Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren
Sulfamylanthranilsäuren und Wege zu ihrer Her stellung sind nach-den deutschen Patentschriften Nr. 1 122 541 und Nr. 1 129 501 bekannt. Die Verbindungen haben sich als gut brauchbare Diuretika und Saluretika erwiesen. Nach den genannten Patentschriften werden sie durch Umsetzen von Dihalogenosulfamylbenzoesäuren mit entsprechend substituierten Aminen bei enhöhten Temperaturen erhalten.
Als Nachteile dieses Verfahrens sind Nebenreaktionen und Verharzungserscheinungen festzustellen, die insbesondere bei der Herstellung von am Stickstoff durch Benzyl-, Furfuryl-oder Thenyl-oder Thioäthergruppen substitu ierten Verbindungen im technischen Massstab auftre ten. Denartige Verbindungen sind pharmakologisch besonders wirksam.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthramilsäure gefunden, das dadruch gekennzeichnet ist, dass man einen Dihalogeno-sulfamylbenzoesäureester der allgemeinen Formel II zu einem Sulfamyl anthranilsäureesber der allgemeinen Formel III umsetzt
EMI1.1
wobei X Chlor oder Brom, R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu achtzehn Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder die Benz ylgruppe und R2 die Bezylgruppe und, falls Ri für Wasserstoff steht, die Furfuryl-oder Thenyl-Gruppe bedeuten, und wobei die Phenylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder die Methylendioxygruppe substitutiert sein kann,
und anschliessend den erhaltenen Ester zur freien Carbonsäure verseift.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Ester werden aus den entsprechenden Dihalogeno-sulfamylbenzoesäuren nach bekannten Methoden dargestellt. Beispielsweise erhält man die Methylester in quantitativer Ausbeute mittels Diazomethan. Methyl-und Ä. thylester werden in guter Ausbeute erhalten, wenn man die Carbonsäure in, der 10-bis 20fachen Menge der betreffenden absoluten Alkohole löst und Chlorwasserstoff bis zur Sättigung einleitet. Allgmein anwendbar ist die Veresterung der entsprechenden Carbonsäurechloride.
Bei- spielsweise kocht man eine Mischung von Dihalogen- sulfamylbenzoesäure und Thionylchlorid (Gewichtsver hältnis : 1 : 3) einige Stunden unter Rückfluss in Dioxan, zieht dann im Vakuum Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab, löst den Rückstand in dem betreffenden Alkohol und versetzt mit Triäthylamin bis zur schwach alkalischen Reaktion. Nach Einengen der Lösung fällt man den Ester mit Wasser aus und kri stallisiert ihn aus wässrigem Äthanol um.
Als alkoholische Komponente der als Ausgangsstoffe verwendeten Ester kann grundsätzlich jeder einwertige aliphatische oder araliphatisch Alkohol, beispielsweise Methoanol, Äthanol, Isopropanol, n-butanol, Isobutanol, n-hexanol, Decylakohol, Stearylalkohol, allylalkohol, Cyclohexylakohol, Benzylalkohol, ss-Phenyläthylakohol oder Furfurylakohol verwendet werden, da die Beweglichkeit des zur Gruppe -COOR ortho-ständigen halogenatome von der Wahl des Restes R weitgehend unabhängig ist. iN der Praxis werden deshalb als Ausgangsmatenial vorzugswise die billigen, einfach darzu- stellenden und gut kristallisierenden Methylester verwendet.
Als basische Reaktionspartner der Dih, alogeno-sulf- amylbenzoesäureester können grundsätzlich beliebig substituierte primäre und sekundäre Amine verwendet werden, vorteilhaft araliphatische und schwefelhaltige aliphatische Amine, insbesondere Benzylamin, Dibenzylamin, Furfurylamin, 2-Thenylamin auns S-Äthylcysteamin. wobei die aromatischen Gruppen durch Chlor, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Koblenstoffatomen substituiert sein können.
