JPH07509465A - エンドセリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン受容体アンタゴニスト 本発明は、新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物およびそれらのエ ンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用に関する。

懸 エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）　（ＥＴ）は、血管内皮により合成され 、放出される非常に強力な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは、３種のイ ソ体（ｉｓｏｆｏｒｍ）　ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する。

断らない限り、「エンドセリン」はエンドセリンのイソ体のいずれがまたはすべ てを意味する。

エンドセリンは、心臓血管系、特に冠状動脈および大脳循環に大きな影響を有す る。エンドセリンの増加した、または異常な放出は、心臓血管系、大脳血管系、 呼吸器および腎臓の病態生理学の病因とされる平滑筋収縮に関連している。エン ドセリンの増加したレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、（も膜下出血、ア テローム性動脈硬化の患者、腎臓透析を受けている患者由来の血漿中において報 告されている。

インビボにおいて、エンドセリンは、血圧および拍出量に大きな影響を有してい る。ラットにおけるエンドセリン塊静脈注入（０，１ないし３ｎｍｏｌ／ｋｇ） により、一時的な用量反応性降圧応答（０，５ないし２分間）、ついで、投与後 ２ないし３時間継続する持続性の用量依存性動脈血圧上昇が引き起こされる。ラ ットにおいて３ｎｍｏｌ／ｋｇ以上の投与は、しばしば致命的である。

エンドセリンは、腎臓の血管床において好ましい効果を生じる。エンドセリンは 、著しいＧＦＲ，尿体積、尿のナトリウムおよびカリウム排出の有意な減少を伴 った長期持続性の腎臓血流の減少を引き起こす。エンドセリンは、心房ナトリウ ム排泄ペプチドの有意な増加にもかかわらず、持続性の抗ナトリウム排泄増加効 果を生じる。またエンドセリンは、血漿レニン活性を刺激する。これらの知見に より、ＥＴが腎機能ｒＡ節に必要で、急性腎臓疾患、シクロスポリン腎臓毒性お よび慢性腎臓疾患をはじめとする種々の腎臓病に必要であることが示唆される。

インビボにおいて、大脳脈管構造は、エンドセリンの血管拡張および血管収縮効 果に対して非常に感受性があることが研究により示されている。それゆえ、ＥＴ は、頻繁にそしてしばしば、くも膜下出血の致命的な結果となる大脳脈管構造の 重要な媒介物質である可能性がある。

またＥＴは、重篤な無呼吸症および貧血性外傷のごとき直接的な中枢神経系の作 用を阻害する。このことは、ＥＴが脳梗塞および神経の死の進行にかかわってい る可能性を示唆する。

ＥＴはまた、心筋の貧血にコルス（Ｎｉｃｈｏｌｓ）ら、プリティソンユ・ジャ ーナル・オフ・ファーマコロン−（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　 、第９９巻　５９７〜６０１頁。

１９８９年、およびクロゼル（Ｃ１ｏｚｅｌ）　、サーキュレイ／ヨン・リサー チ（ＣｉｒｃＲｅｓ、）、第６５巻　１１９３〜１２００頁、１９８９年）、冠 状動脈症ｗｌ（アクタ（Ｆｕｋｕｄａ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オフ・ ファーマコロノー（Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｌｌ、　）　、第１６５巻＋３０１〜３０４頁、１９８９年、およびリ ュスター（Ｌｕｓｔｅｒ）　、サーキュレイノヨン（Ｃｉｒｃ、）　、第８３巻 ・７０１頁、１９９１年））、心臓疾、■、心臓平滑筋細胞増殖（タカギ（Ｔａ ｋａｇｉ）　、バイオケミカル・アンド・パイオフイノカル・リサーチ・コミュ ニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ　＆　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　ＲｅｓＣｏｍｏｕｎ 、　）　、第１６８巻：５３７−５４３頁、１９９０年、およびポベック（Ｂｏ ｂｅｋ）ら、アメリカン・ジャーナル・オフ・フィンオフジー（八Ｂ、　Ｊ、　 Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　、第２５８巻　４０８〜Ｃ４１５頁、１９９０年）およ びアテローム性動脈硬化症（ナカキ（Ｎａｋａｋｊ）ら、バイオケミカル・アン ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケイ／ヨシズ、第１５８巻　８８０ 〜８８１頁、１９８９年、およびラーマン（Ｌｅｒｍａｎ）ら、ニュー・イング ランド・ジャーナル・オフ・メディンン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ。

Ｊ、ｏｆ　ｔｉｅｄ、）　、第３２５巻−９９７−１００１頁、１９９１年）に かかわっている。

エンドセリンの増加したレベルは、冠状動脈バルーン形成術後に見られる（カデ ル（Ｋａｄｅｌ　）ら、Ｎｏ、２４９１　サーキュレインーｒン、第８２巻　６ ２７頁、１９９０年）。

さらに、エンドセリンは、ヒト・気管支をはじめとする単離された哺乳動物の気 道組織の強力な収縮剤であることが見いだされている（ウチダ（Ｕｃｈｉｄａ） ら。

ヨーロピアン・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー、第１５４巻：２２７〜２ ２８頁、１９８８年、ラゲンテ（ＬａＧｅｎｔｅ）　、クリニ・イクスペリ・ア ラ−ジー（Ｃ１ｉｎ、　Ｅｘｐ、＾ｌｌｅｒｇｙ）　、第２０巻：３４３〜３４ ８頁、１９９０年；およびスブリンガル（Ｓｐｒｉｎｇａｌｌ）ら、ランセト（ Ｌａｎｃｅｔ）　、第３３７巻：６９７〜７０１頁、１９９１年）。エンドセリ ンは、間質性肺繊維症および関連した肺高血圧（グラード（Ｇｌａｒｄ）ら、サ ード・インターナショナル・コンファランス・オン・エンドセリン（Ｔｈｉｒｄ 　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｅｎｄｏｔｈｅ ｌｉｎ）　、　１９９３年、３４頁）、およびＡＲＤＳ　（成人呼吸困難症候群 ）（サナイ（Ｓａｎａｉ）ら、上記、１１２頁）の病因において役割を果たして いる可能性がある。

エンドセリンは、胃粘膜の出血および壊死的損傷の誘発（ホイットル（ｆｈｉｔ ｔｌｅ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー、第９５巻 　１１０１−１０１３頁、１９８８年）、レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ）現象（チ ニニエロ（Ｃｉｎｎｉｎｉｅｌｌｏ）ら、ランセト、第３３７巻＋１１４〜１１ ５頁、１９９１年）、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病および潰瘍性大腸炎（ムンク（ Ｍｕｎｃｈ）ら、ランモト。第３３９巻・３８１頁）、偏頭痛（エドミーズ（Ｅ ｄｍｅａｄｓ）　、　ヘｙドエイク（Ｈｅａｄａｃｈｅ）　。

１９９１年２月号、１２７頁）、敗血症（ワイツベルグ（ｆｅｉｔｚｂｅｒｇ） ら、サーキュ・ショック（Ｃｉｒｃ、５ｈｏｃｋ）　、第３３巻：２２２〜２２ ７頁、１９９１年：ピッテル（Ｐｉｔｔｅｌ）ら、アナルス・オフ・サージエリ −（Ａｎｎ、　Ｓｕｒｇ、　）−第２１３巻＝２６２〜２６４頁、１９９１年） 、サイクロスポリン誘導性腎臓障害または高血圧（ヨーロピアン・ジャーナル・ オフ・ファーマコロジー、第１８０巻；１９１〜１９２頁、１９９０年、キドニ ー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　、第３７巻＝１４８７〜 １４９１頁、１９９０年）およびエンドトキシンンヨックおよび他のエンドトキ シン誘導性疾患（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ ュニケイションズ、第１６１巻・１２２０〜１２２７頁、１９８９年；アクタ・ フィジオロジカ・スカンジナビ力（＾ｅｔａ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５ｃａｎｄ 、　）　、第１３７巻３１７〜３１８頁、１９８９年）ならびに皮膚炎（クリニ カル・リサーチ、第４１巻・４５１および４８４頁、１９９３年）に関連してい る。

エンドセリンは、妊娠のプレクランプシア（ｐｒｅｃｌａｍｐｓｉａ）　（クラ ーク（Ｃ１ｅｒｋ）ら、アメリカン・ジャーナル・オフ・オフステトリクス・ア ンド・シネコロジー（Ａｍ、　Ｊ、　０ｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ、　）　 １９９２年３月号：９６２〜９６８頁：カマー（Ｋａｍｏｒ）ら、ヨーロピアン ・ジャーナル・オフステトリクス・シネコロジー・アンド・リプロダクティブ・ バイオ（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｏｂ、　ａｎｄ、　Ｇ）＋ｒ＋、　ａｎｄ、　Ｒｅｐ 、　Ｂｉｏ、　）　、第４０巻（１９９１年）２１５〜２２０頁：シフ（Ｓｃｈ ｉｆｆ）ら、アメリカン・ジャーナル・オフ・オフステトリクス・アンド・シネ コロジー、１９９２年２月号：６２４〜６２８頁）、糖尿病（タカハシ（Ｔａｋ ａｈａｓｈｉ）ら、ダイアベトロシア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）　（１９９ ０年）第３３巻＋３０６〜３１０頁および腎臓移植の急性血管拒絶反応（ワッチ ンガ−（ｆａｔｓｃｈｉｎｇｅｒ）ら、トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）第５２巻第４号、７４３〜７４６頁）にも関与している 。

エンドセリンは、骨の再吸収と同化作用の両方を刺激し、骨のリモデリング（ｒ ｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）のカップリングにおいて役割を果たしている可能性があ る（タートライ（Ｔａｔｒａｉ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌｏｇｙ）　、第１３１巻、６０３〜６０７頁。

エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告されており（ キャセイ（Ｃａｓｅｙ）ら、ジャーナル・オフ・クリニカル・エンドクリノロジ ー・アンド・メタボリズム（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏ　ａｎｄ　ｌ！ｅｔａｂｏ ｌｉｓｍ）　、第７４巻第１号；２２３〜２２５頁））、それゆえ、エンドセリ ンのアンタゴニストはオスの避妊薬として有用である可能性がある。エンドセリ ンは、卵巣／月経サイクルを変化させ（ケネグスバーグ（Ｋｅｎｅｇｓｂｅｒｇ ）　、ジャーナル・オフ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタポリ ズム、第７４巻第１号、１２頁）、男性の陰茎血管の緊張を調節する役割を果た している（ラウ（Ｌａｕ）ら、アジア・バシフイ・ツク・ジャーナル・オフ・フ ァーマコロジー（＾ｓｉａ　Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｊ、　Ｐｈａｒｔ　）　、　１９ ９１年、第６巻・２８７〜２９２頁およびテジャダ（Ｔｅｊａｄａ）ら、ジャー ナル・オフ・アメリカン・ライジオ・ソサ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｐｈｙｓｉｏ、 　Ｓｏｃ、　）　、　１９９１年、Ｈ１０７８〜ＨＩＯ３５）。

したがって、エンドセリン受容体アンタゴニストは、高血圧、腎臓病、脳血管障 害、心筋の貧血、アンギナ、心臓病、喘息、アテローム性動脈硬化症、レイノー 現象、／ｌ瘍、敗血症、偏頭痛、線内症、エンドトキシンショック、エンドトキ ンン誘導性多発性器管障害または散在性向管内凝固、サイクロスポリン誘導性腎 臓障害に対する薬物療法に関し、そして、血管形成術における再発性狭窄症の予 防、糖尿病、妊娠のプレクランプノア、骨のリモデリング、腎臓移植、オスの避 妊、不妊及びプリアプリズムにおける佐剤として、独特のアプローチを提供する 。

発明の概要 本発明は、式■で示される化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、 ならびにそれらのエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用からなる。該 アンタゴニストは、高血圧、急性および慢性腎臓病、サイクロスポリン誘導性腎 臓毒性、卒中、脳血管ｆｎｌ、心筋の貧血、アンギナ、心臓病、アテローム性動 脈硬化症のごとき種々の心臓疾患および腎臓疾患の治療に、そして血管形成術に おける再発性狭窄症の予防のための佐剤としてに有用であるが、これらの疾患に 限定されない。

さらに本発明は、ヒトを初めとする動物におけるエンドセリン受容体に対する拮 抗方法を構成する。該方法は、それを必要とする動物に有効量の式（１）化合物 を投与することからなる。

本発明化合物は構造式（Ｉ） ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して （ａ）　または　（ｂ）； Ｒ３およびＲ５は独立して水素、Ｒ１１，０ＨＳＣ＋−ａアルコキシ、−５（０ ）−Ｒ＋＋、−Ｎ（Ｒｇ）２、Ｂｒ５Ｆ、Ｌ　ＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ，、Ｒ１１ ＣＯ２Ｒ？、−ＸＲ，−Ｙまたは−Ｘ（ＣＨ２）−Ｒｓｌここに−Ｘ（ＣＨ２） −Ｒ１中の個々のメチレン基は１個あるいは２個の−（ＣＨ２）、Ａｒ基により 未置換まｊこ（ま置換されてし１てもよく。

Ｒ４は水素、Ｒ１１、ＯＨ，ＣＩ−ｂアルコキシ、　５（０）、Ｒ＋＋、−Ｎ（ Ｒｇ）２、ＸＲ＋＋、Ｂｒ、Ｆ、ＣＩまたは−ＮＨＣＯＲ８、ここにＣＩ−ｓア ルコキン（まＯＨ。

メトキ／あるいはｌ＼ロゲンにより未置換または置換されて（１てもよく；Ｒ６ は独立して水素またはＣ９〜６アルキル。

Ｒ７は独立して水素またはＣＩ〜、。アルキル、Ｃ２〜１゜アルケニルまｔこＩ ：！　Ｃ２４アルキニルであって、これらすべては１個またはそれ以上のＯＨ， Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ＋　２、ハロゲンまｊこはＸＣ，〜、アルキルで未置換 まｔこ１ま置換されて（飄てもよいか、あるいはＲ７は（ＣＨ２）−Ａ　ｒ　＋ Ｒ８はＲ１１、−ＣＯ２Ｈ２、−Ｃ０２Ｃ（ＲＴ）２０（Ｃｏ）ＸＲＩ＋、　− ＰＯ３（Ｒ））２、Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ７Ｒ＋　＋、−ＣＯＮＲ，Ｓ○２Ｒ１３、Ｓ 　Ｏ３Ｒ７、Ｓ　Ｏ２Ｒ７、−Ｐ（ＯＸＯＲ７）ＲＴ、ＣＮ、ＮＲ７５Ｏ２Ｒ１ １−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ６）ｚま？：ｌｔテ）ラゾール。

Ｒ１は（ＣＨり、、Ｃｌ−１゜アルキル、Ｃ２−１゜アルケニルこれらすべては １個またはそれ以上のＯＨ．Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＨ，／＼ロゲン、＞Ｃ＝Ｏあ るいはＸＣ１−ｉアルキルにより未置換まｊこ１ま置換されて４Ｘでもよく、Ｘ は（ＣＨ２）−、○、Ｎ　Ｒ　６またはＳ（０）、：ＹはＣＨ３、−　Ｘ　（　 Ｃ　Ｈ　ｔ　）　−　Ａ　ｒまたはＡｒ：Ｒ，。は水素、フェニル、ベンジル、 上記基（ｂ）、イミダゾリル、チェニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサシリ ル、ピリジルあるいはテトラゾリルであって、これらすべてはｃ＋−ｓアルキル 、Ｃ，−６アルコキシ、ＣＩ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ。

Ｎ（Ｒ７）２、　Ｃ　Ｏ　２　Ｒ　７、　ＳＯ２ＨＮＲ７、　Ｓ　Ｏ　ｓ　Ｒ　 ｔ、−ＣＯＮ（Ｒ７）ｚ、ＯＨ。

Ｎｏ２、−Ｓ（０）、ＣＩ−ｓフルキルまたは一ＮＲｔＣＯＣ＋−ｅフルキルニ より未置換または置換されていてもよく。

Ｒ１１はＡｒ，Ｃｓ−ｓノクロアルキル、０１〜，アルキル、０２〜８アルケニ ル、Ｃ２−８アルキニルてあって、これらすべてはが１個またはそれ以上のＯＨ 。

ＣＨ２０Ｈ，Ｎ（Ｒｇｈあるいは）＼ロゲンにより未置換または置換されて（、 Ｘでもよく。

Ａｒは ナフチル、インドリル、ピリジル、チェニル、オキサゾリジニル、オキサ゛）１ ノル、チアゾリル、ベンゾイル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ト１ノア・／１ ノル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、フリル、チアゾ１ノジ ニル、イソオキサシリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、 ピペ１ノジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジルであって、これらす べて（ま１＠まｔこ（まそれ以上のＲ３もしくはＲ４により未置換または置換さ れてし）てもよく。

ＡはＣ＝○または［Ｃ（Ｒ６）２］−　；Ｂは一Ｃ　）］　２−または一〇−。

ｎは０ないし６。

ｍは１または２゜ ｐは０．１または２であって。

点線は二重結合の任意存在位置を意味する］で示される化合物またはその医薬上 許容される塩である。ただし、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１１がすべて未置換フェニル であってＲ６がＣ０ＯＨである場合にはＲＩＧはＨでなく、ｎ＝ＱであってＲ８ がＣ０ＯＨである場合にはＸは（ＣＨ２）−である。

塩を形成しうる本発明化合物の医薬上許容される塩の複合体もまた本発明に包含 される。

定義されたすべてのアルキル、アルケニルおよびアルコキン基は直鎮または分枝 であってよい。「ハロゲン」なる語はヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを 意味するのに用いる。

本発明化合物が、１個またはそれ以上の不斉炭素を有していてもよく、ラセミ体 および光学活性形態であってもよい。これらの化合物すべておよびすべての幾何 異性体は本発明の範囲内であると考えられる。

好ましい化合物は、Ｒ８がＣ００Ｈ；Ｒ，が（ｂ）；ｐが１；Ｒ１゜がＨ；　Ｒ ，、がイミダゾリルまたはフェニル、Ｒ２が（ａ）；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独 立してＭｅｎ、０（ＣＨ２）−Ｒ１または所望によりＣ０ＯＨで置換されていて もよいＸＡｒであって、Ｒ２がオルト位で置換されている化合物である。

以下の化合物が好ましい （２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−４（５）−イル）−３ −（２，４−７メトキノフエニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル ）プロブ−２−エン酸。

（２Ｒ，５）−３，３−ビス−（４−メトキノフェニル）−２−（３，４−メチ レンジオキシベンノル）プロピオン酸。

３．３−ノフェニルー２−（３，４−メチレンジオキシベンノル）プロブ−２− エン酸。

３．３−ビス−（４−メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベ ンノル）プロブ−２＝エン酸。

３．３−ビス−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ ンジオキシベンジル）プロブ−２−エン酸：（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル− １−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキノメトキシ −４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロブ −２−エン酸：（２Ｅ）　−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリメチルノリルエチ ルオキシメトキシ−ＬＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキシメ トキシ−４−メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル） プロブ−２−エン酸；（２Ｚ）−メチル−３−（２−カルボキンメトキノ−４− メトキシフェニル）−３＝フェニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンノル ）プロブ−２−二ノアート（２Ｚ）−３−（２−カルボキシメトキン−４−メト キンフェニル）−３−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキソベンジル）プ ロブ−２−エン酸；（２Ｅ）−３−（２−カルボキンメトキシ−４−メトキノフ ェニル）−３−フェニル−２，−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロブ −２−エン酸：（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾ ール−５−イル）−３−（２，４−ノメトキノフェニル）−２−（３，４−メチ レンジオキシベンジル）本発明は、上記式（１）　・ ■ の化合物を提供する。

Ｒ８がＣ０２Ｈであるそれらの化合物を、以下の手順からなる方法により合成す ることができる： 式（２） ％式％ のアルデヒドを、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、室温において、Ｘ がハロゲンである式（３） ％式％ のグリニヤール試薬と反応させて、式（４）のアルコールを得る。

