DE1203270B

DE1203270B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolon-2-derivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1203270B
Application number: DE1963G0042061
Authority: DE
Inventors: Karl J Doebel; Andre R Gagneux
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-06-22
Filing date: 1963-06-21
Publication date: 1965-10-21
Also published as: FI44239B; ES289661A1; ES289663A1; GB1026409A; SE318883B; FR1367746A; FI44238B; AT236947B; BE633977A; CH426852A; CH427825A; CH427824A; DK104741C; DE1203269B; ES289662A1; SE318884B; NL294421A; DK105469C

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche KL: 12p-9

G42061IVd/12p
21.Juni 1963
21. Oktober 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolon-2-derivaten der allgemeinen Formel I

(Ϊ)

CH₃-T N-H
R —N

in der R einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlen-Stoffatomen, einen Alkenylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, einen cu.w-Dialkoxyalkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen, in der die beiden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoffatom auch zu einem 5- bis 7gliedrigen Alkyleniminorest verbunden sein können, die Phenyl- oder eine Phenylalkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, wobei die Phenyl- und die Phenylalkylengruppe durch Halogenatome, die Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Acetoxy-, Carboxy- oder Carbäthoxygruppe, einen niederen Alkylthio- oder einen niederen Alkanoylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder 1 bis 3 niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man Isocyanate der allgemeinen Formel II

R-N = C = O (II)

mit l-Amino-propanol-2 der Formel III

H₂N — CH₂ — CH — CH₃ (III)

OH

in Gegenwart von inerten wasserfreien organischen Lösungsmitteln umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise mit höhersiedenden Ketonen in Gegenwart von Aluminiumalkoholaten und inerten organischen Lösungsmitteln oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem l-AminopropanoI-2 wird als inertes wasserfreies organisches Lösungsmittel z. B. Benzol. Toluol. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet. Sie erfolgt bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Bei der anschließenden Oxydation der Reaktionsprodukte nach Oppena uer dienen als Katalysatoren Aluminiumalkoholate,

Verfahren zur Herstellung von neuen
Imidazolon-2-derivaten und ihren Salzen

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Karl J. Doebel, Ossining, N. Y.;

Andre R. Gagneux, Hartsdale, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 22. Juni 1962 (204 643)

beispielsweise Aluminiumisopropylat, als Oxydationsmittel und/oder Lösungsmittel Gemische von inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol mit höhersiedenden Ketonen, vorzugsweise Cyclohexanon. Durch die Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure. Methansulfonsäure. Äthandisulfonsäure, /ί-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure. Citronensäure. Benz'oesäure, Salicylsäure und Mandelsäure werden Salze erhalten, die zum Teil wasserlöslich sind.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R beispielsweise ein Alkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-. η-Butyl-, a-Äthylpropyl-, a-Methyl-butyl-, n-Hexyl- oder n-Octylrest, ein Alkenylrest, vorzugsweise der Allylrest, ein Cycloalkylrest. wie der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, ein ω.ω-Dialkoxyalkylenrest, wie der Dimethoxymethyl-, /tf.ß-Dimethoxyäthyl-, /1/i-Diäthoxyäthyl- oder y.y-Dimethoxypropylrest. ein Dialkylaminoalkylrest. wie der Dimethylaminomethyl-, Diäthylaminomethyl-, ß-Dimethylaminoäthyl-. /i-Diäthylaminoäthyl-, y-Dimethylaminopropyl- oder y-Diäthylaminopropylrest sowie ein N-/i-Pyrrolidinyläthyl-, /i-Piperidinoäthyl- oder /i-Hexa-

509 718/456

methyleniminoäthylrest, ein Phenylalkylenrest, wie der Benzyl-, /J-Phenyläthyl-, /J-Phenylisopropyl- oder y-Phenylpropylrest oder der Phenylrest. Diese Phenylalkylen- oder Phenylreste können einen der folgenden Ringsubstituenten tragen: Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, die Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Acetoxy-, Carboxy- oder die Carbäthoxygruppe, ferner einen niederen Alkylthiorest, vorzugsweise den Methylthiorest oder einen niederen Alkanoylrest, vorzugsweise den Acetylrest. Ferner können die Phenylalkylen- oder Phenylreste 1 bis 3 niedere Alkyl-, vorzugsweise Methyl- oder niedere Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy- oder Äthoxygruppen tragen.

Die Reaktionsprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen analgetische, beruhigende, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften auf Grund ihrer dämpfenden Wirkung auf das Zentralnervensystem auf und besitzen außerdem antipyretische und antiinflammatorische Wirkung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in' Celsiusgraden angegeben.

Beispiele

a) 7.5 g l-Amino-propanol-2 werden in 75 ml absolutem Benzol gelöst und 11,9 g Phenylisocyanat langsam unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe macht sich ein leichtes Ansteigen der Temperatur bemerkbar, und ein weißes kristallines Produkt fällt aus. Es wird abgenutscht und mit Benzol und Äther gewaschen, wobei man 1-(N-Phenyl-N'-ureido)-propanol-2 vom Schmp. 106 bis 108,5° erhält.

b) 5 g l-(N-Phenyl-N'-ureido)-propanol-2 werden in einer Mischung von 50,5 ml Cyclohexanon und 500 ml Toluol gelöst. 50 ml dieses Lösungsmittelgemisches werden hierauf wieder abdestilliert und eine Lösung von 15,8 g Aluminiumisopropylat in trockenem Toluol langsam im Laufe einer halben Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation übergetrieben.

Die im Kolben zurückgebliebene, wäßrige Phase wird mit 3 η-Schwefelsäure angesäuert und sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Dabei bildet sich eine Emulsion, die filtriert wird. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2,5 g eines rötlichen Rückstandes, der nach Behandlung mit Äther sofort kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 1-Phenyl-5-methyI-imidazoIon-2 bei 215 bis 216,5°.

In analoger Weise können hergestellt werden:

l-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazolon-2,

Schmp. 198 bis 199°,
l-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazolon-2,

Schmp. 185 bis 186°,
l-(p-Fluorphenyl)-5-methyl-imidazolon-2,

Schmp. 222 bis 224°,
l-(n-Butyl)-5-methyl-imidazolon-2,

Schmp. 96 bis 98°.

Aus dem in analoger Weise hergestellten l-(m-Aminophenyl)-5-methyl-imidazolon-2 wird wie folgt das Hydrochlorid hergestellt:

Zu einer Lösung von 3,0 g l-(m-Aminophenyl)-5-methyl-imidazolon-2 in 30 ml Äthanol werden bei Zimmertemperatur 1,1 Äquivalente Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur belassen. Dann wird das Lösungsmittel bei 40° im Vakuum entfernt. Der Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Methanol umkristallisiert; Schmp. 231 bis 233° (unter Verfärbung und Zersetzung).

ίο Aus dem in analoger Weise hergestellten l-(2-Hexamethyleniminoäthyl) -A- carbäthoxy - 5 - methyl - imidazolon-2 wird wie folgtdas Hydrochlorid hergestellt:

4,0 g 1 - (2 - Hexamethyleniminoäthyl) - 4 - carb-

äthoxy-5-methyl-imidazolon-2 werden in 30 ml Äthanol durch Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung gebracht; dann werden 1,5 Äquivalente Chlorwasserstoff, gelöst in absolutem Äthanol, zur warmen Lösung gegeben, worauf das Hydrochlorid beim Abkühlen auskristallisiert. Es wird aus Äthanol um-

■>o kristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung bei bis 245°.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen
azolon-2-derivaten der allgemeinen Formel

in der R einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, einen ω,ω-Dialkoxyalkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen, in der die beiden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoffatom auch zu einem 5- bis7gliedrigen Alkyleniminorest verbunden sein können, die Phenyl- oder eine Phenylalkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, wobei die Phenyl- und die Phenylalkylengruppe durch Halogenatome, die Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Acetoxy-. Carboxy- oder Carbäthoxygruppe, einen niederen Alkylthio- oder einen niederen Alkanoylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder 1 bis 3 niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Isocyanate der allgemeinen Formel

R-N=C=O

mit l-Amino-propanol-2 der Formel
H₂N — CH₂ — CH — CH₃

OH

in Gegenwart von inerten wasserfreien organischen Lösungsmitteln umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise mit höhersiedenden Ketonen in Gegenwart von Aluminiumalkoholaten und inerten organischen Lösungsmitteln oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

509 718/456 10.65 Q Bundesdruckerei Berlin