JPH11502530A - エンドセリンレセプターアンタゴニストとして有用なフェニル誘導体 - Google Patents

エンドセリンレセプターアンタゴニストとして有用なフェニル誘導体

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JPH11502530A JP8528898A JP52889896A JPH11502530A JP H11502530 A JPH11502530 A JP H11502530A JP 8528898 A JP8528898 A JP 8528898A JP 52889896 A JP52889896 A JP 52889896A JP H11502530 A JPH11502530 A JP H11502530A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒは後記するＡｒ基であり；Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｘ(ＣＨ2)pＡr、または２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ基であり；Ｒ2は−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)yＲ5、−(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)yＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)yＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)yＲ5、−(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいテトラゾール−５−イルであり；Ｒ3はＸ(ＣＨ2)pＡrまたはＸ(ＣＨ2)pＲ4または式（ａ）であり；Ａrは、式（ｂ）または（ｃ）で示される基であるか、またはＡrはナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジルであり；これらの基はすべて置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のＲ7またはＲ8基で置換されていてもよく；ＡはＣ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ4)2)mであり；Ｂは、各々独立して−ＣＨ2−または−Ｏ−を示す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、腎不全、心血管疾患および高血圧の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリンレセプターアンタゴニストとして有用なフェニル誘導体 本発明は新規な化合物、それら化合物を含有する医薬組成物およびそのエンド セリンレセプターアンタゴニストとしての使用に関する。 エンドセリン（ＥＴ）は血管内皮により合成かつ放出される非常に有効な血管 収縮剤のペプチドである。エンドセリンは３個の異性体、ＥＴ−１、ＥＴ−２お よびＥＴ−３として存在する。［特記しないかぎり、「エンドセリン」はエンド セリンの異性体のいずれかまたはすべてを意味する］。エンドセリンは心血管系 、特に冠状、腎臓および脳循環に対して強い影響を及ぼす。エンドセリンの高放 出あるいは異常放出は、心血管、脳血管、呼吸および腎病態生理学の病理発生に 関与する平滑筋収縮と関連する。エンドセリンの高いレベルは、本態性高血圧、 急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性硬化症の患者および透析を受けてい る尿毒症患者からの血漿中にて報告されている。 インビボにおいて、エンドセリンは血圧および心拍出量に対して著しい効果を 有する。ラットにおけるＥＴの静脈内ボーラス注射（０.１ないし３ナノモル／ ｋｇ）は、一時的な用量関連の降圧剤応答（０.５ないし２分続く）を、つづい て服用後の２ないし３時間高値を保持しうる動脈圧の持続的用量依存性上昇をも たらす。ラットにおいて３ナノモル／ｇより多い用量はしばしば致命的であるこ とが証明されている。 エンドセリンは腎血管床において優先的な効果を生じさせるようである。これ は、ＧＦＲ、尿量、尿ナトリウムおよびカリウム排出の有意な減少を伴う、腎血 流の著しく長い時間続く減少をもたらす。エンドセリンは、動脈ナトリウム排泄 ペプチドを著しく増加させるが、持続性ナトリウム利尿拮抗効果をもたらす。エ ンドセリンはまた、血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎機能 の調整に関与し、急性腎不全、シクロスポリン腎毒性、放射対照誘発性腎不全お よび慢性腎不全を含む種々の腎障害に関与することを示唆するものである。 研究から、インビボにおいて脳脈管系は、エンドセリンの血管拡張効果および 血管収縮効果の両方に対して非常に感受的であることが判明している。したがっ て、ＥＴは、クモ膜下出血の致命的な結果であることが多い、脳血管痙攣の重要 なメディエイターであるかもしれない。 ＥＴはまた、重度の無呼吸および虚血性病変などの直接的中枢神経系効果も示 し、このことは、ＥＴが脳梗塞の発生および神経細胞死に寄与するこを示唆する ものである。 ＥＴはまた、心筋虚血（ニコルズ(Nichols)ら、ブリティッシュ・ジャーナル ・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.）、９９：５９７−６０１、１９８９ およびクローゼル（Clozel）およびクローゼル（Clozel）、サーキュレーション ・リサーチ（Circ.res.）、６５：１１９３−１２００、１９８９）、冠状血管 痙攣（フクダ（Fukuda）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ ー（Eur.J.Pharm.）、１６５：３０１−３０４、１９８９およびリュッシャー 不全、血管平滑筋細胞増殖（タカギ（Takagi）、バイオケミカル・アンド・バイ オフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ(Biochem.& Biophys.Res.Commu n.)；１６８：５３７−５４３、１９９０、ボベック（Bobek）ら、アメリカン・ ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）２５８：４０８−Ｃ４１ ５、１９９０）およびアテローム性硬化症（ナカキ（Nakaki）ら、バイオケミカ ル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Biochem.& Biophysi.Res.Commun.）、１５８：８８０−８８１、１９８９、およびラーマン （Lerman）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New En g.J.of Med.）３２５：９９７−１００１、１９９１）にも関与する。冠状バル ーン血管形成後にエンドセリンのレベルが増加することが判っている（カデル（ Kadel）ら、Ｎｏ．２４９１サーキュレイション（Circ.）８２：６２７、１９９ ０）。 さらに、エンドセリンは単離されたヒト気管支を含む哺乳動物の気道組織の有 効な収縮剤であることが判明している（ウチダ（Uchida）ら、ヨーロピアン・ジ ャ ーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.of Pharm.）１５４：２２７−２２８ １９８８、ラジェンテ（LaGente）、クリニカル・エクスペリメント・オブ・ア レルギー（Clin.Exp.Allergy）２０：３４３−３４８、１９９０；およびスプリ ンゴール（Springall）ら、ランセット（Lancet）、３３７：６９７−７０１、 １９９１）。エンドセリンは介在性肺繊維症および関連する肺高血圧の病理発生 に関与する（グラード（Glard）ら、エンドセリンに関する第三回国際会議、１ ９９３、ｐ．３４およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、サナイ（Sanai）ら 、前掲、ｐ.１１２）。 エンドセリンは胃粘膜における出血および壊死性損傷（ホィットル（Whittle ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.） ９５：１０１１−１０１３、１９８８）；レイノー現象（シンニエロ（Cinninie llo）ら、ランセット（Lancet）３３７：１１４−１１５、１９９１）；クロー ン病および潰瘍性大腸炎（ムンチ（Munch）ら、ランセット（Lancet）第３３９ 巻、ｐ．３８１）；片頭痛（エドメッズ（Edmeads）、頭痛、１９９１年２月 ｐ１２７）；敗血症（ワイツバーグ（Weitzberg）ら、Circ.Shock３３：２２２ −２２７、１９９１：ピッテ（Pittet）ら、Ann.Surg.２１３：２６２−２６４ 、１９９１）、シクロスポリン誘発性腎不全または高血圧（ヨーロピアン・ジャ ーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）、１８０：１９１−１９ ２、１９９０、Kidney Int.、３７：１４８７-１４９１、１９９０）および内毒 素ショックおよび他の内毒素誘発性疾患（バイオケミカル・アンド・バイオフィ ジカル・リサーチ・コミュニケイションズ(Biochem.Biophys.Res.Commun.)、１ ６１：１２２０−１２２７、１９８９、アクタ・フィジオロジー・オブ・スカン ジナビア（Acta Physiol.Scand.）１３７：３１７−３１８、１９８９）および 炎症性皮膚病（クリニカル・リサーチ（Clin Res.）４１：４５１および４８４ 、１９９３）の誘発に関連している。 エンドセリンはまた、妊娠の子癇前症（クラーク（Clark）ら、アメリカン・ ジャーナル・オブ・オブステットリックス・アンド・ジネコロジー（Am.J.Obste t.Gynecol.）、１９９２年３月、ｐ．９６２−９６８；カモー（Kamor）ら、 ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メジシン（N.Eng.J.of Med.）、１ ９９０年１１月２２日、ｐ．１４８６−１４８７；デッカー（Dekker）ら、ヨー ロピアン・ジャーナル・オブ・オブステットリクス・アンド・ジネコロジー・ア ンド・レプロダクティブ・バイオロジー（Eur.J.Ob.and Byn.and Rep.Bio.）４ ０（１９９１）２１５−２２０；シッフ（Schiff）ら、アメリカン・ジャーナル ・オブ・オブステットリクス・アンド・ジネコロジー（Am.J.Ostet.Gynecol.） １９９２年２月、ｐ．６２４−６２８）；真性糖尿病（タカハシ（Takahashi） ら、ディアベトロジア（Diabetologia）（１９９０）３３：３０６−３１０）； および腎臓移植後の急性血管拒絶（ワッシンガー（Watschinger）ら、トランス プランテイション（Transplantation）、第５２巻、Ｎｏ.４、ｐｐ７４３−７４ ６）にも関与している。 エンドセリンは骨吸収および同化の両方を刺激し、骨再形成のカップリングに 関与する。タトレイ（Tatrai）ら、エンドクリノロジー（Endocrinology）、第 １３１巻、ｐ.６０３−６３７）。 エンドセリンは子宮腔内での精子の輸送を刺激することが報告されている（キ ャセイ（Casey）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンド・アンド・メタボ リズム（J.Clin.Endo and Metabolism）、第７４巻、Ｎｏ.１、ｐ.２２３−２２ ５）。したがって、エンドセリンアンタゴニストは男性の避妊剤として有用であ る。エンドセリンは、卵巣／月経周期を調節し（ケネスバーグ（Kenegsberg）、 ジャーナル・オブ・クリニカル・エンド・アンド・メタボリズム（J.of Clin.En do.and Met.）、第７４巻、Ｎｏ.１、ｐ.１２）、ヒトにおける陰茎血管状態の 調節に関与するかもしれない（ラウ（Lau）ら、アジア・パシフィック・ジャー ナル・オブ・ファーマコロジー（Asia Pacific J.of Pharm.）、１９９１、６： ２８７−２９２およびテジャダ（Tejada）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ フィジオロジカル・ソサイエティー（J.Amer.Physio.Soc.）、１９９１、Ｈ１０ ７８−Ｈ１０８５）。エンドセリンは、ヒト前立腺平滑筋の収縮も媒介する（ラ ンゲンストロー（Langenstroer）ら、ジャーナル・オブ・ウロロジー（J.Urolog y）、第１４９巻、ｐ.４９５−４９９）。 このように、エンドセリンレセプターアンタゴニストは、高血圧、腎不全、虚 血症誘発性腎不全、敗血症内毒素誘発性腎不全の薬物療法に対する独特の方法、 放射線対照誘発性腎不全、急性および慢性シクロスポリン誘発性腎不全、大脳血 管障害、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、肺高血圧、喘息、アテローム性 硬化症、黄斑変性、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、内毒素ショ ック、内毒素誘発性多器官不全または散在性血管内凝固、シクロスポリン誘発性 腎不全の予防および／または治療法および再発狭窄症、糖尿病、妊娠の子癇前症 、骨形成、腎臓移植、男性避妊、不妊症および持続勃起および良性前立腺肥大の 予防または治療のための血管形成のアジュバントを提供する。 本発明は式（Ｉａ−Ｉｃ）で表されるピロロピラジンおよびピロロピリミジン 誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、およびその高血圧、急性および 慢性腎不全、シクロスポリン誘発性腎毒性、卒中、大脳血管障害、心筋虚血、扁 桃炎、良性前立腺肥大、肺高血圧症、片頭痛、心不全、アテローム性硬化症を含 む（これに限定されない）種々の心血管および腎臓病の治療において有用なエン ドセリンレセプターアンタゴニストおよび再発狭窄症の予防のための血管形成に おける佐剤としての使用に関する。 第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）： [式中、 Ｒは後記するＡｒ基であり； Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｘ(ＣＨ2)pＡr、 または２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ基であり； Ｒ2は−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)yＲ5、−(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)yＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ) Ｒ5、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)yＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)yＲ5 、−(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいテトラゾー ル−５−イルであり； Ｒ3はＸ(ＣＨ2)pＡrまたはＸ(ＣＨ2)pＲ4または式（ａ）： であり； Ａrは、式（ｂ）または（ｃ）： で示される基であるか、 またはＡrはナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサゾリ ジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキ サゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、 ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジルであり；これらの基はすべて置換され ていないかまたは１もしくはそれ以上のＲ7またはＲ8基で置換されていてもよく ； ＡはＣ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ4)2)mであり； Ｂは、各々独立して−ＣＨ2−または−Ｏ−であり； Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ5は水素であるかまたはＣ1-10アルキルもしくはＡr（それらは共に置換され ていなくても、または１もしくは２個のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ヒドロキシ、-ＸＣ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルキル、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいテト ラゾール−５−イルで置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ5は−Ｎ(Ｒ4 )2であり； Ｒ6は水素、Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｃ(Ｒ10)2Ｏ(ＣＯ)xＸＲ11、 ＰＯ3(Ｒ11)2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、Ｓ Ｏ3Ｒ11、Ｓ(Ｏ)qＲ11、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11）Ｓ(Ｏ)q Ｒ10、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)2、Ｎ(Ｒ11) Ｃ(Ｏ)ＮＲ11、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ11)Ｒ11、ＣＮ、−ＣＯ2(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 Ｃ(Ｒ10)2Ｎ(Ｒ11)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、ＯＲ4またはＣ1-6アルキルで置換されて