式（４）の化合物を、ンクロロメタンのごとき溶媒中、二酸化マンガンのごとき 適当な酸化剤て処理して式（５） のカルボニル化合物を得る。

アルゴンのごとき不活性雰囲気下、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、−７３ ℃に乏フいて、リキウムノーイソブロピルアミドのごとき塩基で脱プロトン化す ることによりエステル（６） Ｒ１゜ ■ ［式中、Ｙは０１−、アルキルを意味する］から得られたエステル（６）のリチ ウム二ノアートで（５）の形のカルボニルを処理して化合物（７） Ｘがハロゲンであるペンンリソクハライド（８）Ｒ，−ＣＨ，Ｘ　８ を、アセトニトリルのごとき適当な溶媒中、ジアルキルマロナートのナトリウム の化合物を得ることにより、Ｒ１゜力く水素であってｐ＝Ｑである（６）の形の エステルを得ることができる。

還流下でのメタノールのごとき溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液のごとき塩基で のケン化、ついで、塩酸での酸性化により式（１ｏ）の形の２価の酸を得る。

適当には引き続き行う２００℃での熱分解により脱炭酸を行い、酸（１１）を得 る。

ついで、硫酸のごとき適当な酸の存在下で、Ｙが０１−、アルキルであるアルコ ールＹＯＨで処理することにより酸（１１）をエステル化することができる。別 法として、アセトニトリルのごとき溶媒中、１．８−ジアザ−ビシクロ［５，４ ，０］ウンデク−７−エンのごとき塩基で（１１）を処理し、ついで、適当なハ ロゲン化アルキルＹＸを添加することにより、（６）の形のエステル（Ｒ，。＝ ）（、ｐ＝０）を得ることができる。

別法として、亜鉛のごとき金属の存在下、（１２）Ｂｒ　ＣＨ２Ｃ０２Ｙ のごときブロモエステルと反応させて式（１４）のアルコールを得ることにより 、ｐ＝０である（６）の形のエステルを得てもよい。

別法として、アルゴンのごとき不活性雰囲気下、テトラヒドロフランのごとき溶 媒中、−７８℃において酢酸アルキルから誘導されたリチウムエノアート（アル ゴンのごとき不活性雰囲気下、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、−７８℃に おいて、リチウムジ−イソプロピルアミドでアセタートを脱プロトン化すること により合成）で処理し、ついで、塩酸のごとき希無機酸で反応停止することによ り、（１２）の形のカルボニル化合物から式（１４）のアルコールを合成するこ ともできる。

トリフルオロ酢酸または別法としてアルコール性塩酸のごとき酸の存在下で、（ １４）のごときアルコールから水を脱離することにより、式（１５）のオレフィ ンを得る。

メタンスルホニルで処理し、ついで、該誘導体化したメタンスルホナートを１゜ ８−ジアザピノクロ［５，４，０１ウンデク−７−エンで処理することにより、 脱離反応を行い、オレフィン（１５）を得ることもできる。

酢酸エチルのごとき溶媒中、活性炭上の１０％パラジウムのごとき触媒の存在下 、大気圧ないし約５Ｑｐｓ　ｉの範囲の圧力の水素ガスでの（１５）の形の化合 物の水素化により式（６）のエステル（ｐ＝ｏ）が得られる。

別法として、メタノールを含有するテトラヒドロフランのごとき溶媒中、ヨウ化 サマリウム（ＩＩ）で（１５）の形のオレフィンを処理することにより式（６） のエステル（ｐ＝０）を得ることもできる。

さらなる別法として、ＲＩＯが水素でない（６）の形のエステル（ｐ＝ｏ）につ いては、ビリノンのごとき塩基の存在下で、式（１６）％式％ のアルデヒドとメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸とのり不一ベナーゲル（Ｋｎ ｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応を行って（１７） のごときアリーリデン誘導体を得ることにより合成することもできる。

（１７）のごときアリーリデン誘導体を、ジエチルエーテルのごとき溶媒中、約 ０°Ｃにおいて式（１８） ％式％ のグリニヤール化合物で処理することにより、式（１９）の化合物を得る。

式（１９）の化合物を、ビリノンおよび銅粉の存在下でアルコールＹＯＨと反応 させることにより（６）の形のエステル（ｐ＝ｏ、Ｒ１゜は水素でない）が得ら れる。

メタノールのごとき溶媒中、水性水酸化ナトリウムのごとき塩基でケン化して、 式（２０） の酸を得ることにより、対応するｐ＝ｏであるエステルから、ｐ＝１である式（ ６）のエステルを得ることもできる。

別法として、（１９）のごときアルキル化されたメルドラムの（Ｍｅｌｄｒｕｍ ’　ｓ）酸誘導体を塩酸のごとき酸で処理することにより、（２ｏ）の形の酸を 直接得ることもできる。塩化チオニルまたは塩化オキサリルあるいはさらに別法 としてトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で式（２ｏ）の酸を処理するこ とにより、の形の酸塩化物を得ることもできる。

エーテルのごとき溶媒中、式（２１）の酸塩化物をノアジメタンと反応させるこ とにより、（２２） の構造のジアゾケトンが得られる。

アルコールＹＯＨの存在下、酸化銀（１）で（２２）の形のジアゾケトンを処理 することにより、式（６）と同族のエステル（ｐ＝１）が得られる。別法として 、アルコールＹＯＨ存在下での式（２２）のジアザケトンの光分解によっても（ ６）の形のエステル（ｐ＝１）が得られる。

ｐ＝１である（６）の形のエステルに至る別経路は、テトラヒドロフランのごと き溶媒中で水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤で式（６）のエステル（ ｐ＝ｏ）を還元して構造（２３） のアルコールを得る経路を経る。

テトラヒドロフランのごとき溶媒中、ジボランのごとき還元剤で式（２０）の酸 を還元することにより（２３）の形のアルコールを得ることもできる。ンクロロ メタンのごとき適当な溶媒中、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下で塩化メ タンスルホニルと式（２３）のアルコールを反応させることによりメタンスルホ ナート（２４） ツメチルホルムアミドのごとき溶媒中で（２４）のごとき化合物をシアン化ナト リウムまたはノアン化カリウムで処理することにより、式（２５）のニトリルが 得られる。

過酸化水素の存在下、塩酸のごとき無機酸で酸性化し、ついで、水性水酸化ナト リウムのごとき塩基で処理して（２６）の形の酸をイ４ることにより、式（２５ ）のニトリルの加水分解を行うことができる。

別法として、（２５）の形のニトリルを塩酸のごとき無機酸で処理することによ り、式（２６）のカルボン酸を得ることもてきる。ついで、硫酸のごとき適当な 酸の存在下で、アルコー−レ”１−　ＯＨて処理することにより、酸（２６）を エステル化することがてきる。別法として、アセトニトリルのごとき溶媒中、１ ．８−ノアザビンクロ［５，４，０］　ウンデク−７−エンのごとき塩基で（２ ６）を処理し、ついで、適当なハロゲン化アルキルＹＸを添加することにより、 （６）の形のエステル（ｐ＝１）を得てもよい。

メタノール中、トリフルオロ酢酸、別法として塩酸のごとき適当な酸で化合物（ ７）を処理することにより、式（２７）のオレフィンの混合物を得、クロマトグ ラフィー的に分離することができる。

別法として、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、室温において、式（５ ）の化合物をローソンズ（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ）試薬［２，４−ビス（４−メト キシフェニル）−１，３−ノチアー２，４−ンホスフエタン−２，４−ジスルフ ィド］と反応させて式（２８） のチオンを得てもよい。

Ａｍテトラヒドロフラン中、式（２８）の化合物を、ＹがＣｌ−１１アルキルで ある式（２９） のジアゾエステルと反応させることによりチイラン（３０）が得られる。

テトラヒドロフランのごとき溶媒中、不活性雰囲気下、−７８℃において、リチ ウムンーイソプロピルアミドで処理し、ついで、蟻酸エチルを添加して構造のホ ルミル化したエステルを得ることにより、対応するエステル（６）から式（２９ ）のジアゾエステルを合成することができる。

トリエチルアミンのごとき塩基の存在下、アジ化４−カルボキンフェニルスルホ ニルのごときアリールスルホニルアジドで式（３１）の化合物を処理し、ついで 、水性水酸化カリウムのごとき塩基でイン／チェ（ｉｎ　５ｉｔｕ）処理するこ とにより（２９）の形のジアゾエステルが得られる。

還流下におけるクロロホルムのごとき適当な溶媒中で、式（３０）のチイランを トリメチルホスフィンで処理することにより式（３２）のオレフィンの混合物を 得、クロマトグラフィー的に分離することができる。

別法として、ノアステレオマ−となっているチイラン（３０）をクロマトグラフ ィー的に分離して、それぞれを式（３２）のオレフィンの単一の幾何異性体とす ることもできる。

還流水性プロパン−２−オールのごとき適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのごと き塩基で式（３２）のオレフィンエステルの単一の幾何異性体を処理し、ついで 、酸性化することにより、式（３３）の酸の単一の幾何異性体が得られる。

活性炭上の１０％パラジウムのごとき適当な触媒の存在下、約６０ｐｓｉの水素 ガスで式（３３）の化合物を水素化することにより式（３４）の酸が得られる。

別法として、メタノールごときアルコールを含有するテトラヒドロフランのごと き適当な溶媒中、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）と（３２）の形のアクリラートエス テルを反応させることにより、式（３５）のエステルをノアステレオマ−混合物 として得ることもてきる。

水性メタノールのごとき溶媒中、水酸化ナトリウムのごとき塩基で処理すること により、式（３５）のエステルのケン化を行い（３４）の形の酸を得ることがで きる。

Ｒ８がテトラゾールである（１）の形の化合物を合成するためには、（３３）ま たは（３４）の形の酸を、室温において塩化チオニルで処理し、ついで、エバポ レーションを行って酸塩化物を得、ついで、これを水性アンモニアと反応させる ことにより、式（３６） のアミドを得ることができる。

ジメチルホルムアミド中、０℃において塩化オキサリルで式（３６）のアミドを 処理して式（３７） のニトリルを得ることができる。

（３７）の形のニトリルを、還流テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中でア ／化アルミニウムと反応させることにより、式（３８）のテトラゾールを得る。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の動物の治療に 使用する場合、標準的な医薬の慣例に従って医薬組成物として処方する。

式（Ｔ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、上記疾患の治療のために標 準的方法、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸から、吸入または頬側から 投与することができる。

