DE1960130B2

DE1960130B2 - Verfahren zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2methoxybenzamid

Info

Publication number: DE1960130B2
Application number: DE1960130A
Authority: DE
Inventors: Noriyoshi Inukai; Akio Koda; Masuo Murakami; Koji Ageo Nakano
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-12-02
Filing date: 1969-11-29
Publication date: 1973-01-04
Also published as: DE1960130A1

Description

OCH₃

C₈H₅
C₂H₅

NH.

dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin, besonders in einem so organischen Lösungsmittel, mit etwa einem halben Mol Phosphortrichlorid bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, besonders bei 0 bis —5° C, umsetzt, 4 - Amino - 2 - methoxybenzoesäure zugibt, das Gemisch milde erhitzt und das erhaltene N-(Diäthylaminoäthyl) - 4 - amino - 2 - methoxybenzamid in einem organischen Lösungsmittel mit Phenyljodchlorid c^Moriert.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel ■*-Amino-2-methoxybenzoesäure mit Phenyljodidchlorid zu 4-Amino-5-chIor-2-methoxybenzoesäure chloriert, diese mit dem bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, besonders bei 0 bis —5° C erhaltenen Umsetzungsprodukt von Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin, besonders in einem organischen Lösungsmittel, mit etwa einem halben Mol Phosphortrichlorid, milde erhitzt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man durch langsame Zugabe von Phenyljodidchlorid unter Kühlen, besonders bei Temperaturen von 0 bis 5°C chloriert.

4. Verfahren nach einem de/ Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung in Gegenwart eines basischen Mittels wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin, durchführt.

Die Erfindung betrifft verbesserte Verfahren zur Herstellung von N - (Diäthylaminoäthyl) - 4 - amino-5-chlor-2-methoxybenzamid aus 4-Amino-2-methoxybenzoesäure. Die hierbei auftretenden Reaktionsfolgen sind in dem nachfolgenden Reaktionsschema eingetragen.

COOH

(D

OCH₃

(HI)

NH₅

NH,

,C₂H₅

C₂H₅

(ID

CONHCH₂CH₂N
^v— OCH₃

■■/'
NH₂

N-CDiäthylaminoäthyO^-amino-S-chlor^-methoxybenzamid ist eine bekannte Verbindung, die als Medikament für die Behandlung von funktioneilen Erkrankungen der Verdauungsorgane, wie Erbrechen, Appetitlosigkeit oder Sodbrennen, verwendet wird.

Das in der französischen Patentschrift 1 407 055 beschriebene Verfahren zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid geht von p-Aminosalicylsäure als Ausgangsmaterial aus. Diese wird zum Methylester verestert, dann acetyliert, methyliert und zu Methyl-4-acetamino-5-chlor-2-methoxybenzoat chloriert. Letzteres wird dann mit Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin zum N-(Di-,C₂H₅

CONHCH₂CH₂N;

C_aH_s

OCH₃

(IV)

-v /

NH₂

äthylaminoäthyl) - 4 - acetamino - 5 - chlor - 2 - methoxybenzamid umgesetzt, von dem dann die Acetylgruppe entfernt wird. Die Aminogruppe wird während der Chlorierung geschützt. Die Gesamtausbeute nach den sechs Verfahrensstufen gemäß der französischen Patentschrift beträgt 35,2 °/₀.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile der bisherigen Verfahren zu vermeiden. Somit betrifft der Gegenstand der Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid, das in einfacher Weise durchgeführt werden kann und die Verbindung hohe Ausbeuten liefert.

3 4

Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Compounds and their Use in Preparing Amides« N-iDiäthylaminoäthyO-^-amino-S-chlor-l-methoxy- auf S. 541, linke Spalte, Zeilen 8 bis 11, daß bei der benzamid der Formel Umsetzung von p-Aminobenzoesäure mit Phenyl-

phosphazoanilid ein nicht identifiziertes festes Produkt

Q , 5 mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300⁰C erhalten

: , CsH₅ wurde, so daß hieraus offensichtlich zu schließen ist,

_r μ _ ph ph N ^{daß ώβ Büdun}S^von aromatischen Carb-insäureamiden

c in Un₂^n₃IN ^ _aus aromatischen Carbonsäuren, die in p-Stellung

J_x CgH₅ eine Aminogruppe besitzen, durch Umsetzung nach

^{; N} OCH_S ^l0 der Phosphazomethode nicht zu erwarten ist.

, Es ist daher als überraschend anzusehen, daß bei

S- / dew. Verfahren der vorliegenden Erfindung die

Qj j Phosphazomethode erfolgreich angewendet werden

kann und dabei die Umsetzung mit hohen Ausbeuten 15 erfolgt, so daß dabei offensichtlich keine Neben-

reaktionen stattfinden.

ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ν-Diäthyl- Jedenfalls hat man bei ähnlichen Synthesen nur

Ethylendiamin, besonders in einem organischen Lö- übliche Amidierungen durchgeführt, wie in den sungsmittel, mit etwa einem halben Mol Phosphor- Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 233 877 trichlorid bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, 20 Spalte 3 und 4, λεϋε 12 bis 26, ferner in der französibesonders bei 0 bis —5° C, umsetzt, 4-Amino-2-meth- sehen Patentschrift 1 407 055, vgl. Beispiel 1 bis Seite 2, oxvbenzoesäure zugibt, das Gemisch milde erhitzt rechte Spalte bis zum Ende, in der britischen Patent- und das erhaltene N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino- schrift 1 019 781, vgl. die Zeichnung mit Formel-2-methoy.ybenzamid in einem organischen Lösungs- schema, link·, vorletzte Formel und in der franmittel mit Phenyljodidchlorid chloriert. 25 zösischen Patentschrift 1 476 925, vgl. Seite 1, linke

Eine Abänderung des vorstehenden Verfahrens ist Spalte, Zeilen 8 bis 33.

dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Beim Verfahren der Erfindung wird die Reaktion

Lösungsmittr' 4-Amino-2-methoxybenzoesäure mit 1 -> II bzw. III -»-IV durch Mischen und Umsetzen Phenyljodidchlorid zu 4-ArOmO-S-ChIOr-^-methoxy- von Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin mit Phosphortrichlobenzoesäure chloriert, diese mit dem bei Raumtempe- 3» rid, besonders in einem organischen Lösungsmittel, ratur oder unter Kühlen, besoMers bei 0 bis --5°C, er- wie Pyridin, Λ-Dicolin, Chinolin, Triäthylamin oder haltenen Umsetzungsprodukt von Ν,Ν-Diäthyläthy- Benzol bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, lendiamin, besonders in einem organischen Lösungs- vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 bis mittel, mit etwa einem halben Mol Phosphortrichlorid, — 5ⁿC, und durch Zugabe von 4-Amino-5-chlormilde erhitzt. 35 2-methoxybenzoesäure (III) bzw. 4-Amino-2-methoxy-

Aus Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie benzoesäure (1) zu der su erhaltenen Lösung und 13. Auflage, 1959, S. 341, ist die Umsetzung von un- anschließendes mildes Erhitzen des Reaktionsgesubstituierten Carbonsäuren mit einer Phosphorazo- misches bis Raumtemperatur oder höher, ausgefüllt. verbindung zum Säureamid bekannt. Ferner kann Die geeignete Zeitdauer zum Mischen und Umsetzen das Reaktionsgemisch aus Phosphortrichlorid und 40 von Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin mit Phosphortrichlodem Amin ohne Isolierung der Phosphorazoverbin- rid beträgt eine halbe bis 2 Stunden, und das milde dung mit der Carbonsäure gemäß den Angaben in Erhitzen nach der Zugabe von 4-Amino-5-chlorder USA.-Patentschrift 2 508 860, Spalte 2, Zeile 48 2-methoxybenzoesäure bzw. 4-Amino-2-methoxybenbis Spalte 3, Zeile 27, umgesetzt werden. Jedoch wird zoesäure wird in geeigneter Weise während 1 bis dort in Spalte 1, Zeilen 28 bis 30, festgestellt, daß im « 4 Stunden durchgeführt.

Falle der aliphatischen Säuren keine Aminosub- Der Mechanismus dieser Reaktion ist noch nicht

stituenten im Molekül anwesend sein sollen. In gesichert. Jedoch wird angenommen, daß N₁N-Di-JACS, Bd. 68, 1946, S. 540 und 541, berichten H. W. äthyläthylendiamin zuerst mit Phosphortrichlorid zu Grimmel, A. Guenther und Jack F. M ο r ■ einer Phosphazoverbindung gemäß der folgenden g a η in der Arbeit mit dem Titel: »Phosphazo 50 Reaktionsdarstellung reagiert:

C₂H₅
C₂H₅ ^Cl₂ y NCH₂CH₂N .

/ S C₂H₅

2HoNCH₂CH„N( +P -* Pf

" \ -. \ C₂H₅

^x C₂H₅ Cl ^x NHCH₂CH₂N

C₂H₅

Die Phosphazoverbindung reagiert dann mit 1 oder ]n der Amidierungsstufe betragen im Labormaßstab

III zum Produkt II oder IV. Es ist ausreichend, etwa die Ausbeuten 78,5 bis 91,8 °/₀, im technischen

ein halbes Mol Phosphortrichlorid je Mol Ν,Ν-Di- Maßstab hat sich eine noch höhere Ausbeute er-

äthyläthylendiamiu zu verwenden. 65 geben.

