DE1963645B2 - Verfahren zur herstellung von penicillinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von penicillinen

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Description

C)
CH C-NH CW CH
C N- CH "" O COOH
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder den Aminorest bedeutet und R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino- oder einen Acylaminorest darstellt, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
C\l C OH
R1
Es sind bereits eine Reihe von Verfahren zur erstellung halbsynthetischer Penicilline durch Acylieng von 6-APS bekannt. Man bedient sich dabei sbesondere solcher Methoden, welche für die ?ptidsynthese entwickelt wurden; hierzu gehören die cylierung mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid, iureazid oder Carbodiimid, vgl. beispielsweise die T-AS 1139 844. Nach Schröder et al., The eptides, Bd. 1, S. 79(1965) kann die Säurechloridmethozur Knüpfung von Peptidbindungen in de Weise in der Ri die obige Bedeutung hat und R2 einen Phenyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino- oder einen Acylaminorest oder die Hydroxygruppe darstellt oder deren Alkali- oder tertiäres Aminsalz, in Gegenwart von Dimethylformamid und einem anorganischen Säurehalogenid, und gewünschtenfalls Liberführung des erhaltenen Penicillins in ein Natriumsalz, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Carbonsäure oder deren Salz bei Temperaturen zwischen -30 und +25"C mit einem zuvor durch Reaktion von Thionylhalogenid mit Dimethylformamid
oei einer Temperatur von -5 bis +2O0C hergestellten Dimethylformiminium-halogensulfithalogenid der allgemeinen Formel
N=CH-O-S-X
CH,
in der X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und das gebildete aktive Zwischenprodukt mit 6-Aminopenicillansäure reagieren läßt.
Mit Hilfe dieses Verfahrens können die genannten halbsynthetischen Penicilline mit asymmetrischem «-Kohlenstoffatom in optisch reiner Form in hervorragenden Ausbeuten dargestellt werden. Das Verfahren ist auch dann anwendbar, wenn das entsprechende Säureazid nicht zugänglich und die Säureazidmethode demnach nicht durchführbar ist, beispielsweise im Fall der Λ-Azidophenylessigsiiure. Ein weiterer vollkommen überraschender Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß auch Säuren mit einer freien Aminogruppe, z. B. Λ-Aminophenylessigsäure (Phenylglycin), direkt in die Reaktion eingesetzt werden können, ohne daß die Aminogruppe zuvor durch eine Schutzgruppe abgeschirmt wird.
Eine erfolgreiche Durchführung des Verfahrens entsprechend den früheren Vorschlügen unter Verwendung eines Gemisches von Dimethylformamid und Thionylchlorid gelingt nicht. Der überraschende Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darauf zurückzuführen, daß es erstmals gelungen ist, das sich bei der Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylhalogeniden bildende Dimethyliminiumhalogensu'.fit-N-halogenid durch Auffinden geeigneter Reaktionsbedingungen in Substanz darzustellen und gegebenenfalls zu isolieren. Die Verbindung bildet sich dann, wenn man Dimethylformamid mit Thionylhalogenid bei einer Temperatur von etwa -5 bis +20° C in einem Lösungsmittel umsetzt, in dem zwar die Ausgangsverbindungen löslich sind, die gebildete Komplexverbindung jedoch unlöslich ist und sich deshalb sofort abscheidet. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Benzol, Es ist wesentlich, daß die Verbindung bei tieferen Temperaturen, d.h. Temperaturen unterhalb -50C, nicht gebildet wird und bei Temperaturen oberhalb von etwa 30°C unter Bildung des bereits bekannten Dimethylformamidchlorids zerfällt. Bossh a rd et al., HeIv. Chim. Acta, 42,1653 (1959) und E i 1 i η g s f e 1 d et al. in Angew. Chem., 72, 836 (1960) haben zwar bereits einen Reaktionsmechanismus für die Umsetzung von Dimethylformamid mit Thicnylhalogeniden angegeben, bei welchem das Dimethyliminiumhalogensulfit-N-halogenid eine Zwischenstufe darstellt, doch finden sich bei beiden Autoren keinerlei Angaben, wie der Komplex dargestellt und gegebenenfalls isoliert werden könnte.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst das Dimethylformiminiumhalogensulfit-N-halogenid hergestellt und mit der jeweiligen Carbonsäure bzw. einem Salz derselben bei einer Temperatur zwischen —30 und +250C zu einem reaktiven Zwischenprodukt umgesetzt. Die Reaktionsdauer beträgt dabei abhängig von der Art der Säure und der Temperatur zwischen 30 Minuten und 2 Stunden. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Chloroform Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol, Dioxan.