経口投与した場合活性のある式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩を 、ンロップ、錠剤、カプセルおよびトローチとして処方することができる。一般 的に、／ロノブ処方は、香料あるいは着色料を伴った液体担体、例えば、エタノ ール、ビーナツツ浦、オリーブ油、グリセリンまたは水中の当該化合物または塩 の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形態である場合、固体処方を調製す るために常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては 、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア ラビアゴム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびンユクロースが挙げられる 。組成物がカプセルの形態である場合、常用されるいかなるカプセル充填法（例 えば、前記担体を用いて硬ゼラチンカプセル殻に充填）も適する。組成物が軟ゼ ラチン殻カプセルの形態である場合、分散物または懸濁液の調製に使用する常用 のいずれの医薬担体（例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油）も 軟ゼラチン殻カプセル中に入れることができる。

典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油（例えば、ポリエ チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ビーナツツ油）を含有し ていてもよい滅菌された水性または非水性担体中の滅菌された化合物または塩の 溶液あるいはＷ！濁液からなる。吸入用の典型的な処方は、ジクロロジフルオロ メタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴霧推進薬を用いて、 乾燥粉末としであるいはエアロゾルの形態で投与されつる溶液、懸濁液またはエ マルジョンの形態である。

典型的な生薬処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えばポリマー性グリコー ル、ゼラチン、ココアバターあるいは他の低融点植物ロウもしくは脂質またはそ れらの合成アナログを伴った、この方法で投与した場合活性のある式（１）の化 合物またはその医薬上許容される塩からなる。

典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体からなり、例えば、クリー ム、軟膏、ローションあるいはペーストであるか、または薬用プラスター、バッ チあるいは膜の形態である。

好ましくは、組成物は単位服用量の形態、例えば、カプセルまたは計量エアロゾ ルであり、患者が自分で単一の単位服用量を服用できるものとする。

経口投与用の個々の服用単位は、適当には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩（遊離酸に換算）０．１ｍｇないし５００ｍｇ、そして好ましくは 工ないし１００ｍｇを含有し、経口投与用の個々の服用単位は、適当には、０゜ １ｍｇないし１００ｍｇを含有する。鼻腔内投与用の個々の服用単位は、１人あ たり適当には、１〜４００ｍｇ、そして好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有 する。局所処方は、適当には、０．０１ないし１．０％の式（１）の化合物を含 有する。

経口投与の日々の服用規則は、適当には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩（遊離酸に換算）約０．０１ｍｇ／Ｋｇないし４０ｍｇ／Ｋｇである 。

非経口投与の日々の服用規則は、適当には、式（１）の化合物またはその医薬上 許容される塩（遊離酸に換算）約０．００１ｍｇ／Ｋｇないし４０ｍｇ／Ｋｇで ある。鼻腔的投与および吸入についての日々の投与規則は、約１０ないし約５０ ０ｍｇ／人である。活性成分を１日１ないし６回、所望の活性が示されるに十分 量投与する。

本発明化合物を本発明により投与する場合、許容されない毒物学的効果は予想さ れない。

式（１）の化合物の生物学的活性を以下の試験により示す。

ラット・小脳または腎臓皮質を素早く切除し、即座に液体窒素中で凍結するか、 または新鮮なうちに使用した。小脳皮質組織１〜２ｇまたは腎臓皮質組織３〜５ ｇを、２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩおよび５ｍＭ　ＥＤＴＡを含有するｐＨ７゜ ５の緩衝液１５ｍ１中、モーター駆動ホモジナイザーを用いて４℃でホモジナイ ズした。ホモジナイザーをチーズ布で濾過し、４℃で２００００ｘｇ、１０分間 遠心分離した。上清を取り、４℃て４００００ｘｇ、３０分間遠心分離した。得 られたベレットを少量の緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ　ＭｇＣ１，を 含有、ｐＨ７，５）に再廿濁し、小バイアルに分注し、液体窒素中で凍結した。

得られた膜を希釈して、小脳および腎臓皮質の試験管それぞれが結合アッセイに おいて１および５ｍｇの蛋白を含むようにした。

新鮮に単離したラット・腸間膜動脈および並立管床を水冷セイラインで洗浄（氷 の上で）し、主管に沿ってリンパ節を除去した。ついで、得られた組織を、〜６ ｍｇの腸間膜動脈床につき１５ｍ１の緩衝液（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓおよび５ｍＭ Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａを含有、ｐＨ７，５）中でポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用 いてホモジナイズした。ホモノネート物をチーズ布で漉し、２０００ｘｇ、４℃ で１０分間遠心分離した。上清を取り、４００００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分 離した。得られたベレットを上記のごとく小脳および腎臓皮質に対して再懸濁し た。結合実験において、約１０ｍｇの膜蛋白をそれぞれの試験管に使用した。

Ｂ）　［”ＩコＥＴ−１％合プロトコールラット・小脳皮質（２〜５ｍｇ蛋白／ アッセイ試験管）または腎臓皮質（３〜８ｍｇ蛋白／アッセイ試験管）由来の膜 に対する［”Ｉ］ＥＴ−１の結合を、全体積１００ｍ１中として、５０ｍＭ　Ｔ ｒｉｓ−ＨＣＩ、１０ｍＭＭｇＣ１２，０，０５％　ＢＳＡ、ｐＨ７，５の緩衝 液中、３０℃６０分インキュベーションした後測定した。緩衝液または決められ た濃度の化合物を入れた試験管に膜蛋白を添加した。ＢＳＡを含有する同じ緩衝 液中に［＋”ｌ］　ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ｍｍｏ　］）を希釈してＥＴ−１ の最終濃度が０．２〜０．５　ｎＭとなるようにした。全結合および非特異的結 合を、１１００ｎの未標識ＥＴ−１の不存在または存在下で測定した。インキュ ベーション後、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓおよび１０ｍＭ　ＭｇＣＩｚを含有するｐＨ ７，５の冷緩衝液３．０ｍｌで反応停止した。ブランデル・セル＋ハーベスタ− （Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用い、ワットマン（Ｗｈ ａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｃ濾紙で濾過することにより膜結合放射活性を遊離 リガンドから分離し、３ｍｌの冷緩衝液で濾紙を５回洗浄した。効率７５％でガ ンマ・カウンターで濾紙をカウントした。本発明化合物のＩＣ８゜の範囲は０゜ １ｎＭないし５０μＭである。

Ｉｌ、インビトロ・血管平滑筋活性 ラット・大動脈の結合組織および付着脂肪を除去し、３ないし４ｍｍの輪状切片 に切断する。血管の輪をオーガン・バス・チェンバー（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ　 ｃｈａｍｂｅｒ）（以下の組成（ミリモラー）のクレブス（Ｋｒｅｂｓ）−重炭 酸溶液１０ｍ１中）に入れる：ＮａＣ１，１１２，Ｏ；ＫＣ１，４，７；ＫＨ２ ＰＯ＜、１．２；ＭｇＳＯ３，１゜２　；　ＣａＣＬ、２．５　；ＮａＨＣＯ３ ，２５，０；およびデキストロース、１１０゜テイツシユ・バス（Ｔｉｓｓｕｅ 　ｂａｔｈ）溶液を３７℃に維持し、９５％ｏ２１５％Ｃ○２を連続的に送り込 む。生じた大動脈の張力を１ｇに維持し、２時間平衡化させ、この間バスの溶液 を１５ないし２０分毎に交換する。グラス（Ｇｒａｓｓ）　ＦＴ１０３フォース ーディスプレイスメント・トランスデユーサ−（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅ ＬＩｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を装備したベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ） 　Ｒ−６１１グイノグラフ（ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）で等尺性張力を記録する。ア ゴニストを段階的に添加する方法により、ＥＴ−１または他の収縮性アゴニスト に対する累積濃度一応答曲線を描く。前の濃度により定常的な収縮応答が得られ た場合にのみＥＴ−１ａ度を増加させた。各組織について１度一応答曲線がＥＴ −１に対して１本だけ得られる。収縮性アゴニストに対する濃度一応答の開始３ ０分前にＥＴ受容体アンタゴニストをペアーになっている組織に添加する。

ＥＴ−１により誘導された血管収縮を、各実験の開始時に測定した各組織に対す る６０ｍＭ　ＫＣＩにより誘導された応答に対するパーセント値として表す。

データを平均値士標準偏差で表す。競争的アンタゴニストの解離定数（Ｋβ）を 、アルンラクンヤナ（＾ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）およびシルト（Ｓｃｈｉｌｄ ）の標準的方法により決定した。本発明化合物の有効範囲は０．１ＨＭないし５ ０ｇＭである。

以下の実施例は本発明化合物を説明するものであるが、これを限定するもので（ ２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−４（５）−イル）−３− （２゜４−ジメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル） プロプ−２アセトン３００ｍ１および塩化メチレン３００ｍ１に溶解した２−ｎ −ブチル−４（５）−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（１０ｇ、　６４ ．９４ｍｍｏ　ｌ）の撹拌されている溶液に、活性化二酸化マンガン３０ｇを添 加し、混合物を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をセ ライトで濾過し、濾床をＣＩ（２ＣＩｚ　（３ｘ３０ｍｌ）で濯いだ。粗油状物 質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて標記化合物を得た（７．４６ｇ、７ ５％）。

アルゴン雰囲気下、周囲温度において、１　：４　ＴＨＦ／ＥｔｚＯ（１２０ｍ ｌ）中の１−ブロモ−２，４−ノメトキノベンゼン（１７，３ｍｌ、１２０ｍｍ 。

１）の溶液を化Ｍｇ片（２，９２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。泡 が発生するまて混合物をゆるやかに加熱し、ついで、加熱を止め、反応物を３時 間撹拌した。反応が進むにつれて混合物が２層に分離した。ＴＩ−ＩＦ　（４７ ｍｌ）を添加すると１層に戻った。得られた２、４−ジメトキンーフェニルマグ ネシウムブロミド溶液の一部（３３ｍ１．２０ｍｍｏ　＋）を、アルゴン雰囲気 下、周囲温度において、ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中の２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミ ダゾール−４（５）−力ルボアルデヒド（１，５２ｇ、　１０ｍｍｏ　ｌ　）の 溶液に滴下した。３０分撹拌した後、反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、 ＣＨｔＣＩ２を添加し、水層をＨＯＡｃで酸性にしてｐＨ６，４とした。層分離 させ、水層をさらにＣＨ，ＣＩ　、で抽出した。合一した有機層を乾燥（ＭｇＳ Ｏ４）Ｌ、濾過し、Ｍｎ０２（９，５ｇ、１００ｍｍｏｌ）で直接処理した。反 応物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌し、ついで、濾過（上記合成 参照）して粗ケトン（５ｇ）を得た。生成物を７リカゲル上のクロマトグラフィ ー（溶離液・３％アセトン／ＣＨＣｌ、）に供して標記化合物（２，２９ｇ、８ ０％）を得た。