In der Amidierungsstufe betragen im Labormaßstab Nach den Angaben in Houben-Weyl,

die Ausbeuten 78,5 bis 91,8%, im technischen Maß- Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage,

stab hat sich eine noch höhere Ausbeute ergeben. B. V/3, 1962, S. 958, findet Phenyljodidchlorid gele-

gentlich als Chlorierungsmittel Verwendung. Es ist B e i s ρ i e 1 1 jedoch aus den Untersuchungen von R. Neu „ „ _v,. _n..,, i„_:„„=.u.,n (Ber. Bd. 72, 1939, S. 1505 bis 1512 und Beilsteins Herstel ung von N^-Djathylanunoathyl)-Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage, zwei- 4-ammo-2-methox_ybenza_mid: (I -* II) tes Ergänzungswerk, Bd. 5, Berlin, Springer Verlag, S Zu einer Lösung von 1,2 g N.N-Diithyläthylen-1943, S. 167, Absatz 1) bekannt, daß bei der Chlorie- diamin in 20 ml Pyridin wurde eine Lösung vun 0,7 g rung von aromatischen Aminen Nebenreaktionen Phosphortrichlorid in 4 ml Pyridin tropfenweise auftreten, so daß z. B. die Bildung von Farbstoffen während einer halben Stunde unter Rühren und Kühbei der Chlorierung von Anilin mit Phenyljodidchlorid len auf 0 bis —5° C zugegeben. Nach weiterem erfolgt. Nach den Untersuchungen von R. N e u io Rühren während einer halben Stunde bei 0 bis —5° C (Seite 1512) ist es offenbar bei der Chlorierung organi- und 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde 0,9 g scher Amine erforderlich, die Aminogruppe durch 4-Amino-2-methoxybenzoesäure innerhalb 45 Minuten Einführung der Acetylgruppe zu schützen. Es muß bei Raumtemperatur unter Rühren zu der Lösung daher als überraschend angesehen werden, daß im hinzugefügt. Zusätzlich wurde noch 4 Stunden bei vorliegenden Fall bei der Chlorierung von 4-Amino- 45 90 bis 100⁰C weitergerührt. Nach dem Abkühlen 2-methoxybenzoesäure und deren Derivaten mit wurde das Pyridin unter vermindertem Druck ab-Phenyljodidchlorid die Umsetzung zu 4-Amino-5-chlor- destilliert. Zu dem öligen Rückstand wurde 50 ml 2-methoxybenzoesäure b/w. deren Derivaten ohne 10°/_oige wäßrige N^riumcarbonatlösung zugefügt, Nebenreaktionen abläuft und drs chlorierte Produkt die Lösung mit Chloroform extrahiert und über in großer Reinheit und hoher Ausbeute erhalten wird, 20 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroobwohl bei der Umsetzung die Aminogruppe unge- formlösung wurde unter vermindertem Druck eingeschützt vorliegt. engt, um das Produkt kristallin zu erhalten. Nach Da bei der Durchführung des V.-rfahrens dieser dem Umkristallisieren aus Benzol wurde 0,9 g (82° ₀) Erfindung, im Gegensatz zu den bisherigen Verfahren II mit einem Schmelzpunkt von 135,5 bis 138 C (vgl. die französische Patentschrift 1 407 055 S. 1, 25 erhalten. Das Produkt zeigte keine Schmelzpunktrechte Spalte unten, Beispiel 1 bis; S. 2, rechts cnten, depression beim Vermischen mit einer authentischen oder die britische Patentschrift 1 019 781 die dort Probe.

beigefügten Formelzeichnung) die Aminopruppe nie- Beispiel 2
mais geschützt ist, werden durch Vereinfachung und „ .. ... _.._,. , ... _n
Verbilligung der Herstellungsanlagen wesentliche Ver- 30 „ Herstellung von N-^-Dmthylaminoa hyl)-besserungen erzielt. Bei der Chlorierungsstufe be- 4-_amm₀-5-chlor-2-methoxybenzam,d: (III -* IV)
tragen im Labormaßstab die Ausbeuten 64,8 bis 80^0/ ₀, Zu einer Lösung von 1,2 g N,N-Diäthyläthyler. im technischen Maßsiab hat sich eine noch höhere diamin in 20 ml Pyridin wurde L-ine Lösung von Ausbeute ergeben. Eine zusätzliche Verfahrensstufe 0,7 g Phosphortrichlorid in 4 ml Pyridin tropfenweise zum Schutz der Aminogruppe ist dabei nicht erfor- 35 unter Rühren und Kühlen auf (> bis - 5 C während de lieh. 30 Minuten zugefügt. Anschließend wurden noch Ein weiterer Vorteil der Chlorierungsstufe besteht weitere 30 Minuten bei 0 bis —5 C und 1 Stunde bei noch darin, daß Jodobenzol, welches als Ausgangs- Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1,0 g 4-Aminotiiaterial für die Herstellung des Phenyljodidchlorids 5-chlor-2-methoxybenzoesäure zu der vorstehend erdient,bei der technischen Durchführung des Verfahrens 40 haltenen Lösung unter 3stü:.digem Rühren bei 90 praktisch vollständig wieder zurückgewonnen wird, bis 100'"C zugefügt. Nach dem Abkühlen wurde das so daß die Chlorierung wenig aufwendig ist. Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Die Chlorierungsreaktion wird unter Verwendung und ein öliger Rückstand erhalten. Zu dem öligen von Phenyljodidchlorid als Chlorierungsmittel be- Rückstand wurde 50 ml 10%ige wäßrige Natriumwirkt. Die Chlorierung erfolgt hierbei selektiv nur in 45 carbonatlösung hinzugefügt und mit Chloroform der 5-Position. extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über wasserin einer AusführungJorm der Stufen I -> III oder freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt

II -'IV des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wurde in Kristallform durch Einengen unter ver- *ird die Chlorierung mit Phenyljodidchlorid duuh mindertem Druck erhalten. Durch Umkristallisieren seine tropfenweise Zugabe zu einer Lösung ■ on 50 aus Benzol wurde 1,2 g (81 °'_o) IV mit einem Schmelz-1 b/w. Ii in einem gewöhnlichen organischen Lösungs- punkt von 143.5 bis 144,5 C erhalten.

mittel, wie Aceton, Chloroform oder Tetrahydrofuran, unter Kühlen, vorzugsweise im Temperaturbereich

von 0 bis 5"C, durchgeführt. Phenyljodidchlorid

wrd langs-.m, gewöhnlich im Verlaufe von 2 bis 55

4 Stunden, zugefügt. Die Zucabe eines basischen

Mittels, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin

zu dem Reaktionsgemisch ist vorteilhaft, um die

Chlonerungsreaktion zu beschleunigen.

säure ΐ'ΐη^{6 4}-₁ ^A™"^o-.⁵-^ch!^or-²-.^methoxybenzol- 60 _Herste], _{von N}.(2-Diäth_ylaminoäthyl)-4-amino-

duktnvT ί ^dl);^rd ?"", ^mTT^{daS Endpr}°" S-chtor-l-methoxybenzamid: (HI-*IV)

M χι tv·· Erfindung durch Umsetzen mit

N,N-Diätnyläth>lendiamin überführt. Diese Reaktion Zu einer Lösung von 1,2 g Ν,Ν-Diäthyläthylen-

III -^ IV der Verbindung (III) mit Ν,Ν-Diäthyl- diamin in 20 ml Pyridin wurde eine Lösung von 0,7 g athyleno'.amin vvird in Gegenwart von Phosphor- 65 Phosphortrichlorid in 4 ml Pyridin tropfenweise unter trichlorid ausgeführt. Rühren und Kühlen auf 0 bis -5°C während 30 Minu-

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden ten zugefügt. Nach zusätzlichem Rühren von 30 Minu-

ßeispiele erläutert. ter bei 0 bis -5⁰C wurde noch 1 Stunde be: Zimmer-

Analyse: Für	C₁₄H	„Ν,Ο,	Cl	wird	N	14,02⁰'₀:
Berechnet .	.. C	56,09,	H	7,40,	N	13,87⁰Z₀.
gefunden .	.. C	56,11,	H	7,24,
		Beis	Pi	el 3

7 ' 8

temperatur weitergerührt. 1,0 g 4-Amino-5-chlor- zugefügt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungs-2-methoxybenzoesäure wurde dann zu der Lösung mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und ein gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden öliger Rückstand erhalten. Zu dem öligen Rückstand bei 90 bis 100° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wurden 30 ml kaltes Wasser zugefügt, und die erhaltene das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert, 5 wäßrige Lösung wurde mit Äther extrahiert. Zu der und der erhaltene ölige Rückstand wurde dann in wäßrigen Lösung wurde 30 ml lO'/oige wäßrige Na-1.10 ml Chloroform aufgenommen und eine kleine triumcarbonatlösung zugefügt, und ein Niederschlag Menge unlöslicher Verunreinigungen abfiltriert. Die erhalten. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser und dann Lösung wurde mit 17 ml 10%iger wäßriger Natrium- ir.it Äther gewaschen und unter vermindertem Druck carbonatlösung, dann mit einer kleinen Menge io über Phosphorpentoxyd getrocknet. 1,7 g (82°/„) Wasser jeweils 3mal gewaschen und über entwässertem IV mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143,5°C Magnesiumsulfat getrocknet. Aus der Lösung wurde wurde erhalten,
das Rohprodukt in Kristallform durch Einengen unter Beispiel 6

vermindertem Druck erhalten. Nach Umkristallisation „ .. „wnni-.ι,,ι _m„ -tu η

aus Benzol wurde 1,3 g (85 °tf. IV mit einem Schmelz- i_S . Herstellung von N-(2-Diathylammoa hyl)-punkt von 14? bis 144 5°C erhalten. 4-am.no-5-chlor-2-methoxybenzam.d: (111 -> IV)

. Zu einer Lösung von 7,3 g Ν,Ν-Diäthyläthylen-

Analyse: Fur C₁₄H₂₂N₃O₂CI wird diamin in 100 ml Triäthylamin wurden 3,3 g Phos-

Berechnet ... C 56,09, H 7,40, N 14,02°/₀; phortrichlorid unter Rühren und Kühlen auf 0 bis

gefunden ... C 56,11, H 7,32, N13,88°/_O. « -5°C während 10 Minuten hinzugefügt. Anschlie