Dimethylformamid, Hexamethylenphosphortriamid, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Wichtig ist dabei, daß die Lösungsmittel sorgfältig von Feuchtigkeit befreit sind.
Das gebildete aktive Zwischenprodukt wird anschließend zu einer Suspension von 6 APS in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Dichloräthan, zugefügt. Erforderlichenfalls wird dabei eine ausreichende Menge einer Base zur Neutralisation des frei werdenden Halogenwasserstoffes zugesetzt. Das auf diese Weise erhaltene «-substituierte Benzylpenicillin wird schließlich von der organischen Phase abgetrennt, zunächst mit Wasser gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich vom Lösungsmittel befreit. Zur Gewinnung der entsprechenden Natriumsalze reicht es aus, Natrium-2-äthylhexanoat zuzusetzen, wobei das Reaktionsprodukt vom Medium durch Abfiltrieren des Niederschlags oder Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt werden kann.
Auf besonders einfache Weise lassen sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens Λ-Halogenbenzylpenicilline gewinnen, wenn man von der entsprechenden Λ-Hydroxycarbonsäure ausgeht und ein Molverhältnis von Dimethylformiminium-N-halogensulfithalogenid zu Carbonsäure von etwa 2 :1 anwendet, da die Komplexverbindung in der Reaktion gleichzeitig als Halogenierungsmittel wirkt. Auch bei diesen Substitutionsreaktionen tritt überraschenderweise keine Racemisierung am Λ-C-Atom ein. Entsprechend liefert L( + )-Mandelsäure mit Dimethylformiminiumbromsulfithalogenid D( — )-a-bromphenylessigsäure und L( + )-Mandelsäure ergibt mit Dimethylformiminiumfluorsulfit-N-fluorid D( —)-«-fluorphenylessigsäure, welche mit 6-APS unter Bildung der entsprechenden «-halogensubstituierten Benzylpenicilline reagieren.
Die ungewöhnlich milden Verfahrensbedingungen sind ein besonderer Vorteil. Beispielsweise kann D( — )-Ä-Methoxyphenylessigsäure direkt mit 6-APS zu dem entsprechenden Benzylpenicillin umgesetzt werden, während das Säurechlorid sich schnell zersetzt (vgl. K. Freudenberg et al., Liebigs Ann. Chem., 501, 218 [1933]). Mit Hilfe von Malonsäure läßt sich direkt iX-Carboxybenzylpenicillin darstellen. Auch *-Azidophenylessigsäure, deren Säureazid überhaupt nicht zugänglich ist, läßt sich in einfacher Weise direkt mit 6-APS umsetzen, wobei Λ-Azidobenzylpenicillin in hervorragender Ausbeute erhalten wird, welches selbst ein wertvolles Antibiotikum darstellt und darüber hinaus ein wertvolles Zwischenprodukt für die Gewinnung von Λ-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) ist.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsversuche dienen.
Beispiel 1
Λ-Azidobenzylpenicillin
Zu einer Lösung von 36,4 ml (0,50 Mol) Thionylchlorid in 150 ml Benzol wurden 46,3 ml (0,60 Mol) Dimethylformamid zugegeben; die hervorgerufene Reaktion war mäßig exotherm. Nach ein paar Minuten wurde die ganze Masse trübe, und es bildeten sich zwei Phasen, wobei die untere dem Komplex (0,5 Mol) entsprach. Es wurde gekühlt auf -10°C, und unter beständigem Rühren des Gemisches wurden im Verlaufe von 30 Minuten 0.5 Mol des Natriumsalzes der vAzidophenylessigsäure zugesetzt. Das so resultieren-
de Gemisch wurde allmählich im Verlaufe von 60 Minuten und unter Rühren in eine Suspension von 108,!2g (0,5 Mo!) 6-APS und 140 ml Triäthylamin in 1400 ml Chloroform unter Kühlen in ein Eisbad gegossen. Nach 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren wurden etwa 500 ml verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Phase 2,0 erreichte. Das Chloroform wurde dekantiert, die verbleibende Masse mit Wasser gewaschen und mit 130 ml Wasser gerührt, wobei Natriumbicarbonat in Anteilen zugese'zt wurde, bis der pH konstant bei 7 bis 8 blieb. Die wäßrige Phase wurde dekantiert, die verbleibende Masse mit Äthylacetat gewaschen und schließlich unier Kühlen mit Aceton verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurde D.L-oc-Azidobenzylpenicillin in einer Ausbeute von 86% erhalten.
