JPH11513022A - エンドセリンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なイソオキサゾール類、オキサゾール類、チアゾール類、イソチアゾール類、イミダゾール類、これらの化合物を含む医薬組成物と、これらのエンドセリンレセプター拮抗剤としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリンレセプターアンタゴニスト 発明の分野 本発明は、イソオキサゾール類、オキサゾール類、チアゾール類、イソチアゾ ール類およびイミダゾール類、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこ れらのエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用に関する。 エンドセリン (ＥＴ) は、血管内皮によって合成され、放出される非常に強い 血管収縮性タンパク質である。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ −３の３つの異形体で存在する。［特記しない限り、「エンドセリン」は、いず れかまたはすべてのエンドセリンを意味する。］エンドセリンは、心臓血管シス テム、特に、冠、腎、大脳の循環において強い効果を有する。エンドセリンの高 い、または異常な放出は、平滑筋収縮に付随する心臓血管、大脳血管、呼吸器、 腎臓の病体生理学の病因と関連する。エンドセリンの高いレベルは、本態性高血 圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性硬化症、透析を受けている尿毒 症の患者の血漿中に報告されている。 エンドセリンは、インビボで血圧と心拍出量に顕著な効果を示す。ラットにお けるＥＴ（０．１から３ｎｍｏｌ／Ｋｇ）の静脈内ボーラス注射は、一時的に、 用量関連の降圧反応（０．５から２分続く）をもたらし、続いて、投薬後２ない し３時間上昇し続ける動脈血圧の持続的な用量依存性上昇をもたらす。ラットに おける３ｎｍｏｌ／Ｋｇ以上の用量は、しばしば致命的なものとなる。 エンドセリンが、腎血管床において優先的な効果を有するのは明らかである。 エンドセリンは、ＧＦＲ、尿量、尿中のナトリウムとカリウム排泄作用の有意な 減少を伴う、顕著な長く続く腎血液流の減少を起こす。エンドセリンは、心房性 ナトリウム利尿ペプチドを増加させるにもかかわらず、持続的な抗ナトリウム排 泄増加効果を示す。エンドセリンはまた、血漿中レニン活性を刺激する。これら の知見は、ＥＴが腎機能の調節に関与しており、急性腎不全、シクロスポリン腎 毒性、放射性コントラスト誘発の腎不全および慢性腎不全を含め様々な腎疾患に 関与していることを示すものである。 研究により、脳血管系はインビボにおいてエンドセリンの血管拡張効果、血管 収縮効果の両方に極めて感受性であることが明らかになった。それゆえ、ＥＴは 、クモ膜下出血の致命傷であることが多いまたはしばしばである脳血管痙攣の重 要なメディエーターでありうる。 ＥＴはまた、激しい無呼吸と虚血性病変のような直接的な中枢神経システム効 果を示す。これは、ＥＴが、脳梗塞、神経性の死の発生に寄与することを示唆す る。 ＥＴはまた、心筋虚血（Nichols ら,Br.J.Pharm.99:597-601,1989、Clozel an d Clozel,Circ.Res.,65:1193-1200,1989）、冠血管痙攣（Fukuda ら,Eur.J.Phar m. 増殖（Takagi,Biochem&Biophys.Res.Commun.;168:537-543,1990,Bobek ら,Am.J. Physiol.258:408-C415,1990）、アテローム性硬化症（Nakai ら,Biochem&Biophy s.Res.Commun.,158:880-881,1989、Lerman ら,New Eng.J.of Med.325:997-1001,1 991）に関連する。エンドセリンの増加したレベルは、冠バルーン血管形成後に みられる（Kadel ら,No.2491 Circ.82:627,1990）。 さらに、エンドセリンはヒト気管支を含む単離された哺乳類気道組織の強力な 収縮剤であることが見出されている(Uchida ら，Eur J．of Pharm．154:227-228 ,1988，LaGente，Clin．Exp．Allergy 20:343-348，1990; and Springall ら，L ancet，337:697-701，1991)。エンドセリンは、間隙肺繊維症、肺高血圧（Glard ら， Third International Conference on Endothelin，1993，p.34）およびＡ ＲＤＳ（Adult Respiratory Distress Syndrome，Sanai ら，Supra，p.112）の 発生病理に役割を果たしている可能性がある。 エンドセリンは、胃粘膜における出血性の損傷、壊死性の損傷（Whittle ら， Br．J．Pharm．95:1011-1013，1988）；レイノー現象（Raynaud's phenomenon 、Cinniniello ら，Lancet，337:114-115,1991）；クローンズ疾患(Crohn's dis ease)と潰瘍性の大腸炎（Munch ら，Lancet，Vol．339，p.381）；片頭痛（Edme ads，H eadache，Feb．1991 p．127）；敗血症（Weitzbergら，Cric．Shock 33:222-227 ,1991；Pittet ら，Ann．Surg．213:262-264,1991）、シクロスポリン誘発性腎 障害または高血圧（Eur．J．Pharmacol.，180:191-192,1990，Kidney Int，37:1 487-1491，1990）、エンドトキシンショックと他のエンドトキシン誘導性疾患（ Biochem，Biophys．Res．Commun.，161:1220-1227,1989，Acta Physiol．Scand ．137:317-318，1989）、炎症性皮膚疾患（Clin Res．41:451 and 484，1993） の誘導に関連する。 エンドセリンはまた、妊娠のプレクランプジア（preclampsia、Clark ら，Am. J．Obstet．Gynecol．March 1992，p.962-968; Kamor ら，N．Eng．Ｊ．of Med. ,Nov 22，1990，p．1486-1487; Dekker ら，Eur J．Ob．and Gyn． and Rep．Bi o. 40(1991)215-220; Schiff ら，Am．J．Ostet．Gynecol．Feb 1992，p.624-62 8）;糖尿病(Takahashi ら，Diabetologia(1990)33:306-310)；腎移植に続く急性 血管拒絶(Watschinger ら，Transplantation Vol．52，No.4，pp.743-746)と関 連する。 エンドセリンは骨の吸収と同化の両方を促進し、骨の再形成のカップリングに おいて役割をになう(Tatrai ら，Endocrinology，Vol．131，p．603-607)。 エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を促進する（Casey ら.，J．Clin . Endo and Metabolism，Vol．74，No.1，p.223-225）。それゆえ、エンドセリ ン拮抗剤は、オスの避妊薬として有用である。エンドセリンは卵巣／月経サイク ルを調整し（Kenegsberg，J．of Clin．Endo．and Met.，Vol.74，No.1，p.12） 、また、男性の陰茎血管緊張の調整する役割を有する（Lau ら，Asia Pacific J ．of Pharm.，1991，6:287-292，Tejada ら，J．Amer．Physio．Soc．1991，H10 78-H1085）。エンドセリンはまた、ヒト前立腺平滑筋の強い収縮剤である（Lang enstroer ら，J．Urology，Vol．149，p.495-499）。 それゆえ、エンドセリンレセプターアンタゴニストは、高血圧、急性および慢 性腎障害、虚血誘発腎不全、敗血症−エンドトキシン誘発性腎障害、放射性−コ ントラスト誘発性腎障害の予防および／または治療、急性および慢性シクロスポ リン誘発性腎障害、脳血管疾患、脳血管痙攣、クモ膜下出血、心筋虚血、アンギ ナ、うっ血性の心不全、急性コロナリーシンドローム、心筋サルベージ、不安定 アンギナ、喘息、原発性肺高血圧、内因性肺疾患による二次的肺高血圧、アテロ ーム性硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、エンドトキシン ショック、エンドトキシン誘発多臓器障害または汎発性血管内凝固症候群、シク ロスポリン−誘発性腎障害、再狭窄を防ぐための血管形成術の付加物、糖尿病、 糖尿病性網膜症、網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性巨大血管疾患、アテ ローム性硬化症、妊娠のプレクランプジア、骨再形成、腎移植、オスの避妊薬、 不妊症、プリアピスム、良性の前立腺肥大症の医薬的治療への特徴的なアプロー チとなりうる。 発明の概要 本発明は式（Ｉ）で示される化合物とこれらの化合物を含有する医薬組成物、 および限定されるものではないが、高血圧、急性および慢性腎臓疾患、シクロス ポリン誘発腎毒性、良性の前立腺肥大症、肺高血圧、片頭痛、発作、脳血管痙攣 、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心臓疾患、アテローム性硬化症、糖尿病性ネフ ロパシー、糖尿病性網膜症、網膜症、糖尿病性巨大血管疾患、アテローム性硬化 症を含む種々の心臓疾患疾患、腎臓疾患の治療に有用なエンドセリンレセプター アンタゴニストとしておよび、再狭窄を防ぐための血管形成術の付随物としての 使用に関する。 本発明はさらに必要とする動物に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することな らなる、ヒトを含む動物におけるエンドセリンレセプターを阻害するための方法 も含む。 