周囲温度において、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の２−ｎ−ブチル−４（５） −（２，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（２，２９ｇ、７． ９４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１０２ ｍｇ。

０．８３４ｍｍｏ　ｌ）　、ついで、ジーｔ−プチルジカルボナート（１，８２ ｇ、　８゜３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌し、ついで、アセト ニトリルの一部を減圧除去した後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｃ間に分配した。水層 をＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機層をＫＨ２ＰＯ，水溶液で２回、ついでブ ラインで洗浄した。乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ４）ｌ、た後、減圧エバポレーションし て標記化合物を得た（３．０　ｇ、　９７に）。

トルエン（２ｍｌ）に溶解した１−ｔ−ブトキンカルボニル−２−ｎ−ブチル− ４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（３８８ｍｇ、１ ｍｍｏ１）を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２， ４−ンホスフエタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（２２２ｍｇ、０ ．５５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で６５℃に１時間加熱した。反応 物を冷却し、トルエン溶液を直接シリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン（１２，５％から２５％）で溶離して標記化合物を明青色油状物質として得 た（３４８ｍｇ、８６％）。

新たに調製した１−ｔ−ブトキノカルボニル−２−ｎ−ブチル−４−（２，４− ンメトキノチオベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（３４８ｍｇ、　０．８６ｍ ｍ。

１）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度においてＥｔ２０（１０ｍｌ）中、１８時 間撹拌することにより２−ジアゾ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル） プロピオン酸メチル（２２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏ　＋）とカップリングさせた 。

Ｅｔ２０を減圧除去し、標記チイラン混合物を含む残′ａ（４１２ｍｇ、　７８ ％）を精製せずに使用した。

アルゴン雰囲気下、０℃における乾ＴＨＦ　（６ｍｌ）中のジ−イソプロピルア ミン（１ｍｌ、７．１４ｍｍｏ＋）の撹拌されている溶液に、ヘキサン中のｎ− ＢｕＬｉ　（２，６４ｍ１．２．５Ｍ、６．６ｍｍｏ＋）を添加した。１５分後 、溶液を一７８℃に冷却し、乾ＴＨＦ　（６ｍｌ）中の３−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）プロピオン酸メチル（１，２４８ｇ、６ｍｍｏｌ）を１５分 かけて滴下した。さらに５分後、撹拌しながら蟻酸エチル（２，４２ｍ１．３０ ｍｍｏ　ｌ）を滴下した。混合物を一７８°Ｃて１時間撹拌し、ついで、０℃ま で暖め、ＩＭＨＣＩ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ　（３ｘ）で抽出した。有機抽 出物を水、ついてブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳ○４）シ、濾過し、エバ ポレーションして油状物質（１，７４ｇ）を得た。生成物をシリカゲル上の低圧 力ラムクロマトクラフィー（溶離液　１２５％Ｅｔ２０／ヘキサン）により精製 して標記化合物を無色油状物質（０，９８７ｇ、　７０％）として得た。

ｇ）２−ジアゾ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチ ルＣＨｓＣＮ　（１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１，７５ｍ１，１２．５ ６ｍｍｏｌ）中の２−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プ ロピオン酸メチル（０，９８７ｇ、４．１８ｍｍｏ＋）からなる−１５℃の溶液 に、アジ化４−カルボキンフェニルスルホニル（０，９５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ ）を少しずつ添加した。混合物を一１５℃で３時間撹拌し、ついで、−５℃まで 暖め、水酸化カリウム水溶液（４，５ｍ１．ＩＭ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した 。冷浴を除去し、反応物を１０分間撹拌した。生成物をＣＨｚＣＩｚおよび水量 に分配した。有機抽出物を０．５Ｍ　ＫＯＨ水溶液で洗浄し、ついで、乾燥（無 水Ｎａ１ＳＯ４）し、濾過し、エバポレーションした。シリカゲル上のクロマト グラフィー（溶離液　１２５％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサン）により標記化合物 を黄色油状物質（０，８０３ｇ、８２％）として得、４℃以下に貯えた。

ｈ）メチル（２Ｅ、Ｚ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｎ−ブチル −ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２ −（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エノアートＣＨＣｈ中の （２ＲＳ、３ＲＳ）および（２ＲＳ、３ＳＲ）−３−（１−ｔ−ブトキノカルボ ニル−２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−３−（２，４＝ジメ トキンフエニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ティラン−２− カルボン酸メチル（３７２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル （１ｍｌ、８ｍｍｏ　ｌ）を、還流温度に５５時間保った。溶媒および過剰の亜 リン酸トリメチルを減圧除去（高真空）し、残漬をシリカゲル上のクロマトグラ フィー（１５％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供してワン・スポット（ｏｎ ｅ　５ｐｏｔ）として標記化合物の幾何異性体混合物（３５２ｍｇ、定量的）を 得た。該異性体のＨｐｌｃによる分離を、１インチのセミープレブ・グイナマッ クス・リバース・フェイズ９カラム（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｒ ｅｖｅｒｓｅ　Ｐｈａｓｅ　ｃｏｌｕｍｎ）で行ったところ、最初の異性体（Ｚ ）は３３分、ついで、（Ｅ）異性体は４６分に溶出した。

１）（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−４（５）−イル） −３−（２，４−ジメトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ／ベン ジル）プロブ−２−エン酸 ２．５Ｎ　ＮａＯＨ０，３ｍｌおよびイソプロパツール０．３ｍｌ中のメチル（ ２Ｅ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾ ール−４−イル）−３−（２，４−ジメトキンフェニル）−２−（３，４−メチ レンジオキ／ベンジル）プロブ−２−エノアート（１７，８ｍｇ、０．０３１ｍ ｍｏ　Ｉ）を、アルゴン雰囲気下、１００℃に５５時間加熱した。溶媒（ｉ−Ｐ ｒＯＨ）を減圧除去し、残渣を８２０で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、これを捨 てた。ＩＭＨＣＩでｐＨを５．２に下げ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合一し た抽出物を乾燥（無水Ｎａ２Ｓ○４）シ、エバポレーノヨンした（９．７ｍｇ、 ６９％）。粗標記化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して黄褐色固体を得 た（５．１ｍｇ。

＝７．９４Ｈｚ）　；６．５１　（ｓ、ＩＨ）　；６．５０　（ｓ、ＩＨ）　； ５．９１　（ｓ、２Ｈ）＋　４．４５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）：　３．８０　（ｓ 、３Ｈ）；　３．６７　（ｓ、３Ｈ）：２６５（見掛け（ａｐｐａｒｅｎｔ）　 ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）　；１．６７　（ｄｔ、２Ｈ，Ｊ ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；　１．３３　（ｍ、２Ｈ）：０．８８（ｔ、３ Ｈｌ＝７．４Ｈｚ）。

（正確な質ｆｌ）　Ｍ”・　４６４．１９５９　（Ｃ２６８２８Ｎ２０６として Δ＝−１，１９２、実測値　Ｃ，６８，９０，６８，８７：Ｈ，５，６３，５， ６５゜ａ）（２Ｒ，５）−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３， ４−メチレンジ３．３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ レンジオキ／ベンジル）プロプ−２−エン酸メチル（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏ ｌ）をＭｅＯＨ（０゜５ｍ１）に溶解し、ＴＨＦ中のヨウ化サマリウムＩＩの溶 液（１６ｍ　ｌ、　Ｏ，１Ｍ。

１．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら滴下した。生成物をＥ ｔＯＡｃおよびＬＭ　ＨＣ＋水溶液間に分配した。有機抽出物をＮ　ａ　ｔ　Ｓ 　＊０３水溶液、ついで、ブラインで洗浄した。乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ，）後、濾 過し、エバポレーションして標記化合物をうす黄色固体として得た（７９ｍｇ） これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）に供して標記化合物を得た（０．０６ｇ、７９％）。

（２Ｒ，５）−３，３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ レンジオキシベンジル）プロピオン酸メチル（０，０６ｇ＋　ｏ、　１４ｍｍｏ 　Ｉ）をイソプロパツール（２ｍｌ）に添加し、５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（２ｍ１ ．１０ｍｍｏ　＋）を添加した。混合物を５５時間還流し、ついで、ＩＭ　ＨＣ Ｉ水溶液で酸性にした。

生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、濾過 し、エバポレーノヨンした。ノリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液 ６〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により生成物を精製し、凍結乾燥後、標記化 合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、４５％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ７２５〜７．１８　（ｄｄ、４Ｈ）　；６．８６　 （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）：６．７３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）＋６ ．６３　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）：６．５５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．４９　（ｄ ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）：５．８６　（ｓ、２Ｈ）＋４． ０２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）＋　３．７８　（ｓ、３Ｈ）；　３．６ ９　（ｓ、３Ｈ）；　３．３６　（ｄｄｄ、ＬＨ）：　２．６０　（ｍ、２Ｈ） 。

ｋｉｓ　ｍ／ｅ　：　４４９．２　（Ｍ十Ｃ４Ｈｓ）’、４２０．２Ｍ”。

２、実測値：　Ｃ，６８，９０，６８，８７；Ｈ，５，６３，５，６５゜アルゴ ン雰囲気下、ＴＨＦ　（３ｍｌ）中のジ−イソプロピルアミン（０５２ｍ１．３ ．６９ｍｍｏ　Ｉ）の０℃の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ　（１，３６ｍ １．２．５Ｍ、３．４ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。４０分撹拌した後、溶液を一７ ８°Ｃまて冷１ｎＬ、乾ＴＨＦ　（７ｍｌ）中の３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）プロパン酸メチル（０，５９２ｇ、２．．８４ｍｍｏｌ）の溶液を ７分間にわたり滴下した。さらに２分後、乾ＴＨＦ　（２ｍｌ）中のベンゾフェ ノン（０，５１７ｇ。