Beispiel 2
a-Chlorbenzylpenicillin
Eine Suspension von 3,0 g Mandelsäure in 20 ml Benzol wurde im Verlauf von 15 Minuten bei 5°C mit 7,66 g Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur 2s wurde die erhaltene Lösung im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von — 25° C zu einer Lösung von 4,3 g 6-APS und 15 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid zugetropft. Innerhalb von 2 Stunden stieg die Temperatur auf 00C an, wobei ständig gerührt wurde; anschließend wurden 30 ml Wasser und Salzsäure zugefügt, bis der pH einen Wert von 2,3 erreichte. Die organische Phase wurde dekantiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Es wurde Natrium-2-hexanoat zugefügt, bis ein pH von 6,4 erreicht war. Unter Rühren wurde das Gemisch dann in 300 ml n-Heptan gegeben. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Heptan gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,2 g a-Chlorbenzylpenicillin erhalten, was einer Ausbeute von 96,3% der Theorie entspricht. Die Reinheit betrug 97,82%, wie mittels der Hydroxylaminmethode ermittelt wurde.
Beispiel 3
D( - )-«-Fluorbenzylpenicillin
45
Zu einer Lösung von 9,77 g Dimethylformiminiumfluorsulfit-N-fluorid in 15 rnl Methylenchlorid, hergestellt mit 0,0b Mol ThionylHuorid und so 0,06 Mol Dimethylformamid, wurden in Anteilen 3,04 g l( + )-Mandelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei -5 bis 0°C gerührt. Dann wurde es allmählich in eine Suspension von 4,32 g 6-APS in 75 ml Methylenchlorid bei -50C gegossen, während der pH-Wert unter gleichzeitigem Zusatz von Triäthylamin auf 6 eingestellt wurde. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, und es wurden 50 ml angesäuertes Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde dekantiert, und nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mehrere Male mit η-Hexan digeriert. Es ergaben sich 5,8 g des obenerwähnten Penicillins mit 88% Reinheit, geprüft gegen eine authentische Probe. Es zeigte einen von den Ausgangsprodukten verschiedenen RF-Wert und inhibierte das Wachstum einer Stanh.-aureus-Kultur.
Beispiel 4
D( - )-ot-BrombenzylpeniciIlin
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 unier Verwendung von Dimethylformiminiumbrcmsulfit-N-bromid wurde die obengenannte Verbindung isoliert. Sie hatte einen von der 6-APS verschiedenen Rp-Wert.
Es wurden 8,i g der Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 92,7% der Theorie entspricht. Die Reinheit lag bei 96,84%, wie mittels der Hydroxylaminmethode gefunden wurde.
Beispiel 5
Ä-Carboxy-benzylpenicillin
Zu einer Suspension von 3,6 g Phenylmalonsäure in 15 ml Methylenchlorid wurde im Verlaufe von 15 bis 30 Minuten eine Lösung von 3,90 g Dimethyiformiminiumchlorsulfit-N-chlorid in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 100C gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch etwa 6 Stunden lang gerührt. Die gebildete Lösung wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten allmählich in eine Suspension von 4,32 g 6-APS in 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Triäthylamin gegossen, wobei von außen auf — 5 bis 00C gekühlt wurde. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, worauf 1 Stunden bei 15 bis 2O0C gerührt wurde. Dann wurde gekühlt, mit 50 ml angesäuertem Wasser versetzt, und nach Rühren und Einstellen des pH auf 5,0 wurde die organische Phase dekantiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Es ergaben sich 7 g öl, die in Methylisobutylketon gelöst wurden. Es wurden weitere 20 ml des obigen Kctons mit 33% Natrium-2-äthylhexanoat zugesetzt, unc! nach Kühlen in einem Kühlbad wurde der weiße Natriumsalzniederschlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Es ergaben sich 8,0 g (95,2%) Λ-Carboxybenzylpenicillin mit 98% Reinheit, berechnet durch den Hydroxylamintest gegen eine Penicillinprobe. Die Verbindung hatte einen von den Ausgangsprodukten verschiedenen RF-Wert, und es zeigte sich im IR-Spektrum die Bande, die der Amidfunktion des /?-Lactamringes entspricht.
