DE3705935A1 - Ein eintopf-verfahren zur herstellung von 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolinen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothia­ zolyl)-2-pyrazolinen der allgemeinen Formel I

worin

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

Die übliche Synthese zur Herstellung von 3-Amino-pyrazoli­ nen bedient sich des Verfahrens von G. F. Duffin und J. D. Kendall, J. Chem. Soc. 1954, 408-415.

Hierbei werden substituierte Hydrazine in Gegenwart einer Base mit α,β-ungesättigten Nitrilen umgesetzt.

Zur Herstellung von 3-Amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzo­ thiazolyl)-2-pyrazolinen der allgemeinen Formel I verwen­ det man 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol der Formel II und die ungesättigten Nitrile der allgemeinen Formel III

Die Hydrazino-Verbindung ist eine bekannte Verbindung [Y. Usui, CA 70, 96685 (1969)].

Die Synthese geht von Thiosemicarbazid aus, das durch eine Formylgruppe geschützt, nach Hantzsch mit 2-Chlorcyclo­ hexanon zu 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-for­ mylhydrazin umgesetzt wird. In der dritten Stufe wird durch hydrolytische Abspaltung der Formylgruppe mit Salz­ säure das 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol erhalten, das in einer weiteren Stufe durch Umsetzung mit ungesättigten Nitrilen in Gegenwart von Alkalialkoholat die Verbindungen der Formel I ergibt.

Bei diesem bisher bekannten Verfahren werden alle Zwi­ schenstufen isoliert und gereinigt. Die Gesamtausbeute der 4-Stufen-Synthese liegt bei 19-25% und läßt damit erheb­ lich zu wünschen übrig.

Versuche zur Vereinfachung des Verfahrens waren insbeson­ dere im Hinblick auf den Umgang mit dem toxischen 2-Hydra­ zino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol geboten, das nicht sehr beständig ist und nur unter besonderen Vorsichtsmaß­ nahmen gehandhabt werden kann.

Es wurde nun überraschend ein Verfahren gefunden, bei dem Thiosemicarbazid in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit der äquimola­ ren Menge 2-Chlorcyclohexanon zum Hydrochlorid des 2-Hydrazino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazols der Formel II umgesetzt wird, das ohne Isolierung nach Überführung in die freie Base durch Zugabe von 1,1-2 Äquivalenten Alka­ lialkoholat oder Alkalihydroxid mit der äquivalenten Menge eines Nitrils der Formel III unter Rückflußbedingungen in 3 bis 8 Stunden zu Verbindungen der Formel I umgesetzt wird.

Das Verfahren bietet eine Reihe von Vorteilen. Es verbin­ det Einfachheit und hervorragende Reinheit der Produkte bei wesentlich besseren Ausbeuten mit erheblicher Zeit- und Kosteneinsparung.

Der besondere wirtschaftliche Wert und Vorteil dieses Ver­ fahrens besteht in der Zusammenfassung der Darstellung des 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazols aus freiem Thiosemicarbazid und der weiteren Umsetzung mit α,β-unge­ sättigten Nitrilen zu einem Eintopf-Verfahren.

Die Synthese verläuft in 2 Stufen.

Zu einer Suspension oder Lösung von Thiosemicarbazid in einem Lösungsmittel, bevorzugt sind niedere Alkohole und aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wird die äquimolare Menge 2-Chlorcyclo­ hexanon bei Raum- oder erhöhter Temperatur gegeben.

In exothermer Reaktion entsteht eine klare rotbraune Lösung. Die Reaktion klingt nach kurzer Zeit ab und der Ansatz wird sofort im Eisbad auf ca. 10°C gekühlt. Dann wird die für die Freisetzung des 2-Hydrazino-4,5,6,7- tetrahydrobenzothiazols und für die Katalyse der folgenden Reaktion notwendige Menge Base zugesetzt. Dazu sind 1,1 bis 2 Äquivalente Base nötig. Als Basen werden Alkalialko­ holate, bevorzugt Natriumethylat oder -methylat, und Alka­ lihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eingesetzt. Darauf wird die äquivalente Menge Nitril über 10 bis 15 Minuten zugetropft. Dies kann vor oder nach der Basenzu­ gabe geschehen. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz 3 bis 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, bis nach der Dünn­ schichtchromatographie-Kontrolle keine Hydrazinoverbindung mehr nachweisbar ist.

Die Aufarbeitung geschieht wie üblich. Die Gesamtausbeute der Synthese liegt bei 45 bis 57% d. Th.

Die 3-Amino-2-pyrazoline der Formel I fallen bereits in guter Reinheit an. Falls eine weitere Reinigung erforder­ lich ist, erfolgt diese in üblicher Weise über die Hydro­ chloride.