２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。さらに３０分−７８℃においた後、混合 物を３０分かけて０℃まで暖め、１ＭＨｃ＋水溶液中に注いだ。生成物をＥｔａ 、へｃ（３ｘ）で抽出した。合一した有機抽出物を水（２ｘＬついでブラインで 洗浄した。乾燥（無水Ｎａ２Ｓ○４）後、濾過し、ついでエバポレーションして 白っぽい固体を得た。熱ヘキサンから再結晶して標記化合物を無色固体として得 た（０．８３５　ｇ、収率７６％）（２Ｒ３）−３，３−７フエニルー３−ヒド ロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシベンン、・し）プロパン酸メチル（０ ，３０９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール性）ＩＣＩ　（６０ｍｌ）（０℃ においてＭｅＯＨ中１．−ＨＣｌガスを通して調製）ニ溶解しこ。４日後、周囲 温度において、エバポレーノヨンによりＭ　ｅ　ＯＨを除去し、新４ｆなメタノ ール性ＭＣＩと置換した。さらに２日後、メタノールをエバポレーノヨンした。

残漬を再結晶（ＭｅＯＨ）　して標記化合物を無色固体として得ｔこ（６９ｍｇ 、２３％） メチル３．３−ジフェニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ −２−エノアート（０，０５ｇ、０．１３ｍｍｏ　］）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に 溶解し、３１ｙｉ　ＮａＯＨ水溶液（２ｍ１．６ｍｍｏ　］）を添加した。８０ ℃で１５分撹拌した後、ＥｔＯＨを減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ，０ 間に分配した。

ＬＭ　ＨＣＩ水溶液で水層を酸性にしてｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃで抽出（３Ｘ） した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、濾 過し、ついで、エバポレーションして無色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか らの再結晶により標記化合物を無色固体（０，０３７ｇ、７７％）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ７．１６〜７．３１　（ｍ、１０Ｈ）　；　６． ７０〜６．７５　（ｍ、３Ｈ）　：５．９４　（ｓ、２Ｈ）　；３．７０　（ｓ 、２Ｈ）。

２、実測値　Ｃ，７６，１２，７６，３６；Ｈ，４，９６，４，８０゜鯉真　１ ５３５〜１５４℃。

上記方法により、以下の化合物を合成した。

４．４−ジメトキンチオベンゾフエノンおよび２−ノアシー３−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルから出発して標記化合物を合成した 。

’ＨＮＮｉＲ（ＣＤＣＩ　３）　６７．１０−７．０５　（見掛け（ａｐｐａｒ ｅｎｔ）　ｂ　ｒ　ｔ　。

４Ｈ）　１６．８２−６．７７　（見掛けｂｒ　ｔ、４Ｈ）　；６．７５〜６． ６７　（ｍ、３Ｈ）：　５．９３　（ｓ、２Ｈ）：　３．７９　（ｓ、６Ｈ）； 　３．７２　（ｓ、２Ｈ）。

Ｙ旦　ｍ／ｅ＋４１８．２　（Ｍ”）＋４１９　ＣＭ＋Ｈ）”。

元！盆折：　ＣｚｓＨｔｔＯｅ・１／３Ｈ２０として、計算値・Ｃ，７０，７４ ：Ｈ，５，３８、実測値：Ｃ，７０，８３：Ｈ，５，３７゜３．３−ビス＝（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル ）プロブ−２−エン酸 ビペロナールおよび４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼンから出発し て、２−ジアゾ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチ ルと反応する適当なチオンを得ることにより、標記化合物を合成した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　６６．７５〜６．５８　（ｍ、９Ｈ）　：　５．９ ４　（ｓ、２Ｈ）：　５．９３　（ｓ、２Ｈ）　＋　３．７０　（ｓ、２Ｈ）。

ＩＲ（フィルム）：　１６９０ｃｍ−’。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　４４７．２　（Ｍ＋Ｈ）　’″＋ＤＣ１（ＮＨｓ）ｍ／ｅ： ４６４．２　（Ｍ十ＮＨ４）’。

元素分析　Ｃ２５Ｈ１０８・１／３Ｈ２０として、計算値：Ｃ，６６，３７：Ｈ ，４，１任水エタノール（５００ｍ　ｌ　）に溶解した２−ｎ−ブチル−４（５ ）−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（６７，０７ｇ、４３４．９ｍｍｏ 　ｌ）の撹拌されているｆ；液に、Ｎ−ヨードサクンンイミド（９９ｇ、　４４ ０ｍｍｏ　］）を添加し、アルゴン雰囲気下、周囲温度において１５分間撹拌し 、ついで、４５分間ゆるやかに４５℃に加熱した。混合物を水浴で冷却すると生 成物が結晶化し始めた。ついで、２５リツトルのＨ２Ｏを撹拌しながら添加し、 さらに冷却した。濾過により生成物を集め、乾燥（真空下、８０℃）後、標記化 合物を得た（１１０．６１ｇ、９１％）。

アセトン（１リツトル）およびＣＨ２Ｃｌ２　（５リツトル）に溶解した２−ｎ −ブチル−４（５）−ヒドロキシメチル−５（４）−ヨード−ＩＨ−イミダゾー ル（１１０ｇ、３９２．９ｍｍｏｌ）の撹拌されティる溶液に、３００ｇの活性 化二酸化マンガンを添加し、アルゴン雰囲気下、混合物を還流温度で１８時間撹 拌した。

混合物をセライトで濾過しフィルターを熱ＣＨ，ＣＩ　、でｔｌいた。粗油状物 質をＣＨ２ＣＩ２から再結晶させて標記化合物（５９ｇ、５４％）を得た。

５人のモレキュラーンーブ１５ｇを含むＴＨＦ中ＩＭフッ化テトラブチルアンモ ニウム（８２ｍ１．８２ｍｍｏ　］）中の２−ｎ−ブチル−５（４）−ヨード− ＩＨ−イミダゾール−４（５）−力ルボアルデヒド（２，３ｇ、　８．２７ｍｍ ｏ　Ｉ　）の撹拌されている溶液に、硫酸ジメチル（５ｍ１．５２．８ｍｍｏｌ ）を添加した。

反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで、濾過してモレキュラーンーブを除去 し、ＥｔＯＡｃおよび水量に分配した。層分離させ、水層をさらにＥｔＯＡｃで 抽出（２ｘ）した。合一した有機部分を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ 無水Ｍｇ５Ｏ１）し、濾過し、ついで、エバポレーションして油状物’ＪＫ（３ ，４７ｇ）を得た。ノリカゲル上のクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ， Ｃｈ）により櫻記化合物をうす黄色固体（２，０３ｇ、８４％）として得た。

ｄ）２−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド ＫＯＡｃ　（８５０ｍｇ）で緩衝化したＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した２− ｎ−ブチル−４−ヨード−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボアルデ ヒドを、５０ｐｓｉのＨ２下で３時間振盪して１０％Ｐｄ／Ｃ処理した。濾過に より触媒を除去し、Ｍ　ｅ　ＯＨを減圧除去した。残渣をＣＨ，Ｃ１□および５ ％ＮａＨＣＯ，溶液間に分配した。層分離させ、水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ　 ２　（２Ｘ）で抽出した。合一した有機部分を乾燥（無水Ｍｇ５０４）し、濾過 し、ついて、エバポレーションして標記化合物を明黄色油状物質として得た（１ ．８６ｇ。

アルゴン雰囲気下、周囲温度において、１　：　４ＴＨＦ／ＥｔｚＯ（２０ｍｌ ）中の２−ベンジルオキシー１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（３，０ｇ、　 １０゜２ｍｍｏ１）の溶液をＭｇ片（２５０ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ）に少しずつ 添加した。■２結晶をいくらか添加し、混合物をゆるやかに暖め、反応物を還流 させて４時間撹拌した。得られた２−ペンノルオキシ−４−メトキシフェニルマ グネシウムブロミド溶液を、アルゴン雰囲気下、周囲温度において、ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）中の２−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボア ルデヒド（１，００ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。３０分撹拌した後、反 応混合物を冷ＮＨ，ＣＩ水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、ついで、水層 をＩＮ）（ＣＩで酸性にしてｐＨ６，４とした。層分離させ、水層をさらにＣＨ ２Ｃｌ２で抽出した。合一した有機層（４００ｍｌ）を乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ＜） Ｌ、濾過し、ＭｎＯ，（８ｇ、１００ｍｍｏ＋）および４人モレキュラーノーブ （約２０ｇ）で直接処理した。アルゴン雰囲気下、周囲温度で反応物を１８時間 撹拌し、ついで、濾過（上記合成参照）シて粗ケトンを得た。生成物をノリ力ゲ ル上のクロマトグラフィー（溶離液　５０％ＥｔＯ，Ａｃ／ヘキサン）に供して 回収されたアルデヒド（０，２８１ｇ）および標記化合物（１，２９ｇ、７９％ ）を得た。

ＥｔＯ，Ａｃに溶解した２−ｎ−ブチル−１−メチル−５−（２−ベンジルオキ ／−４−メトキノベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（１，２９ｇ、３．４１ｍ ｍｏｌ）を、Ｈ２（１ａ　ｔｍ）下、周囲温度にて１０時間Ｐｄ／Ｃで処理した 。

濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧除去して標記化合物を明黄色油状物質とし て得、放置すると固化した（８８８ｍｇ、９１％）。

ｇ）２−ｎ−ブチル−１−メチル−５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ −４−メトキシベンゾイル’Ｉ−ＩＨ−イミダゾールＤＭＦ（４ｍｌ）中のＮａ Ｈ（８０％油分散物、４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏ　ｌ、あらかじめヘキサンで洗 浄）からなる混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃において、ＤＭＦ（３ｍｌ）中 の２−ｎ−ブチル−１−メチル−５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ ル）−１Ｈ−イミダゾール（３６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏ　］）の溶液を滴下し た。冷浴を除去し、混合物を２０分間撹拌した。ブロモ酢酸１−ブチル（２２２ μ＋、１．３５ｍｍｏｌ）をそのまま添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を 水およびＥｔＯＡｃ間に分配し、層分離させた。水層をさらに抽出（ＥｔＯＡｃ 、２ｘ）Ｌ、合一した有機抽出物を水（５Ｘ）およびブラインで洗浄した。乾燥 （無水Ｍｇ５Ｏ，）後、減圧下でエバポレーションして表標記化合物を赤みがか った油状物質として得た（４６５　ｇ、　９３％）。

ｈ）２−ｎ−ブチル−１−メチル−５−（２−ｔ−ブトキンカルボニルメトキン −４−メトキノチオベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾールトルエン（５ｍｌ）に溶 解した２−ｎ−ブチル−１−メチル−５−（２−を−ブトキノカルボニルメトキ ノ−４−メトキノベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（４６５ｍｇ、１．１６ｍ ｍｏｌ）を、２，４−ビス（４−メトキンフェニル）−１゜３−ノチアー２．４ −ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（２５８ｍｇ、Ｏ４ ６３８ｍｍｏｌ）と混合し、溶液をアルゴン雰囲気下、１時間９５℃に加熱した 。反応物を冷却し、トルエン溶液を直接シリカゲルカラムに適用した。５０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を深索〜緑色固体（２０６ｍｇ、、５ ３％）として得た。

１）（２Ｒ８，３Ｒ３）および（２Ｒ３，３ＳＲ）−３−（２−ｎ−ブチル−１ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−ｔ−ブトキノカルボニ ルメトキノ−４−メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジ ル）ティラン−２−カルボフ酸メチル 新たに合成した２−ｎ−ブチル−１−メチル−５−（２−ｔ−ブトキンカルポニ ルメトキシ−４−メトキシチオベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（２０６ｍｇ 、　０．４９ｍｍｏ　ｌ）を、エーテル（２ｍｌ）に溶解し、実施例１（ｇ）で 合成した２−ジアゾ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸 メチル（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏ　］）を、アルゴン雰囲気下で添加した。

周囲温度に１週間放置した後、数滴のヘキサンをＥｔ、Ｏ溶液に添加し、得られ た白色沈澱（１６２ｍｇ）を濾過により集めて標記化合物の（２Ｒ３，３Ｒ３） 異性体を得た。

さらにヘキサンを添加し、冷却して（２Ｒ３，３ＳＲ）異性体をうすピンク色固 体として得た（６０ｍｇ）標記チイラン混合物を含む濾液をシリカゲル上のクロ マトグラフィーに供して完全に分離した（（２Ｒ３，３Ｒ８）異性体１６７ｍｇ 、（２Ｒ５，３ＳＲ）異性体１１６ｍｇ、９２％）。

Ｊ）メチル（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール −５−イル）−３−（２−ｔ−ブトキンカルボニルメトキノ−４−メトキシフェ ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エノアートＣ ＨＣＩｓ　（２ｍｌ）中の（２Ｒ３，３ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−メ チル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメ トキノ−４−メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル） ティラン−２−カルボン酸メチル（１６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏ　ｌ）および亜 リン酸トリメチル（０，０７５ｍ１．６ｍｍｏ　ｌ）を還流温度に１８時間保っ た。溶媒および過剰の亜リン酸トリメチルを減圧除去（高真空）し、残渣をシリ カゲル上のクロマトグラフィー（８０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサン）に供して 標記化合物（８７ｍｇ。

５５％）を得た。

ｋ）（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５− イル）−３−（２−カルボキンメトキノ−４−メトキンフェニル）−２−（３， ４−メチレンジオキシベンノル）プロプ−２−エン酸２．５Ｎ　ＮａＯＨ（１， ０ｍ１）およびイソプロパツール（２，０ｍ１）中のメチル（Ｅ）　−３−（２ −ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−ｔ− ブトキノカルボニルメトキンー４−メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレ ンジオキシベンジル）プロプ−２−エノアート（８５ｍｇ、Ｏ。

１４４ｍｍｏりを、アルゴン雰囲気下、９５℃に１８時間加熱した。溶媒（ｉ− ＰｒＯＨ）を減圧除去し、残渣をＨ，Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。　− 水層のｐＨをＬＭ　ＨＣＩで３．５まで低下させ、溶液をＥｔＯＡｃ　（５ｘ） で抽出した。合一した抽出物を乾燥（無水Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ／　、エバ ポレーションした（４８ｍｇ、６４％）。粗標記化合物をＣＨＣｌ５／ＣＨｓＣ Ｎから再結晶して白色固体（２６ｍｇ、３６％）を得た。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５２３．３　（Ｍ十Ｈ）”；（正確な質量）Ｍ′″：　５２ ３．２０６１　（ＣｚａＨｓ＋ＮｚＯｓとしてΔ＝＋１．９ｍＤａ）。

工旦　１７９〜１８１℃。

実施例７ （２Ｅ）　−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエチルオキシメトキ シーＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキンメトキシ−４−メ トキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキソベンジル）プロプ−２−エ ン酸ａ）５−（２−ペンジルオキソ−４−メトキシベンゾイル）−２−ｎ−ブチ ル−１−トリメチルシリルエチルオキシメトキシ−ＩＨ−イミダゾールＥ　ｔ　 ２０　（８ｍ　ｌ　）中の２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエチルオキシ メトキン−ＩＨ−イミダゾール（１，０１６ｇ、４ｍｍｏ　ｌ）の撹拌されてい る溶液に、２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ　（２，０ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反 応物を周囲温度で１５分撹拌した。ついで、ＴＨＦ　（４ｍｌ）中の２−ベンジ ルオキシ−４−メトキノ−ベンズアルデヒド（９６９ｍｇ、４ｍｍｏ　Ｉ）を添 加シ、１５分後にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＣＨ２Ｃ１１間に分配することによ り反応を停止した。混合物を層分離させ、水層を酸性にしてｐＨ６，５〜７．０ とし、さらにＣＨ，ＣＩ２で抽出（３ｘ）　した。合一した有機抽出物を水、つ いでブラインで洗浄し、乾燥（４人モレキュラーノーブを伴った無水ＮａｚＳＯ Ｊ　Ｌだ。溶液をＭｎ０２（３，５ｇ、４０ｍｍｏ　ｌ）で処理し、アルゴン雰 囲気下、周囲温度で３日間撹拌した。混合物をガラスフィルターで濾過し、エバ ポレーノヨンした。シリカケル上のクロマトグラフィー（溶離液・５０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により６０Ｑｍｇのアルコールを得、これを再びＭｎ０ ｔ　（５，９２ｇ、６８ｍｍｏｌ）で処理し、上記のごとき操作を行い標記化合 物（５５７ｍｇ、　２８％）ＥｔＯＡｃ　（１５ｍｌ）中の５−（２−ペンジル オキソ−４−メトキシベンゾイル）−２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエ チルオキシメトキシ−ＩＨ−イミダゾール（５４９ｍｇ、１．１ｍｍｏ　］）の 溶液を、Ｈ２下（Ｉａｔｍ）、Ｐｄ／Ｃ（８７ｍｇ）とともに１８時間撹拌した 。濾過し、エバポレーションして標記化合物を黄色油状物質（４０７ｍｇ、９１ ％）として得た。

ＤｌｘｌＦ（４ｍｌ）中のＮａＨ（８０％曲分散物、　３３ｍｇ、　１．１ｍｍ ｏ　Ｉ、あらかじめヘキサンで洗浄）からなる混合物に、アルゴン雰囲気下、０ ℃において、Ｄｘ＋Ｆ（３ｍｌ）中の２−ｎ−ブチル−５−（２−ヒドロキシ− ４−メトキンベンゾイル）−１−トリメチルシリルエチルオキシメトキシ−ＩＨ −イミダゾール（４０４ｍｇ、１．ＯＯｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷浴を除 去し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１２５μ１． １．１０ｍｍｏ　ｌ）をそのまま添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を水 およびＥｔＯＡｃ間に分配し、層分離させた。水層をさらに抽出（ＥｔＯＡｃ、 ２ｘ）　し、合一した有機抽出物を水（５ｘ）、ついでブラインで洗浄した。乾 燥（無水Ｍｇ５０４）した後、減圧下でエバポレーノヨンし、標記化合物を赤み がかった油状物質としてν４プこ（４７５ｍｇ、９７％）。

ｒルエン（５ｍｌ）に溶解した２−ｎ−ブチル−５−（２−エトキンカルボニル メトキノ−４−メトキノベンゾイル）−１−１−リメチルノリルエチルオキシメ トキシーＩＨ−イミダゾール（４７５ｍｇ、　０．９７ｍｍｏ　１）を、２．４ −ビス（４−メトキンフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー ２．４−ジスルフィド（ローソン試薬）（２１５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と 混合し、アルゴン雰囲気下で溶液を８０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、 トルエン溶液を直接シリカゲルカラムに適用した。２５〜３０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　 ｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物を深索〜青色油状物質として得た（３１６ｍ ｇ、６４％）。

新たに合成した２−ｎ−ブチル−５−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４− メトキシチオベンゾイル）−１−トリメチルシリルエチルオキシメトキシ−ＩＨ −イミダゾール（６７５ｍｇ、　１．３３ｍｍｏ　Ｉ　）をＴＨＦ　（１０ｍｌ ）ｉ：溶解し、実施例１（ｇ）で合成した２−ンアゾー３−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）プロピオン酸メチル（３４２ｍｇ、１．４６ｍｍｏ＋）をア ルゴン雰囲気下で添加した。還流温度で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、残 渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） に供して標記チイランを完全に分離した（（２Ｒ３，３Ｒ３）異性体４１１ｍｇ 、（２Ｒ３，３ＳＲ）異性体２７９ｍｇ；９７％）。

（２Ｒ３，３Ｒ３）−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエチルオキ シメトキシーＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−エトキシカルボニル メトキン−４−メトキンフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル ）ティラン−２−カルボン酸メチル（４１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ ａから新たに基留した亜すン酸トリンメチル（２ｍ１．６ｍｍｏ　ｌ）を１−メ チルイミダゾ−ル（１００μｍ）とともにＣＨＣ］ｓ　（４ｍｌ）に溶解し、ア ルゴン雰囲気下。