さらに別の観点では、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、構造式（Ｉ）： ［式中、Ｚは ＤはＯまたはＳ； ＥはＯ、ＳまたはＮＲ₁₅； Ｐはテトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀； Ｒ^aは独立して水素またはＣ_1-6アルキル； Ｒ₁は独立して水素、Ａｒ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ； Ｒ₂は、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄または Ｒ₃とＲ₅は、独立してＲ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｎ Ｏ₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、−Ｘ−Ｒ₉−Ｙ 、−Ｘ(Ｃ(Ｒ₆)₂)ＯＲ₆、−(ＣＨ₂)_mＸ’Ｒ₈または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ここで− Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈中の各メチレン基は、置換されていなくてもまたは一つまたは二 つの−(ＣＨ₂)_nＡｒ基によって置換されていてもよい； Ｒ₄は、独立してＲ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ 、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、またはＮＨＣＯＲ₆、ここでＣ_1-5アルコキシは、置換されてい なくても、またはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい； Ｒ₆は独立して水素またはＣ_1-8アルキル； Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル 、これらはすべて置換されていなくても、または一つまたはそれ以上のＯＨ、Ｎ (Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルで置換されていてもよい ；またはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒ； Ｒ₈は独立してＲ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇)₂、 ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、 Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、 Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＯＲ₆、またはＣ_1-6アルキル基 で置換されているか置換されていないテトラゾール； Ｒ₉は独立して結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10アルキリ デン、Ｃ_1-10アルキニレン、これらすべては直鎖でも分岐鎖でもよく、またはフ ェニレン、これらすべては置換されていなくても、または、一つまたはそれ以上 のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンによって置換されていてもよい； Ｒ₁₀は独立してＣ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡｒ； Ｒ₁₁は独立して水素、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニ ル、これらはすべて置換されていなくても、または、一つまたはそれ以上のＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンで置換されていてもよい； Ｒ₁₂は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アルキニル ； Ｒ₁₃は独立して２価のＡｒ、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_2-10ア ルケニレン、これらはすべて置換されていなくても、または、一つまたはそれ以 上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンによって置換されていてもよい ； Ｒ₁₄は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡｒまたはＸＡｒ； Ｒ₁₅は独立して水素、Ａｒ、Ｃ_1-6アルキル、またはＸＡｒ； Ｒ₁₆は独立して一つまたはそれ以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、 Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、またはＮＨＣＯＲ₆によっ て置換されているフェニル、またはＣ_1-6アルキル； Ｘは独立して(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆、またはＳ(Ｏ)_q； Ｘ’は独立してＯ、ＮＲ₆、またはＳ(Ｏ)_q； Ｙは独立してＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ； Ａｒは： ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イ ミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピ リミジル；これらはすべて置換されていなくても一つまたはそれ以上のＺ₁また はＺ₂グループに置換されていてもよい； Ａは独立してＣ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_m； Ｂは独立して−ＣＨ₂−または−Ｏ−； Ｚ₁とＺ₂は独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆、Ｃ(Ｏ) Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_{1 6} 、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆または一つまたはそれ以上のＣ_1-6ア ルキル、ＣＦ₃またはＣ(Ｏ)Ｒ₆で置換されていても置換されていなくてもよいテ トラゾリル； ｍは独立して１から３； ｎは独立して０から６； ｑは独立して０、１または２を意味する； ただし、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はＯ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡｒまたはＯ−ＯＲ₆以外の基である； ］ で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 すべてのアルキル、アルケニルそしてアルコキシ基は、直鎖でも分岐鎖でもよ い。 ハロゲンはＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩである。 本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の不斎炭素原子を含むことができ、ラ セミ体、光学的に活性な型で存在できる。すべてのこれらの化合物およびジアス テレオマーは、本発明に包含される。 好ましい化合物は以下の化合物である： ＰはＣＯ₂Ｒ₆；さらに好ましくはＰはＣＯ₂Ｈ。 Ｒ₁は水素。 Ｒ₂はＡｒ、シクロヘキシルまたはＣ_1-4アルキル。さらに好ましくは、Ｒ₂はＡ ｒが（ａ）基または（ｂ）基であるＡｒ基。ここで、（ａ）基または（ｂ）基中 のＺ₁とＺ₂は独立して水素、ＣＯ₂Ｒ₆、(ＣＨ₂)_nＯＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_{1 -6} アルコキシ、たとえばメトキシ；Ａは好ましくはＣＨ₂、そしてＢの一つ、ま たは両方がＯである。 Ｒ₃とＲ₅は、独立して水素、ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8アルキル 、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、(Ｃ Ｈ₂)_mＸ’Ｒ₈、またはＸ(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mＯＲ₆； ここでＲ₃とＲ₅は、好ましくは、水素でない。特に、Ｒ₃は好ましくは、Ｂｒ、 Ｃｌ、Ｃ_1-8アルコキシ、たとえばメトキシ；Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ここでＸは好まし くは、Ｏを、ｎは０、１または２、そしてＲ₈は好ましくは、 ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆は、好ましくは水素； ＯＲ₆、ここでＲ₆は、好ましくは水素； Ｃ_1-8アルキル、たとえばエチルで任意に置換されるテトラゾリル； ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ここでＲ₇は水素またはＣ_1-8アルキル、たとえばメチル、 Ｒ₁₁は好ましくはＣ_1-8アルキル（たとえば、メチル、イソプロピル、またはｔ −ブチル）またはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_1-8アルキルたとえば、メチルで任意に置 換されたフェニル； からなる群から選択され、 またはＲ₈は一つまたはそれ以上のＢｒ、Ｃｌ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＯＨにより置換 されるピリジル、またはフェニル。 Ｒ₅は、Ｃ_1-8アルコキシ、たとえばメトキシ、またはＮ(Ｒ₆)₂、ここでＲ₆は好 ましくは水素またはメチル。 Ｒ₄は、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨＣ ＯＣＨ₃、またはＳ(Ｏ)_qＣ_1-5アルキル、ここでＣ_1-5アルキルは、置換されてい なくても、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ₄ はさらに好ましくは、水素である。； Ｒ₆は水素またはＣ_1-8アルキル、たとえばメチル、エチル； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル、これら はすべて置換されていなくても、一つまたはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂ Ｒ₁₂、ハロゲンで置換されていてもよく、またはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒである。Ｒ₇ が(ＣＨ₂)_nＡｒであるとき、ｎは好ましくは、ゼロまたは１で、Ａｒは好ましく はハロゲンまたはＣ_1-5アルコキシで置換されていても置換されていなくてもよ いフェニルである。 Ｒ₁₁は水素、フェニル、ピリジル、ここでフェニルとピリジルは、一つまたは二 つのＣ_1-4アルキル基で置換されていても置換されていなくてもよい；Ｃ_1-8アル キル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、これらはすべて一つまたはそれ以上 のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンで置換されていても置換されて いなくてもよい； Ｒ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキル。 