いてもよいテトラゾリルであり； Ｒ7およびＲ9は、独立して、水素、Ｒ10、ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)qＲ10 、Ｎ(Ｒ4)2、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨＣＯＲ4、Ｒ12ＣＯ2Ｒ1 1 、−Ｘ−Ｒ13−Ｙ、−Ｘ(ＣＲ4)pＯＲ4、Ｓ(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)pＸ−Ｒ1 3 、−Ｘ(ＣＨ2)pＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、(ＣＨ2)pＸＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10または −Ｘ(ＣＨ2)pＲ6（ここに、−Ｘ(ＣＨ2)pＲ6のメチレン基は、各々、置換されて いなくてもまたは１もしくは２個の−(ＣＨ2)pＡr基で置換されていてもよい） であり； Ｒ8は水素、Ｒ10、ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)qＲ10、Ｎ(Ｒ4)2、Ｂr、Ｆ 、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ4であり、ここにＣ1-5アルコキシは置換されていな くてもまたはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ10は水素またはＡr、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2-10アル キニル（それらはいずれも置換されていなくてもあるいは１またはそれ以上のＯ Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2もしくはハロゲンで置換されていてもよく）であるか 、またはＲ10はＮ(Ｒ4)2であり； Ｒ11は、独立して、水素またはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2- 8 アルキニル（それらはいずれも置換されていなくてもあるいは１またはそれ以 上のＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2、ＣＯ2Ｒ14、ハロゲンもしくはＸＣ1-5アルキルで置換され ていてもよく）であるか、またはＲ11は(ＣＨ2)pＡrであり； Ｒ12は二価Ａr、Ｃ1-10アルキレン、Ｃ1-10アルキリデン、Ｃ2-10アルケニレ ン、Ｃ2-10アルキニレンであり、それらはいずれも置換されていなくてもあるい は１またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2またはハロゲンで置換されて いてもよく； Ｒ13は結合手、Ｃ1-10アルキレン、Ｃ1-10アルケニレン、Ｃ1-10アルキリデン 、Ｃ1-10アルキニレン（それらはいずれも直鎖または分岐鎖状であってもよい） 、またはフェニレンであり、それらはいずれも置換されていなくてもあるいは１ またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2、ＣＯＯＨまたはハロゲンで置換されていても よく； Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-7アルキニルであ り； Ｘは(ＣＨ2)p、Ｏ、ＮＲ4またはＳ(Ｏ)qであり； ＹはＣＨ3またはＸ(ＣＨ2)pＡrであり； ｑは０、１または２であり； ｐは０ないし６の整数であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１ないし４であり； ｘは０ないし４であり； ｙは１または２であり； で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物において、記載のアルキル、アルケニルおよびアルコキシ基 または部は直鎖または分岐状であってもよい。したがって、例えば、Ｃ1-6アル キル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ キシルまたはその分岐状異性体、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、sec-ペンチ ルなどであってもよい。「ハロゲン」なる語は、ヨード、フルオロ、クロロまた はブロモをいうのに用いる。 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ基は、好ましくは、（ｂ）基で表される。 置換基Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は環上の利用できるいずれの位置を占めてもよい。 しかし、Ｒ7は、（ｂ）が結合しているフェニル環に対して２位に、Ｒ8は３位に 、およびＲ9は４位にあることが好ましい。 Ｒ1は、好ましくは、水素；Ｃ1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、プロポキシ ；Ｘ(ＣＨ2)pＡr；メチレンジオキシである。Ｒ1がＸ(ＣＨ2)pＡrである場合、 Ｘは好ましくはＯであり、ｐは好ましくは１であり、Ａｒは（b）基である；こ の場合、Ｒ1がベンジルオキシであるように、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、Ｈで あることが好ましい。 Ｒ2は、好ましくは、−(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4であり；ｘは適当には０であり、Ｒ4 は適当には水素である。最も好ましくは、Ｒ2は−ＣＯ2Ｈである。 Ｒ3は、好ましくは、基Ｘ(ＣＨ2)pＡr、シクロヘキシルまたはＣ1-4アルキル である。最も好ましくは、Ｒ3は基Ｘ(ＣＨ2)pＡr（ここに、Ａrは基（ｃ）であ る）。該基（ｃ）において、Ａは好ましくはＣＨ2であり、Ｂは好ましくはＯで あり、Ｒ7は好ましくは水素であり、Ｒ8は好ましくは水素またはＣ1-6アルコキ シ、例えばメトキシである。有利には、Ｒ3はジヒドロベンゾフラニルである。 Ｒ5が基Ａrである場合、この基は、好ましくは、置換されていてもよいフェニ ルである。 Ｒ6は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ヒドロベンゾフラニル、ベンゾジ オキサニル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル（そのいずれ も１または２個のＣＯ2Ｒ11、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2、Ｂr、Ｃl、Ｆまたは Ｉで置換されていてもまたはいなくてもよい）；水素、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｃ(Ｒ1 0 )2Ｏ(ＣＯ)xＲ11、ＰＯ3(Ｒ11)2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮ Ｒ11ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ11、Ｓ(Ｏ)qＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ1 0 、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11)Ｓ(Ｏ)qＲ10、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ) Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)2、Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)ＮＲ11、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ11)Ｒ11、ＣＮ、−ＣＯ2 (ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ(Ｒ10)2Ｎ(Ｒ11)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、ＯＲ4または Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。 Ｒ7およびＲ9は、好ましくは独立して、水素、ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、 Ｎ(Ｒ4)2、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＮＯ2、Ｒ12ＣＯ2Ｒ11、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ 、−Ｘ(ＣＲ4)pＯＲ4、Ｃ1-4アルキル、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ3、ピリジル、フェニル 、(ＣＨ2)p−Ｏ−フェニル(ＣＯ2Ｈ)−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ2)−フェニル− Ｒ4、(ＣＨ2)p−Ｏ−フェニル(ＣＯ2Ｈ)−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ2)−Ｃ1-4ア ルキル、(ＣＨ2)p−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ2)−フェニル−Ｒ4、(ＣＨ2)p−Ｏ−Ｃ (Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ2)−Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)qＣ1-5アルキル、Ｓ(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈ または−Ｘ(ＣＨ2)pＲ6である。 基Ｒの中のＲ7およびＲ9は、好ましくは水素以外の基である。特に基Ｒの中の 、Ｒ7は好ましくはＣ1-8アルコキシ、例えばメトキシまたは−Ｘ(ＣＨ2)pＲ6（ ここに、Ｘは好ましくはＯであり、ｐは好ましくは１または２であり、Ｒ6は好 ましくは−ＣＯ2Ｒ11（ここに、Ｒ11は好ましくはＨであり；Ｎ(Ｒ11)2（ここに 、Ｒ11は好ましくはＨまたはＣ1-4アルキル、例えばメチルである）； Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2（ここに、Ｒ4は好ましくはＨまたはＣ1-4アルキル、例えばメチ ルである）；−ＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10（ここに、Ｒ11は好ましくはＨであり、Ｒ1 0 は好ましくはフェニルである）；Ｃ1-6アルキル、例えばエチルで置換されてい てもよいテトラゾリル；または１またはそれ以上のハロゲン、例えばＣlまたは Ｆ、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ2Ｒ11（ここに、Ｒ11は好ましくはＨである）から選 択される。Ｒ9は、好ましくはＣ1-8アルコキシ、例えばメトキシ、Ｎ(Ｒ4)2、例 えばアミノまたはジメチルアミノあるいはＮＯ2である。Ｒ6に関して特に好まし い基はＣＯ2ＨまたはＣＨ2ＯＨで置換されているフェニルである。 Ｒ8は、好ましくは水素、ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｎ(Ｒ4)2、Ｂr、Ｆ、Ｉ、 Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ3またはＳ(Ｏ)qＣ1-5アルキル（ここに、 Ｃ1-5アルコキシはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもいなくて もよい）。基Ｒの中で、有利にはＲ8は水素である。 Ｒ10は、好ましくは、水素またはフェニル、ベンゾジオキサニルまたはピリジ ル（そのいずれも１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されていてもまたはい なくてもよい）；Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2-10アルキニル（ そのいずれも置換されていなくてもあるいは１または２個のＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、 Ｎ (Ｒ4)2またはＢr、Ｃl、ＦもしくはＩで置換されていてもよく）であるか、また はＲ10はＮ(Ｒ4)2である。基ＣＯ2Ｃ(Ｒ10)2Ｏ(ＣＯ)ＸＲ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ10 、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ )qＮ(Ｒ11)Ｓ(Ｏ)qＲ10、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10およ びＣ(Ｒ10)2Ｎ(Ｒ11)2において、Ｒ10は、好ましくは水素、Ｃ1-10アルキル、例 えばＣ1-6アルキル、有利にはＣ1-4アルキルまたは置換されていてもよいフェニ ルである。 Ｒ11は、好ましくは、水素またはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2-8 アルキニル（そのいずれも置換されていないかあるいは１または２個のＯＨ 、Ｎ(Ｒ4)2、ＣＯ2Ｒ14、Ｂr、Ｃl、ＦまたはＩもしくはＸＣ1-5アルキルで置換 されていてもよく）であるか、またはＲ11は(ＣＨ2)pＡrである。Ｒ11が(ＣＨ2)p Ａrである場合、ｐは好ましくは０または１であり、Ａrは好ましくは置換され ていてもよいフェニルである。最も好ましくは、Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、 例えばＣ1-6アルキル、有利にはＣ1-4アルキルまたは置換されていてもよいフェ ニルである。 Ｒ12は、好ましくは、フェニレン、ピリジレン、Ｃ1-10アルキレン、Ｃ1-10ア ルキリデン、Ｃ2-10アルケニレン、Ｃ2-10アルキニレンであり、そのいずれも置 換されていないかあるいは１または２個のＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2またはＢr 、Ｃl、ＦまたはＩで置換されていてもよい。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物を包含する： (Ｅ)−３−[２−(２,４−ジメトキシフェニル)フェン−１−イル]−２−(３, ４−メチレンジオキシベンジル)プロプ−２−エン酸； (Ｅ)−３−[２−(２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル)−３−プ ロピルオキシフェン−１−イル]−２−(３,４−メチレンジオキシベンジル)プロ プ−２−エン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−（２−カルボキシフェニル）メト キシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５ −メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−(２−カルボメトキシ−４−メトキシ) フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフ ェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(Ｎ−フェニルスルホニル)カルボ キシアミドメトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メ トキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(カルボキシフェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニ ルフェン−１−イル]−２−[２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル] メチル−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[５−ベンジルオキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]プロペン酸； (Ｅ)−３−[３,４−メチレンジオキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−メトキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ−４ −メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレ ンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(５−テトラゾリル)メトキシ−４ −メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレ ンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシ−４−クロロフ ェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メト キシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−エチル−１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メト キシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(３,４−メチレンジオ キシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[４−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[５−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシ−４−フルオロ フェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メ トキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−アミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(カルボキシフェニル)メトキシ− ４−ニトロ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレ ンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ )−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−ジメチルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノカルボキシメトキシ)−４−メ トキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[（２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(Ｎ−フェニルスルホニル)メチレンカルバモイル−４− メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４−ジメチ ルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４−メトキ シ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキ シフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ−４−ジメチルアミ ノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキ シフェニル)メチル]−２−プロペン酸； およびその医薬上許容される塩を包含する。 