CH641463A5 - Verfahren zur herstellung von 4,6-diamino-5-cyano-3-aryl-isoxazolo(5,4-b)pyridinen. - Google Patents
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- CH641463A5 CH641463A5 CH1040879A CH1040879A CH641463A5 CH 641463 A5 CH641463 A5 CH 641463A5 CH 1040879 A CH1040879 A CH 1040879A CH 1040879 A CH1040879 A CH 1040879A CH 641463 A5 CH641463 A5 CH 641463A5
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Description
Aufgabe der Erfindung ist ein neues Verfahren, das auf einfache Weise zu den Endprodukten führt. Erfindungsge-
40
mäss wird das mit einem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erreicht.
Als starke Basen können in Alkohol gelöstes Natriummethylat oder wässriges Natriumhydroxid angewendet werden.
Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig bei Raumtemperatur gehalten; Temperaturen von —10 bis +50°C sind für das Verfahren geeignet.
Die Reaktion kann in Wasser oder Alkoholen, beispiels-so weise Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden.
Die Menge Lösungs- resp. Suspensionsmittel ist nicht kritisch, zweckmässig wird pro Gramm Ausgangsprodukt 10 bis 25 ml angewendet.
Wird die Reaktion mit 2-Amino-1 -propen-1,1,3-tricarbon-nitril (1) und Phenylhydroxamsäurechlorid (2a) mit Natriummethylat als Base bei Temperaturen unter 15°C umgesetzt, lässt sich 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-3-phenyl-isoxazol-4-yl)-acrylnitril (3 a) als Zwischenprodukt isolieren. Das Zwischenprodukt (3a) seinerseits kann dann mit Natronlauge bei 50 bis 100°C zum 4,6-Diamino-5-cyano-3-phenyl-isoxa-zolo[5,4-b]pyridin (4a) umgesetzt werden.
Durch Diazotieren und Verkochen mit HNO2 kann 4,6-Diamino-5-cyano-3-phenyl-isoxazol[5,4-b]pyridin (4a) in es das 4-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-5-,carbonitril (5a) überführt werden.
Die erfindungsgemässe Reaktion folgt somit der Gleichung:
3
641463
NH-
H2?
NC
C - CN
I
CN
(1)
R
J
R'
C - Cl
N
\
OH
(2a-e)
v
/N,
NH-
CN
CN
V
(3a)
X
EV ì
NIÌ2
CN
NH'
(4a-e)
y
Beispiele
1. 4,6-Diamino-5-cyano-3-aryl-isoxazolo[5,4-b]pyridine (4a-e) 4a: 0,7 g (5 mmol) 1 und 1,0 g (6,45 mmol) 2a werden in 10 ml 2 n-NaOH 2 min. bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml H2O versetzt, der «s Niederschlag abgesaugt und mit verd. NaOH angerieben.
Ausbeute: 0,4 g (32%), farblose Prismen aus Eisessig vom Schmp. 280°C.
(5a)
Zur Darstellung von 4b-e wird analog vorgegangen, anstelle von NaOH kann auch Natriummethylatlösung eingesetzt werden. Analytische und spek*roskopische Daten siehe Tabellen 1 und 2.
2. 3-Amino-2-cyano-3-(5-amino-phenyl-isoxazol-4-yl)-acrylnitril (3 a)
Eine Suspension von 1,3 g (10 mmol) 1 in 15 ml EtOH abs. wird unter Rühren zu einer frischbereiteten Natriummethy-
641544
latlösung (0,23 g Na in 15 ml EtOH) gegeben und das Reaktionsgemisch auf —5°C abgekühlt. Dazu wird eine Lösung von 1,7 g (11 mmol) 2a in 8 ml EtOH abs. getropft, so dass die Temperatur nicht über 15°C ansteigt. Dann wird nach 1 h nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäure digeriert und nochmals abgesaugt.
Ausbeute: 2,0 g (80%), gelbe Balken aus Nitrobenzol vom Schmp. 300°C.
Ci3H®NsO(251,2)
Ber. C 62,15; H 3,61; N 27,87 Gef.:C 62,18; H 3,63; N 27,93
IR (KBr): 3470,3360,3240 (NHz), 2205 (CN), 1635, 1590 (C=C) cm-1.
10
15
3. 4,6-Diamino-5-cyano-3-phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin (4a)
0,5 g (2 mmol) 3a werden in 20 ml 2 n-NaOH gelöst und 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 0,25 g (50%), farblose Nadeln aus Eisessig.