Ｒ₁₃はフェニル、ピリジル、またはＣ_2-10アルキレン、これらはすべて一つまた はそれ以上のＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンで置換さ れていなくても置換されていてもよい； Ｒ₁₅は好ましくは水素またはＣ_1-6アルキル、たとえば、エチル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルである。 好ましい化合物は： （Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−カルボキシフェニル）メトキ シ−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２−［（２−メ トキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−プロプ−２−エノイッ クアシッド； （Ｅ）−アルファ−［［５−［２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］− ４−メトキシフェニル］イソキサゾル−４−イル］メチレン］−６−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノイックアシッド； （Ｅ）−アルファ−［［３−［２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］− ４−メトキシフェニル］イソキサゾル−４−イル］メチレン］−６−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノイックアシッド；および （Ｅ）−アルファ−［［３−ブチル−４−［２−［（２−カルボキシフェニル） メトキシ］−４−メトキシフェニル］イソキサゾル−５−イル］メチレン］−６ −メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノイックアシッド； である。 式（Ｉｅ）： （式中、Ｒ^aは水素、ＤはＯを意味する。）で表わされる化合物は、式（２）： の３−ホルミルクロモンを式（３）： （式中、Ｒ₁₆はアリルを意味する。）の半酸と溶媒（例えばベンゼン）中、ピペ リジニウムアセテートの存在下でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、還流させ 、水を共沸除去しながら、クネベナゲル(Knoevenagel)縮合させて式（４）： のエステルを得ることにより調製することができる。 式（２）の化合物は、市販されており、また、式（５）： ｇｂｅｒｇらの手法(Acta Chem．Scand．1984,B34,359-366)にしたがってジメチ ルホルムアミド中でビィールスマイヤー試薬(Vilsmeier reagent)と反応させて 調製できる。 化合物（４）を適当な溶媒（例えば水性エタノール）中、還流させながら、塩基 （例えばナトリウムアセテート）の存在下でヒドロキシルアミン・塩酸塩（ＮＨ₂ ＯＨ・ＨＣｌ）と反応させて、式（６）： のフェノールを得る。 式（６）のフェノールを式（７）： （式中、Ｒ₁₆はアリルを意味する。）の臭化物を用いて塩基（例えば水素化ナト リウム）の存在下、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中でアルキル化すると 式（８）： の化合物が得られる。 適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、還流させながら、触媒量のテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、トリエチルシラン を用いて式（８）のジアリルエステルを脱保護し、酢酸で酸化すると、Ｒ^aがＨ 、ＰがＣＯ₂Ｈ、ＤがＯである、式（Ｉｅ）の酸が得られる。 別法として、式（Ｉｅ）の化合物は、溶媒（例えばベンゼン）中、塩基（例えば ナトリウム）の存在下での式（９）： （式中Ｒ₁₆はアリルを意味する。）のケトエステルと式（１０）： のアシルクロライドとの反応させ、式（１２）： の化合物を得ることから開始して調製することができる。 式（１２）の化合物を、適当な溶媒（例えばピリジン）の存在下、還流させなが ら、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）と反応させ、式（１３） ： のイソキサゾールを得る。 適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、還流させながら、触媒量のテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、トリエチルシラン を用い式（１３）のアリルエステルを変換し、酢酸で酸化すると式（１４）： の酸が得られる。 式（１４）の化合物は、塩基（例えばＮ−メチルピペリジン）の存在下、クロロ ギ酸メチル、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキルアミン塩酸塩と処理することで 、対応する式（１５）： のＮ−メチル−Ｏ−メチルカルボキシアミドに変換できる。 式（１５）を、ＮａｈｍとＷｅｉｎｒｅｂの手法（Tetrahedron Lett．1981，39 , 3815）にしたがって、式（１６）： Ｒ^a−Ｍ (16) （式中Ｒ^a、Ｃ_1-6アルキル、ＭはＬｉまたはＭｇＣｌを意味する。）の有機金属 試薬と反応させると、式（１７）： （式中、Ｒ^aはＣ_1-6アルキルを意味する。）の化合物が得られる。 別法として、式中Ｒ^aが水素である式（１７）の化合物は、溶媒（例えば無水エ ーテル）中で、式（１５）のカルボキシアミドを水素化リチウムアルミニウムと 反応させることにより得られる。 式（１７）の化合物を、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、不活性雰囲気下 、−７８℃で式（１８）をリチウムジイソプロピルアミドと反応させて得られる 式（１８）： （式中、Ｒ₁₆はアリルを意味する。）のエステルのリチウムエノレートと反応さ せて、式（１９）： のアルコールを得る。 式（１９）の化合物を無水酢酸で脱水し、塩基（例えば、１，８−ジアザビシク ロ［５．４．０］ウンデ−７−エン）と反応させると、式（２０）： の化合物が得られる。 別法として式中のＲ^aがＣ_1-6アルキルである化合物（１７）をラウェッセンの試 薬(Lawesson's reagent)［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ チア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］と適当な溶媒（例えば テトラヒドロフラン）中で反応させて、式（２１）： のチオンを得る。 テトラヒドロフラン還流中、式（２１）の化合物と式（２２）： （式中、Ｒ₁₆はアリルを意味する。）の化合物のジアゾエステルとの反応により 、チイラン（２３）： が得られる。 式（２２）のジアゾエステルは、関連するエステル（１８）から、−７８℃で、 溶媒（例えば無水テトラヒドロフラン）中でリチウムジイソプロピルアミドと反 応させ、構造式（２４）： のホルミレートエステルを製造するためにギ酸エチルを添加することで調製する ことができる。 式（２４）の化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下アリルスル ホニルアジド（例えば４−カルボキシフェニルスルホニルアジド）と反応させ、 続いて塩基（例えば水性水素化ナトリウム）と反応させると、タイプ（２２）の ジアゾエステルが得られる。 式（２３）のチイランを溶媒（例えばクロロホルム）の存在下、還流させながら トリメチルホスファイトと反応させると式（２０）の化合物（式中、Ｒ^aはＣ_1-6 アルキルである。）が得られる。 式（２０）のアリルエステルを、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、 還流させながら、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) の存在下で脱保護し、その後酢酸により酸化すると、ＰがＣＯ₂Ｈ、ＤがＯであ る式（Ｉｅ）の酸が得られる。 式（Ｉｄ）： （式中、Ｄは酸素を表わす）の化合物は、Nair と Wadodkar（Indian J．Chem., SectB，1982，21，573）の方法にしたがって化合物（１２）から、適当な溶媒（ 例えばメタノール）中ヒドロキシルアミン・塩酸塩（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）と反 応させ式（２５）： のイソオキサゾールを得ることから開始して調製できる。 式（２５）の化合物は、化合物（１３）を化合物（Ｉｅ）に変換するための上述 したのと同じ合成スキームに従い、式（Ｉｄ）の化合物に変換することができる 。 式（Ｉｆ）： の化合物は、市販されている式（２６）： のケトンを、溶媒（例えばアリルアルコール）中、塩基（例えばナトリウム）の 存在下、式（２７）： のジアリルオキサラートと反応させ、式（２８）： （式中、Ｒ₁₆はアリルを意味する。）のジケトンを調製することから開始して調 製することができる。 適当な溶媒（例えばピリジン）中、還流させながら、式（２８）のジケトンをヒ ドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）と反応させると、式（２９）： のイソオキサゾールが得られる。 式（２９）のアリルエステルを適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、 還流させながら、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) の存在下、トリエチルシランを用いて脱保護し、酢酸で酸化すると、式（３０） ： の酸が得られる。続けて、式（３０）の化合物は、塩基（例えば、Ｎ−メチルピ ペリジンの）存在下、クロロギ酸メチル、続けてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル アミン塩酸塩と反応させると対応する式（３１）： のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに変換できる。式（３１）の化合物と、式（ １６）の有機金属試薬とを反応させると式（３２）： （式中、Ｒ^aはＣ_1-6アルキルを意味する。）の化合物が得られる。 別法として、化合物（３１）を、溶媒（例えばジエチルエーテル）中、水素化リ チウムアルミニウムと処理すると、式中Ｒ^aが水素である式（３２）の化合物が 得られる。 式（３２）の化合物と式（１８）のエステルのリチウムエノラートとの反応によ り、式（３３）： のアルコールが得られる。 式（３３）の化合物を無水酢酸で脱水し、続いて塩基(例えば１，８−ジアザビ ジクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン)と反応させると、式（３４）： の化合物が得られる。 別法として、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、式中Ｒ^aがＣ_1-6アル キルである式（３２）の化合物とラウェッソン試薬(Lawesson's reagent)とを反 応させると式（３５）： のチオンが得られる。 式（３５）の化合物を、還流テトラヒドロフラン中、ジアゾエステル（２２）と 反応させると式（３６）： のチイランが得られる。 溶媒（例えばクロロホルム）中、還流させながら、式（３６）のチイランとトリ メチルホスファイトを反応させると式中のＲ^aがＣ_1-6アルキルである式（３４） の化合物が得られる。 式（３４）のアリルエステルを、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中 還流させながら、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) の存在下、トリエチルシランを用いて脱保護し、酢酸で酸化すると、ＰがＣＯ₂ Ｈ、ＤがＯである式（Ｉｉ）の酸が得られる。 式（Ｉｇ）： の化合物は、テトラヒドロフラン中、式（３７）： （式中、ＺはＩ、Ｂｒ、またはＣｌを意味する。）のアリルハライドとアルキル リチウム試薬（例えばｎ−ブチルリチウム）とを反応させ、ほう酸塩（例えばほ う酸トリイソプロピル）を加え、酸性とし、式（３８）： のほう酸を得ることからなる手法によっても調製できる。 約８０−１００℃におけるトルエン、エタノール、水の混合物中の適当な塩基（ 例えば炭酸カリウム）の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）のようなパラジウム触媒を用いる、式（３８）のほう酸と式（３９） ： の化合物との反応により、式（４０）： の化合物が得られる。 溶媒（例えばベンゼン）中、ピペリジニウムアセテートの存在下でＤｅａｎ−Ｓ ｔａｒｋ装置を用いて、還流させ、水を共沸除去しながら式（４０）のアルデヒ ドとＲ₁₆がＣ_1-8アルキルである式（３）の半酸をクネベナゲル縮合させて式（ ４１）： のエステルを得る。 溶媒（例えばエタノール）中、水性水酸化ナトリウムを用いて式（４１）のエス テルをけん化し、水性塩酸で酸化すると、Ｒ^aがＨ、ＰがＣＯ₂Ｈである式（Ｉｇ ）化合物が得られる。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する以下の方法を含む。 （ａ）式（ＩＩ）： の化合物またはその保護されたものまたはその前駆体(以下に示される)と式(３) ： （式中、Ｒ₂とＲ₁₆は式（Ｉ）について上述したものを意味する。）の化合物と の反応； 次いで必要または所望により； （ｂ）式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の異なる化合物への変換、例えば （ｉ）式（Ｉ）の化合物がＣＯ₂Ｒ₆、ＣＯ₂Ｒ₇またはＣＯ₂Ｒ₁₂（ここで、Ｒ₆、 Ｒ₇、Ｒ₁₂がアルキル）である場合、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₁₂が水素である対応する 化合物への変換； （ｉｉ）化合物（Ｉ）がヒドロキシ基を有する場合（たとえば、Ｒ₃、Ｒ₄または Ｒ₅に）、当業者に知られる方法による異なる基、例えば（ＣＨ₂）Ａｒ基でＡｒ が置換されていてもよいフェニルである、への変換；および／または （ｃ）塩形成。 当業者においては、置換基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₅そしてＺ₁とＺ₂は合成の適切な 工程で、好ましくは、早い工程で、当業者によく知られた方法を用いて導入でき ることが認識されるであろう。上述した反応のいくつか、特に全合成の早期の工 程の反応においては、一つまたはそれ以上の置換基が最終の置換基の前駆体とし て表わされる。置換基の前駆体は、望まれる基に誘導できるまたは変換できる基 を意味する。さらに、これらの置換基（またはその前駆体）のあるものを反応の 様々な工程で保護することが必要または望まれることが認識されるであろう。適 当な前駆体と保護基は、当業者によく知られているもので、これらの変換、除去 の方法もそれぞれよく知られている。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトまたは他の哺乳動物を 治療に用いるために、通常、標準的な医薬的な方法に従って、医薬組成物とする 。 式（Ｉ）の化合物とそれらの医薬上許容される塩は、たとえば、経口、非経口 、舌下、経皮、吸入、経頬投与などの目的とする疾患の治療に対する標準的な方 法で投与される。 経口で投与されたときに活性な式（Ｉ）の化合物とその医薬上許容される塩は 、シロップ、錠剤、カプセル、ロゼンジとして処方ることができる。シロップ処 方は、一般に香味剤または着色剤を含み、例えばエタノール、落花生油、オリー ブオイル、グリセリンまたは水などの液体担体中の、化合物または塩の懸濁剤ま たは液体からなる。組成物が錠剤処方である場合、固体形体を調製するために用 い る通常の医薬担体を用いることができる。そのような担体の例として、ステアリ ン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステ アリン酸、デンプン、ラクトース、シュークロースなどがある。組成物がカプセ ル処方である場合、例えば、ハードゼラチンカプセル外皮における上述した担体 を用いるいずれの慣用的なカプセル化も適当である。組成物がソフトゼラチン外 皮カプセル剤であるとき、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油な どの分散剤または懸濁剤を調製するために通常用いられるいずれの医薬担体も考 慮され、ソフトゼラチンカプセル外皮中に配合される。 典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリ エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはごま 油、を含んでいてもよい、滅菌水性または非水性担体中で溶液または懸濁剤から なる。 典型的な吸入組成物は、液体、懸濁剤またはエマルジョンの形体であり、乾燥 粉末で、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのよ うな通常の噴射剤をもちいてエアロゾロルの処方で投与することができる。 典型的な坐剤形体は、この経路で投与したとき活性である式（Ｉ）の化合物ま たはその医薬上許容される塩と例えば重合グリコール、ゼラチン、カカオ脂また はその他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれらの合成類自体などの結合 剤および／または滑沢剤とを含んでいる。 典型的な経皮処方は例えば、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、または 医薬用プラスター、パッチまたは膜の形体の通常の水性または非水性ビヒクルを 含んでいる。 好ましくは、組成物は、患者が自分自身に一回の用量を投与することができる ように、単位投与処方、例えば、錠剤、カプセル、または計量エアロゾル、であ る。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を遊離酸として計算して、経 口投与の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇから５００ｍｇ／Ｋｇであり、好 ましくは、１ｍｇから１００ｍｇ／Ｋｇであり、非経口投与の各投与単位は、適 当には、０．１ｍｇから１００ｍｇである。鼻腔内投与の各投与単位は、ひとり あたり、適当には、１−４００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから２００ｍｇである 。局所投与の処方は、式（Ｉ）の化合物を適当には、０．０１から１．０％含む 。 経口投与の一日用量は、適当には式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を遊離酸として計算して、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから４０ｍｇ／Ｋｇである 。非経口投与の一日用量は、適当には式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩を遊離酸として計算して、約０．００１ｍｇ／Ｋｇから４０ｍｇ／Ｋｇで ある。鼻腔内投与、経口吸入の一日用量は、適当には一人あたり約１０から約５ ００ｍｇである。活性物質は、一日に１回から６回、望まれる活性を示すのに十 分であるように、投与される。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、いかなる許容できない毒 性は見られない。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は以下の試験により示される。 Ｉ．結合アッセイ （Ａ）ＣＨＯ細胞膜調製 安定にヒトＥＴＡとＥＴＢレセプターで形質転換されたＣＨＯ細胞を１０％ウ シ胎児血清を加えたダルベッコ修飾イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)中で２４５ｍｍ×２４５ｍｍ組織培養プレートで生育させた。集密的細 胞をプロテアーゼ阻害カクテル（５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、５ μｇ／ｍｌのロイペプチン、０．１Ｕ／ｍｌのアプロチニン）を含むダルベッコ の燐酸緩衝生理食塩水で洗浄し、同じ溶液で削り取る。８００χｇで遠心した後 、細胞を液体窒素で凍結することで溶菌し、氷上で溶解し、２０ｍＭＴｒｉｓＨ Ｃｌ、ｐＨ７．５とプロテアーゼ阻害カクテル含む溶菌緩衝液中でホモゲナイズ した（ガラス ドウンス ホモゲナイザー(glass dounce homogenizer)を用いて ３０回）。壊れていない細胞と核を除くためにまず８００χg、１０分間遠心し た後、上澄を４０，０００χｇ、１５分間遠心し、沈殿物を５０ｍＭＴｒｉｓＨ Ｃｌ、ｐＨ７．５と１０ｍＭＭｇＣｌ₂中に再懸濁し、液体窒素で凍結後、−７ ０℃ で小さく分けて保存した。タンパク質はＢＣＡ法を用い、ＢＳＡを標準物質とし て決定した。 （Ｂ）結合試験 ＣＨＯ細胞から調製した膜への［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合は、Ｅｌｓｈｏｕｒｂ ａｇｙらの方法（１９９３）に従って行った。簡単には、アッセイは１００ｎＭ 非標識ＥＴ−１の存在下（全結合）または非存在下（非特異的結合）、２５μｌ の０．０５％ＢＳＡ中の［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（０．２−０．３ｎＭ）を添加する ことにより、１００μｌの用量で開始した。膜タンパク質の濃度は、ＥＴＡ、Ｅ ＴＢレセプター、それぞれ、アッセイチューブあたり０．５、０．０５μｇとし た。冷緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．６、１０ｍＭＭｇＣｌ₂）で 希釈し、０．１％ＢＳＡを前浸透させたワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｓフィルタ ー(Clifton,NJ)を通して濾過することによりインキュベーション(３０℃、６０ 分)を停止した。ブランデル細胞収集機(Brandel cell harvester)を用いて同じ 緩衝液でフィルターを３回洗浄し（各回５ｍｌ）、７５％の正確性でガンマカウ ンターを用いて計測した。 以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明の化合物を限定する ものではない。 実施例１ （Ｅ）−エチル アルファ−［［３−［４−メトキシ−２−［［２−（メトキ シカルボニル）フェニル］メトキシ］フェニル］イソオキサゾール−４−イル］ メチレン］−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノエート ａ）（Ｅ）−エチル ６−メトキシ−アルファ−［（７−メトキシ−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）メチレン］−１，３−ベンゾジオキソー ル−５−プロパノエート ベンゼン(30mL)中の３−ホルミル−７−メトキシクロモン（0.67mg,3.3mmol） とエチル ハイドロゲン ２−［（６−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ） ベンジル］マロネート(0.89mg,3.0mmol)の溶液をピペリジン（0.15mL,1.5mmol） 、続けて酢酸（0.085mL,1.5mmo1）と反応させた。反応を２時間、Ｄｅａｎ Ｓ ｔａｒｋ装置を用い、還流させながら、攪拌して行った。混合物を冷却し、Ｅｔ ＯＡｃ(200mL)で抽出した。続いて、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃と塩水で洗浄 し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、真空下凝縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配 ７５：２５から７０：３０ ）で精製し、Ｅ：Ｚエノエートの１．２：１混合物からなる物質が油として得ら れた(1.02g、78%)。この物質をエタノールから再結晶すると、選択的にＥ−異性 体として標記化合物が得られた。 Ｅ−異性体のデータ：融点１４０−１４１℃; MS（ESI）m/ｚ 439(M+H)⁺．元素 分析： C₂₄H₂₂O₈として: 計算値（％）:C，65.75; H，5.06.測定値（％）: C，6 5.56; H，4.99. ｂ）（Ｅ）−エチル−（Ｅ）−アルファ−［［３−（２−ヒドロキシ−４−メト キシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］メチレン］−６−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソール−５−プロパノエート ９：１ ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ混合物(32 mL)中の例１（ａ）の化合物(１：１ Ｅ： Ｚ混合物の０．７０１ｇ、１．６ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.222 g，3.2 mmol）と酢酸ナトリウム三水和物(0.870 g，6.4 mmol)の溶液を１時間還 流しながら攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（150 mL）と水性ｐＨ７緩 衝液で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空化凝 縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：５：５から８０：１０：１０）で精製し、結晶化 した標記化合物を得た(245 mg，34%)。融点 122-123.5℃．MS（ESI）m/z 454(M+ H)⁺． ｃ）（Ｅ）−エチル アルファ−[[３−[４−メトキシ−２−[[２−(メトキシ カルボニル)フェニル]メトキシ]−フェニル]イソオキサゾール−４−イル]メチ レン]−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノエート ＤＭＦ(1.5 mL)中の実施例１(ｂ)の化合物(0.252 g，0.58 mmol)の溶液をＮａ Ｈのスラリー(0.022 g，0.93 mmol)に室温で滴下した。反応物を３分間攪拌し、 メチル ２−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.21 g，0.93 mmol)を加え、攪拌を 室温で１時間続けた。混合物を水性のｐＨ７緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで 希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、真空下で凝縮した 。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。融点135-137℃ ．MS(ESI)m/z 602(M+H)⁺。 実施例２ （Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−カルボキシフェニル）メトキ シ−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２−［（２−メ トキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノイックア シッド ａ）エチル ２−アミノ−２−シアノアセテート アルミニウムホイル(25g)に、水中（１Ｌ）の塩化水銀（ＩＩ）（10 g，0.37m ol）の溶液を加えた。混合物を５分間攪拌し、濁った溶液をデカントした。得ら れたアルミニウムアマルガムを続けて水、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄 した。０℃で、ジエチルエーテル(500 mL)中に懸濁したアマルガムに、穏やか に還流しながら、ジエチルエーテル(300 mL)中の２−ヒドロキシイミノ−２−シ アノアセテート(100 g，0.70 mol)の溶液、続けて水(50 mL)を加えた。１時間攪 拌した後、混合物を濾過し、濾過物を水、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）。溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た(67g,74%)。¹H NMR(250 MH z,CD₃OD)δ4.45(m，2H)，2.49(s，1H)，1.38(m，3H)。 ｂ）エチル ５−アミノ−１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキ シレート アセトニトリル(5mL)中のエチル ２−アミノ−２−シアノアセテート(0.20 g , 1.56 mmol)とトリエチルフォルメート(0.30 mL，1.72 mmol)の溶液を１時間還 流した。凝縮後、残渣をアセトニトリル(5mL)とｎ−ブチルアミン(0．17 mL，1. 72 mmol)の溶液に溶解した。得られた混合物を還流させながら１時間攪拌した。 溶媒を減圧下除去し、残渣を水とエチルアセテートで分配した。有機層を分離し 、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を フラッシュクロマトグラフィー（１：１エチルアセテート／ヘキサン）にかけ、 標記化合物を油として０．１２ｇ、４０％得た：¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ6 .97(s，1H)，5.10(s，2H)，4.31(q，2H)，3.75(t，2H)，1.65(m，2H)，1.35(m， 5H)，0.97(t，3H)；MS(ESI)m/e 212.2[M+H]⁺。 ｃ）エチル ５−ブロモ−１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキ シレート ブロモホルム(5mL)中のエチル ５−アミノ−１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダ ゾール−４−カルボキシレート（0.05 g，0.24 mmol）の溶液にブチルニトリル( 0.10mL，0.71 mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流させながら攪拌した。水 性にした後、エチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、 乾燥した(Ｎａ₂ＳＯ₄)。減圧下溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー(１：１ エーテル／ヘキサン)にかけ、標記化合物を油として得 た(0.03 g，46%)。¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ7.50(b，1H)，4.41(q，2H)，3.9 5(t，2H)，1.70(quintet，2H)，1.40(m，5H)，1.00(t，3H)。 ｄ）エチル ５−(2−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル)−１−ｎ−ブ チル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート 12mLのトルエン／エタノール／水(10/1/1)中のエチル ５−ブロモ−１−ｎ− ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(0，10 g，0.37 mmol)、 ２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニルボロニックアシッド(0．16 g，0. 73 mmol)、炭酸ナトリウム(0.08 g，0.73 mmol)とテトラキス（トリフェニルホ スフィン）−パラジウム（０）（0.04 g）の混合物を２４時間還流させながら攪 拌した。水性にした後、エチルアセテート(3x 20 mL)で抽出し、合わせた有機抽 出物を塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下、溶媒を除去した後、残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１エチルアセテート／ヘキサン ）にかけ、標記化合物を油として得た(0.06 g，46%)。¹H NMR(250 MHz，CDCl₃) δ7.53(s，1H)，7.09(d，1H)，6.75(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.05(q，2H)，4.21 (q，2H)，3.85（s，3H）3.80(t，2H)，3.30（s，3H）1.60(quintet，2H)，1.30( m，5H)，0.80(t，3H)。 ｅ）１−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−（２−メトキシメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール ＴＨＦ(5 mL)中のエチル １−ｎ−ブチル−５−（２−メトキシメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(0.06 g，0 .17 mmol)に室温でＬＡＨ(0.20 mL)を加えた。混合物を２時間攪拌した。水性に した後、エチルアセテート(3x 20 mL)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し た（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（１：１エチルアセテート／ヘキサン）にかけ、標記化合物を油と して得た（0.05 g，96%）¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ7.53(s，1H)，7.19(d，1H )，6.85(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.05(d，2H)，4.41(dd，2H)，3.85（s，3H）3. 80(t，2H)，3.45（s，3H）3.23(b，1H)，1.55(quintet，2H)，1.25(quintet，2H )，0.83(t，3H)。 ｆ）１−ｎ−ブチル−５−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）− １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド トルエン(5mL)中の１−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−（２−メト キ シメトキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（0.05 g，0.16 mmo l）に酸化マグネシウム(0.04 g，0.47 mmol)を加えた。混合物を室温で５時間攪 拌した。混合物を濾過し、濾過物を蒸発させ乾燥した。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（１：４エチルアセテート／ヘキサン）にかけ、標記化合物 を油として得た(0.05 g，94%)。¹H NMR(250 MHz，CDCl₃)δ9.65(s，1H)，7.58(s ，1H)，7.13(d，1H)，6.80(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.05(s，2H)，3.90（s，3H ）3.80(t，2H)，3.35(s，3H)，1.55(quintet，2H)，1.25(quintet，2H)，0.83(t ，3H)。 ｇ）エチル（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−メトキシメトキシ ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（２− メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノエート ベンゼン(20 mL)中の１−ｎ−ブチル−５−（２−メトキシメトキシ−４−メ トキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド(0.40 g，1 .40 mmol)、エチル ハイドロゲン ２−（２−メトキシ−４，５−メチレンジ オキシベンジル）マロネート(1.00 g，3.50 mmol)、ピペリジン(0.07 mL，0.70 mmol)と酢酸(0.04 mL，0.70 mmol)の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて ２４時間還流した。溶媒を減圧下除去し、粗製の残渣をエチルアセテートに溶解 し、１０％の炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒 を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ ％エチルアセテート／ヘキサン）にかけ、標記化合物を褐色の油として得た(0.2 4 g,33%)。¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ7.63(s，1H)，7.35(s，1H)，7.13(d，1H )，6.70(d，1H)，6.65(m，2H)，6.51(m，2H)，5.75(s，2H)，5.05(s，2H)，4.07 (q，2H)，3.87（s，3H）3.77(t，3H)，3.35(s，3H)，1.55(quintet，2H)，1.25( quintet，2H)，1.10(t，3H)，0.83(t，3H)。 ｈ）エチル（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−（2−ヒドロキシ−４−メトキ シ）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（２−メトキシ−４， ５− メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノエート エタノール(25mL)中のエチル（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２ −メトキシメトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４− イル］−２−［（２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］ −２−プロペノエート（0.20 g，0.38 mmol）の溶液に触媒量の濃縮ＨＣｌを加 えた。5時間還流させながら攪拌した後、溶媒を減圧下除去した。残渣をエチル アセテートに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥した(Ｎａ₂ＳＯ₄)。 溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ５０％エチルアセテート／ヘキサン）にかけ、標記化合物を褐色の油として得た (0.18g，87%)。¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.00(d ，1H)，6.60(d，1H)，6.55(m，2H)，6.51(m，2H)，5.85(s，2H),4.39(dd，2H)， 4.07(q，2H)，3.87（s，3H）3.77(t，3H)，1.50(quintet，2H)，1.15(m，5H)，0 .83(t，3H)。 ｉ）エチル（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−メトキシカルボニ ル）フェニルメトキシ−４−メトキシーフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４− イル］−２−［（２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］ −２−プロペノエート ＤＭＦ(5mL)中のエチル（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−（2−ヒドロキシ −４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（２−メ トキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノエート(0 .08 g，0．16 mmol)と２−メチルカルボキシレートベンジルブロマイド(0.09 g ，0.38mmol)に、０℃で水素化ナトリウム(0.01 g，0.47 mmol)を加えた。反応物 を室温で４時間攪拌した。水性とした後、エチルアセテート(3 x 15 mL)で抽出 し、合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下溶媒を除去 し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１エチルアセテート／ヘ キサン）にかけ標記化合物を油として得た(0.05 g，46%)。1H NMR(250 MHz，CDC l₃)δ 7.98(d，1H)，7.60(s，1H），7.48(m，2H)，7.35(m，2H)，7.15 (d，1H)，6.65 (m， 2H)，6.50(s，2H)，5.83(d，2H)，5.45(s，2H),4.49(q，2 H)，4.07(q，2H)，3.90（s，3H）3.87(s，3H)，3.78(s，3H)，1.52(quintet，30 2H)，1.15(m，5H)，0.75(t，3H)。 ｊ）（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−カルボキシフェニルメト キシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（ ２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノイ ックアシッド メタノール(5 ml)中のエチル（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２ −メトキシカルボニル）フェニルメトキシ−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イ ミダゾール−４−イル］−２−［（２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ） フェニルメチル］−２−プロペノエート（0.04 g，0.07 mmol）に水(2ml)中の水 酸化ナトリウム(0.01 g，0.25 mmol)を加えた。混合物を18時間還流させながら 攪拌した。メタノールを減圧下除去し、水層をエーテルで洗浄した。水層を濃塩 酸でｐH１まで酸性とし、エチルアセテートで抽出した(3 X 50 mL)。合わせた 有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥した(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶媒を除去すると白色 固体が得られた。メタノールから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た。 (0.03 g，72%): 1H NMR（400 MHz CD₃OD）δ7.98(d，1H)，7.80(s，1H)，7.48( s，1H)，7.35(m，3H)，7.15(d，1H)，6.65(m，2H)，6.50(s，1H)，6.38(s，1H) ，5.78(s，2H)，5.55(dd，2H)，4.10(s，2H)，3.85（s，3H）3.65(s，3H)， 1.5 0(quintet， 2H)，1.11(quintet，2H)，0.70(t，3H); MS(ESI)m/e 615.2[M+H]⁺; mp: 178℃(メタノール); 元素分析：（C₃₄H₃₄N₂O₉）として計算値（％）：C，6 6.37; H，5.58; N，4.56.実測値（％）：C，66.10; H，5.32;N，4.19. 実施例３ 本発明の化合物を含む医薬的使用のための処方は、さまざまな賦形剤を用い、 さまざまな処方とすることができる。このような処方例を以下に示す。吸入形体 式Ｉの化合物（１ｍｇから１００ｍｇ）を計量吸入器よりエアロゾル化し、使 用毎に所望量をデリバリーする。錠剤／成分 錠剤あたり １．活性成分 ４０ｍｇ （式Ｉの化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム 1.3ｍｇ 2.3ｍｇ錠剤の製法 工程１ 適当な混合機／配合機中で、Ｎｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．３およびＮｏ ．４を混ぜ合わせる。 工程２ 十分な水を工程１の混合物に少しずつ、各添加毎に注意深く混ぜながら 添加する。塊が湿式顆粒に変わる粘度まで水を加え混合する。 工程３ その湿式塊をＮｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを使って振 動造粒機を通すことにより顆粒に変える。 工程４ その湿式顆粒を乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）でオーブンで乾燥す る。 工程５ 乾式顆粒をＮｏ．５で滑沢する。 工程６ 滑沢化顆粒を適当な打錠機で圧縮する。非経口形体 非経口投与のための医薬組成物は、加熱しながら式Ｉの化合物の適切な量をポ リエチレングリコール中に溶解することによって調製される。この溶液を注射用 水（Ｐｈ Ｅｕｒ）で希釈する（１００ｍｌまで）。溶液を０．２２ミクロン膜 フィルターで濾過滅菌し、滅菌容器に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/06 ３１９ Ｃ０７Ｄ 413/06 ３１９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ルエンゴ，フアン・イグナシオ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 オードゥボン、ポンドビュー・ドライブ 701番 (72)発明者 シャン，ジア−ニン アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州 ウェイン、ダナー・コート306番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｚは ＤはＯまたはＳ； ＥはＯ、ＳまたはＮＲ₁₅； Ｐはテトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀； Ｒ^aは独立して水素またはＣ_1-6アルキル； Ｒ₁は独立して水素、Ａｒ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ； Ｒ₂は、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄または Ｒ₃とＲ₅は、独立してＲ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｎ Ｏ₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、−Ｘ−Ｒ₉−Ｙ 、−Ｘ(Ｃ(Ｒ₆))₂ＯＲ₆、−(ＣＨ₂)_mＸ’Ｒ₈または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ここで− Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈中の各メチレン基は、置換されていなくてもまたは一つまたは二 つの−(ＣＨ₂)_nＡｒ基によって置換されていてもよい； Ｒ₄は、独立してＲ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ 、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、またはＮＨＣＯＲ₆、ここでＣ_1-5アルコキシは、置換されてい なくても、またはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい； Ｒ₆は独立して水素またはＣ_1-8アルキル； Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル 、これらはすべて置換されていなくても、または一つまたはそれ以上のＯＨ、Ｎ (Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルで置換されていてもよい ；またはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒ； Ｒ₈は独立してＲ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇)₂、 ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、 Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、 Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＯＲ₆、またはＣ_1-6アルキル基 で置換されているか置換されていないテトラゾール； Ｒ₉は独立して結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10アルキリ デン、Ｃ_1-10アルキニレン、これらすべては直鎖でも分岐鎖でもよく、またはフ ェニレン、これらすべては置換されていなくても、または、一つまたはそれ以上 のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンによって置換されていてもよい； Ｒ₁₀は独立してＣ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡｒ； Ｒ₁₁は独立して水素、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニ ル、これらはすべて置換されていなくても、または、一つまたはそれ以上のＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンで置換されていてもよい； Ｒ₁₂は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アルキニル ； Ｒ₁₃は独立して２価のＡｒ、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_2-10ア ルケニレン、これらはすべて置換されていなくても、または、一つまたはそれ以 上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンによって置換されていてもよい ； Ｒ₁₄は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡｒまたはＸＡｒ； Ｒ₁₅は独立して水素、Ａｒ、Ｃ_1-6アルキル、またはＸＡｒ； Ｒ₁₆は独立して一つまたはそれ以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、 Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、またはＮＨＣＯＲ₆によっ て置換されているフェニル、またはＣ_1-6アルキル； Ｘは独立して(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆、またはＳ(Ｏ)_q； Ｘ’は独立してＯ、ＮＲ₆、またはＳ(Ｏ)_q； Ｙは独立してＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ； Ａｒは： ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イ ミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピ リミジル；これらはすべて置換されていなくても一つまたはそれ以上のＺ₁また はＺ₂基に置換されていてもよい； Ａは独立してＣ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_m； Ｂは独立して−ＣＨ₂−または−Ｏ−； Ｚ₁とＺ₂は独立して、水素、ＸＲ６、Ｃ_1-8アルキル、(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆、Ｃ(Ｏ )Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_{1 6} 、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆または一つまたはそれ以上のＣ_1-6ア ルキル、ＣＦ₃またはＣ(Ｏ)Ｒ₆で置換されていても置換されていなくてもよいテ トラゾリル； ｍは独立して１から３； ｎは独立して０から６； ｑは独立して０、１または２を意味する； ただし、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はＯ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡｒまたはＯ−ＯＲ₆以外の基である； ］ で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．