CH641464A5 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-6-hydroxy-3-phenyl-isoxazolo(5,4-b)pyridin-5-carbonitrilen. - Google Patents
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Description
641 464
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-3-aryl-isox-azolo[5,4-b]pyridin-5-carbonitrilen der allgemeinen Formel
(4)
wobei R (a) gleich -H, (b) gleich -Cl oder (c) gleich -CH3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-2,4-dicyanokro-tonsäuremethylester mit der Formel nh2
c
/ \ H2c c - cn cooch-
(1)
nc mit Benzhydroxamsäurechloriden mit der allgemeinen Formel
C - Cl
(2)
wobei R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von starken Basen bei Temperaturen bis 10°C zu den entsprechenden 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-aryl-isoxazol-4-yl)-acrylsäuremethylestern der allgemeinen Formel
1,3-Di-ketonen cyclisiert werden (US-PS 3 381 016) oder mit Alkoxymethylenmalon- bzw. Acetessigestern zu Enaminen umgesetzt und nachträglich durch Erhitzen in Diphenyläther oder Polyphosphorsäure einem Ringschluss unterworfen 5 werden (T. Denzel und H. Höhn, Arch. Pharmaz. 305,833 (1972) und W. Janssen und T. Denzel, Arch. Pharmaz. 308, 471 (1975)).
Benzhydroxamsäurechloride als Ausgangsverbindungen zur Darstellung von Isoxazolen wurden erstmals von Quilico 10 et al., Rend. ist. lombardo sci. 69,439 (1936), und Quilico et al., Gazz. chim. ital. 67, 589 (1937, bei der Umsetzung mit ß-Diketonen, ß-Ketoaldehyden, ß-Ketoestern, Malonester, Cyanessigester und Cyanoketonen verwendet. Speziell seien die Umsetzungen mit Cyanacetamid und Cyanessigester is erwähnt, die zu 3,4,5-trisubstituierten Isoxazolen führen.
Aufgabe der Erfindung ist ein neues Verfahren, das auf einfache Weise zu den Endprodukten führt. Erfindungsge-mäss wird das mit einem Verfahren gemäss Patentanspruch erreicht.
20 Die erste Stufe der Reaktion kann in Wasser oder Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden.
Die Menge Lösungsmittel beträgt pro Gramm 1 10 bis 20 ml. Die zweite Stufe der Reaktion wird zweckmässig in Wasser ausgeführt. Die Menge Lösungsmittel beträgt pro 25 Gramm 3 30 bis 40 ml.
Beispiel
1. 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-aryl-isoxazol-4-yl)-acryl-säuremethylester (3a-c)
30 1,1g (6,7 mmol) 1 werden in 15 ml Natriummethylatlösung (0,15 g Na in 15 ml MeOH) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann werden 1,0 g (6,45 mmol) 2a bzw. 1,3 g (6,84 mmol) 2b bzw. 1,1 g (6,8 mmol) 2c gelöst in 6 ml MeOH, so langsam unter Rühren zugetropft, dass die Temperatur nicht über 3s 10°C ansteigt. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 10 min. unter Eiskühlung und dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit MeOH gewaschen, mit Essigsäure bzw. HCl verd. digeriert, wieder abgesaugt und mit viel MeOH gewaschen. 40 3a: 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-phenyl-isoxazol-4-yl)-acrylsäuremethylester
Ausbeute: 1,0 g (55%), farblose Kristalle aus DMSO/H2O vom Schmp. 256°C.
45 Ci 4H ] 2N4O3 (284.3)
r
nh-
N
er
^H-
cn ooch-
Ber.: C 59,14; H 4,26; N 19,71 Gef.: C 58,27; H 4,30; N 19,29
so IR(KBr): 3420,3370,3310,3200 (NHa), 2230 (CN) 1675 ( 3 ) (COOCH3), 1635, 1595 (C=C) cm"1.
'H-NMR (DMSO): 3,63 (s,-OCHj), 4,24 (s, -NH2), 7,36 (s, Aromat), 8,60 (d,-NH2) ppm.
umsetzt, wobei R die genannte Bedeutung hat, und dieses Zwischenprodukt in verdünnter NaOH oder KOH in Über-schuss bei Temperaturen von 50 bis 110°C zu den entsprechenden 4-Amino-6-hydroxy-3-aryl-isoxazolo[5,4-b]pyridin- 60
55 3b: 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-(p-chlorphenyl)-isoxazol-4-yl)-acrylsäuremethylester Ausbeute: 1,1g (52%), farblose Kristalle vom Schmp. 164°C.
5-carbonitrilen reagieren lässt.
Zur Synthese von Isoxazolo[5,4-b]pyridinen sind verschiedene Verfahren bekannt. Zwei Verfahren gehen von 5-Amino-isoxazolen aus, welche mit ß-Ketoestern bzw.
C14H11N4O3CI (318,7)
Ber.: C 52,76; H 3,48 Gef.: C 52,15; H 3,61
IR (KBr): 3380,3240 (NH2), 2210 (CN), 1680 (COOCHs), es 1640(C=C)cm-'.
3c:3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-(p-tolyl)-isoxazoI-4-yl)-acrylsäuremethylester
3
641 464
Ausbeute: 1,0 g (52%), farblose Kristalle vom Schmp. 183°C.
C15H14N4O3 (298,3)
Ber.: C 60,40; H 4,73; N 18,58 Gef.: C 60,24; H 4,58; N 18,54
IR (KBr): 3360,3200 (NH2), 2960 (CH), 2210 (CN), 1680, (COOCHs), 1640 (C=C) cm-1.
'H-NMR (DMSO): 2,32 (s,-CH3), 3,61 (s,-OCH3), 7,20 (q, Aromat), 8,51 (s,-NH2), 8,81 (S,-NH2)ppm.
2. 4-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonitril (4a)
0,5 g (1,76 mmol) 3-amino-2-cyano-3-(5-amino-3-phenyI-isoxazol-4-yl)-acrylsäuremethylester (3 a) werden in 7 ml 2n-NaOH und 10 ml EtOH gelöst, 3 h zum Sieden erhitzt, dann wird vom ungelösten Rückstand abfiltriert. Beim Abkühlen fallen farblose Platten aus, die abgesaugt und mit wenig MeOH gewaschen werden.
Ausbeute: 0,3 g (62%), farblose Platten aus Eisessig vom Schmp. 251 °C.
C13H8N4O2 (252,2)
Ber.: C 61,90; H 3,20; N 22,21
Gef.: C 61,61; H 3,24; N 22,20
s IR (KBr): 3440, 3360,3250 (NH, NH2), 2210 (CN), 1650 C=0), 1590 (C=C) cm-1.
3. 4-Amino-6-hydroxy-3-tolyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonitril (4c)
«o 1,0 g (3,35 mmol) 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-(p-Tolyl)-isoxazol-4-yl)-acrylsäuremethylester (3c) werden in 14 ml 2n-NaOH und 20 ml EtOH gelöst. Der Ansatz wird 3 h zum Sieden erhitzt. Dabei fällt schon ein Niederschlag aus, der nach dem Erkalten abgesaugt und mit MeOH gewaschen 15 wird.
Ausbeute: 0,5 g (56%), farblose Kristalle aus Eisessig vom Schmp. 240°C.
C14H10N4O2 (266,3)
20
Ber.: C 63,15; H 3,79; N 21,04 Gef.: C 62,35; H 4,05; N 20,47
IR (KBR): 3500,3380,3260 (NHz), 2215 (CN), 1650 (C=0), 25 1580 (C=C)cm"'.
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