4. 4-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonitril (5a)
0,5 g (1,59 mmol) 3,6-Diamino-5-cyano-3-phenyl-isoxa-zolo 5,4-b pyridin 4a werden in 25 ml 6n-HCl in der Hitze gelöst. Dann werden 5 ml H2O zugegeben und tropfenweise mit einer Lösung von 0,4 g NaN02 in 5 ml H2O versetzt und 60 Minuten zum Sieden erhitzt. Der Niederschlag wird heiss abgesaugt.
Ausbeute: 0,2 g (50%), farblose Platten aus Eisessig vom Schmp. 251°C.
Tabelle 1
Dargestellte Isoxazolo-pyridine 4a-e Analytische Daten
-isoxazolo[5,4-b]pyridin
% Ausb. Summenformel Schmp. °C (Molmasse)
umkrist. aus
Analyse C
N
Cl a
4,6-Diamino-5-cyano-3-phenyl 32
C13H9N5O
Eisessig
Ber. 62.15
3.61
27.87
280
(251.2)
Gef. 62.50
3.68
27.07
b
3-(p-Chlorphenyl)-4,6-diami-
42
CbHSNSOCI
Nitrobenzol
Ber. 54.65
2.82
24.52
no-5-cyano
300
(285.7)
Gef. 54.72
2.81
24.09
c
4,6-Diamino-5-cyano-3-(p-to-
69
C14H11N5O
Nitrobenzol
Ber. 63.38
4.18
26.41
lyi)
300
(265.3)
Gef. 63.51
4.20
26.56
d
4,6-Diamino-5-cyano-3-(p-ni-
37
C13H8N6O3
Nitrobenzol
Ber. 52.71
2.72
28.37
trophenyl)
300
(296.2)
Gef. 52.65
2.77
28.16
e
4,6-Diamino-5-cyano-3-(o-ni-
75
CiaHsNeOs
Dioxan/H20
Ber. 52.71
2.72
28.37
trophenyl)
290
(296.2)
Gef. 52.95
2.82
28.37
Tabelle 2
Spektroskopische Daten (IR-Spektren und Massenspektren) 4a-e
4 Charakteristische IR Banden (cm-1) in KBr MS-Daten; m/e-Werte (%)
-NH2 -CN -C=C
a
3450,3340
2200
1630, 1600
b
3460,3360,3220
2210
1640,1590
c
3450,3340,3210
2200
1635,1600
265 (62), 264(80), 249 (10), 237 (12), 221 (11), 209 (10), 194 (40), 148 (37), 120 (35), 91 (100).
d
3460,3350,3210
2210
1640,1590
e
3460,3340,3210
2200
1635,1595
296 (53), 266 (3), 250 (8), 195 (10), 176 (30), 148 (100), 120 (85).
B
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diamino-5-cyano-3- aryl-isoxazolo[5,4-b]pyridinen mit der allgemeinen Formel wobei (a) R1 und R2 -H, (b) R1 -Cl und R2 -H, (c) R1 -CH3 und R2 -H, (d) R1 -NO2 und R2 -H oder (e) R" -H und R2 -NO2 sind, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-l-propan 1,1,3-tricarbonitril mit der Formel nh2
/ X
H9C XC—CN (1)
I I
NC CN
25
mit Benzhydroxamsäurechloriden der allgemeinen Formel
,R2
r—(/ y—c - ci (2)
II
N
^ OH ,
wobei R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von starken Basen umsetzt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Alkohol gelöstes Natriummethylat oder wässriges Natriumhydroxid als starke Base anwendet.
Zur Synthese von Isoxazolo[5,4-b]pyridinen sind verschiedene Verfahren bekannt. Zwei Verfahren gehen von 5-Amino-isoxazolen aus, welche mit ß-Ketoestern bzw. 1,3-Di-ketonen cyclisiert werden (US-PS 3 381 016) oder mit Alkoxymethalenmalon- bzw. Acetessigestern zu Enaminen umgesetzt und nachträglich durch Erhitzen in Diphenyläther oder Polyphosphorsäure einem Ringschluss unterworfen werden (T. Denzel und H. Höhn, Arch. Pharmaz. 305,833 (1972) und W. Janssen und T. Denzel, Arch. Pharmaz. 308, 471 (1975).
Benzhydroxamsäurechloride als Ausgangsverbindungen zur Darstellung von Isoxazolen wurden erstmals von Quilico et al., Rend. ist. lombardo sci. 69,439 (1936), und Quilico et al., Gazz. chim. ital. 67,589 (1937), bei der Umsetzung mit ß-Diketonen, ß-Ketoaldehyden, ß-Ketoestern, Malonester, Cyanessigester und Cyanoketonen verwendet. Speziell seien die Umsetzungen mit Cyanacetamid und Cyanessigester erwähnt, die zu 3,4,5-trisubstituierten Isoxazolen führen.
Priority Applications (4)
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