Beispiel 6
D( — )-«-Methoxybenzylpenicillin
Zu einer Lösung von 3,90 g Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid in 10 ml Methylenchlorid wurden bei 00C 3,32 g D( — )-at-Methoxyphenylessigsäure hergestellt, gemäß der Methode von McKenzie und Wren (J. Chem. See, 97, 484 [1910]) zugesetzt, und nach Auflösung wurde sie '/2 Stunde bei 5°C gehalten. Danach wurde die Lösung allmählich in eine Suspension von 4,32 g 6-APS in 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triäthylamin gegossen, wobei die Temperatur bei 00C gehalten wurde. Danach wurde 1,5 Stunden gerührt, und es wurden 50 ml angesäuertes Wasser zugegossen, wobei der pH-Wert 5 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde dekantiert, getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in n-Heptan aufgenommen. Es wurden 6,8 g eines festen Produktes mit 95% Reinheit erhalten, bestimmt nach dem Hydroxylamintest. Die Verbindung hatte einen von den Ausgangsprodukten verschiedenen Rf-Wert und eine Bande bei 1780 cm-', die der Funktion des /i-Lactamringes entspricht.
Beispiel 7
Λ-Trifluormethylbenzylpenicillin
In Übereinstimmung mit der von M ο s h e r u. a. für die Herstellung von Phenylessigsäuren beschriebenen Technik wird mit Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid unter Verwendung von «-Trifluormethylphenylessigsäure dem Beispiel 1B folgend das entsprechende Benzylpenicillin erhalten mit einer Bande im IR-Spektrum zwischen 1760 und 1785 cm-', entsprechend dem ß-Lactamring (Bellamy, IR-spectrum of Complex Molecules, London, 1962, S. 214).
Die Ausbeute betrug 136,8 g entsprechend 88% der Theorie.
Beispiel 8
D( - )-oi- Azidobenzylpenicillin
Zu einer Suspension von 3,6 g D(-)-flt-Azidophenylessigsäure in 15 ml Methylenchlorid wurden bei einer Temperatur von -10°C im Verlauf von 15 Minuten in Anteilen 3,84 g Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid (hergestellt gemäß Beispiel 1) zugefügt. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf 0"C anstieg. Anschließend wurde das Gemisch im Verlauf von 30 bis 45 Minuten zu einer Lösung von 4,3 g 6-APS und 9 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid gegeben, wobei eine Temperatur von -15° C eingehalten wurde. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf 0°C anstieg.
Zu der erhaltenen leicht trüben Lösung wurden bei der gleichen Temperatur 15 ml Wasser und so viel Salzsäure zugefügt, daß ein pH-Wert von 2 erreicht wurde. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und die organische Phase mit weiterem Wasser gewaschen. Anschließend wurde getrocknet, unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt und dann eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat zugefügt, bis ein pH von 6,4 erreicht war. Das Gemisch wurde unter Rühren bei 0°C zu 200 ml n-Heptan gegeben. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Heptan gewaschen und in 30 ml n-Butanol dispergiert und schließlich bei 4O0C zu 100 ml n-Heptan gegeben. Nach Filtrieren und Trocknen wurden 7,4 g Natrium-D(-)-<x-azidobenzylpenicillin mit einer Ausbeute von 94% der Theorie erhalten. Die Reinheit des Produktes lag bei 98%. Die optische Drehung betrug [α]
= +247,5° (c= l%inDimethylsulfoxid).
so
Beispiel 9
D( — )-(x- Aminobenzylpenicillin (.Ampicillin)
14,5 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid wurden zu einer ^5 Lösung von 15,3 ml (0,2 Mol) Dimethylformamid in 50 ml Benzol bei Zimmertemperatur zugefügt. Es findet eine schwach exotherme Reaktion statt, so daß die Temperatur 20° C erreichen kann (erforderlichenfalls wird gekühlt, um ein Ansteigen der Temperatur über fo diesen Wert zu verhindern). Das Reaktionsgemisch wird praktisch augenblicklich trüb, wobei sich zwei Phasen ausbilden. Die untere Phase besteht aus 38,3 g (0.2 Mol) Dirnethylformiminiurn-N-chlorid-chlorsulfit, das abgetrennt und unter Rühren bei -10° C in 500 ml hs Methylenchlorid eingegossen wird. Die Struktur der Verbindung wird durch das IR-Spektrum einer Probe auf einer Folie bestätigt.
15,6 g (0,1 Mol) D( —)-Phenylglycin werden anteilsweise unter starkem Rühren bei der gleichen Temperatur zugesetzt, worauf das Rühren noch 4 Stunden lang bei — 5°C fortgesetzt wird. Es wird eine Suspension erhalten, welche abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen wird. Anschließend wird die Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre zu 95,2 g (0,3 Mol) des Triäthylaminsalzes der 6-APS in 650 ml Methylenchlorid unter Rühren bei -3O0C zugefügt. Das Rühren wird noch 1 Stunde lang bei —5°C fortgesetzt, um die Umwandlung zu vervollständigen.
300 ml Wasser und Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2,2 bis 2,3 werden der obigen Lösung zugefügt, von der 35,8 g 6-APS durch Filtration abgetrennt werden. Die wäßrige Phase wird von dem Filtrat abdekantiert und erneut mit weiterem Methylenchlorid gewaschen.
Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 4,9 gebracht und in einem Eiswasserbad gekühlt. Das sich bildende Kristallisat wird mit Aceton gewaschen und in 150 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf 10 ml Triäthylamin zugesetzt werden, was zur Bildung einer leicht trüben Lösung führt. Die Lösung wird filtriert, um 8,7 g Phenylglycin und 6-APS abzutrennen.
Anschließend wird die Lösung mit 200 ml Wasser gewaschen, dekantiert und durch Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,9 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird wie üblich isoliert. Es werden 29,05 g D(-)-a- Aminobenzylpenicillin (optische Drehung [λ] = +235,4°; c = 1% in 0,1 n-HCl) erhalten, was einer Ausbeute von 72,1 % entspricht.
Vergleichsversuche
Versuch 1
Es wurde unter den von Schröder et al.. The Peptides, Bd. 1, S. 79 (1965) angegebenen Bedingungen für die Peptidsynthese mit DMF/Thionylchlorid gearbeitet.
7,086 g (0,04 Mol) reine D( —)-a-Azidophenylessigsäure wurden in 40 ml frisch destilliertem über KOH getrockneten Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf —20° C gekühlt, langsam mit 3 ml Thionylchlorid versetzt und anschließend 3 Stunden lang unter Rühren sich selbst überlassen. Dann wurde diese Lösung innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 8,694 g (0,04 Mol) 6-APS und 12,8 ml (0,12 Mol) Triäthylamin in 120 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur unter —15° C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend die Temperatur für 60 Minuten auf 0°C erhöht. Es wurden 75 ml Wasser sowie Salzsäure zugefügt, so daß der pH-Wert der Mischung auf 3 anstieg, worauf durch Filtrieren 8,02 g eines unlöslichen Feststoffes abgetrennt wurden, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das IR-Spektrum der isolierten Festsubstanz zeigte, daß es sich ausschließlich um die eingesetzte 6-APS handelte (Rückgewinnung 923%)·
Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren bei verminderten" Druck eingeengt, wobei 5,5 g eines grüngelben öle; zurückblieben, dessen optische Aktivität gemessen ir DMSOM [cc] = -0,02° (c= 1%) betrug.
Versuch 2
1.77 g (10 mMol) reine D( —)-«-AzidophenylessigEäu re λ] = 146°: (c = 1% in DMSO) wurden in 5 m
S09 585/4!
reinem DMF gelöst, worauf die Lösung auf -20°C gekühlt und mit 0,75 ml (10 mMol) reinem Thionylchlorid versetzt wurde. Die Zugabe wurde so eingeregelt, daß die Temperatur nicht über -15°C anstieg, und es wurde anschließend bei der gleichen Temperatur noch 60 Minuten lang gerührt. Die gebildete Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 2,16 g (10 mMol) 6-APS und 4,2 ml (12 mMol) Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei Pivalinsäure zugefügt wurde, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Das Gemisch wurde anschließend noch 60 Minuten lang bei 0°C gerührt.
Es wurden 20 ml Wasser sowie Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 4 zu bringen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Es handelte sich um is 1,83 g 6-APS, die durch das IR-Spektrum identifiziert wurde. Es wurden somit 85% der eingesetzten 6-APS zurückerhalten.
Die Filtrate wurden auf einen pH-Wert von 2 gebracht, worauf die organische Phuie abgetrennt und :o getrocknet wurde. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Natrium-2-methylhexanoat auf 6,0 gebracht, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit n-Heptan verdünnt. Es schied sich ein öl aus, welches 0,65 g wog und nicht zur 2> Kristallisation gebracht werden konnte. Dieses öl wies eine optische Aktivität von [<x] = + 14,2°(r = 1%in H2O) au*. Das IR-Spektrum zeigte keine Bande für die /J-Lactambindung, wohl aber die für die Azidogruppe typische Adsorptionsbande. *,0
Die Versuche 1 und 2 zeigen, daß es für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich ist, zunächst bei einer Temperatur von etwa —5 bis +20C das Dimethylformiminiumhalogensulfithaiogenid herzustellen, welches dann mit der Säure unter Bildung eines aktivierten Komplexes reagiert Bei Temperaturen unter -!50C tritt die gewünschte Reaktion dagegen nicht ein.