還流温度に４８時間保った。溶媒および過剰の亜リン酸トリメチルを減圧除去（ 高真空）し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）に供して標記化合物（２５６ｍｇ、　６５％）を得た。

ｇ）（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエチルオキシメト キノ−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキシメトキシ−４− メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２− エン酸２．５Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２，０ｍ１）中のメチル（２Ｅ）　−３−（２−ｎ −ブチル−１−トリメチルシリルエチルオキシメトキノ−ＩＨ−イミダゾール− ５−イル）−３−（２−エトキンカルボニルメトキシ−４−メトキンフェニル） −２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エノアー）　（１２ ３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびイソプロパツール（２，０ｍ１）を、アル ゴン雰囲気下、９５℃に］８時間加熱した。溶媒（ｉ−ＰｒＯＨ）を減圧除去し 、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層のｐＨをＬＭ　ＨＣＩで ３．５〜４．５まで低下させ、得られた沈澱を集め、風乾した（１０１ｍｇ、８ ８％）。粗面体をｉ　−プロパツールから再結晶して標記化合物の塩酸塩を白色 固体として得た。

ＬｉＳ　ｍ／ｅ　：　６３９．２　（Ｍ＋Ｈ）’；（正確な質量）Ｍ’：６３９ ．２７２２　（Ｃｓ３Ｈ４ｓＮ２０ｓｓｉとしてΔ＝＋１゜−カルボキノメトキ ノ−４−メトキンフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロ プ−２−エン酸 （２Ｅ）　−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエチルオキシメトキ ノ−１■（−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキノメトキノ−４− メトキノフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２− エン酸（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＨＦ−ピリジン（ ３ｍｌ）をＯｏＣにおいて添加し、反応物を１５分撹拌した。溶液を水（１〜２ ｍ１）　、３ＨＭＣＩ　（１ｍｌ）およびブライン（２ｍｌ）で希釈した。２． ５Ｎ　ＮａＯＨを添加してｐＨを３．５に上昇させ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出（ ５ｘ）した。

ＥｔＯＡｃを減圧除去し、残渣を水中に取り、１滴のＩＮ　ＨＣＩでｐＨを３゜ ５にした。大量の白色沈澱を集め、風乾して標記化合物の塩酸塩を黄褐色固体と して得た（１５ｍｇ、５９％）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５０９．２　（Ｍ＋Ｈ）’：（正確な質量）Ｍ”：　５０９ ．１９４０　（ＣｚｙＨｚｓＮ２０ｍとしてΔ＝−１．６ｍＤａ）。

Ｍ恵：１４８℃で部分的に融解、１８５℃で分解。

上記方法により、以下の化合物を合成した。

実施例８ （２Ｚ）メチル−３−（２−カルボキンメトキシ−４−メトキシフェニル）−３ −フェニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エノアー ト鼠旦　ｍ／　ｅ　：　４７７　（Ｍ十Ｈ）　’。

（２Ｚ）−３−（２−カルボキンメトキン−４−メトキンフェニル）−３−フェ ニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エン酸ＭＳ　ｍ ／ｅ　：　４６３　（Ｍ＋Ｈ）”。

（２Ｅ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェ ニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エン酸ＭＳ　ｍ ／ｅ　：４６１　（Ｍ−Ｈ） （正確な質量）　Ｍ４・：　４６２．１３１６　（Ｃ２＠Ｈ２２０，としてΔ＝ −０，１ｍ（２Ｅ）　−３−（２−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾー ル−５−イル）−３−（２，４−ノメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレ ンジオキシベンジル）プＭＳｍ／ｅ：（正確な質量）Ｍ’：　４７８．２０８１ 　ＣＣｚ７ＨｓｏＮｚＯａとしてΔ＝＋２．３ｍＤａ）。

実施例１２ 本発明化合物を含有する医薬用途の処方を、種々の形態で、種々の賦形剤ととも に製造することができる。かかる処方の例を以下に示す。

吸入処方 式ｌの化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を用量計量吸入器からエアロゾル化さ せて１回分の使用の所要量を噴出させる。

錠剤／成分　１錠あたりの量 １活性成分（式Ｉの化合物）　４０ｍｇ２コーンスターチ　２０ｍｇ ３アルギン酸　２０ｍｇ ４アルギン酸ナトリウム　２０ｍｇ ステップ１　成分１．２．３および４を適当なミキサー／ブレレダー中で混合す る。

ステップ２　ステップ１の混合物に十分量の水を注意深く混合しながら少しずつ 添加する。かかる水の添加および混合を行って、混合物の密度を湿顆粒となるべ き密度とする。

ステップ３８番ふるい（２，３８ｍｍ）を用いてオル−ティング・グラニユレー タ−（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ　ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）に通すことにより湿混 合物を顆粒にする。

ステップ４　ついで、９顆粒をオーブン中１４０°Ｆ（６０°Ｃ）にて乾燥する 。

ステップ５　乾顆粒を成分５て潤滑化する。

ステ、プロ　Ｂ滑顆粒を適当な打錠機で打錠する。

非経口処方 適当量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解すること により非経口投与用医薬組成物を調製する。ついで、この溶液を注射用水で希釈 する（１００ｍｌとする）。ついで、この溶液を０．２２ミクロンのメンブラン フィルタ−で除菌濾過し、滅菌済コンテナー中に密封する。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　３１７／４ ６　９４５４−４Ｃ３１９／１８　９４５４−４Ｃ ４０５１０６２３３７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ、ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、 ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ ＦＩ （７２）発明者　エリオツド、ジョン・ダンカンアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９０８７、ウニイン、オールド・イーグル・スクール・ロード７２３番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｂ）；Ｒ３およびＲ５は独立して水素、Ｒ１１、ＯＨ、１〜８アルコキシ 、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ ６、−Ｒ１１ＣＯ２Ｒ７、−ＸＲ９−Ｙまたは−Ｘ（ＣＨ２）ｎＲ８、ここに− Ｘ（ＣＨ２）ｎＲ８中の個々のメチレン基は１個あるいは２個の−（ＣＨ２）ｍ Ａｒ基により未置換または置換されていてもよく； Ｒ４は水素、Ｒ１１、ＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｎ（ Ｒ６）２、−ＸＲ１１、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＮＨＣＯＲ６、ここにＣ１〜５ アルコキシはＯＨ、メトキシあるいはハロゲンにより未置換または置換されてい てもよく；Ｒ６は独立して水素またはＣ１−５アルキル；Ｒ７は独立して水素ま たはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであ って、これらすべては１個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２ 、ハロゲンまたはＸＣ１〜５アルキルで未置換または置換されていてもよいか； あるいはＲ７は（ＣＨ２）ｍＡｒ；Ｒ８はＲ１１、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｃ（ Ｒ７）２Ｏ（ＣＯ）ＸＲ１１、−ＰＯ３（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−Ｃ ＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）Ｒ ７、ＣＮ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２またはテトラゾール ； Ｒ９は（ＣＨ２）ｍ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはフェニ ルであって、これらすべては１個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯ Ｈ、ハロゲン、＞Ｃ＝ＯあるいはＣ１−５アルキルにより未置換または置換され ていてもよく、Ｘは（ＣＨ２）ｍ、Ｏ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｐ；ＹはＣＨ３、 −Ｘ（ＣＨ２）ｍＡｒまたはＡｒ；Ｒ１０は水素、フェニル、ベンジル、上記基 （ｂ）、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピ リジルあるいはテトラゾリルであって、これらすべてはＣ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ ＨＮＲ７、−ＳＯ３Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ １〜６アルキルまたは−ＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキルにより未置換または置換さ れていてもよく； Ｒ１１はＡｒ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニ ル、Ｃ２〜８アルキニルであって、これらすべては１個またはそれ以上のＯＨ、 ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ６）２あるいはハロゲンにより未置換または置換されていて もよく； Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｂ）、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、 オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、フリル、チアゾリジ ニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、 ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジルであって、これらすべ ては１個またはそれ以上のＲ３もしくはＲ４により未置換または置換されていて もよく；ＡはＣ＝Ｏまたは［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ；Ｂは−ＣＨ２−または−Ｏ−； ｎは０ないし６； ｍは１または２； ｐは０、１または２であって； 点線は二重結合の任意存在位置を意味する。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１が すべて未置換フェニルであってＲ８がＣＯＯＨである場合にはＲ１０はＨでなく 、ｎ＝０であってＲ８がＣＯＯＨである場合にはＸは（ＣＨ２）ｎを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ１が（ｂ）；Ｒ８がＣＯＯＨ；Ｒ１０がＨ；Ｒ１１がイミダゾリルまたは フェニル；ｐが１；Ｒ２が（ａ）；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立してＭｅＯ、− Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ８または所望によりＣＯＯＨで置換されていてもよいＸＡｒで あって、Ｒ２がオルト位において置換されている請求項１記載の化合物。 ３．（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル） −３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベン ジル）プロプ−２−エン酸； （２Ｒ，Ｓ）−３，３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ レンジオキシベンジル）プロピオン酸； ３．３−ジフェニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２− エン酸； ３．３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベ ンジル）プロプ−２−エン酸； ３．３−ビス−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ ンジオキシベンジル）プロプ−２−エン酸；（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル− １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキシメトキシ −４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ −２−エン酸；（２Ｅ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリメチルシリルエチル オキシメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−カルボキシメト キシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プ ロプ−２−エン酸；（２Ｚ）−メチル−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メ トキシフェニル）−３−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル） プロプ−２−エノアート； （２Ｚ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェ ニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エン酸；（２Ｅ ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニル− ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロプ−２−エン酸；（２Ｅ）−３ −（２−ｎ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（２ ，４−ジメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロ プ−２−エン酸 からなる群より選択される請求項１記載の化合物４．請求項１記載の化合物およ び医薬上許容される担体からなる医薬組成物。 ５．エンドセリン受容体に対する拮抗方法であって、該拮抗を必要とする対象に 、エンドセリン受容体に拮抗する有効量の請求項１記載の化合物を投与すること からなる方法。 ６．高血圧を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に，有効量の請求 項１記載の化合物を投与することからなる方法。 ７．腎臓病を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求 項１記載の化合物を投与することからなる方法。 ８．脳血管疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の 請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。