ßend wurden noch weitere 90 Minuten bei 0 bis

Beispiel 4 —5°C und dann noch 1 Stunde bei Raumtemperatur

_TT „ ..,,_.., , . ...... . gerührt. Dann wurde 6,0 g 4-Amino-5-chlor-2-meth-

Herstellung von N-(2-Diathylammoathyl)-4-amino- _Oxybenzoesäure zu dem vorstehend erhaltenen Ge-5-chlor-2-methoxybenzamid:(III-»-IV) _a5 miscft hinzugegeben und das Gemisch 5 Stunden

Zu 17 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 380 ml Pyri- unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde din wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur eine das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abMischung aus 6,2 g frisch destilliertem Phosphortri- destilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser chlorid mit 70 ml wasserfreiem Pyridin während und 80 in! lQ⁰/„ige wäßrige Natriumcarbonatlösung 30 Minuten zugetropft, wobei sich die Temperatur 30 behandelt und ein Niederschlag erhalten. Dieser durch die exotherme Reaktion auf 31⁰C erhöhte. wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther Durch noch weiteres, während 30 Minuten fortge- gewaschen und unter vermindertem Druck über setztes Rühren bildet sich eine schwach gelbe Lösung, Phosphorpentoxyd getrocknet: 7,0 g (78,5°/₀) IV in der sich 14 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoe- mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 140" C.
säure vollständig auflösten. Aus der so erhaltenen 35

hellbraunen, klaren Lösung schied sich beim Erhitzen Beispiel 7

und Rühren bei Badtemperaturen von 140 bis 150°C ,, „ ., .„ T_n.- , , ■ -,, ,.

an der Gefäßwandung eine braune zähflüsse Masse _λ Herstellung von N-(2-Diathylaminoa JyI)-

ab. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid: (III - IV)

Rühren auf diese Temperatur erhitzt worden war, 40 Zu einer Lösung von 1,7 g Ν,Ν-Diäthyläthylenwurde daraus das Pyridin bei Unterdruck unter diamin in 30 ml at-Picolin wurde eine Lösung von Rühren abdestilliert und eine braune, zähflüssige 0,78 g Phosphortrichlorid in 7 ml >-Picolin tropfen-Masse als Rückstand erhalten. Nach dem Abkühlen weise unter Rühren und bei 25⁰C während 15 Minuten wurde der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen zugefügt Anschließend wurden noch weitere 45 Minu- und unlösliches Material abfiltrie^t. Das so erhaltene 45 ten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,4 g braune Filtrat wurde dann nach Zusatz von 20g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure zu der Natriumbicarbonat 1 Stunde bei 65 bis 70⁰C gerührt, vorstehend erhaltenen Lösung gegeben und 3 Stunden wobei schon das Auskristallisieren anfing. Nach dem bei 90 bis 100° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Stehenlassen über Nacht wurden die Kristalle abfil·· das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abtrieit, mit Wasser (100 ml) 3mal gewaschen und bei 50 destilliert und ein öliger Rückstand erhalten. Zu Unterdruck getrocknet; N-(2-Diäthylaminoäthyl)- dem öligen Rückstand wurden 30ml Wasser und 4 - amino - 5 - chlor - 2 - methoxybenzamid wurde als 2,1 g Natriumcarbonat zugefügt und ein Niederschlag hellgelbes Pulver erhalten. Bei 3maliger Wiederholung erhalten. Dieser wurde abfiltriert und dann unter des Beispiels 4 betrug die Ausbeute >m Durchschnitt vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd ge-87,7 ±. 3,2 °/o, Die Schmelzpunkte schwankten zwischen 55 trocknet. Man erhält 1,68 g (8I⁹Z₀) IV mit einem 143 bis 145° C. Schmelzpunkt von 141 bis 143°C.

Beispiel 5

Herstellung von N-(2· Diäthylaminoäthyl)-

^amino-S-chlor^-methoxybenzamid: (HI -> IV) _6o Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl>
Zu einer Lösung von 1,7 g Ν,Ν-Diäthyläthylen- 4-amino-5^hlor-2-methox_ybenzamid: (III -IV)
diamin in 30 ml Chinolin wurde eine Lösung von Zu einer Lösung von 17 g Ν,Ν-Diäthyläthylen-0,78 g Phosphortrichlorid in 7 ml Chinolin tropfen- diamin in 380 ml Pyridin wurde eine Lösung von weise unter Rühren und Eiskühlung in 20 Minuten 6,12 g Phosphortrichlorid in 70 ml Pyridin tropfenzugefügt. Zusätzlich wurde noch weitere 30 Minuten 65 weise während 30 Minuten unter Rühren bei Raumbei 25⁰C gervhrt. Dann wurde 1,4 g 4-Amino-5-chlor- temperatur hinzugegeben. Das Rühren wurde für 2-methoxybenzoesäure zu der vorstehend erhaltenen weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur Lösung unter 3stündigem Rühren bei 90 bis 100⁰C fortgesetzt. Anschließend wurde 14 g ^Amino-S-chlor-

9 10

2-methoxybenzoesäure zu der Mischung hinzugefügt bei —30 bis —40°C 9,5 g verflüssigtes Chlor zuge-

und das Ganze 2 Stunden unter Rühren unter Rück- tropft und 2 Stunden lang bei -3O⁰C gerührt, wobei

fluß gehalten. Danach wurde das Pyridin aus der sich Phenyljodidchlorid unmittelbar in Form gelber

Reiktionsmischung durch Destillation entfernt und Kristalle abscheidet und das P,eaktionsgemisch eine

zu dem so erhaltenen Rückstand 200 ml Wasser 5 schlammartige Suspension ergibt,
gegeben. Unlösliche Anteile wurden durch Filtration

entfernt, und 20 g Natriumbicarbonat wurde dem b) Herstellung von 4-Amino-5-chlor-

Filtrat hinzugefügt. Nach Erwärmen der erhaltenen 2-methoxybenzoesäure: (I -> III)
Lösung fiel das Produkt in farblosen Kristallen aus.

Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, io Zu einer Lösung von 2,76 g 4-Amino-2-methoxy-

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde benzoesäure und 1,62 g Pyridin in 100 ml wasser-

19,1 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor- freiem Acetonitril wurden tropfenweise 4,6g Phenyl-

2-methoxybenzamid mit einem Schmelzpunkt von jodid im Verlaufe von 2 Stunden unier Rühren und

147°C in einer Ausbeute von 91,8° ο erhalten. Halten der Temperatur durch Kühlen zwischen 3

15 bis 5³C hinzugegeben. Das Gemisch wurde im ange-

Beispiel 9 gebenen Temperaturbereich über Nacht weitergerührt.

„ „ χι/ι τλ-.ι. ι · ».ι η Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem

Herstellung von N-(2-Diathylam.noa hyl)- _{Druck ein engt Der} erhaltene Rückstand wurde mit

4-amino-5-chlor-2-rnethoxybenzarmd:(III-*IV) _{dnem Gemisch aus 15ml Pe}troläther und 40 ml

Zu einer Lösung von 2,6 g Ν,Ν-Diäthyläthylen- io In wäßriger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die

diamin in 50 ml Benzol wurde eine Lösung von 0,61 g wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle

Phosphortrichlorid in 10 ml Benzol »ropfenweise behandelt. Das pH der erhaltenen wäßrigen Lösung

unter Rühren bei 15 bis 20⁰C während 30 Minuten wurde auf 2 durch Zugabe von 18°/_oiger wäßriger

zugefügt. Anschließend wurden noch weitere 30 Minu- Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die ausgefallenen

ten bei 25°C gerührt. Dann wurde 1,4 g 4-Amino- as Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und

'-chlor-2-methoxybenzoesäure zu der vorstehend er- unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde

haltenen Lösung hinzugegeben und 4 Stunden bei 2,3 g (Ausbeute: 68%) 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-

75 bis 80⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert 200⁰C erhalten.

und ein Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wur- 30 B e i s ρ i e 1 12

den 30 ml kaltes Wasser und 2 g Natriumcarbonat . _

zugefügt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloro- _Λ Herstellung von N^-D.athylaminoathyl)-

formauszug wurde über wasserfreiem Magnesium- ^amino-S-chlor^-methoxybenzarnid: (II -> IV)

sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Zu einer Lösung von 450 mg N-(2-Diäthylamino-

vermindertem Druck abdestilliert. Nach Verreiben 35 äthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid in 10 ml Aceton

des Pückstandes unter Äther wurde das Rohprodukt wurden 470 mg Phenyljodidchlorid tropfen· reise unter

in kristalliner Form erhalten. Die Kristalle wurden Rühren und Eiskühlung während 3 Stunden hinzu-

abfiltriert und unter vermindertem Druck über gefügt. Nach weiterem Rühren während 30 Minuten

Phosphorpentoxydgetrocknet.Eswurdel,65g(78,5°/₀) wurde das Aceton aus dem Reaktionsgemisch durch

IV mit einem Schmelzpunkt von 140,5 bis 142°C 40 Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt.

erhalten. Überschüssiges Phenyljodidchlorid wurde durch Was-

Beispiel 10 serdarapfdestillation von dem Rückstand entfernt.

„.,,...,, Die erhaltene wäßrige Lösung wurde durch Zugabe

Herstellung von N-p-Diathylaminoathyl)- _VQn _m _{mg Natriu}mbicarbonat basisch gemacht und

4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid: (III -> IV) _{45 mh einer klejnen Menge} chloroform extrahiert. Der

Zu 15 g N,N-Diäthyläthylendiamin (129 m Mol) Extrakt wurde mit 5°/_oiger wäßriger Natriumbi-

wurde 1,37 g Phosphortrichlorid (10 m Mol) unter carbonatlösung und Wasser gewaschen, danach über

Rühren und Kühlen auf 0 bis —5° C in 50 Minuten wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und untei

zugefügt. Anschließend wurden wK'r. weitere 45 Minu- vermindertem Druck eingeengt. Das kristalline Roh-

ton bei Raumtemperatur gerütm. Dann wurden 50 produkt ergab nach dem Umkristallisieren aus

2,015g 4-Amino-5-chlor-2-me.hoxybenzoesäure Äthylacetat und Petroläther 370mg (73°/₀) IV mil

(10 m Mo») zu der vorstehend erhaltenen Lösung einem Schmelzpunkt von 143 bis 144,5⁰C.

zugefügt und diese unter 3stündigem Rühren bei

80 bis 90⁰C gehalten. Zu der erhaltenen Lösung wur- Beispiel 13

den 40 ml kaltes Wasser hinzugefügt und ein Nieder- 55 _TT , „ _x,,, _n—.. , . _ , .

schlag erhalten. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser , Herstellung von N-(2-D,ath_ylam.noathyl)-

gewafchen und unter vermindertem Druck über 4-am,no-5-chlor-2-methoxybenzarn,d: (II - IV)

Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhielt 2,80 g In eine Lösung von 0,77 g N,N-DiäthylaminoäthyI

(93,5 %) IV mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 4-amino-2-methoxybenzamid in 2OmI Chloroforri

140³C. Durch Umkristallisation aus Benzol wurden 60 wurde 0,81 g Phenyljodidchlorid tropfenweise wahrem

2,4 g (80,5 °/₀) IV mit einem Schmelzpunkt von 141 4 Stunden unter Eiskühlung zugefügt. Das Reaktion«

bis 142° C erhalten. gemisch wurde mit 5 ml 5°/_oiger wäßriger Natrium

bicarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen un

Beispiel 13 über .vasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Ds

„ _o. ,. ... ,. .. 65 Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertei

a) Herstellung von Phenyljodidchlond _DnJck ^Vj_{00n kris}tallinen Rohprodukt eingeeng

Zu einer Mischung aus 28 g Jodbenzoi und 87 ml Umkristallisation aus Ä'hylacetat ergab 0,65 g (75°/ wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren IV mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144,5°C.

11 12

Analyse: Für C₁₄H₂₂N₃O₂Cl wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung während

Berechnet ... C 56,09, H 7,40, N 14,02°/„; ⁴ *^un,^de" zugefügt und danach noch 2 Stunden

gefunden ... C 56,11, H 7,32, N 13,88 °/₀. *^usat*¹!.^c;^h S^eruh,^rt- Nach dem Stehen über Nacht in

der Kalte wurde das Reaktionsgemisch eingeengt; 5 der Rückstand wurde dann mit einem Gemisch aus

Beispiel 14 950 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser extrahiert. ,, , λ · c 11 Die Äthylacetatschicht wurde 2mal mit je 50 ml In Herstellung von 4-Am_1nO-S-ChIOr- ^_βρ. chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser 2-methoxybenzoesaure: (I -+ III) gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumin eine Lösung von 167 mg 4-Amino-2-methoxy- io sulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verminderbenzoesäure in 5 ml wasserfreiem Aceton wurden tem Druck eingeengt und das Rohprodukt in Kri-138 mg Phenyljodidchlorid tropfenweise unter Rühren stallform erhalten. Nach Zugabe von 50 ml Petrol- und Eiskühlung innerhal^u von 4 Stunden zugefügt. äther wurde das Rohprodukt fein zerrieben, abnitriert Nach dem Stehen über Nacht in der Kälte waren undmit Petroläther gewaschen. Es wurde aus Methanol 89 mg 4-Amino-2-methoxybenzoesäure-Hydrochlorid 15 umkristallisiert. Es wurden 2,40 g (72°/₀) III als weiße ausgefallen und wurden abnitriert. Das Filtrat wurde Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209° C unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen erhalten.

kristallinen Rückstand. Nach Zugabe von 5ml Beispiel 17
destilliertem Wasser wurde der kristalline Rückstand .
zerrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die *o Herstellung von 4-Amino-S-ch orerhaltenen weißen Kristalle wurden in 30 ml Äthyl- 2-methoxybenzoesaure (I -> III)
acetat aufgelöst, !mal mit je 10 ml 1 η wäßriger Chlor- Zu einer Lösung von 2,76 g 4-Amino-2-methoxywasserstoffsäure und 10 ml destilliertem Wasser ge- benzoesäure und 1,62 g Pyridin in 100 ml wasserwaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge- freiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 4,6 g trocknet. Die Losung wurde unter vermindertem 25 Phenyljodidchlorid im Verlaufe von 2 Stunden unter Druck eingeengt. Es wurde 71 mg (71 °/₀) III als weiße Rühren und Kühlen bei Temperaturen zwischen Kristalle mit dem Schmelzpunkt bei 208⁰C erhalten. 3 bis 5° ^hinzugefügt. Das Rühren wurde für weitere

3 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt.

Analyse: Für C₈H₈NO₃Cl wird Dann wurde das Rcaktionsgemisch unter vermin-

Berechnet C 47 66 H 4 00 N 6 95 »/«■ ³° ^{dertem Druck είη}8^εεη8¹· ^Der erhaltene Rückstand

berechnet ... L 47,6b, K 4,υυ, N ö,m /₀, _{wufde mit dnem Genlisch aus 15 m}, _{Petroläther und}

gefunden ... C 47,65, H 3,85, N 6,78 %. ^ ^ ₁ _n ^.^ Natriumhydroxydlösung extrahiert.

Die erhaltene wäßrige Schicht wurde abgetrennt und

Beispiel 15 mit Aktivkohle behandelt. Das pH der erhaltenen

35 wäßrigen Lösung wurde durch Zugabe von 18°/_oieer

Herstellung von 4-Amino-5-chIor- wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die

2-methoxybenzoesäure: (I -»III) ausgefallenen Kristalle wurden d -rch Filtration abge-

In eine Lösung von 167 mg 4-Amino-2-methoxy- trennt und unter vermindertem Druck getrocknet, benzoesäure in 5 ml wasserfreiem Aceton wurde Es wurden 2,4 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoe-138 mg Phenyljodidchlorid tropfenweise unter Rühren 40 säure mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 207⁰C und Eiskühlen innerhalb von 4 Stunden zugefügt. in einer Ausbeute von 71,5°/₀ erhalten.
Nach dem Stehen über Nacht in der Kälte waren

87 mg 4-Amino-2-methoxybenzoesäure Hydrochlorid . .

ausgefallen und wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde Beispiel 18

unter vermindertem Druck eingeengt und ein kri- 45 Herstellung von 4-Amino-5-chlor-

stallmer Ruckstand erhalten. Nach Zugabe von 2-methoxvbenzoesäure (I -* III)

5 ml Wasser wurde der kristalline Rückstand zerrieben, nitriert und mit Wasser gewaschen. Die Es wurde wie im Beispiel 17 angegeben gearbeitet, erhaltenen weißen Kristalle wurden in 30 ml Äthyl- jedoch an Stelle von Tetrahydrofuran wurde Aceton acetat aufgelöst, jeweils 2mal mit 10ml 1 η wäßriger 50 als Lösungsmittel verwendet. Es wurde 4-Amino· Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser gewaschen 5-chlor-2-methoxybenzoesäure mit einem Schmelz· und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. punkt von 190 bis 192' C in einer Ausbeute von 65,5°/, Die Lösung wurde unter vermindertem Druck ein- erhalten,
geengt und 70 mg (70°/₀) III, als weiße Kristalle mit Beispiele

einem Schmelzpunkt von 208 bis 209⁰C erhalten ss ,· , a ■ * n

beinernen. as Herstellung von ^Ammo-S-chlor-

Analyse: Für C₈H₈NO-Cl wird 2-methoxybenzoesäure: (I -> TII)

Berechnet ... C 47,66, H 4 00 N 6 95°/ · ^{Zu einei Lösun}S ^{von 50}° ^mS 4-Amimo-2-methox>

gefunden ... C 47,65, H 3,85 NoVb⁰/ benzoesäure in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofura

°" 60 wurden unter Rühren 0,12 mlTriäthylamin und 205m Phenyljodidchlorid unter Eiskühlung hinzugegebet

Beispiel 16 D_as Gemisch wurde bei der gleichen Temperatu

Herstellune von 4-Amino 5-chlor ⁴⁰ M^inuten durchgerührt. Zu dem Reukticnsgemisc

"ÄioeilÄ ™^de ⁰^ ^ml Triäthylamin und 205 mg Phenyljodk

2 metnoxyoenzoesaure. (1-^111) ^ ^^ _{hinzugegeben und das Rühren} 40 Minute

In eine Lösung von 2,76 g ^Amino^-methoxy- fortgesetzt. Diese Zugabe von 0,1 ml Triäthylami benzoesäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran u_r.d 205 mg Phenyljodidchlorid und das Durchrühre wurde 1,62 g Pyridin und 5,5 g Phenyljodidchlorid während 40 Minuten wurde anschließend noch 2m

13 14

(insgesamt 3mal) wiederholt. Dann wurde das Reak- 15 ml Äther gewaschen und mit Aktivkohle behandelt,

tionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur Das pH der wäßrigen Lösung wurde auf 2 durch

durchgerührt. Zugabe von 1 η Chlorwa«serstoffsäure eingestellt.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration

vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rück- 5 abgetrennt und getrocknet. Man erhielt 390,8 mg

stand wurde in 7 ml wäßriger 1 η Natriumhydroxyd- (Ausbeute: 64,8 °/₀) 4-Amino-S-chlor-l-methoxyben-

lösung aulgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit zoesäure mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 194° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-(DiäthylaminoäthyI)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid der Formel

C-N-CH₂CH₂N; H