Zur Durchfüung des Verfahrens gemäss Erfin- dung setzt man die Aminbase vorteilhaft im Überschuss und ohne weiteres Lösungsmittel ein und verwendot auf ein Äquivalent des Esters bis zu 6 Äqui- valente der Base. Der Üiberschuss an Amin begünstigt die Ausbeute, ohne den Reaktionsverlauf zu beeinflussen, solange die für den Austausch des zur Estergruppe orthoständigen Halogenatoms benötigte Temperatur nicht sehr stark überschritten wird.
Bei der Verwendung technisch schwer zugänglicher Amine als Kondensa- tionspartner ist es zweckmässig, den Aminüberschuss zu verringern und zum Binden des Halogenwasserstoffs eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zuzusetzen. Die günstigen Reaktionstemperaturen sind von der Basizität des als Kondensa tionspartner verwendeten Amins abhängig und liegen zwischen 80 und 200 C, vorzugsweise zweichen 90 und 160 C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 bis 300 Minute.
Zur Isolierung des Esters aus der Reaktionslösung wird diese zweckmässig m Wasser eingeführt und die erhaltene Mischung unter Eiskühlung durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure oder Eisessig auf einen pH Wert von 4 bis 5 eingestellt. Der Sulfamylanthranil säureester scheidet sich daraufhin in den meisten Fäl- len in fester Forum aus und wird abfiltriert. Aus dem Fütrat lassen sich die im Überschuss eingesetzten Amine praktisch ohne Verluste wiedergewinnen.
Die anschliessende VerseifungdesSulfamylanthranil- säureesters zur Sulfamylanthranilsäure verläuft schnell und praktisch ohne Nebenreaktion in alkalischem Medium. Vorzugsweise behandelt man den fein verriebenen Ester unter intensive Rühren bei 40 bis 60 C mit 1, 2 bis 1, 5 Äquivalenten wässriger Kali-oder Na tronlauge, filtriert die Salzlösung und entfärbt das Filtrat mit Kohle. Die Lösung wird unter Eiskühlung und d Rühren durch Zugabe von verdunnter Schwefelsäure oder Eisessig auf einen pH-Wert von 4 bis 5 $eingestellt, wonauf sich die Sulfamylanthranilsäure abscheidet.
Zur Reinigung wird das Produkt aus Äthanol oder einem Gemisch von Äthanol und Wasser, gegebenenfalls unter Verwendung von Entfärbungskohle, umkristallisiert.
Die Verfahrenserzeugnisse können gewünschtenfalls s durch Behandlung mit anorganisshen oder organischen Basen in die entsprechenden canbonsauren Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen kommen z. B. Ammoniak, Alkali-ader Erdalkalicarbonate,-bi- carbonate,-hydroxyde bzw.-oxyde in Betracht. Als organische Base sei z. B. Dicyclohexylamin erwähnt.
Der Verlauf des Verfahrens gemäss der Erfindung ist überraschend. Zunächst konnte nicht ohne weiteres erwartet werden, dass selektiv nur das zur Estergruppe ortho-ständige Halogenatom geigen die Aminogruppe ausgetauscht wird. Sodann wäre bei den verwendeten Temperaturen eine e aminolytische Spaltung der Esterbindung zu erwarten gewesen.
Da sie nicht eintritt, bieten die gut kristallisierenden Ester eine willkommene Möglichkeit zur Reinigung der Präparate. Überraschend und zugleich technisch fortschrittlich ist es, dass das Verfahren gemäss der Erfindung bei Temperaturen durchgeführt werden kann, die mindestens 20 bis 30 C unter denen liegen, die nach den Verfahren der deut- schen Patentschriften 1 122 541 und 1 129 501 genannt sind. Dadruch werden die dort auftretenden Nachteile vermieden, Nebenreaktionen und Verharzungen werden, insbesondere bei Durchführung des Verfahrens im technischen Massstabe, zurückgedrängt und eine wesent Lishe Verbesserung der Ausbeute Erzielt.