本発明に係る好ましい化合物は： (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチ レンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸；および (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 を包含する。 医薬における用途として、式（Ｉ）の化合物の塩が生理学的に許容されること は明らかである。適当な生理学的に許容される塩は当業者に明らかである。酸性 基、例えばカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物は、塩基との塩を形成して もよく、適当な塩として、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩な どの無機塩基性塩、およびフェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレン ジアミン、エタノールアミンおよびジエタノールアミン塩などの有機塩基性塩が 挙げられる。塩基性官能基、例えばアミン基を有する式（I）の化合物は、無機 酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸；または有機酸、例えば 、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ− トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレインスルホン酸との塩を 形成することができる。他の生理学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は 、例えば式（Ｉ）の化合物を単離するのに用いることができ、本発明の範囲内に 含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も発明の範囲内にある。 さらに、塩を形成しうる本発明の化合物の医薬上許容される塩錯体も本発明に 含まれる。 式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上の不斉中心を有してもよく、したがって 、光学異性体（エナンチオマー）の形態で存在してもよい。本発明はその範囲内 にかかるエナンチオマーおよびラセミ混合物を含む、その混合物のすべてを包含 する。加えて、式（Ｉ）の化合物の可能なあらゆるジアステレオマー形（個々の ジアステレオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内に含まれる。幾何異性体 もすべて本発明の範囲内にあると考えられる。 さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）点線が結合手である式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＩＩ）： で示される化合物または（後記の）その保護形もしくは先駆体を、式（ＩＩＩ） ： ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記した式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物と反応させ、つづいて必要または所望により： （ｂ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、例えば、当該 分野にて周知の方法により、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物がエステル基、例えば(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4またはＣＯ2 Ｒ11（ここに、Ｒ4またはＲ11はアルキルである）を有する場合、Ｒ4またはＲ1 1 が水素である対応する化合物に変換し； （ｉｉ）が二重結合である場合、水素添加して単結合に変換し； （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合（例えば、Ｒ7 、Ｒ8またはＲ9において）、異なる基、例えば基Ｏ(ＣＨ2)Ａr（ここに、Ａrは 置換されていてもよいフェニル）に変換し；および／または （ｃ）塩を形成すること からなる方法を提供する。 方法（ａ）はアルデヒドを活性化ＣＨ基と縮合させる標準操作を用いて行うこ とができる。例えば、ベンゼンのような溶媒中、還流条件およびＤean-Ｓtarkト ラップを用いるか、またはピリジンおよび酢酸の存在下で加熱して反応させるこ とができる。 式（Ｉ）の化合物のエステルの酸への変換は、慣用的脱保護操作、例えば加水 分解を用いて行ってもよい。 式（ＩＩ）のアルデヒドは、式（ＩＶ）： ［式中、Ａr1およびＲ1aは、式（ＩＩ）について前記したとおりであり、Ｒ15は アルコール、−ＣＨ2ＯＨまたは４,４−ジメチル−２−オキサゾリンなどの−Ｃ ＨＯに変換可能な基を意味する］ で示される化合物またはその保護形態もしくは先駆体より製造してもよい。 Ｒ15の変換は、標準方法より行うことができる；例えば、オキサゾリン基をヨ ードメタンでアルキル化し、つづいて水素化ホウ素ナトリウムで還元してもよく ；アルコールの酸化は活性二酸化マンガンを用いて行うことができる。 式（ＩＶ）の化合物は、当該分野にて周知の方法にしたがって、適宜置換した フェニル誘導体をカップリングすることにより製造できる。例えば、Ｒが式（ａ ）である場合、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同意義である］ で示される化合物またはその保護形態もしくは先駆体を、グリニャール誘導体を 介して、式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ15はオキサゾリンであり、Ｒ1は前記と同意義である］ で示される化合物またはその保護形態もしくは先駆体とカップリングさせてもよ い。 また、式（ＶＩＩ）： の化合物またはその保護形態もしくは先駆体を、式（ＶＩＩＩ）： ［式中、Ｒ1およびＲ15は前記した式（ＩＶ）の化合物の記載と同意義である］ で示される化合物またはその保護形態もしくは先駆体と、Ｐd(ＰＰh3)4の存在下 でカップリングさせてもよい。 式（ＶＩＩ）の化合物は、対応する有機金属誘導体（例えば、リチウムまたは グリニャール試薬）をホウ酸トリアルキルと反応させ、つづいて加水分解するこ とにより製造することができる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）： の化合物またはその保護形態もしくは先駆体を、ヨウ素と反応させることにより 製造することができる。 置換基Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、当該分野において周知の方法を用いて、合 成の適当ないずれの段階、好ましくは初期段階で導入してもよいことは当業者に 明らかである。したがって、前記したある種の反応、特に合成全体の初期段階の 反応において、置換基Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうち１またはそれ以上は、最終 置換基の先駆体であってもよい。置換基Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のいずれの先駆 体も所望のＲ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9に誘導または変換できる基を意味する。反応 工程の種々の段階でこれらの置換基（またはその先駆体）のいくつかは保護を必 要とし、または保護が望ましいことは明らかであろう。その変換または除去の方 法についての、適当な先駆体および保護基は当業者に周知である。 例えば、Ａrが基（ｂ）： ［式中、Ｒ7は置換ベンジルオキシ基を意味する］ である場合、この基を化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間のカップリング反応の後 に導入し、より早い製造段階をＲ7がヒドロキシ（要すれば、例えばメトキシメ チルエーテルのように保護してもよい）である中間体で行う。同様に、Ｒ7また はＲ9が基Ｏ(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ11である場合、適当なハロエステル、例えばブロモ 酢酸エチルとの反応により先駆体であるヒドロキシ基より形成させてもよい。 本発明の化合物はエンドセリンレセプターアンタゴニストであり、それ自体が 、限定するものではないが、高血圧、急性および慢性腎不全、シクロスポリン誘 発性腎毒性、卒中、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、心不全、肺高血圧、アテ ローム性動脈硬化症を包含する種々の心血管および腎疾患の治療にて、再狭窄お よび良性前立腺肥大の予防のための血管形成のアジュバントとして有用であると 考えられる。好ましくは、該化合物は高血圧、腎不全および／または脳血管疾患 の治療にて有用であろう。 さらに、本発明は、ヒトを包含する動物においてエンドセリンレセプターを拮 抗する方法であって、その拮抗を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を と投与することからなる方法を構成する。 本発明はまた、エンドセリンレセプターを拮抗するための、例えば列挙した症 状を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するもの である。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の 治療に用いるために、通常、これは、標準的調剤慣習にしたがって、医薬上許容 される組成物に処方される。したがって、本発明は、さらなる態様にて、前記し た式（Ｉ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される 担体または賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適応症の治療に関する標 準法にて、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与 される。 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は 、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジに処方できる。シロップ処方は、一 般に、化合物または塩の、フレーバー剤または着色料を含む液体担体、例えばエ タノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液 からなる。組成物が錠剤の場合、固体処方を調製するのに慣例的に用いられるい ずれの医薬担体も用いることができる。このような担体の例は、ステアリン酸マ グネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリ ン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセ ルの形態である場合、例えば、ハードゼラチンカプセル殻中に前記した担体を用 いる、いずれの慣例的なカプセル化法が適当である。組成物がソフトゼラチン殻 カプセルの場合、分散液または懸濁液の調製に慣例的に用いられるいずれの医薬 担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮してもよく、ソ フトゼラチンカプセル殻中に配合する。 典型的な非経口組成物は、滅菌化合物または塩の、所望により非経口的に許容 される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、 落花生油またはゴマ油などを含有してもよい滅菌水性または非水性担体中溶液ま たは懸濁液からなる。 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁液または 乳液の形態、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン などの通常の噴射剤を用いたエアロゾルの形態である。 典型的な坐剤処方物は、このように投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物ま たはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマー グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪ま たはその合成類似体を含有してなる。 典型的な経皮処方は通常の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏 、ローションまたはペーストを有するか、医療用プラスター、貼付剤または膜の 形態である。 好ましくは、組成物は単位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは計量したエア ゾロル用量であり、患者が単一用量を一人で投与できるようになっている。 経口投与用投与単位は、各々、適当には、０.１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ 、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与用投与単位は、各々、 適当には、０.１ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を遊離酸換算で含有する。経鼻内投与用投与単位は、各々、適当には １人当たり１ないし４００ｍｇ、好ましくは、１０ないし２００ｍｇを含有する 。局所処方物は適当には０.０１ないし１.０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。 経口投与の日投与量は、適当には、約０.０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋ ｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として換算）であ る。非経口投与の日投与計画は、適当には、約０.００１ｍｇ／ｋｇないし４０ ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として換 算）である。経鼻内投与および経口吸入の日投与量は、適当には、約１０ないし ５００ｍｇ／人である。活性成分を一日に１ないし６回、所望の活性を示すのに 十分なだけ投与する。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒学的効果 は起こらない。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により示す： Ｉ．結合検定 Ａ）膜調製 ラット小脳または腎皮質を速やかに切開し、直ちに液体窒素中で凍結させるか 、新鮮なままで用いた。小脳に関しては１ないし２ｇ、また腎皮質に関しては３ ないし５ｇの組織を、２０ｍＭ Ｔris ＨＣlおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する １５ｍｌの緩衝液（ｐＨ７.５）中で４℃でモーター駆動ホモジナイザーを用い て均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、２００００×ｇで １ ０分間４℃で遠心分離した。上清を除去し、４００００×ｇで３０分間４℃で遠 心分離した。得られたペレットを５０ｍＭ Ｔris、１０ｍＭ ＭgＣl2を含有する 少量の緩衝液（ｐＨ７.５）中に再懸濁し；小バイアルでアリコートにし、液体 窒素中で凍結させた。膜を希釈して、結合検定の小脳および腎皮質の各試験管に 対して蛋白質１と５ｍｇにした。 新たに単離したラット腸間膜動脈および副行脈管床を氷冷セイライン（氷上） 中で洗浄し、リンパ節を大動脈に沿って除去した。ついで、組織を２０ｍＭ Ｔr isおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液（ｐＨ７.５）中ポリトロンを用い、 ４℃で、〜６ｇの腸間膜動脈床に関して１５ｍｌの容積で均質化した。ホモジネ ートをチーズクロスを通して漉し、２０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離した 。上清を除去し、４００００×ｇで３０分間４℃で遠心分離した。得られたペレ ットを小脳および腎皮質に関して前記のように再懸濁した。約１０ｍｇの膜蛋白 質を結合実験の各試験管に関して用いた。 Ｂ）[125Ｉ]ＥＴ−１結合プロトコル ラット小脳（２〜５ｍｇ蛋白質／分析試験管）または腎皮質（３〜８ｍｇ蛋白 質／分析試験管）由来の膜に対する［125Ｉ］ＥＴ−１結合を、合計容積１００ ｍｌの５０ｍＭ Ｔris ＨＣl、１０ｍＭ ＭgＣl2、０.０５％ ＢＳＡ、ｐＨ７. ５緩衝液中で３０℃で６０分間インキュベーションした後に測定した。膜蛋白質 を緩衝液または指定濃度の化合物を入れた試験管のいずれかに添加した。［125 Ｉ］ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ミリモル）をＢＳＡを含有する同じ緩衝液で希釈 して、最終濃度を０.２〜０.５ｎＭ ＥＴ−１にした。全結合および非特異性結 合を、１００ｎＭ未標識ＥＴ−１の非存在下および存在下で測定した。インキュ ベーションした後、５０ｍＭ Ｔrisおよび１０ｍＭ ＭgＣl2を含有する３.０ｍ ｌの冷緩衝液（ｐＨ７.５）で反応を停止した。ＷhatmanＧＦ／Ｃ濾紙を通して 濾過し、Ｂrandelセルハーベスターを用いてフィルターを３ｍｌの冷緩衝液で５ 回洗浄することにより膜結合放射活性を遊離リガンドから分離した。濾紙を７５ ％の効率でガンマカウンターで計測した。本発明の化合物についてのＩＣ50は０ .３５ｎｍないし４０μＭの範囲である。 ＩＩ．Ｉn Ｖitro血管平滑筋活性 ラット大動脈から結合組織および付着脂肪を除き、約３ないし４ｍｍの長さの 環状セグメントに切断する。血管リングを以下の組成（ミリモル）のＫrebs−炭 酸水素塩溶液を入れた組織浴室（１０ｍｌ）中に吊るす：ＮaＣl、１１２.０； ＫＣl、４.７；ＫＨ2ＰＯ4、１.２；ＭgＳＯ4、１.２；ＣaＣl2、２.５；ＮaＨ ＣＯ3、２５.０；およびデキストロース、１１.０。組織浴溶液を３７℃に維持 し、連続して９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を通気する。大動脈の静止張力を１ｇに維持 し、２時間平衡化させ、その期間中、浴溶液を１５ないし２０分ごとに入れ替え る。等張力をＧrass ＦＴ０３応力−変換トランスデューサーを有するベックマ ンＲ−１１ダイノグラフで記録する。ＥＴ−１または他の収縮作用物質に対する 累積濃度応答曲線を作用物質を段階的に添加する方法により求める。ＥＴ−１濃 度は前の濃度で定常状態収縮応答を生じた後にのみ増加する。各組織において１ つだけＥＴ−１に対する濃度応答曲線を得る。ＥＴレセプターアンタゴニストを 、収縮作用物質に対する濃度応答の始まる３０分前に対の組織に添加する。 ＥＴ−１誘発血管収縮を、各実験の始めに測定する各組織についての６０ｍＭ ＫＣlにより得られる応答のパーセンテージで表す。データを平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.と して表す。競合するアンタゴニストの解離定数（Ｋｂ）を、Ａrunlakshanaおよ びＳchildの標準法により測定する。本発明の化合物の効力範囲は、２.４ｎＭな いし１０μＭの範囲である。 本発明の化合物を配合した医薬使用の処方は、多種の成分と共に種々の形態に て調製できる。かかる処方の例を以下に示す。 吸入処方 式（Ｉ）の化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量した用量の吸入器よりエ アロゾル化し、一使用当たりの所望の量の薬物をデリバリーする。 錠剤 成分 錠剤当たり １．活性成分 ４０ｍｇ （式Ｉの化合物） ２．トウモロコシ澱粉 ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸Ｍｇ １.３ｍｇ 錠剤化操作： 工程１：成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドす る。 工程２：各々添加した後、注意して混合しながら、工程１のブレンド中に少しず つ十分な量の水を加える。塊が湿式顆粒に変化するコンシステンシーになるまで 、そのように水を添加して混合する。 工程３：その湿式塊を、Ｎo.８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを用いる振 動式造粒器を通して顆粒に換える。 工程４：その湿式顆粒を乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥 する。 工程５：その乾式顆粒を成分５で滑らかにする。 工程６：その滑らかにした顆粒を適当な造粒プレスで圧縮する。 非経口処方 非経口投与用の医薬組成物は、適量の式Ｉの化合物を加熱しながらポリエチレ ングリコールに溶かすことで調製する。ついで、この溶液を注射用水で（１００ ｍｌまで）希釈する。ついで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターを介して 濾過することで滅菌し、滅菌容器に密封する。 以下の実施例は例示であって、本発明の化合物を限定するものではない。 記載例１ ４,４−ジメチル−２−（２−［２,４−ジメトキシフェニル］フェニル）−２− オキサゾリン １−ブロモ−２,４−ジメトキシベンゼン（３.６５ｇ、１６.８ミリモル）の ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を２０分間にわたって滴下しながら、マグネシウム粉 末（４０９ｍｇ、１６.８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液（２ないし ３個のヨウ素結晶を含有）を加熱した。添加終了後、混合物を１.２５時間還流 し、ついで室温に冷却した。グリニャール溶液をシリンジを介して２−（２−メ トキシフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,１９ ７８，４３，１３７２；２.５０ｇ，１２.９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中 溶液に室温で移し、その混合物を室温で４２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ ム溶液を加え、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。その抽出液を乾燥（炭 酸カリウム）して濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４０− ６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）に付して精製し、粘性油として標記化 合物を得た；収量４.０２９ｇ（８４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.２６（６Ｈ，ｓ）、３.７１（３Ｈ，ｓ），３.７ ８（２Ｈ，ｓ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、６.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ） 、６.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２および８.２Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８.２Ｈｚ）、７.２６−７.４９（３Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２８.１、５５.３、６６.９、７９.４、９８.１、 １０３.８、１２３.６、１２６.７、１２８.９、１２９.７、１３０.２、１３０ .５、１３１.２、１３７.９、１５７.３、１６０.３、１６４.０ｐｐｍ． ＩＲ（薄層フィルム）：１６４５、１６１２ｃｍ-1． ＭＳ（ＣＩ）：３１２（ＭＨ+）、ＨＲＭＳ３１２.１５９９、 Ｃ19Ｈ21ＮＯ3＋Ｈとしての計算値３１２.１５９９。 記載例２ ２−（２,４−ジメトキシフェニル）ベンズアルデヒド ４,４−ジメチル−２−（２−［２,４−ジメトキシフェニル］フェニル）−２ −オキサゾリン（３.８８ｇ、１２.５ミリモル）とヨウ化メチル（６.２ｍｌ） のニトロメタン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下、７０℃で一夜にわたって加温 した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去してガム状物を形成させ、それ をジクロロメタン／ジエチルエーテルに溶かし、ついで再び濃縮して泡沫体を得 た。 その泡沫体を、エタノール（３５ｍｌ）中、アルゴン下、室温で攪拌し、ホウ 水素化ナトリウム（２９０ｍｇ）を１０分間にわたって少しずつ加えた。１時間 攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ）をさらに加え、攪拌を室温でさ らに１時間続けた。エタノールをロータリーエバポレーター上で除去し、残りを ２Ｎ ＨＣl（６０ｍｌ）中で攪拌した。２時間後、混合物を水とジエチルエーテ ル／酢酸エチル／ジクロロメタンの間に分配した。水層をさらなる酢酸エチルで 抽出し、合した抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、 ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して褐色ガム状物を得た。この物質を ジエチルエーテルでトリチュレーションし、そのエーテル溶液を濃縮して橙色油 を得た。得られたガム状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）／２Ｎ ＨＣl（３０ｍｌ）中で １時間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去し、水性残さを前 記のように後処理して褐色油を得、それを前記の単離した橙色油と合した。シリ カゲル上のカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）に 付して橙色ガム状物として標記化合物を得、それは放置するとゆっくりと固化し た。収量１.４２３ｇ（４７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３.７２（３Ｈ，ｓ）、３.８７（３Ｈ，ｓ），６. ５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４および８. ５Ｈｚ）．７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｍ）、７.４ ４（１Ｈ，ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.７およ び７.７Ｈｚ）、９.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ）ｐｐｍ．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５５.４、５５.５、９８.５、１０４.９、１１９. ５、１２６.６、１２７.４、１３１.４、１３２.０、１３３.６、１３４.２、１ ４１.７、１５７.６、１６１.４、１９２.８ｐｐｍ． ＩＲ（薄層フィルム）：１６９０ｃｍ-1． ＭＳ（ＣＩ，アンモニア）：２４３（ＭＨ+）、２６０（ＭＮＨ4 +），ＨＲＭＳ ２４２.０９４３（Ｍ+）、Ｃ15Ｈ14Ｏ3として計算値２４２.０９４３。 記載例３ ３−プロピルオキシベンジルアルコール 方法Ａ ３−ヒドロキシベンジルアルコール（５.８０５ｇ、４６.８ミリモル）の乾燥 ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ 分散液、１.９０８ｇ、４７.７ミリモル、ｎ−ヘキサンで予備洗浄）の乾燥ジメ チルホルムアミド（６０ｍｌ）中懸濁液に１５分間にわたって加えた。添加終了 後、混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで１−ヨードプロパン（１１．９ｇ、 ６.９ｍｌ、７０.２ミリモル）をシリンジを介して添加した。混合物を室温で５ 時間攪拌し、ついで２Ｎ ＨＣlで注意してクエンチした。該溶液を２Ｎ ＨＣlと 酢酸エチルの間に分配し、その生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出液を５％水 酸化ナトリウム溶液、水、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで連続 的に洗浄した。 乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発を行い、粗生成物を得た。シリカゲル上 のフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサンで 溶出）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た。収量６.３１９ｇ（８ １％）。 方法Ｂ ３−ヒドロキシ安息香酸（１０.０ｇ、０.０７２モル）、炭酸カリウム（２２ .０ｇ、０.１５９モル）および１−ヨードプロパンのアセトン（８００ｍｌ）中 混合物を２４時間還流した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター 上で濃縮し、濃縮物を水とジエチルエーテルの間に分配した。水層をジエチルエ ーテルで抽出し、合した抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで 洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。シリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０−５０％ジエチルエーテルで溶出 ）に付して（３−プロピルオキシ）安息香酸プロピルを得た。収量３.０３１ｇ 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.０５（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.７３−１.８９（４Ｈ，ｍ）、３.９７（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、４.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、７.０９（１Ｈ，ｄ ｄｄ，Ｊ＝１.１，２.８および８.３Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２Ｈ ｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.４および２.５Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｍ ）ｐｐｍ。 ０℃のＬiＡlＨ4（６８０ｍｇ、１７.９ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（ ６０ｍｌ）中懸濁液に、（３−プロピルオキシ）安息香酸プロピル（２.９４８ ｇ、１３.３ミリモル）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）中溶液を２０分間にわ たって滴下した。添加終了後、該混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。過剰な ＬiＡlＨ4をメタノール（２ｍｌ）、水（４ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウ ム溶液（４ｍｌ）を滴下することにより破壊した。混合物をセライトを介して濾 過し、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して清澄な油状物の 標記化合物を得た。収量２.１０１ｇ（９５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.８１（２ Ｈ，ｍ）、３.９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.６７（２Ｈ，ｓ）、６.８ １−６.９４（３Ｈ，ｍ）、７.２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）ｐｐｍ． ＩＲ（薄層フィルム）：３３４０ｃｍ-1（ブロード）。 記載例４ ２−ヨード−３−プロピルオキシベンジルアルコール ３−プロピルオキシベンジルアルコール（６.３１ｇ、３８.０ミリモル）の乾 燥ｎ−ヘキサン（１６０ｍｌ）／ジエチルエーテル（２１ｍｌ）の懸濁液を、ア ルゴン下、−７８℃で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、 ５２.２ｍｌ、８３.５ミリモル）で処理した。−７８℃で３０分間攪拌した後、 冷却浴を取り外し、混合物を室温で３.５時間攪拌した。該溶液を−７８℃に再 び冷却し、ヨウ素のｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）／ジエチルエーテル（２０ｍｌ ）中混合物をゆっくりと加えた。添加終了後、混合物を放置して室温とし、つい で１時間激しく攪拌した。水（２０ｍｌ）を注意して加え、反応物をクエンチし 、その混合物を酢酸エチルと１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液の間に分配した 。生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出液を１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液 および水で洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。シリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーに付して白色固体の標記化合物を得た。収量７. ７６２ｇ（７０％）。融点７５−７５.