ＰがＣＯ₂Ｒ₆；Ｒ₁が水素；Ｒ₂がＡｒ、シクロヘキシルまたはＣ_1-4アルキ ル；Ｒ₃とＲ₅が、独立して水素、ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8アル キル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、 (ＣＨ₂)_mＸ’Ｒ₈、またはＸ(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mＯＲ₆；Ｒ₄が、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アル コキシ、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨＣＯＣＨ₃、またはＳ(Ｏ)_qＣ_1-5 アルキル（ここでＣ_1-6アルキルは、置換されていなくても、またはＯＨ、メト キシまたはハロゲンで置換されていてもよい。）；Ｒ₆が水素、メチルまたはエ チル；Ｒ₇が水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル、 これらはすべて置換されていないなくても、または、一つまたはそれ以上のＯＨ 、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンで置換されていてもよい、またはＲ₇が(ＣＨ₂ )_nＡｒ（ここでｎはゼロまたは１で、Ａｒは置換されているフェニルである。） ； Ｒ₁₁が水素、フェニル、ピリジル、これらはすべては、一つまたは二つのＣ_1-4 アルキル基で置換されていても置換されていなくてもよい；Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_{2 -8} アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、これらはすべて一つまたはそれ以上のＯＨ、 ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンで置換されていても置換されていなくて もよい；Ｒ₁₂が水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₁₃がフェニル、ピリジル、または Ｃ_2-10アルキレン、これらはすべて一つまたはそれ以上のＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよ い；Ｒ₁₅が水素またはＣ_1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物。 ３．式中、ＰがＣＯ₂Ｈ；Ｒ₁が水素；Ｒ₂がＡｒ基（ここでＡｒは、（ａ）基ま たは（ｂ）基であり、（ａ）基、（ｂ）基中のＺ₁とＺ₂は、独立して水素、ＣＯ₂ Ｒ₆、(ＣＨ₂)_nＯＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ、Ａは、ＣＨ₂、一 つまたは両方のＢは、Ｏである。）；Ｒ₃が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_1-8アルコキシ、ま たはＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈（ここで、Ｘは、Ｏ、ｎは０、１、または２、Ｒ₈は、ＣＯ₂ Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-8アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルから選択される ）；ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁（ここでＲ₇は水素またはＣ_1-8アルキル、Ｒ₁₁はＣ_1-8 アルキルまたは任意にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_1-8アルキルによって置換されている フェニル、またはＲ₈は、一つまたはそれ以上のＢｒ、Ｃｌ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂Ｏ Ｈによって置換されるピリジル、またはフェニル）； Ｒ₅がメトキシまたはＮ(Ｒ₆)₂（ここでＲ₆は水素またはメチル）；Ｒ₄が水素； Ｒ₆が水素、メチルまたはエチル、Ｒ₇が水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニ ルまたはＣ_2-8アルキニル、これらはすべて置換されていないなくても、一つま たはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンで置換されていてもよい 、またはＲ₇が(ＣＨ₂)_nＡｒ（ここでｎは好ましくはゼロまたは１で、Ａｒは好 ましくは水素またはＣ_1-5アルコキシによって置換されているか置換されていな いフェニルである。）；Ｒ₁₁が水素、フェニル、ピリジル（ここでフェニルとピ リジルは、一つまたは二つのＣ_1-4アルキル基で置換されていても置換されてい なくてもよい）；Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、これら はすべて一つまたはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンで 置換されて いても置換されていなくてもよい；Ｒ₁₂が水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₁₃がフ ェニル、ピリジル、またはＣ_2-10アルキレン、これらはすべて一つまたはそれ以 上のＣＯ₂Ｒ₆、〇Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンで置換されていな くても置換されていてもよい；Ｒ₁₅が水素、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル 、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルである請求項２記載の化合 物。 ４．（Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−カルボキシフェニル）メ トキシ−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２−［（２ −メトキシ−４，５−メチレンヂオキシ）フェニルメチル］−プロプ−２−エノ イックアシッド； （Ｅ）−アルファ−［［５−［２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］− ４−メトキシフェニル］イソキサゾル−４−イル］メチレン］−６−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノイックアシッド； （Ｅ）−アルファ−［［３−［２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］− ４−メトキシフェニル］イソキサゾル−４−イル］メチレン］−６−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノイックアシッド； （Ｅ）−アルファ−［［３−ブチル−４−［２−［（２−カルボキシフェニル） メトキシ］−４−メトキシフェニル］イソキサゾル−５−イル］メチレン］−６ −メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノイックアシッド； から選択される請求項１記載のの化合物。 ５．請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 ６．エンドセリンレセプター拮抗剤の使用のための請求項１記載の化合物。 ７．過剰のエンドセリンにより引き起こされる疾患の治療方法であって、その治 療を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載のエンドセリンレセプター拮抗 剤を投与することからなる方法。 ８．腎不全または脳血管疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対 象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 ９．放射性コントラスト誘発腎不全の予防と治療の方法であって、その予防と治 療を必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる 方法。 １０．うっ血性心不全の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、有効 量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 １１．不安定アンギナ、冠血管痙攣、心筋サルベージの治療方法であって、その 治療を必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することからな る方法。 １２．再狭窄の予防または治療方法であって、その予防と治療を必要とする対象 に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 １３．肺高血圧の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請 求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 １４．発作、またはクモ膜下出血のの治療方法であって、その治療を必要とする 対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 １５．請求の範囲1の式（１）の化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式（ＩＩ）： の化合物またはその保護されたものまたは前駆体と式（３）： （式中、Ｒ₂とＲ₁₀は式（Ｉ）について上述したものと同じである） の化合物との反応； 次いで必要または所望により、 （ｂ）式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の異なる化合物への変換、例えば （ｉ）式（Ｉ）の化合物がＣＯ₂Ｒ₆、ＣＯ₂Ｒ₇またはＣＯ₂Ｒ₁₂（ここで、Ｒ₆、 Ｒ₇、Ｒ₁₂がアルキル）基を有する場合、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₁₂が水素である対応する 化合物への変換； （ｉｉ）化合物（Ｉ）がヒドロキシ基を有する場合（たとえば、Ｒ₃、Ｒ₄または Ｒ₅に）、当業者に知られる方法による異なる基、例えば（ＣＨ₂）Ａｒ基でＡｒ が置換されていてもよいフェニルである、への変換；および／または （ｃ）塩形成 からなる製造方法。