Ausserdem wird Wärmeenergie eimgespart.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika und Saluretika.
Beispiel I 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure
In 293 g Furfurylamin (3 Mol) werden bei Raum- temperatur unter Rühren 142 g 3 Sulfamyl-4, 6-dichlor- benzoesäure-methlester (0,5 Mol) vom Schmelzpunkt 2020 C innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Man erwärmt die Mischung rasch auf 100 C und rührt sie eine Stunde lang bei dieser Tempenatur. Anschliessend wird die heisse Reaktionslosung in 3 1 Eiswasser eingerührt und die erhaltene Mischung bei 10 bis 20 C durch Zugabe von Eises, sig auf einen pH-Wert von 4, 5 Eingestellt.
Der in fester Form abgeschiedene Ester wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und danach mit der gleichen Ge wiehtsanenge Wasser zu einem Brei verrieben. Nach Zugabe von 1, 5 1 0, 5 n Kalilauge wird-die Mischung eine Stunde lang bei 55 C gerührt und heiss filtriert. Das alkalische Filtrat wird mit Kohle entfärbt und durch Zugabe von Eisessig unter Rühren auf einen pH-Wert von 4, 5 eingestellt. Die Oarbonsäure scheidet sich daraufhin kristallin ab, wird filtriert, mit Wasser gewaschen, bei 100 C getrocknet und aus 96 /oigem Äthanol umkri stallisiert.
Man erhält 86 g farblose Prismen (52 /o der Theorie) vom Zersetzungspunkt 206 C
Unter analogen Reaktionsbedingungen wird die gleiche Verbindung erhalten, wenn man anstelle von 142 g 3-Sulfamyl-4, 6-dichlorbenzoesäuremethylester, 149 g 3-Sulfamyl-4, 6-dichlor-benzoesäure-äthylester (Schmelzpunkt 116 C) oder 163 g 3-Sulfamyl-4, 6-dichlorbenzoesäure-n-butylester (Schmelzpunkt 92 C) oder 261 g 3-Sulfamyl-4, 6-, diahlorbenzoesäure-stearyl- ester oder 176 g 3-Sulfamyl-4, 6-dichlorbenzoesäure- cyclohexylester (Schmelzpunkt 128 C) oder 180 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlonbenzoesäurebenzylester (Schmelzpunkt 168 C) verwendet.
Beispiel 2 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure
340 g 2-Thenylamin (3 Mol) und 142 g 3-Sulfamyl4,6-dichlorbenzoesäuremethylester (0,5 Mol) werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Reaktionsprodukt wie.angegeben mit Kalilauge verseift und nach dem Fällen mit Essigsäure aus 50%igem Äthanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisierit. Man erhält 73 g (42 /o der Theorie) des kristallinen Produktes vom Zersetzungspunkt 210 C.
Beispiel 3
3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure 321 g Benzylamin (3 Mol) und 142 g Sulfamyl-4, 6 dichlorbenzoesäuremethylester (0, 5 Mol) werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Reaktionsprodukt wie angegaben mit Kalilauge verseift und nach dem Fällen mit Essigsäure aus Athanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert. Man erhält 105 g (61 /o der Theorie) des kristallinen Produkts vom Zersetzungspunkt 244 C.
Beispiel-4 3-Sulf amyl-4-chlor-6-dibenzylaminobenzoesäure
395 g Dibenzylamin (2 Mol) und 142 g 3-, Sulfamyl 4, 6-dichlorbenzoesäure-methylester (0, 5 Mol) werden analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift 2 Stunden lang bei 150 C gerührt, der Ester wird wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und mit Kalilauge verseift.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 115 g (53 /o der Theorie) des kristallinen Produkts vom Zersetzungspunkt 206 C.