５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.８７（２ Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，Ｄ2Ｏと交換）、４.００（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、４.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，Ｄ2Ｏと交換）、 ６.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４および８.３Ｈｚ）７.０６（１Ｈ，ｍ）、７. ２９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． ＩＲ（ＫＢｒ盤）：３２８０ｃｍ-1（ブロード） 元素分析：Ｃ10Ｈ13ＩＯ2として、 測定値（％）；Ｃ４１.４、Ｈ４.４３ 計算値（％）；Ｃ４１.１２、Ｈ４.４９。 記載例５ ２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニルボロン酸 攪拌かつ緩やかに還流したマグネシウム粉末（３８２ｍｇ、１５.７ミリモル ）の２ないし３個のヨウ素結晶を含有するＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、２− ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（ＷＯ９３／０８７９９、 ４.３９ｇ、１５.０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に滴下した。添加終 了後、混合物を１.２５時間還流し、冷却し、ついで−７８℃のホウ酸トリメチ ル（３.１１ｇ、３.４０ｍｌ、３０.０ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）の 攪拌溶液にカニューレを介して移した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、つ いで冷却浴を取り外し、攪拌を室温でさらに２時間続けた。混合物をジエチルエ ーテルと１Ｎ ＨＣl（２００ｍｌ）の間に分配し、生成物をジエチルエーテル中 に抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して黄色 固体を得た。加温したジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンでトリチュレーションし 、乾燥した後、クリーム色固体として標記化合物を得た。収量２.１５９ｇ（５ ６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３.８３（３Ｈ，ｓ）、５.１１（２Ｈ，ｓ）、５.５ ７（２Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏと交換）、６.５３−６.６０（２Ｈ，ｍ）、７.３３−７. ４７（５Ｈ，ｍ）７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）ｐｐｍ。 記載例６ ２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−プロピルオキシベン ジルアルコール ２−ヨード−３−プロピルオキシベンジルアルコール（１.０２ｇ、３.４８ミ リモル）、２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニルボロン酸（９９９ｍｇ、 ３.８３ミリモル）、Ｐd(ＰＰh3)4（２００ｍｇ、０.１７３ミリモル）および２ Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３.５ｍｌ、７.９６ミリモル）の混合物を、アルゴン下 、トルエン（２０ｍｌ）／エタノール（５ｍｌ）中にて還流した。５時間後、さ らに７０ｍｇのボロン酸を加え、還流をさらに１時間続けた。混合物を冷却し、 ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、ブライン、５％水性水酸化ナトリウ ム溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、ついで乾燥して濃縮した。シリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色ガム状物として標記化合物を 得た。収量１.０７２ｇ（８１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.５１−１ .６４（２Ｈ，ｍ）、２.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０および７.７Ｈｚ，Ｄ2Ｏ と交換）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、３.８３（２Ｈ，ｍ）、４.３２（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝７.７および１２.１Ｈｚ）、４.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８および１２ . ２Ｈｚ）、４.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ）、４.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １２.１Ｈｚ）、６.５９（２Ｈ，ｍ）、６.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２および ８.３Ｈｚ）、７.０４−７.３７（８Ｈ，一連のｍ）ｐｐｍ。 ＩＲ（薄層フィルム）：３９６（ＭＮＨ4 +）、３７８（ＭＮＨ4 +−Ｈ2Ｏ）、３ ６１（ＭＮ+−Ｈ2Ｏ）、ＨＲＭＳ ３７８.１８３１（Ｍ+）、Ｃ24Ｈ26Ｏ4とし て、計算値３７８.１８３１ 記載例７ ２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−プロピルオキシベンジル アルコール 記載例６のベンジルエーテル（７１７ｍｇ）および炭素上１０％パラジウム（ ２５０ｍｇ）のエタノール（６５ｍｌ）中混合物を水素１気圧下で震とうした。 ３０分後、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグ ラフィー（ｎ−ヘキサン中３０−４０％酢酸エチルで溶出）に付し、標記化合物 を白色固体として得た。収量４３２ｍｇ（７９％）。融点１０１.５−１０３℃ （クロロホルム）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.６４（２ Ｈ，ｍ）、１.７（１Ｈ，ブロード ｓ，Ｄ2Ｏと交換）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、 ３.８９（２Ｈ，ｍ）、４.４５（２Ｈ，ｓ）、５.３（１Ｈ，ブロード ｓ，Ｄ2 Ｏと交換）、６.５７（２Ｈ，ｍ）、６.９７（２Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）ｐｐｍ． ＩＲ（ＫＢｒ盤）：３４３５、３１８０ｃｍ-1 元素分析：Ｃ17Ｈ20Ｏ4として、 測定値（％）；Ｃ７０.９７、Ｈ７.０５ 計算値（％）；Ｃ７０.８１、Ｈ６.９９． ＭＳ（Ｃｌ）：３０６（ＭＮＨ4 +）、２８９（ＭＨ+）、２７１(ＭＨ+−Ｈ2Ｏ) 。 記載例８ ５−メトキシ−２−（２−ホルミル−６−プロピルオキシフェニル）フェノキシ 酢酸エチル 記載例７のジオール（４０１ｍｇ、１.３９ミリモル）および水素化ナトリウ ム（鉱油中６０％分散液、６１ｍｇ、１.５３ミリモル）の混合物を、アルゴン 下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中室温で攪拌した。２０分後、ブロモ酢酸エチル（ ２４４ｍｇ、０.１６２ｍｌ、１.４６ミリモル）を加え、攪拌を室温でさらに２ ０分間続けて後処理した。混合物を１０％水性ＨＣlでクエンチし、生成物を酢 酸エチル中に抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネ シウム）して濃縮した。この生成物を、ジクロロメタン（４ｇ）中、二酸化マン ガン（４ｇ）と一緒に室温にて３.５時間攪拌した。混合物をセライトを介して 濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２ ５％酢酸エチルで溶出）に付し、標記化合物を粘性油として得た。収量３７３ｍ ｇ（７２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、１.２２（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.６４（２Ｈ，ｍ）、３.８４（３Ｈ，ｓ）、３.８ ９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.４ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，ＡＢ系の部分）、４.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ６.２Ｈｚ，ＡＢ系の部分）、６.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、６.６２（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.３および８.４Ｈｚ）、７.１５−７.１９（２Ｈ，ｍ）、７ .４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０.８および８.０Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １.３および７.９Ｈｚ）、９.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ）ｐｐｍ． ＩＲ（薄層フィルム）：１７５７、１７５４ｃｍ-1 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｏ6として、 測定値（％）；Ｃ６７．５８、Ｈ６．６５ 計算値（％）；Ｃ６７．７３、Ｈ６．５０． ＭＳ（Ｃｌ）：３９０（ＭＮＨ4 +）、３７３（ＭＨ+）。 記載例９ １−ブロモ−２−メトキシメトキシ−４−メトキシベンゼン １−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン（５.００ｇ、２４.６０ ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、アルゴン下、０℃で６０％水素化ナトリウム（１ .９７ｇ、４９.２０ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、つい でその混合物に９０％ブロモメチルメチルエーテル（４.１０ｇ、２９.５０ミリ モル）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応物を水でクエンチした。混合物 を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグ ネシウム）した。溶媒を除去し、標記化合物を油状物として得た（６.５ｇ、定 収量）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.４１（ｄ，２Ｈ）、６.７６（ ｄ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２ Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）。 記載例１０ ２−メトキシメトキシ−４−メトキシボロン酸 １−ブロモ−２−メトキシメトキシ−４−メトキシベンゼン（６.１０ｇ、２ ４.６３ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、ヘキサン中１.６Ｍ ｎ− ブチルリチウム（１５.４ｍｌ、２４.６３ミリモル）を、アルゴン下、−７８℃ で加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチ ルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。 減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を固体として得た（４.５０ｇ、８７％）。 ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.７６（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１ Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）i、５.７５（ｓ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、３ .８３（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）。 記載例１１ ２−ヨード−３−プロピルオキシベンズアルデヒド ２−ヨード−３−プロピルオキシベンジルアルコール（２.９０ｇ、９.９３ミ リモル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、室温で活性二酸 化マンガン（４.２０ｇ、０.０２１ミリモル）を加えた。室温で２４時間攪拌し た後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、１：４酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物を油状物とし て得た（２.０８ｇ、回収された出発物質によれば収率８６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０.２（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ ｄｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２ （ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９ ２（６重線、２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。 記載例１２ １−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンゼン セサモール（sesamol）（１０.００ｇ、０.０７２モル）のＤＭＦ（５０ｍｌ ）中溶液に、アルゴン下、室温で水素化ナトリウム（２.０８ｇ、０.０８７モル ）を加えた。１時間攪拌した後、該混合物をヨードメタン（１３.５０ｍｌ、０. ２２モル）と反応させ、さらに１８時間攪拌した。溶媒を除去して、残さを酢酸 エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標記化合 物を暗褐色油として得た（１０.５０ｇ、９６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６.７０（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、６.３０（ｄｄ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、３. ９０（ｓ,３Ｈ）；ＴＬＣ Ｒｆ０.７２（シリカゲル，１：１エーテル：ヘキサ ン）。 記載例１３２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒド オキシ塩化リン（３.００ｍｌ、０.０３３モル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液 に、０℃で１−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンゼン（２.００ｇ、０. ０１３モル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を添加した。６０℃で１８時間攪拌した 後、混合物を０℃に冷却し、ついで水（５００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過 して乾燥させた。標記化合物を黄色固体として収集した（２.２０ｇ、９２％） 。ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０.２２（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ ）；融点：１１０℃。 記載例１４ ２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチ ル ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（１６.００ｇ、０ .０８９モル）、マロン酸ジエチル（１５.００ｍｌ、０.０９０モル）、ピペリ ジン（４.４０ｍｌ、０.０４４モル）および酢酸（２.５０ｍｌ、０.０４５モル ）のベンゼン（７５ｍｌ）中溶液を、Ｄean-Ｓtark装置を装備した還流器で２４ 時間攪拌した。溶媒を除去した後、粗残さを酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナ トリウム溶液および水で洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去した 後、残さをフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付 して標記化合物を黄色固体として得た（２６.００ｇ、９１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，４Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｍ，６Ｈ） ；融点：１１８℃。 記載例１５ ２−（４,５−メチレンジオキシ−２−メトキシベンジル）マロン酸ジエチル ２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエ チル（２３.４０ｇ、０.０７３モル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、ホ ウ水素化ナトリウム（２.８０ｇ、０.０７３モル）を加え、混合物を室温で５時 間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し た。合した有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて油状物として表 記化合物を得た（２０.３０ｇ、８６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.４５（ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ） 、７.２０（ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｍ， ４Ｈ）、３.４０（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｍ，６Ｈ）。 記載例１６ ２−（４,５−メチレンジオキシ−２−メトキシベンジル）マロン酸エチル水素 ２−（４,５−メチレンジオキシ−２−メトキシベンジル）マロン酸ジエチル （２０.００ｇ、０.０６６モル）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に、水酸化カ リウム（３.５０ｇ、０.０６６モル）の水（２５ｍｌ）中溶液を加えた。その溶 液を６時間還流温度で攪拌した。冷却後、水層をエーテルで洗浄し、濃ＨＣlで ｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム ）し、濃縮して黄色固体として表記化合物を得た（１７.３０ｇ、８９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０.２０（ｂ，１Ｈ）、６.６８ （ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２ Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｄｄ，２Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９７.０［Ｍ＋Ｈ］+。 記載例１７ ２−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシ）フェニル−３−プロピルオキシベ ンズアルデヒド ２−メトキシメトキシ−４−メトキシボロン酸（２.４５ｇ、１１.６０ミリモ ル）および２−ヨード−３−プロピルオキシベンズアルデヒド（２.２４ｇ、７. ７２ミリモル）のベンゼン／酢酸エチル（各々、２０／４ｍｌ）の溶液に、０. ２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｇ、０.００９モル、水４ｍｌ中）の水溶液を加え、続 いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.４５ｇ、０. ３９ミリモル、５モル％）を加えた。反応物を還流温度で１４時間攪拌した。混 合物を室温に冷却し、ついで１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、水、ブラ インで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去した後、残さをフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５酢酸エチル／ヘキサン）に付し、 固体として表記化合物を得た（２.２ｇ、８６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８８ｄ，Ｊ−８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１ （ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０ ２（ＪＡＢ＝６.８Ｈｚ，△δ＝３０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈ ｚ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６４（６重線， ２Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。 記載例１８ ２−（ブロモメチル）安息香酸メチル ２−メチル安息香酸メチル（３.００ｇ、２０.０ミリモル）の四塩化炭素（１ ５ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３.５５ｇ、２０.００ミリモル ）を加えた。反応物を還流温度で３時間攪拌した。混合物を冷却し、ついで１： １酢酸エチル／ヘキサンの間に分配し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、 乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧下で溶媒を除去し、黄色がかった液体とし て表記化合物を得た（４.７０ｇ、定収量）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.５４− ７.３５（ｍｍ，３Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）。 実施例１ ａ）(Ｅ)−３−[２−(２,４−ジメトキシフェニル)フェン−１−イル]−２−(３ ,４−メチレンジオキシベンジル)プロプ−２−エン酸エチル 記載例２のアルデヒド（１.３０５ｇ、５.３８ミリモル）、２−エトキシカル ボニル−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロパン酸（５.７４０ｇ、 ２１.６ミリモル）、ピペリジン（２３０ｍｇ、０.２６７ｍｌ、２.７０ミリモ ル）および安息香酸（１０ｍｇ）のベンゼン（６０ｍｌ）中混合物を、アルゴン 下、Ｄean-Ｓtarkトラップで一緒に還流した。２２時間後、ベンゼンをロータリ ーエバポレーターで除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィー（イソヘ キサン中１５−２０％酢酸エチルで溶出）に付して粘性ガム状物として表記化合 物を得た。収量１.８３８ｇ（７６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、３.６８（２ Ｈ，ｓ）、３.７１（３Ｈ，ｓ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、４.０９（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７.１Ｈｚ）、５.８９（２Ｈ，ｓ）、６.５０−６.５９（４Ｈ，ｍ）、６. ６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０および７. ９Ｈｚ）、７.２５−７.３９（４Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４.０、３２.７、５５.２、５５.３、６０.４、 ９８.５、１００.６、１０４.２、１０８.０、１０８.６、１２０.７、１２２. １、１２６.８、１２８.０、１２８.２、１３０.６、１３１.７、１３３.７、１ ３５.０、１３８.７、１４１.０、１４５.５、１４７.５、１５７.３、１６０. ３、１６８.０ｐｐｍ。 ＩＲ（薄層フィルム）：１７０８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４４６（Ｍ+）、４６９（ＭＮａ+）、ＨＲＭＳ ４４６.１７ ２６、Ｃ27Ｈ26Ｏ6計算値として、４４６.１７２９。 ｂ）(Ｅ)−３−[２−(２,４−ジメトキシフェニル)フェン−１−イル]−２−(３ ,４−メチレンジオキシベンジル)プロプ−２−エン酸 実施例１（ａ）のエチルエステル（４５７ｍｇ、１.０２３ミリモル）のイソ プロパノール（１０ｍｌ）／５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）の溶液を５時間 還流した。イソプロパノールをロータリーエバポレーターで除去し、残さを酢酸 エチルで洗浄し、２Ｎ ＨＣlでｐＨ３.０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。 合した抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して生成物（回収率が低い） を得た。そこで、最初の酢酸エチル洗浄液を２Ｎ ＨＣlと一緒に震とうし、つい で最初のバッチの単離した生成物と合した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発 し、つづいてシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０：１ クロロホルム−メ タノールで溶出）に付し、白色泡沫体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶 し、白色固体として表記化合物を得た。収量２２４ｍｇ（５２％）。融点１７１ −１７２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３.７０（５Ｈ，ｓ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、５.９ １（２Ｈ，ｓ）、６.５１（１Ｈ，ｓ）、６.５３−６.６１（３Ｈ，ｍ）、６.７ ０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.４および７.４Ｈ ｚ）、７.２３−７.４０（４Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３２.４、５５.３、９８.７、１００.８、１０４. ４、１０８.２、１０８.６、１２０.７、１２１.９、１２６.９、１２８.１、１ ２８.７、１２９.３、１３１.０、１３１.７、１３３.４、１３４.６、１３８. ９、１４３.７、１４５.７、１４７.６、１５７.４、１６０.７、１７３.６ｐｐ ｍ。 ＩＲ（ＫＢｒ盤）：３４００−２６００（ブロード）、１６７９ｃｍ-1。ＭＳ（ ＦＡＢ）：４４１（ＭＮａ+）、４６３（Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ）、ＨＲＭＳ ４１９. １４９３（ＭＨ+）、Ｃ25Ｈ22Ｏとして、計算値４１９.１４９５。 実施例２ ａ）(Ｅ)−３−[２−(２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェン−１−イル )−３−プロピルオキシフェニル]−２−(３，４−メチレンジオキシベンジル)プ ロプ−２−エン酸エチル 記載例８のアルデヒド（３６２ｍｇ、０.９７２ミリモル）、２−エトキシカ ルボニル−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロパン酸（１.２９４ｇ 、４.８６ミリモル）、ピペリジン（４１.４ｍｇ、０.０４８ｍｌ、０.４８６ミ リモル）および安息香酸（〜５ｍｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）中混合物を、Ｄea n-Ｓtarkトラップで還流した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残さをシリカゲル 上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）に付して粘 性油状物として表記化合物を得た。収量４３２ｍｇ（７７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４ＨZ）、１.１２（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１.６１（ ２Ｈ，ｍ）、３.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，ＡＢ系の部分）、３.７４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，ＡＢ系の部分）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、３.８ ６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.１ ８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.４５（２Ｈ，ｓ）、５.８９（２Ｈ，ｓ） 、６.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、６.５３−６.６１（３Ｈ，ｍ）、６. ６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.９０−６.９８（３Ｈ，ｎ）、７.２３（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.５８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ． ＩＲ（薄層フィルム）：１７６０、１７３０、１７０６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＣＩ）：５９４（ＭＮＨ4 +）、ＨＲＭＳ ５７６.２３５７（Ｍ+）、Ｃ33 Ｈ36Ｏ9として、計算値５７６.２３５９。 ｂ）(Ｅ)−３−[２−(２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェン−１−イル )−３−プロピルオキシフェニル]−２−(３,４−メチレンジオキシベンジル)プ ロプ−２−エン酸 実施例２（ａ）のジエステル（４２５ｍｇ）および３Ｎ1ＮaＯＨ（１０ｍｌ） を、エタノール（１５ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で２０分間還流した。エタノ ールをロータリーエバポレーターで除去し、水性残さを水（〜１００ｍｌ）で希 釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで１０％水性ＨＣlでｐＨ２に酸性化し た。酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。合した抽出物を 水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサ ンから再結晶し、白色粉末を得た。収量３４２.５ｍｇ。融点１０９.５−１１１ ℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１.５ ２（２Ｈ，ｍ）、３.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，ＡＢ系の部分）、３. ６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，ＡＢ系の部分）、３.７７（３Ｈ，ｓ）、３ .８４（２Ｈ，ｍ）、４.４９（２Ｈ，ｓ）、５.９６（２Ｈ，ｓ）、６.４８−６ .５９（４Ｈ，ｍ）、６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、６.８４（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.０１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｓ ）、１２.５５（２，ブロード ｓ）ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１０.２、２１.９、３２.２、５５.０、６５. ２、６９.３、９９.４、１００.６、１０５.０、１０８.０、１０８.２、１１２ .４、１１７.４、１１９.８、１２０.２、１２７.３、１２７.９、１３１.０、 １３２.２、１３３.６、１３６.１、１３９.６、１４５.２、１４７.２、１５６ .２、１５６.７、１５９.７、１６８.６、１６９.８ｐｐｍ ＩＲ（ＫＢｒ盤）：３５００−２３００（２９６０，２９２０，２８６０，２５ ４０にピークを有するブロードなバンド）、１７１５、１６９５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＯＢＡ−Ｎａ）：５４３（ＭＮａ+）、５６５（Ｍ−Ｈ＋２Ｎ ａ+）、５８６（Ｍ−Ｈ−３Ｎａ+）、Ｃ29Ｈ28Ｏ9計算値５２０。 実施例３ ａ）(Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−メトキシメトキシ−４−メトキ シ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキ シフェニル)メチル]プロプ−２−エン酸エチル ２−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシ）フェニル−３−プロピルオキシ ベンズアルデヒド（２.００ｇ、６.０４ミリモル）および２−（４,５−メチレ ンジオキシ−１−メトキシベンジル）マロン酸水素エチル（３.５８ｇ、１２.１ ０ミリモル）のベンゼン（２５ｍｌ）中溶液に、ピペリジン（０.３０ｍｌ、３. ０３ミリモル）を、続いて酢酸（０.１７ｍｌ、３.０３ミリモル）を室温で加え た。反応物を９０℃で２２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで水で分配した 。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。減圧下で溶媒 を除去した後、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４酢酸 エチル／ヘキサン）に付し、油状物として表記化合物を得た（２.６８ｇ、７４ ％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｔ ，１Ｈ）、６.９６−６.８７（ｍｍ，３Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.５２（ ｄ，２Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｑ，２Ｈ ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５ ９（６重線、２Ｈ）、１.１３（ｔ，３Ｈ）、０.８２（ｔ，３Ｈ）。 ｂ）(Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−ヒドロキシ−４−メトキシ]フ ェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェ ニル)メチル]プロプ−２−エン酸エチル (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロピルオキシ−２−（２−メトキシメトキシ−４−メ トキシ）フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸エチル（２.６８ｇ、４.４８ミリモル ）のメタノール（１００ｍｌ）中懸濁液に、濃ＨＣl（０.０７０ｍｌ、２.３０ ミリモル）を加えた。反応物を還流温度で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、 ついで水性炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を１：１酢酸エチル／ヘキサ ンで抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し た。減圧下で溶媒を除去した後、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル、１： ３酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表記化合物を固体として得た（２.３０ｇ、 ９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.４７（ｓ，１Ｈ） 、７.０（ｄｄ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，２Ｈ）、６.５ １（ｍ，２Ｈ）、５.８８（ｄ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｍ， ２Ｈ）、３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、 ３. ７４（ｄ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、１.５７（６重線，２Ｈ）、１.１５ （ｔ，３Ｈ）、０.９０（ｔ，３Ｈ）。 ｃ）(Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[（２−メトキシカルボニルフェニル ）メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ− ４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]プロプ−２−エン酸エチル (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロピルオキシ−２−[２−ヒドロキシ−４−メトキシ] フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフ ェニル)メチル]−２−プロペン酸エチル（０.１４ｇ、０.２８ミリモル）および ２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０.９５ｇ、０.４２ミリモル）のＤＭＦ （４ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、０℃で６０％水素化ナトリウム（０.０２２ ｇ、０.５５ミリモル）を加えた。０℃で２.５時間攪拌した後、反応物を水でク エンチした。混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで抽出し、合した有機抽出液 をブラインで洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）した。減圧下で溶媒を除去した後 、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５酢酸エチル／ヘキ サン）に付して表記化合物を油状物として得た（０.１９ｇ、９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ ｓ，１Ｈ）、７.３９−７．１８（ｍｍ，４Ｈ）、７.０(ｄ，１Ｈ)、６.９２（ ｔ，２Ｈ）、６.５５（ｍ，２Ｈ）、６.４４（ｄ，２Ｈ）、５.８４（ｓ，２Ｈ ）、５.３７（ｄ，２Ｈ）、４.０６（ｑ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８ ４（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.７０(ｍｍ，２Ｈ)、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.６ １（ｍ，１Ｈ）、１.５６(ｍ，２Ｈ)、１.０９（ｔ，３Ｈ）、０.７６（ｔ，３ Ｈ）。 ｄ）(Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[（２−カルボキシフェニル）メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロピルオキシ−２−[（２−メチルカルボニルフェニル ） メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸エチル（０.１９ｇ、 ０.２７ミリモル）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、１０％水酸化ナトリウム （２ｍｌ）を加えた。反応物を還流温度で１６時間攪拌した。混合物を冷却し、 ６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合 した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。減圧下で溶 媒を除去した後、表記化合物を固体として得た（０.１５ｇ、８９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.７１（ ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７. １６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６. ９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６. ５２（ｍ,２Ｈ）、６.４６（ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.８４（ｄｄ，Ｊ＝ ５.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４３（ＪＡＢ＝１５Ｈｚ，△δ＝４０Ｈｚ，２Ｈ）、３ .８８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ ）、３.２２（ＪＡＢ＝１６Ｈｚ，△δ＝７９Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５（６重線， ２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６２７［ Ｍ＋Ｈ］+； 融点：９６−１００℃；元素分析（Ｃ36Ｈ34Ｏ10×０.５Ｈ2Ｏ） 計算値（％）Ｃ、６８.０２；Ｈ、５.５５：測定値（％）Ｃ、６７.９８;Ｈ、５ .４６。 実施例３の化合物をエナンチオマーの混合物として得、それを分離して以下の 化合物を得た： （＋）−(Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[（２−カルボキシフェニル） メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸；融点：９７−９９ ℃； （−）−(Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[（２−カルボキシフェニル） メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸。 以下の化合物を実施例１−３の一般的方法に従って製造した： ４． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−(２−カルボメトキシ−４−メトキ シ)フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキ シフェニル)メチル]−２−プロペン酸；融点：２０２.０−２０４.４℃。 ５． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[（２−Ｎ−フェニルスルホニル） カルボキシアミドメトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[( ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； 融点；１０２−１０４.０℃。 ６． (Ｅ)−３−[２−[２−(カルボキシフェニル)メトキシ−４−メトキシ]フ ェニルフェン−１−イル]−２−[２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェ ニル]メチル−２−プロペン酸；融点：２０９.０−２１０.０℃。 ７． (Ｅ)−３−[５−ベンジルオキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メ トキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４, ５−メチレンジオキシフェニル)メチル]プロペン酸；融点：２３２.０−２３４. ０℃。 ８． (Ｅ)−３−[３,４−メチレンジオキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニ ル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ −４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]プロペン酸；融点：２３８.０−２ ４０.０℃。 ９． (Ｅ)−３−[３−メトキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ −４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸；融点：８６−８９℃。 １０． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(５−テトラゾリル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸；融点：１０４.０−１１ ０.０℃。 １１． Ｅ−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシ−４−クロ ロフェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２− メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 １２． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−エチル−１Ｈ−テト ラゾール−５−イル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２ −[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン 酸；融点：１０５−１０９℃。 １３． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(３,４−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 １４． (Ｅ)−３−[４−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 １５． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−ヒドロキシメチルフ ェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メト キシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 １６． (Ｅ)−３−[５−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 １７． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシ−４−フ ルオロフェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[( ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸１ ８． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキジフェニル)メトキ シ−４−アミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 １９． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(カルボキシフェニル)メト キシ−４−ニトロ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２０． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ エトキシ)−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ− ４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２１． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル) メトキシ−４−ジメチルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキ シ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２２． (Ｅ)−３−[２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノカルボキシメトキシ)− ４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチ レンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２３． (Ｅ)−３−[２−[２−(Ｎ−フェニルスルホニル)メチレンカルバモイル −４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２４． (Ｅ)−３−[２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４− ジメチルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２５． (Ｅ)−３−[２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４− メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 ２６． (Ｅ)−３−[２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ−４−ジメチ ルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＢＸ 31/41 ＡＣＵ 31/41 ＡＣＵ Ｃ０７Ｄ 317/14 Ｃ０７Ｄ 317/14 405/12 ２５７ 405/12 ２５７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シャン，ジア−ニン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 スミスクライン・ビー チャム (72)発明者 マクファーソン，デイビッド・ティモシー イギリス、ケイティ18・５エックスキュ ー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレイト・バーグ、スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 コーベット，デイビッド・フランシス イギリス、ケイティ18・５エックスキュ ー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレイト・バーグ、スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 エリオット，ジョン・ダンカン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 スミスクライン・ビー チャム 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： [式中、 Ｒは後記するＡｒ基であり； Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｘ(ＣＨ2)pＡr、 または２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ基であり； Ｒ2は−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)yＲ5、−(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)yＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ) Ｒ5、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)yＮ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ)yＲ5 、−(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいテトラゾー ル−５−イルであり； Ｒ3はＸ(ＣＨ2)pＡrまたはＸ(ＣＨ2)pＲ4または式（ａ）： であり； Ａrは、式（ｂ）または（ｃ）： で示される基であるか、またはＡrはナフチル、インドリル、ピリジル、チエニ ル、フリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、 ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、 チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホ リニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジルであり；これ らの基はすべて置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のＲ7またはＲ8基 で置換されていてもよく； ＡはＣ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ4)2)mであり； Ｂは、各々独立して−ＣＨ2−または−Ｏ−であり； Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ5は水素であるかまたはＣ1-10アルキルもしくはＡr（それらは共に置換され ていなくても、または１もしくは２個のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ヒドロキシ、-ＸＣ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルキル、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいテト ラゾール−５−イルで置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ5は−Ｎ(Ｒ4 )2であり； Ｒ6は水素、Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｃ(Ｒ10)2Ｏ(ＣＯ)xＸＲ11、ＰＯ3(Ｒ11)2 、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ11、Ｓ( Ｏ)qＲ11、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｒ11)Ｓ(Ｏ)qＲ10、Ｃ(Ｏ) Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｎ(Ｒ11)2、Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)ＮＲ11 、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ11)Ｒ11、ＣＮ、−ＣＯ2(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ(Ｒ10)2Ｎ( Ｒ11)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、ＯＲ4またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいテ トラゾリルであり； Ｒ7およびＲ9は、独立して、水素、Ｒ10、ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)qＲ10 、Ｎ(Ｒ4)2、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨＣＯＲ4、Ｒ12ＣＯ2Ｒ11 、−Ｘ−Ｒ13−Ｙ、−Ｘ(ＣＲ4)pＯＲ4、Ｓ(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)pＸ−Ｒ13 、−Ｘ(ＣＨ2)pＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、(ＣＨ2)pＸＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10または −Ｘ(ＣＨ2)pＲ6（ここに、−Ｘ(ＣＨ2)pＲ6のメチレン基は、各々、置換されて いなくてもまたは１もしくは２個の−(ＣＨ2)pＡr基で置換されていてもよい） であり； Ｒ8は水素、Ｒ10、ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)qＲ10、Ｎ(Ｒ4)2、Ｂr、Ｆ 、 Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ4であり、ここにＣ1-5アルコキシは置換されていなく てもまたはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ10は水素またはＡr、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2-10アル キニル（それらはいずれも置換されていなくてもあるいは１またはそれ以上のＯ Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2もしくはハロゲンで置換されていてもよく）であるか 、またはＲ10はＮ(Ｒ4)2であり； Ｒ11は、独立して、水素またはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2- 8 アルキニル（それらはいずれも置換されていなくてもあるいは１またはそれ以 上のＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2、ＣＯ2Ｒ14、ハロゲンもしくはＸＣ1-5アルキルで置換され ていてもよく）であるか、またはＲ11は(ＣＨ2)pＡrであり； Ｒ12は二価Ａr、Ｃ1-10アルキレン、Ｃ1-10アルキリデン、Ｃ2-10アルケニレ ン、Ｃ2-10アルキニレンであり、それらはいずれも置換されていなくてもあるい は１またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2またはハロゲンで置換されて いてもよく； Ｒ13は結合手、Ｃ1-10アルキレン、Ｃ1-10アルケニレン、Ｃ1-10アルキリデン 、Ｃ1-10アルキニレン（それらはいずれも直鎖または分岐状であってもよい）ま たはフェニレンであり、それらはいずれも置換されていなくてもあるいは１また はそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ4)2、ＣＯＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよく ； Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-7アルキニルであ り； Ｘは(ＣＨ2)p、Ｏ、ＮＲ4またはＳ(Ｏ)qであり； ＹはＣＨ3またはＸ(ＣＨ2)pＡrであり； ｑは０、１または２であり； ｐは０ないし６の整数であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１ないし４であり； ｘは０ないし４であり； ｙは１または２であり； す] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２． Ｒが（ｂ）基である請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ7がＣ1-8アルコキシまたは−Ｘ(ＣＨ2)pＲ6（ここに、ＸはＯであり 、ｐは１または２であり、Ｒ6は−ＣＯ2Ｒ11、Ｎ(Ｒ11)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、− ＣＯＮＲ11ＳＯ2Ｒ10、Ｃ1-6で置換されていてもよいテトラゾリル、１またはそ れ以上のハロゲン、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯ2Ｒ11で置換されていてもよいフェニ ルから選択される）である請求項２記載の化合物。 ４． Ｒ9がＣ1-8アルコキシ、Ｎ(Ｒ4)2またはＮＯ2である請求項２または請求 項３記載の化合物。 ５． Ｒ8が水素である請求項２ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６． Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルコキシ、Ｘ(ＣＨ2)pＡrまたはメチレンジオキシで ある請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． Ｒ2が−(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4である請求項１ないし６のいずれか１つに記載 の化合物。 ８． Ｒ3が基Ｘ(ＣＨ2)pＡr、シクロヘキシルまたはＣ1-4アルキルである請求 項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。 ９． Ｒ3が基Ｘ(ＣＨ2)pＡr（ここに、Ａrは基（ｃ）である）である請求項８ 記載の化合物。 １０． 基（ｃ）において、ＡがＣＨ2であり、ＢがＯであり、Ｒ7が水素であ り、Ｒ8が水素またはＣ1-6アルコキシである請求項９記載の化合物。 １１． (Ｅ)−３−[２−(２,４−ジメトキシフェニル)フェン−１−イル]−２−(３, ４−メチレンジオキシベンジル)プロプ−２−エン酸； (Ｅ)−３−[２−(２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル)−３−プ ロピルオキシフェニル]−２−(３,４−メチレンジオキシベンジル)プロプ−２− エン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチ レンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−(２−カルボメトキシ−４−メトキシ) フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフ ェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[(２−Ｎ−フェニルスルホニル)カルボ キシアミドメトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メ トキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[(カルボキシフェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフ ェン−１−イル]−２−[２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル]メチ ル−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[５−ベンジルオキシ−２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチ レンジオキシフェニル)メチル]プロペン酸； (Ｅ)−３−[３,４−メチレンジオキシ−２−[(２−カルボキシフェニル)メト キシ−４−メトキジ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５ −メチレンジオキシフェニル)メチル]プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−メトキシ−２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ−４−メ トキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[(５−テトラゾリル)メトキシ−４−メ トキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[(２−エチル−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メ トキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシ−４−クロロフ ェ ニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキ シ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(３,４−メチレンジオキ シフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[４−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ，５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[５−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシ−４−フルオロ フェニル)メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メ トキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−アミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(カルボキシフェニル)メトキシ− ４−ニトロ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレ ンジオキジフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ )−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキ シ−４−ジメチルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ , ５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノカルボキシメトキシ)−４−メ トキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(Ｎ−フェニルスルホニル)メチレンカルバモイル−４− メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４−ジメチ ルアミノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレン ジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４−メトキ シ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキ シフェニル)メチル]−２−プロペン酸； (Ｅ)−３−[２−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ−４−ジメチルアミ ノ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキ シフェニル)メチル]−２−プロペン酸； から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。 １２． (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メ−トキシ−４,５−メ チレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸；および (Ｅ)−３−[３−ｎ−プロポキシ−２−[２−(２−ヒドロキシメチルフェニル) メトキシ−４−メトキシ]フェニルフェン−１−イル]−２−[(２−メトキシ−４ ,５−メチレンジオキシフェニル)メチル]−２−プロペン酸 から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。 １３． 式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）点線が結合手である式（Ｉ）の化合物を製造する場合、式（ＩＩ）： で示される化合物または（後記の）その保護形もしくは先駆体を、式（ＩＩＩ） ： ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記した式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物と反応させ、つづいて必要または所望により： （ｂ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、例えば、当該 分野にて周知の方法により、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物が基(ＣＨ2)xＣＯ2Ｒ4またはＣＯ2Ｒ11（ここに、 Ｒ4またはＲ11はアルキルである）を有する場合、Ｒ4またはＲ11が水素である対 応する化合物に変換し； （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合（例えば、Ｒ7 、Ｒ8またはＲ9において）、異なる基、例えば基(ＣＨ2)Ａr（ここに、Ａrは置 換されていてもよいフェニル）に変換し；および／または （ｃ）塩を形成すること を特徴とする製造方法。 １４． 請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容 される塩およびそのための医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。 １５． エンドセリンレセプターを拮抗する医薬の製造における、請求項１な いし１１のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 １６． 動物においてエンドセリンレセプターを拮抗する方法であって、それ を必要とする動物に請求項１に係る式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を投与することからなる方法。
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