Versuch 3
40
Es wurden die Beispiele Ia und XXVI der US-PS 33 31 834 nachgearbeitet, wobei jedoch entsprechend den allgemeinen Hinweisen in Spalte 2. Zeilen 62 bis 67 an Stelle von Phosgen Thionylchlorid Verwendung fand.
a) 12,0 g (0,1 Mol) Thionylchlorid wurden langsam zu einer Lösung von 14,6 g (0.2 Mo!) Dimethylformamid in 40 ml Methylenchlorid bei — 200C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 3'/2 Stunden lang gerührt. Es wurden weder ein fester so Niederschlag noch unlösliche öle gebildet.
b) Die erhaltene Lösung wurde langsam zu einer Suspension von 28,52 g (0.1 Mol) D( — )-*-Benzyloxycarbonylaminophenylessigsäure ([&] ;
= -116,5°; C = 4% in Äthanol) in 10 ml Methylenchiorid bei einer Temperatur zwischen — 10 und — 5°C zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde eine gelbe Lösung erhalten.
c) Die so gebildete Lösung wurde einer Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) 6-APS und 30,33 g (0,3 Mol) ho Triäthylamin in 300 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei die Temperatur auf - 50 C gehalten wurde; die Temperatur stieg langsam auf 0"C an. und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur noch 30 Minuten lang gerührt, wobei eine orange gefärbte t-^ trübe Lösung erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde wie von F. P. D ο y I e et al. in J. Chem. Soc. 1962.1440 beschrieben aufgearbeitet:
400 ml Wasser und so viel Salzsäure wurden den' Gemisch zugefügt, daß der pH-Wert 2 betrug. Die gelbgrünliche wäßrige Phase wurde von dei organischen Schicht abgetrennt, welche mit weite· rem Wasser gewaschen und anschließend mit einei 3°/'oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt wurde, um die eventuell gebildete
6(D( — )-(vBenzyloxyearbonylaminophenylacetamidoj-penicillansäure in ihr Natriumsalz zi überführen. Die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 32,3 g eines gelblichweißen Feststoffes zurückblieben, was einer Ausbeute von 63,7% entspricht. Die optische Drehung betrug [λ] = +93,3° (c =- ! % in Wasser).
Zu einer Lösung von 20,4 g dieser Festsubstanz ir 250 ml Wasser wurde eine Suspension von 38 g Palladium/Bariumcarbonat in 125 ml Wasser zugesetzt wobei der Katalysator zuvor mit Wasserstoff geschüttelt worden war. Die Hydrierung des Gemisches erfolgte 1 Stunde lang bei Normalbedingungen. Anschließend wurde das Gemisch abfiltriert und das Filtrai auf einen pH-Wert von 2 gebracht, worauf mit Äther ausgeschüttelt wurde. Die wäßrige Phase wurde aul einen pH-Wert von 4,65 gebracht und durch Lyophilisation auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Nach 24stündigem Stehen in einem Eisbad schied sich keinerlei Ampicillin aus, obwohl mit Ampicillinkristallen geimpft worden war.
Der vorstehende Versuch wurde in genau der gleichen Weise wiederholt, wobei jedoch die Methylenchloridlösung nicht mit einer 3%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung. sondern mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat versetzt wurde. Die Methylenchloridlösung wurde unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wurde mit n-Heptan verdünnt. Es schieden sich 34,3 g eines Natriumsalzes ab, wobei die Ausbeute 67,7% betrug. Die optische Drehung wurde bestimmt mit [λ] = +93,5° (c = 1% in Wasser). Die Hydrierung dieser Substanz unter den gleichen Bedingungen führte nicht zu Ampicillin, sondern es ließ sich lediglich D( - )-Phenylglycin isolieren.
Das IR-Spektrum zeigte keine der für den ^-Lactamnng typischen Banden. Die Probe zeigte keine Bioaktivität, und die jodometrische Bestimmung ergab nur einen Jodverbrauch von 2%.
Aus der gelbgrünen Lösung der vorstehenden Versuche konnten 22% unveränderte 6-APS isoliert werden, welche durch ihr IR-Spektrum und die optische Drehung von [«] > +272° (c = 1% in 0,1 n-HCl) identifiziert wurde. Das nach der Isolierung der 6-APS zurückbleibende Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 4,2 bis 4,5 gebracht und durch Gefriertrocknune eingeengt, worauf der Rückstand in 50 ml Methylen-Chlorid aufgenommen wurde und mit Tnäthylamin auf einen pH-Wert von 8 gebracht wurde- anschließend wurde filtriert und erneut eingeengt. Der erhaltene kuckstand wurde in sowenig Wasser wie möglich gelöst, und d.e Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2 gebracht; die als Ausgangsmaterial eingesetzte Säure wurde auf diese Weise nicht erhalten.