Dazu wird die anfallende Base mit methanolischer HCl in das Salz übergeführt, in der Wärme mit Aktivkohle behan­ delt und zur Kristallisation gebracht. Man kann auch die Basen in hoher Konzentration in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid lösen, über Aktivkohle filtrieren und mit Wasser wieder ausfällen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbe­ stimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin Elmer 257 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70 eV) aufgenommen.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 18,2 g Thiosemicarbazid in 60 ml absolutem Ethanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 26,4 g 2-Chlorcyclohexanon. Nach einer Induktionsperiode von 5 Minuten erfolgt eine exotherme Reaktion mit einer Temperaturerhöhung auf ca. 68°C und es entsteht eine rot­ braune Lösung. Die Lösung wird im Eisbad auf 10°C abge­ kühlt und eine vorgekühlte Natriumethylatlösung, aus 9,2 g Natrium und 300 ml Ethanol frisch bereitet, wird zugege­ ben. Dann tropft man bei ca. 10°C Innentemperatur 13,4 g Crotonsäurenitril über 10 Minuten langsam zu. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz ca. 3-3,5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht, bis nach Dünnschichtchromato­ gramm kein 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol mehr nachweisbar ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 400 ml Wasser behandelt. Der Feststoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und abgepreßt. Nach mehrmaliger Behandlung mit Aceton wird mit Ether gewaschen und getrocknet.

Man erhält 25,8 g 3-Amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro- 2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin als hellbeige Kristalle vom Fp. 251-253°C.

IR (KBr): 1643 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 236

10 g Base werden in Methanol suspendiert, mit methanoli­ scher HCl bis zur Lösung versetzt (ca. pH 2-3), heiß über Aktivkohle filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rück­ stand wird zweimal aus ca. 150 ml Ethanol umkristallisiert und ergibt 7,5 g Hydrochlorid vom Fp. 249-252°C.

Beispiel 2

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 9,1 g Thiosemi­ carbazid in 30 ml Ethanol gibt man bei 70°C tropfenweise eine Lösung von 13,2 g 2-Chlorcyclohexanon in 20 ml Etha­ nol. Nach der Zugabe wird noch 20 Minuten nachgerührt und die Lösung auf 10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird 6,7 g Methacrylsäurenitril über 10 Minuten zugetropft und anschließend wird eine Natriumethylatlösung, bereitet aus 4,6 g Natrium und 150 ml absolutem Ethanol, zugegeben. Der Ansatz wird 2,5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methanol suspendiert und mit methanolischer HCl bis zur Lösung versetzt. Nach Zugabe von Aktivkohle wird kurz zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Durch Etherzugabe wird das Hydrochlorid gefällt, abgesaugt und zweimal aus Etha­ nol umkristallisiert.

Man erhält 13,6 g weiße Kristalle von 3-Amino-4-methyl-1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydro­ chlorid vom Fp. 244-246°C.

Das Hydrochlorid wird in 200 ml Wasser unter Rühren gelöst und tropfenweise bis pH 7 mit 10%iger Natronlauge ver­ setzt. Die ausgefallene, weiße Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, gut abgepreßt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 11,3 g Base vom Fp. 226-228°C.

IR (KBr): 1647 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 236.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 9,1 g Thiosemicarbazid und 13,2 g 2-Chlor­ cyclohexanon in 30 ml absolutem Ethanol wird bei Raum­ temperatur heftig gerührt. Nach ca. 5 Minuten steigt die Temperatur auf 63°C und es bildet sich eine klare Lösung. Die Lösung wird rasch auf 10°C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten 5,3 g Acrylsäurenitril und anschließend eine Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Ethanol zugege­ ben. Der Ansatz wird 3-4 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der feste braune Rückstand wird mehrfach nacheinander gut mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 10,1 g beige Kristalle von 3-Amino-1-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin vom Fp. 226-228°C.

Hydrochlorid Fp. 270-272°C
IR (KBr): 1652 cm ^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 222

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-(4,5,6,7-tetra­ hydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolinen der allgemeinen Formel I worinR¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeu­ ten, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a. Thiosemicarbazid in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit der äquimolaren Menge 2-Chlorcyclohexanon zum Hydro­ chlorid des 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo­ thiazols der Formell II umsetzt b. das 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol aus dem Hydrochlorid durch Zugabe von 1,1-2 Äquiva­ lenten Alkalialkoholat oder Alkalihydroxid frei­ setzt und ohne Isolierung mit der äquivalenten Men­ ge Nitril der allgemeinen Formel III worin R¹, R² die in Formel I angegebenen Bedeutun­ gen haben, unter Rückflußbedingungen in 3-8 Stunden zu Verbindungen der Formel I umsetzt,
• c. die Herstellung des 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro­ benzothiazols und die Umsetzung zu 3-Amino-1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolinen zu einem Eintopfverfahren kombiniert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel aliphatische Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethyl­ sulfoxid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Alkalialkoholate, besonders Natriumethylat oder -methylat einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Alkalihydroxide, besonders Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet.