DE1966974A1 - Dimethylformiminiumhalogensulfit- n-halogenide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung - Google Patents

Dimethylformiminiumhalogensulfit- n-halogenide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

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Description

/ UEXKÜLL ε. 3TOLBERG PATENTANWÄLTE
2 HAMBURG 52 1QCC.Q7/
BESELERSTRASSE 4 I %J O O Ό / T1 .
, DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL
: DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL-INQ. JÜRGEN SUCHANTKE
Antonio Luis Palomo Coil (12219) Barcelona/ Spanien
Hamburg, den 18, April 1975
Dimethylformiminiumhalogensulfit-N-halogenide," Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung -- ~
Die Erfindung betrifft neuartige Dimethylformiminiumhalogensulfit- - N-halogenide sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung v 'der neuartigen Verbindungen als Hilfsmittel zur Synthese bestimmter Säurederivate.
Die Kombination Dimethylformamid/Thionylchlorid hat in jüngerer Zeit einige interessante Anwendungen gefunden (vgl. Fieser & Fieser, Reagents for Organic Syntheses, John Whiley & Sons Inc., New York, 1967, Seite 286; Bosshard et al, Helv.Chem. Acta 42_, 1655 (1959)). Es wurde gefunden, daß sich bei der Umsetzung der beiden Verbindungen Dimethylformiminiumchlorid bildet; der Reaktionsmechanismus wurde über Dimethylformiminiümchlorsulfit-N-chlorid als hypothetisches Zwischenprodukt formuliert.
S09883/0 934
Es ist nunmehr erstmalig gelungen, diese Verbindung sowie die entsprechenden Fluor— und Bromhomologen darzustellen und in Substanz zu isolieren. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Hilfsmittel für die organische Synthese, da sie Carbonsäuren für die Umsetzung mit Aminen, Hydrazinen sowie Alkoholen zu aktivieren vermögen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Dimethylformiminiuinhalogensulfit-N-halogenide der Formel
Χθ
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Es handelt sich bei den neuartigen Verbindungen um äußerst hygroskopische Substanzen, welche nur unter vollkommenem Ausschluß von Luftfeuchtigkeit stabil sind, und welche bei Temperaturen oberhalb 3O°C unter Bildung von,DimethyIformiminiumhalogenid zerfallen.
Die Darstellung und Isolierung der Verbindungen wurde erst durch die Auffindung eines geeigneten Verfahrens möglich. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiony!halogenid in einem organischen Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Mengen Dimethylformamid bei einer Temperatur von -5 bis +200C umsetzt.
509883/09
Die Einhaltung der Temperatur ist wesentlich/ da bei tieferen Temperaturen die Verbindungen nicht gebildet werden, während bei höheren Temperaturen bereits eine Zersetzung eintritt. Da die Verbindungen in nicht polaren -Lösungsmitteln unlöslich, in polaren Lösungsmitteln aber löslich sind/ finden für die Herstellung vorzugsweise nicht polare Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Chlorbenzol, Anwendung, welche zwar die Ausgangsverbindungen lösen, aus denen sich jedoch das gebildete Dimethylformimihiumhalogensulfit-N-halogenid als unlösliches!Öl abscheidet.
Diese erstmals dargestellten Verbindungen haben sich als äußerst " wertvolles Reagenz für .die Synthese von Säureamiden, Säurehydraziden und Säureestern erwiesen. In der technischen Literatur werden die üblichen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ausführlich beschrieben; man geht dabei von Ammoniak, Aminen, Hydrazinen und Alkoholen aus, welche mit einem geeigneten Säurederivat, insbesondere einem Säureanhydrid oder SäTirechlbrid ^ umgesetzt werden. Diese werden aus den entsprechenden Säuren hergestellt, da die direkte Verwendung nur inAushahmefallen möglich ist, welche hohe Temperaturen und geeignete Katalysatoren er- ( fordern. Durch Verwendung der erfinäungsgemäßen Verbindungen zur Aktivierung der jeweiligen Säure wird dagegen eine aktive Verbindung erhalten, welche glatt und unter besonders schonenden Bedingungen mit Verbindungen reagiert, welche eine Amin-, Hydrazin- oder Alkoholfunktion enthalten. Die Erfindung liefert damit gleichzeitig eine neue Methode der Peptid-Synthese und stellt eine wertvolle Ergänzung der bislang bekannten Arbeitsweisen dar (vgl.
609883/093 4
■- 4 -
- 1-96 & 9 7
L. Velluz, Substances naturelles de Synthese, Masson et Cie, Paris, 1954, Seiten 90 bis 94). Es war zwar bereits bekannt, daß die Bildung von Säurechloriden durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Dimethylformamid rascher abläuft (GB-PS 942 621), doch beruht die erfindungsgemäße Verwendung gerade darauf/ daß bei der Reaktion zwischen Dimethylformirainiumhalogensulfit-N-halogenid und einer Carbonsäure nicht direkt das Säurechlorid, sondern eine aktive. Zwischenverbindung gebildet wird.
Im einzelnen können bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Stufen unterschieden werden:
1. Bei Temperaturen zwischen -10 und 25°C, die durch Kühlen kontrolliert werden, wird Dimethylformiminiumchlorsuifit-N-chlorid mit einer Säure, ihrem anorganischen Salz oder tertiären Aminsalz umgesetzt, um die Zwischenverbindung II zu bilden, die die Natur eines gemischten, hochreaktionsfähigen Anhydrids hat,
Γ <t> ο *7 β
J (CH3) 2N = CH-O-S-CjL I Cl + R-CHX "(CH2-Jn - COOH ^
(CH3) 2N (Cl)=CH-O-S'
+ HCl
R - CHX -(CH2)n -C. II
worin R eine aliphatische, alicyclische, aromatische, alkylaromatische oder heterocyclische Gruppe mit oder ohne Substituenten sein kann, η zwischen 0 und 20 liegen kann und X Wasserstoff,
509883/093A
Chlor, Phenyl, Alkoxy:, Phenoxy, Hydroxy, Azid, Nitril oder andere in organischen Verbindungen übliche Substituenten bezeichnet.
2. Allgemein wird zu dem Produkt der obigen Reaktion eine Verbindung mit einer funktioneilen Amin-, Hydrazin— oder Alkoholgruppe zugesetzt oder sie wird in eine wäßrige Lösung von Ammoniak, Hydrazin öder einer Verbindung mit der gewünschten Funktion in einem inerten Medium gegossen, um das entsprechende Derivat gemäß der folgenden repräsentativen Gleichung zu erhalten: ;;
R-CHX-(CH0) -C
• ζ η
RCHX-(CH0) -CONHR + (CH-) 0 N-CHO -t HCl + SO0
in welcher R, η und X die obige Bedeutung haben. Tertiäre organische oder anorganische Basen können erforderlichenfalls zum Neutralisieren des freigewordenen Chlorwasserstoffs verwendet werden, was im Falle von Alkoholen nicht notwendig ist. Dann werden die bekannten Methoden zur Isolierung des resultierenden Produkts angewandt, wobei es in den meisten Fällen genügt, die Reaktionsmasse mit Wasser zu verdünnen und zu filtrieren. Einfache Destillation und Extration mit einem geeigneten Lösungsmittel sind ebenfalls übliche praktikable Verfahren. .
S09W/Q934
Das gemischte Anhydrid II kann in Anbetracht seiner besonderen Elektronenstruktur eine teilweise oder vollständige Umsetzung in das Säurechlorid erfahren, die durch die Struktur der Säure und höhere Temperaturen begünstigt wird. Normalerweise führt das Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid schnell zur Verbindung II und so erweist es sich als wichtiges Reagenz, um Amide, Hydrazide und Ester zu erhalten. Dadurch bildet es die Grundlage eines neuen Verfahrens von industriellem und technischem Interesse, das sich durch Einfachheit, Geschwindigkeit, Wirtschaftlichkeit und α Verallgemeinerungsfahigkeit auszeichnet.
Auch zur Gewinnung von Säurehalogeniden sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von Interesse. Die Gewinnung eines gasförmigen Ffcrotues von Trifluoracetylchlorid mit quantitativer Ausbeute ist möglich, wenn man Trifluoressigsäure bei 5°C auf Dimethylformiminiumchlorsulf it-N-chlorid tropfen läßt. Wenn das Gas in einer Lösung von Benzol oder anderem geeigneten Lösungsmittel absorbiert wird, das ein Amin, Hydrazin oder einen Alkohol enthält, liefert es das entsprechende Derivat. Das Trifluoracetylradikal hat sich als eine schützende Gruppe für die Aminfunktion als interessant erwiesen (S. Patai, The Chemistry of the Amino Group, Interscienee Publishers, New York 1968, Seite 672). Bei den Mono-, Di- und Trichloressigsäuren verbindet sich das Anhydrid II, das als eine in Benzol unmischbare Phase anfällt, schnell mit dem öC-Ämino-p-nitrophenacyltosylat unter Bildung von <h> -Halogenacetamidderivaten in wenigen Minuten mit nahezu quantitativer Ausbeute. Diese Produkte wurden zuvor von Gut u.a.
§09383/0934
(Collection Czech.Chem.Communes1_5, 508 (195O)) durch Erhitzen des Säurechlorids in Benzol während 8 bis 12 Stunden unter Rückfluß mit einer Ausbeute von 70-85 % hergestellt. Das od^-Dichlor— acetamid-p-nitrophenacyl ist in der Synthese des Antibiotikums Chloramphenicol von Interesse. ;.
Es werden überraschende Ergebnisse in der Hersteilung von phenylessigsäurederivaten mit dem Reagenz und Mandelsäure erzielt· Diese Derivate werden in einer kurzen Zeit durch eine einzige Verfahrensstufe mit Ausbeuten von etwa 94-98 % erhalten/ wogegen das beste vorbeschriebene Verfahren (E.L.Eliel, M.T. Fisk und T. Prosser, Org, Synth. Bd. 36, 3 (1956)) ein fünfstufiges Verfahren erfordert. In gleicher Weise Wird mit (£ -Hydroxydiphenylessigsäure und DiäthylaminoäthanolQ^-Chlordiphenylacetat erhalten. Dieses Produkt ist ein Antihistainin, das zuvor von R.R. Buttner und J.W. Cusic (J.Am.Chem.Soc. 65, 262 (1943)) durch ein viel komplizierteres Verfahren erhalten wurde. Im Vergleich mit dem in der DT-PS 1 158 957 besehriebenen Verfahren ist es außerordentlich einfach, das interessante Diureticum 4-Chlor-N-methyl-3-(methyl-sulfamoyl)-benzamid zu erhalten, indem man .einfach 4-Chlor-3-chlorsulfamoylbenzoesäufe und eine wäßrige Lösung von Monomethylamin verwendet.
Besonders geeignet ist das Reagenz schließlich zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure zur Gewinnung halbsynthetischer Penicilline.
Zur Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele dienen. : - : .
'&Ο9.β.8*37"09 3 4 - ' :
Beispiel 1 DimethyIformiminiumchlorsulfit-N-chlorid.
Zu einer Lösung von 36 g (0,30 Mol) Thionylchlorid (frisch destilliert nach Behandlung mit Leinsamenöl) in 100 ml Chlorbenzol werden 25 g (0,34 Mol) Dimethylformamid (frisch destilliert) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nachdem sich in der gesamten Masse eine Trübung gebildet hatte, ließ man sie stehen, und die untere Phase wird über 100 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan dekantiert und auf 0° gekühlt. Unter Ausschluß von Feuchtigkeit wird das öl geschüttelt und kristallisiert als ein voluminöser, weißer Feststoff. Er wird unter trockenem Stickstoff abfiltriert und nach Vakuumtrocknung wird eine quantitative Ausbeute von Dimethylformiminiumchlorsulfitchlorid erhalten.
Die Verbindung ist in hohem Maße hygroskopisch, so daß es unmöglich ist, das UV-Spektrum zu bestimmen, und der angenäherte Wert 85-90° (Zers.) wird als Schmelzpunkt festgelegt. Das IR-Spektrum einer Probe gegen Natriumchloridkristalle, bestimmt in einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer, Modell 457, zeigt eine intensive Bande der ^>N = C^ Gruppe bei 5,93 ,u. Schwefel gefunden: 16,41 %# berechnet: 16,69%.
Die Fluor- und die Bromverbindung werden auf analoge Weise erhalten.
509883/0934
Beispiel 2
Allgemeines Verfahren zur Aktivierung von Säuren Zu einer Lösung von 36,4 ml Thionylchlorid (0,5 Mol) in 150 ml . Benzol werden 46,3 ml Dimethylformamid (0,55 Mol) zugegeben; die hervorgerufene Reaktion ist mäßig exotherm. Nach ein paar Minuten wird die ganze Masse trübe und es bilden sich zwei Phasen, wobei die untere dem Reagenz (0,5 Mol) entspricht. Dann wird gekühlt (-10 bis 25 ) und unter beständigem Rühren des Gemisches werden im Verlaufe von 30 Minuten 0,45 bis 0,5 Mol Säure, ihres Alkalisalzes oder ihres Salzes einer tertiären organischen Base zugesetzt. Die innere Temperatur wird durch äußere Kühlung auf unter 25° gehalten. Dann laßt man das Gemisch in Verfahren, die bei niedrigeren Temperaturen ausgeführt werden, Raumtemperatur (20-25°) annehmen, und es wird das Rühren 30 bis 90 Minuten, fortgesetzt, um je nach der Natur der verwendeten Säure eine Lösung oder ein Gemisch von Phasen zu erzeugen.
Das Lösungsmittel (Benzol), das bei der Herstellung des Reagenz verwendet wird, kann gemäß der Löslichkeit der Säure durch andere geeignetere ersetzt werden, wie beispielsweise Chlorbenzol, Toluol, Xylole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Xthylenglyco!dimethyläther etc. Wenn man mit Alkalisalzen arbeitet, kann jedes Lösungsmittel verwendet werden. Im allgemeinen kann die Menge nach Belieben variiert werden. :
509883/093
■ - ίο -
Das von der obigen Reaktion resultierende Gemisch wird allmählich' auf eine gekühlte Lösung, die 0,5 Mol eines Amins, eines Hydrazins oder eines Alkohols in einem inerten organischen Medium enthält, gegossen, wenn es nötig ist, die freigewordene Chlorwasserstoff säure zu beseitigen, wird in Gegenwart eines tertiären Amins gearbeitet. Es ist auch ein Überschuß Amin oder Hydrazin nützlich, insbesondere wenn ihre Wiedergewinnung einfach ist. Wenn man Derivate von Ammoniak oder Hydrazin herstellt, genügt es, das Gemisch zu einem Überschuß wäßriger Lösung der obigen Verbindungen zuzusetzen. Es kann die umgekehrte Technik zur Gewinnung von Estern angewandt werden, d.h. direkter Zusatz des Alkohols zur Reaktionsmasse.
Die Isolierung des gebildeten Produkts - Amid, Hydrazid oder Ester erfolgt in jedem Fall durch Anwendung der normalen Filtrations-, Extraktions- oder Destillationstechniken mit anschließender Reinigung durch Umkristallisation in geeigneten Lösungsmitteln, die ■ für diese Stoffe als nützlich bekannt sind.
Beispiel 3 ·.
N-/ '(p=Nitrobenzöyl)methyl7-trichloressigsäureamid ■
Mit der Arbeitsweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung eines Drittels Lösungsmittel und von 85 g Trichloressigsäure, gelöst in 50 ml Benzol, das Zwischenreagenz hergestellt. Anschließend wird dieses schnell unter Rühren in eine Suspension von 49,28 g (0,10 Mol) -Amino-p-nitrophenacyltosylat in 225.ml Dimethylformamid ge-
S09883/0934
— ι ι -
gössen, die leicht gekühlt werden, um die Endtemperatur unter 35-40° (exotherme Reaktion) zu halten; das Ergebnis ist eine gelbliche Lösung, die nach 15 Minuten (in dieser Zeit findet die Auflösung von Tösylatresten statt) in 1000 ml Wasser gelöst wird. Nachdem der größere Teile der Wasserphase abdekantiert worden ist und der benzolische Teil mit mehreren Portionen Wasser (1000 ml) gewaschen worden ist, wird er in einem Eisbad gekühlt und Kristallisation beginnt. Nach 30 Minuten werden die Kristalle äbfiltriert und mit etwa 70 ml zuvor gekühltem Äthanol gewaschen. Wenn die benzolische Fraktion (Filtrationslaugen) bei reduziertem Druck konzentriert wird, hinterläßt sie eine weitere Portion. Insgesamt werden 44,24 g eines weißen, kristallinen Feststoffes, Fp. = 130-1° (Äthanol), erhalten mit einer praktisch quantitativen Ausbeute.
Beispiel 4 Trifluoracety!derivate;
Zu einem Gemisch von 0,1 Mol Dimethylformiminiumchlorsulfitchlorid in 15 ml Benzol, hergestellt gemäß Beispiel 2 und auf 5 bis 10 gekühlt, werden unter Rühren allmählich 0,1 'Mol (11,4 g) Tri-' · fluoressigsäure zugesetzt? das freigewordene Gas wird in einer von außen gekühlten Benzol- oder DimethylformamidlÖs.üng, die eine Aminverbindung enthält, absorbiert. Am Ende läßt man es Raumtemperatur annehmen, um die Freisetzung von Trifluoracetylchlorid zu vervollständigen. Wenn das Dimethylformamidreaktionsprodukt in Wasser verdünnt wird, fällt das trifluoracetylierte Produkt aus.
509 883/093 4
Fs wird von dem Benzol durch Filtration oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei reduziertem Druck isoliert. Indem man das Gas direkt in einem Alkohol aufnimmt/ werden die betreffenden Trifluoracetate mit praktisch quantitativer Ausbeute isoliert. Mit Anilin wird das Änilid, Fp. = 88 und mit Äthanol der Ester/ Kp.60 , gewonnen.
Beispiel 5
-B- (methylsulfamoyl) -benzamid
Unter kontinuierlichem Rühren werden 0,5 Mol 4-sulfony!benzoesäure zu 0,5 Mol Dimethylformiminiumchlorsulfitchlorid, hergestellt gemäß Beispiel 2, zugesetzt und allmählich nach einer Verweilzeit von 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Kühlen von außen in überschüssige wäßrige Lösung von 30 % Monomethylamin gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 123,50 g, Fp. = 165°, mit einer Ausbeute von 96 % des theoretischen Wertes gewonnen werden. Beim Zusatz zu einer Ammoniaklösung wird 4-Chlor-3-sulfamoyibenzamid mit derselben Ausbeute^und einem Fp. = 238-40 erzeugt.
Beispiel 6
2-Diäthylaminoäthyl-lC -chlor-diphenylacetat.
Durch die Verfahrensweise des Beispiels 2 wird mit Natrium-tft-hydroxydiphenylacetat und Diäthylaminoathanol der Ester, Fp. = 149-151 , mit quantitativer Ausbeute gewonnen.
509883/0934
; ; X:19€6·974
Beispiel 7
Meso-inosit-hexanikotinat. -
Durch die Verfahrensweise des Beispiels 2 wird die Reaktion mit 0,5 Mol Nikotinsäure mit 0,08 Mol wasserfreiemInosit durch Erwärmen vollendet. Nach Verdünnen des Reaktionsprodukts in Wasser und Verdampfen des Benzols wird der Ester isoliert; er ist unlöslich in Wasser, Fp. =25.4-5°, Ausbeute 89-93 %.
Beispiel 8 / -
Hexöstroldipropionat. Ϊ; ·
Durch die Verfahrensweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung von Propionsäure und Hexöstrol das Propioriat gev7onnen, Fp. =127-8°. Unter Verwendung von Stilböstrol wird durch Verdampfung des Lösungsmittels das entsprechende Dipropionat gewonnen.
Beispiel 9 V
oC -Chlorphenylacetamid. :
Man arbeitet wie in Beispiel 2 und verwendet Mengen, die 1 Mol Dimethylformiminiumchlorsulfit-H-chlorid und 0,45 Mol Mandelsäure entsprechen. Nachdem die Reaktionsmasse 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gestanden hat, wird sie in eine überschüssige, wäßrige Ammoniaklösung gegossen, die vorher gekühlt wurde. Anschließend wird die Flüssigkeit von der halbfesten Masse dekantiert; die letztere wird mit mehreren Portionen Wasser gewaschen und filtriert. Das verdampfte Benzö.1 hinterläßt eine weitere Portion Feststoff, und das resultierende Produkt ist c4-Chlorphenylacetamid mit nahezu quantitativer Ausbeute und einem Fp. = 116-117
988370934
Beispiel 10 = :~.
^-Chlorphenylessigsäure.
Anstatt die in Beispiel 9 erhaltene Reaktionsmasse in Ammoniak zu. gießen, gießt man sie in 850 ml Wasser. Dann wird die Benzolphase dekantiert und mit weiterem Benzol extrahiert. Die organischen Fraktionen werden zusammengebracht, das Lösungsmittel wird abdestilliert und es verbleiben etwa 100 g restliches öl. Zu diesem öl werden 250 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und ein paar Tropfen Natriumdioctylsulfosuccinat zugesetzt. Unter Kühlung in einem Eisbad und Rühren findet schnell Kristallisation statt; dann wird in 250 ml Wasser verdünnt, filtriert und gewaschen; es werden 75,3 g ^-Chlorphenylessigsäure, Fp. = 78°, mit einer Ausbeute von 98 % des theoretischen Wertes erhalten.
Beispiel 11
cL -Chlorphenylacetylhydrazid.
Gemäß Beispiel 9 wird <7(.-Chlorpheny!essigsaure verwendet und die _ Reaktionsmasse in eine stark gekühlte 30 %-ige Lösung von Hydrazinhydrat gegossen. Es, wird eine gute Ausbeute an ^•-Chlorphenylacetylhydrazid isoliert.
Beispiel 12
2,6-Dimethoxypheny!penicillin.
Man arbeitet wie in Beispiel 2 und verwendet 102 g (0,5 Mol) des Natriumsalzes von 2,6-Dimethoxybenzoesäure; das resultierende Ge-
S09883/0934
. .: 1^66974 ■
misch wird allmählich im Verlaufe von 60 Minuten und unter Rühren in eine Suspension von 108,12 g (0,5 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 140 ml Triäthylamin in 1400 ml Chloroform unter. Kühlen in einem Eisbad gegossen. Dann beläßt man es 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren, um die Umsetzung zu vollenden. Es werden etwa 500 ml verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Phase 2,0 erreicht. Das Chloroform wird dekantiert, die verbleibende Masse mit Wasser gewaschen und mit 130 ml Wasser gerührt, wobei Natriumbicarbonat in Anteilen zugesetzt wird, bis der pH konstant bei 7-8 bleibt. Die wäßrige Phase wird dekantiert, die verbleibende Masse mit Äthylacetat gewaschen und schließlich mit Aceton verdünnt, während man kühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen, um 176,9 g eines Natriumsalz-Monohydrats mit einer Ausbeute von 84 % des theoretischen Wertes zu ergeben; Fp. 181 und 0 = +23O°(c=5, Wasser).
Beispiel 13
g^-Chlprphenylacety!harnstoff♦
Gemäß dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 2 und 9 wird mit Natriummandelat und Harnstoff das entsprechende Carbamidderivat, Fp. = 199-200° (Zers.), isoliert. Wenn Phenylessigsäure und Harnstoff verwendet werden, ergibt sich Phenacetylharnstoff t Fp. 212-216° (Spielman u.a., J. Am. Chem. Soc. 70, 4184 (1948)).
50 98»3/093A
Beispiel 14 Phenoxymethylpenicillin.
Wenn man wie in Beispiel 2 arbeitet und Natriumphenoxyacetat sowie 6-Aminopenicillansäure verwendet, ist das resultierende Produkt Phenoxymethylpenicillin (als Säure), Fp. 120-8°, das aus dem Reaktionsmedium durch Globitza's Technik (Ann. 673, 166, (1964) isoliert wird.
Beispiel 15
1 (+) -c'C'Chlorphenylessigsäure.
Zu einer Lösung von Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid in 250 ml Methylenchlorid, hergestellt aus 102 ml Dimethylformamid und 87 ml Thionylchlorid, werden 60,8 g d(-)-Mandelsäure im Ver.^ laufe von 15 bis 30 Minuten zugesetzt, wobei wirksam gerührt und-die innere Temperatur der Lösung auf -12/-10° geregelt wird. Sobald dieser Zusatz beendet ist, wird 2 Stunden bei -10° und 30 Minuten bei 0-5 gehalten. Dann werden Eis und 500 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase wird mit einer weiteren Portion Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zusammen gebracht, in Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, um 60 g <p6-Chlorphenylessigsäüre mit quantitativer Ausbeute zu ergeben. Fp. 60-1°C C9= +193,7° (c = 2,012 %, 1 dm Benzol).
Durch Umsetzung mit Natriumazid kann aus dieser Säure ä(-)-oL-Azidopheny!essigsaure erhalten werden.
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Beispiel 16
Benzylhalbester von Phenylmalonsäure.
Es wird eine Suspension von Dimethylförmiminiumchlorsulfitchlorid, hergestellt aus 10,71 ml Dimethylformamid und 9,15 ml Thionylchlorid in 30 ml Benzol, allmählich unter gutem Rühren zu einer weiteren Suspension von 21,6 g Phenylmalonsäure in 100 ml Benzol zugesetzt, wobei die innere Temperatur zwischen 8 und 10° geregelt wird. Dann läßt man das Gemisch Raumtemperatür erreichen und rührt vier Stunden. Anschließend wird auf 10° gekühlt und es werden 14 ml Benzylalkohol, verdünnt in 20 ml Benzol, zugesetzt. Man läßt das Gemisch sich auf eine Temperatur von. 20 erwärmen und nach 15 Minuten wird es gekühlt und unter gutem Rühren werden 200 ml Wasser zugesetzt.
Die benzolische Phase wird dekantiert und mit mehr Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und es verbleiben 33 g öl. Dieses wird dann in 100 ml Wasser suspendiert, und es wird Natriumbicarbonat zugesetzt, bis pH 8 erreicht ist. Das Ergebnis ist eine Lösung mit Spuren von öl in Suspension. Man extrahiert mit Benzol und der pH der reinen Wasserphase wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Das öl, das sich ausscheidet, wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels ergibt sich ein öl, zu dem nach Auflösung in 25 ml Benzol 25 ml η-Hexan zugesetzt werden; die Lösung"
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wird in Eiswasser unter Rühren gekühlt. Der Benzylhalbester kristallisiert, wird mit n-Hexan-Benzol gewaschen und getrocknet. Es ergeben sich 19,0 g, Fp. 6O-2°C.
Wenn p-Methoxybenzylalkohol,<^.-Methylphenylcarbinol oder p-Chlorphenylcarbinol anstatt Benzylalkohol verwendet werden, v/erden die betreffenden Benzylhalbester erhalten. Im Falle von Diphenylcarbino! hat der entsprechende Phenylmalon-Halbester einen Fp. 109-14°.
Beispiel 17 r,
Benzylhalbester von d(-)-(?C>-Aminobenzy!penicillin. a) Zu einer Lösung von Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid, hergestellt unter Feuchtigkeitsausschluß,aus 0,725 ml Thionylchlorid und 0,842 ml Dimethylformamid in 5 ml Methylenchlorid, werden 2,7 g Benzyl-Halbester oder die stöchiometrische Menge eines Benzyl-Halbesters oder von Diphenylcarbinol zugesetzt. Man läßt dann die innere Temperatur auf 10 - 15 ansteigen und nach 30 Minuten wird gekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt, wobei der pH auf 6 eingestellt wird. Es werden 2,5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, um den pH auf 1 zu bringen. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei 6,01 g öl zurückbleiben, von dem nach Digerieren mit
Äther und schließlich mit n-Heptan 4,3 g eines weißen Feststoffes mit Fp. 135-14O°(Zers.) isoliert werden, entsprecher dem Benzyl-Halbester von d(-)-ö6-Amino-benzylpenicillin mit
509883/0934
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von den Ausgangsprodukten verschiedenem R_. Die verschiedenen Derivate von Aminobenzylpenicillin und die entsprechenden Halbester zeigen einen von den Ausgangsprodukteh verschiedenen R_-V7ert und in den ΙΕ-Spektren zeigen sie alle die charakteristischen Banden der Estern und Amidgruppen und des ß-Lactamringes. Diese Substanzen inhibieren das Wachstum von Staph.aureus und E.CoIi Kulturen.
b) Der Methode a) folgend werden das Reagenz und Benzyl-Halbester-Lösung allmählich zu einer Suspension von 1,5 g d(-)-öi.-Phenylglycin in Methylenchlorid und Triäthylamin zugesetzt/ um das Acylderivat der Aminosäure zu ergeben, das in Methylchlorid mit der stöchiometrischen Menge Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid nach einer Verweilzeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur zu 2,7 g 6-Aminopenicillinsäure in Methylenchlorid und Triäthylamin mit dem auf 6 eingestellten pH zugesetzt wird. Dann folgt das oben beschriebehe Verfahren zur Isolierung des d)-)-QC.-Aminobenzylpenicillin-Benzylhalbesters.
509&8370934

Claims (1)

  1. P at en tan s pr ü ch e
    Dimethylformiminiumhalogensulfit-N-halogenide der Formel
    CH3
    \ π Ια
    N=CH-O-S-X JX°
    CH3
    in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
    ^ 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß.manThionylfluorid, -chlorid oder -brömid in einem organischen Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge Dimethylformamid bei einer Temperatur von, -5 bis 20°C umsetzt.
    3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Synthese von Säureamiden, Säurehydraziden und Säureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure mit einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zu einer aktiven Verbindung umsetzt und letztere mit einer Verbindung mit Amin-, Hydrazin- oder Alkoholfunktion reagieren läßt.
    ugs:bü
    50988 3/09 3 4
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3417588A1 (de) * 1983-05-11 1984-11-15 Hiroshi Teramachi Gekruemmte lagereinheit
DE3438059A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-24 Maho Werkzeugmaschbau Babel Einstellbare fuehrung fuer relativ bewegbare teile von insbesondere werkzeugmaschinen
DE3817694A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-15 Hiroshi Teramachi Lager fuer geradlinige und krummlinige bewegungen
DE3931351A1 (de) * 1989-09-20 1991-03-28 Werner Dipl Ing Jacob Kugelumlaufeinheit fuer eine linearfuehrung
EP0495313A1 (de) * 1991-01-16 1992-07-22 Konica Corporation Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen
DE10036016A1 (de) * 2000-07-25 2002-02-07 Schaeffler Waelzlager Ohg Linearwälzlager
US8735426B2 (en) 2007-04-13 2014-05-27 Gruenenthal Gmbh Vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, process for making them and use thereof for treating pain and other conditions

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS589911U (ja) * 1981-07-14 1983-01-22 オイレス工業株式会社 自動車用排気管継手
NL8300536A (nl) * 1983-02-14 1984-09-03 Oce Andeno Bv Optisch actief alfa-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zijn zouten alsmede de bereiding daarvan.
ES2006988A6 (es) * 1988-06-20 1989-05-16 Gema Sa Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas.
US7094926B2 (en) * 2000-01-25 2006-08-22 Kaneka Corporation Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
EP1600438A4 (de) * 2003-02-28 2007-05-02 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung optisch aktiver verbindungen mit substituenten in der 2-stellung

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3417588A1 (de) * 1983-05-11 1984-11-15 Hiroshi Teramachi Gekruemmte lagereinheit
DE3438059A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-24 Maho Werkzeugmaschbau Babel Einstellbare fuehrung fuer relativ bewegbare teile von insbesondere werkzeugmaschinen
DE3817694A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-15 Hiroshi Teramachi Lager fuer geradlinige und krummlinige bewegungen
DE3931351A1 (de) * 1989-09-20 1991-03-28 Werner Dipl Ing Jacob Kugelumlaufeinheit fuer eine linearfuehrung
EP0495313A1 (de) * 1991-01-16 1992-07-22 Konica Corporation Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen
DE10036016A1 (de) * 2000-07-25 2002-02-07 Schaeffler Waelzlager Ohg Linearwälzlager
US6899462B2 (en) 2000-07-25 2005-05-31 Ina-Schaeffler Kg Linear antifriction bearing
US8735426B2 (en) 2007-04-13 2014-05-27 Gruenenthal Gmbh Vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, process for making them and use thereof for treating pain and other conditions

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