Eine Lösung von 10 g des mittels n-Heptanfällung erhaltenen Natriumsalzes (optische Drehung [α]
- + Hin ) wurde nach Auflösen in 25 ml Wasser auf einen pH-Wert von 0,5 gebracht und zunächst bei Zimmertemperatur und anschließend in cmem Eisbad über Nacht gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfilmen und mi, Wasser gewaschen; es handelte sich
um 2,60 g der ursprünglich eingeseizten
D( — J-.-vBenzyloxycarbonylaminophenylessigsäure,
welche durch ihre optische Drehung {[ix] = - 115,2° ff = 4% in Äthanol]) und ihr IR-Spektrum identifiziert wurde. Diese 2,60 g der Säure entsprechen 30,3% der Ausgangsverbindung, welche mit der 6-APS nicht umgesetzt wurde.
g des durch Fällung mit n-Heptan erhaltenen Natriumsab.es wurden wie vorstehend beschrieben der Hydrierung unterworfen. Das gefriergetrocknete Produkt wurde in 25 ml Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 4,6 gebracht, worauf Impfkristalle von D( —)-Phenylglycin zugesetzt wurden. Es wurde über Nacht in einem Eisbad gerührt, worauf das Gemisch abfiltriert wurde. Es wurden 0,95 g der Aminosäure erhalten, welche durch ihr IR-Spektrum identifiziert wurden. Es hatte keine Razemisierung stattgefunden.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse führen zu den folgenden Schlußfolgerungen:
1. Es findet keine Razemisierung statt.
2. Die Acylierung ist unvollständig.
3. Die 6-APS wird zumindest teilweise abgebaut.
4. Das Acylierungsprodukt ist kein Derivat des Ampicillins, und bei der Hydrogenolyse wird demgemäß auch kein Ampicillin erhalten.
Versuch 4
Die Beispiele Ia und XXVI der US-PS 33 31834 wurden wiederholt, wobei jedoch an Stelle von Phosgen Thionylchlorid Verwendung fand und D(-)-(x-Azidophenylessigsäure eingesetzt wurde.
a) Eine Lösung von 14,6 g (0,2 Mol) Dimethylformamid in 40 ml Methylenchlorid wurde mit 12.0 g (0.1 Mol) Thionylchlorid bei -20'C versetzt. Es bildeten sich kein fester Niederschlag oder unlösliche öle.
b) Die vorstehende Lösung wurde langsam zu 17,71 g (0,1 MoI) D( —)-«-AzidophenyIessigsäure (optische Drehung [<x] = -146° [c = 1% in DMSO]) in 100 ml Methylenchlorid bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde lag eine praktisch farblose Lösung vor.
c) Die so erhaltene Lösung wurde langsam bei G"C zu einer Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) 6-APS und 20,5 g (0,4 Mol) Triäthylamin in 70 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur bei —5° C gehalten wurde. Nach Vervollständigung der Zugabe nach etwa 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang (bei einem weiteren Versuch 60 Minuten lang) gerührt, wobei sich eine orange gefärbte Lösung bildete.
d) 100 ml Wasser wurden zu der vorstehenden Lösung zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 2 gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf eine 46,5%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in 40 ml Butanol zugesetzt wurde; anschließend wurde mit 1500 ml n-Heptan verdünnt.
Der gebildete gelborange gefärbte feste Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, ς wobei eine Ausbeute von 27,95 g erhalten wurde.
Das IR-Spektrum einer Probe zeigte das Vorhandensein der Azidogruppe durch eine Bande bei 2100 cm ' sowie die Abwesenheit des ß-Lactamringes auf Grund des Fehlens der entsprechenden
ίο Bande an.
7,56 g 6-APS wurden aus der gelborangen wäßrigen Lösung isoliert, nachdem diese auf einen pH-Wert von 4,2 bis 4,5 gebracht und gekühlt worden war. Die 6-APS wurde durch ihr IR-Spektrum und die optische Drehung von [<x]
= +273° (c = 1% in 0,1 n-HCI) identifiziert. Die erhaltene Menge entspricht 35% der eingesetzten 6-APS.
e) 10 g des durch Fällung mit n-Heptan erhaltenen Natriumsalzes wurden in 25 ml Wasser gelöst, worauf der pH-Wert mit Salzsäure auf 0,5 gebracht wurde. Die Lösung wurde in ein Eisbad gestellt und 4 Stunden lang gerühit. Anschließend wurde mit Methylenchlorid extrahiert, nach Trocknen und Einengen wurden 3,75 g eines Öles erhalten, dessen IR-Spektrum mit einer authentischen Probe von DL-at-Azidophenylessigsä'ure übereinstimmte, was durch die optische Drehung von [a] = —1,2° (c = 4% in DMSO) bestätigt wurde. Bezogen auf
jo die eingesetzte Säure handelte es sich um eine Menge von 58,7%.
Aus den Ergebnissen dieses Versuches muß geschlossen werden:
1. Eine Razemisierung findet statt.
2. Es tritt nur eine teilweise Acylierung ein.
3. Das acylierte Produkt ist kein D( —)-A-Azidobenzylpenicülin, und
4. es tritt eine Zersetzung der 6-APS ein.
Die Tatsache, daß bei diesem Versuch eine Razemi-
4c sierung der D( — )-*-Azidophenylessigsäure eintrat während für das Benzyloxycarbonylderivat des Phenylglycins im Versuch 3 keine Razemisierung beobachte' wurde, läßt sich dadurch erklären, daß das ac-Proton dei Azidoverbindung wesentlich labiler ist.
Das Eintreten einer teilweisen Acylierung untei gleichzeitigem Abbau des p-Lactamringes zeigt, daß dif Umsetzung sowohl bezüglich der Aktivierung der Saun als auch bei der Kupplung mit 6-APS einen anderei Verlauf nimmt.
Bei den Versuchen 3 und 4 wurde das erhalten^ Natriumsalz mit überschüssiger Salzsäure behandelt, un die erhaltenen Produkte aufzulösen und dadurch ein Abtrennung von den ursprünglich eingesetzten Säurei zu erreichen, welche unlöslich sind; auf diese Weis
ςί lassen sich die gebildeten Verbindungen aus der Gemisch isolieren.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel
    -CH-C NH-CH-CH
    R C-N CH
    CH,
    CH,
    C)
    COOH
    15
    in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder den Aminorest bedeutet und R ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder einen Phenyl-, Methy!-. Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino- oder einen Acylaminorest darstellt, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    -CH C- OH
    R,
    in der Ri die obige Bedeutung hat und R2 einen Phenyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino- oder einen Acylaminorest oder die Hydroxygruppe darstellt oder deren Alkali- oder tertiäres Aminsalz, in Gegenwart von Dimethylformamid und einem anorganischen Säurehalogenid, und gewünschtenfalls Überführung des erhaltenen Penicillins in ein Natriumsalz, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbonsäure oder deren Salz bei Temperaturen zwischen —30 und +25°C mit einem zuvor durch Reaktion von Thionylhalogenid mit Dimethylformamid bei einer 40 R1 Temperatur von -5 bis +20°C hergestellten Dimethylformiminium-halogensuifithalogenid der allgemeinen Formel
    CH,
    N=- CH
    >- SX X
    CH,
    in der X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und das gebildete aktive Zwischenprodukt mit 6-Aminopenicillansäure reagieren läßt.
    durchgeführt werden, daß man als Acylierungsmittel ein Gemisch aus Säure, Dimethvlformamic1 und Thionylchlorid verwendet. Eine Anwendung dieser Methode zur Synthese halbsynthetischer Penicilline beschreibt die US-PS 33 31 834; nach dem dort angegebenen Verfahren findet zur Aktivierung der jeweiligen Säure ein Gemisch aus Dimethylformamid und Phosgen bzw. Thionylchlorid Verwendung.
    Die vorbekannten Verfahren lassen hinsichtlich Ausbeute und Reinheit der Endprodukte viele Wünsche offen. Insbesondere treten dann Schwierigkeiten auf, wenn zur Acylierung von 6-APS Carbonsäuren eingesetzt werden, welche ein asymmetrisches «-Kohlenstoffatom aufweisen. Auf Grund der unterschiedlichen biologischen Aktivität der jeweiligen optischen isomeren ist es häufig erwünscht, eine stereospezifische Synthese unter Verwendung einer optisch aktiven Säure durchzuführen. Dabei tritt jedoch bei den vorbekannten Verfahren häufig eine Razemisierung ein, was möglicherweise auf die Bildung bestimmter Zwischenstufen zurückzuführen ist. Dies gilt ganz besonders für Verfahren, welche über das Säurechlorid ablaufen, weil bei derartigen Reaktionen intermediär offenbar das entsprechende Keton gebildet wird.
    Der Erfindung liegt demgemäß in erster Linie die Aufgabe zugrunde, ein möglichst einfaches Verfahren zur Gewinnung von Penicillinen durch Acylierung von 6-APS zu entwickeln, bei welchem Säuren mit asymmetrischem «-Kohlenstoffatom in optisch aktiver Form eingesetzt werden und ohne Razemisierung zu den entsprechenden optisch reinen halbsynthetischen Penicillinen reagieren.
    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel
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