和亚链烯基且R₂₀为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R₉-或-R_9a-O-R₉-其中R₉和R_9a独立选自亚烷基；

R₇为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R₂₁)-R₁₀-或-R_10a-N(R₂₁)-R₁₀-其中R₁₀和R_10a独立选自亚烷基和亚链烯基且R₂₁为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R₄和R₆为其中R₁₁和R₁₂独立选自低级烷基、氰基、烷氧基、卤素、卤代烷基和苯基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基；或(ⅱ)杂环基(氨基)。

2．权利要求1的化合物，其中R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇，其中R₇为亚烷基，R₆与上述定义的相同。

3．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基。卤代烷基或芳基，R₁和R₂独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自低级烷基、烷氧基。卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基取代的苯基，和(ⅳ)取代或未取代的杂环，且R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基，R₆与上述定义的相同。

4．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁为(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基，R₆与上述定义的相同。

5．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁为(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基。

6．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基或卤代烷基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义的相同，R₅为亚烷基。

7．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为其中R₁₁和R₁₂独立选自低级烷基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

8．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

其中R₁₁和R₁₂独立选自甲基、乙基和异丙基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

9．权利要求1的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

10．权利要求1的下式的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R为-(CH₂)_m-W，其中m为0至6的整数，W为

(a)-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，

(b)-PO₃H₂，

(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，

(d)-CN，

(e)-C(O)NHR₁₇，其中R₁₇为低级烷基，

(f)烷基氨基羰基，

(g)二烷基氨基羰基，

(h)四唑基，

(i)羟基，

(j)烷氧基，

(k)磺酰氨基，

(m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆，其中R₁₆与上述定义的相同， R₁和R₂独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、烷基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R_aa)(R_bb)N-R_cc-，其中R_aa为芳基或芳烷基，R_bb为氢或链烷酰基，R_cc为亚烷基，前提为R₁和R₂中一个或两个不是氢；

R₃为R₄-C(O)-R₅-或R₆-S(O)₂-R₇-其中R₅为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R₂₀)-R₈-或-R8a-N(R₂₀)-R₈-其中R₈和R_8a独立选自亚烷基和亚链烯基且R₂₀为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R₉-或-R_9a-O-R₉-其中R₉和R_9a独立选自亚烷基；

R₇为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R₂₁)-R₁₀-或-R_10a-N(R₂₁)-R₁₀-其中R₁₀和R_10a独立选自亚烷基和亚链烯基且R₂₁为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R₄和R₆为

其中R₁₁和R₁₂独立选自低级烷基、氰基、卤素、烷氧基、卤代烷基和苯基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基；或(ⅱ)杂环基(氨基)。

11．权利要求10的化合物，其中R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义相同，R₅为亚烷基或R₃为R₅-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基，R₆与上述定义相同。

12．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基或R为四唑基，或R为-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁和R₂独立选自：(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基取代的苯基和(ⅳ)取代或未取代的杂环，和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)₂-R₇-，其中R₇为亚烷基，R₆与上述定义相同。

13．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基、或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基或芳基，R₁为(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义相同，R₅为亚烷基或R₃为R₆-S(O)2-R₇-，其中R₇为亚烷基，R₆与上述定义相同。

14．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基、或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基和芳基，R₁选自(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义相同，R₅为亚烷基。

15．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基、或-C(O)-NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基或卤代烷基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄与上述定义相同，R₅为亚烷基。

16．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

其中R₁₁和R₁₂分别独立选自低级烷基，R₁₃为氢、低级烷基、卤素、羧基、硝基或氰基，R₅为亚烷基。

17．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

18．权利要求10的化合物，其中R为-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基，R₁为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R₂为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R₃为R₄-C(O)-R₅-，其中R₄为

19．选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：

二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-

基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂

环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧

酸，

[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-

(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，

(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-

1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。

20．权利要求19的化合物，其中所述化合物为反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其药学上可接受的盐。

21．权利要求19的化合物，其中所述化合物为[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其药学上可接受的盐。

22．权利要求19的化合物，其中所述化合物为[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其药学上可接受的盐。

23．权利要求19的化合物，其中所述化合物为(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其药学上可接受的盐。

24．用于拮抗内皮素的含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

25．用于拮抗内皮素的含有治疗有效量的权利要求10化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

26．用于拮抗内皮素的方法：包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物。

27．用于拮抗内皮素的方法：包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求10化合物。

28．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

29．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求10的化合物。

30．治疗冠状心绞痛、脑血管痉挛、慢性和急性肺性高血压、慢性和急性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增生性疾病、血小板凝集、血栓形成、IL-2介导的心肌毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血性再灌注损伤、Raynaud氏病、癌症、偏头痛，包括给予需要此治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。

31．治疗冠状心绞痛、脑痉挛、慢性或急性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白疾病、增生性疾病、血小板凝集、血栓形成、IL-2介导的心肌毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、Raynaud氏病、癌症、偏头痛，包括给予需要此治疗的哺乳动物有效量的权利要求10的化合物。

32．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，包括联合给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种心血管药物。

33．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，包括联合给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求10的化合物和一种或多种心血管药物。