DE1938513C - Verfahren zur Herstellung von D threo 1 p Methylsulfonyl phenyl 2 dichloracetami do propan 1,3 diol - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß nur die D-threo-Form dos 1 - ρ - Methvlsulfonylphenyl ■ 2 - dichloracetamidopropun-l.3-diols, nachstehend mit »Thiamphenicol« bezeichnet, eine ausgezeichnete mikrobicide Wirkung besitzt, hingegen die anderen Isomeren, d. Ii. die L-threo-, D-erythro- und u-erythro-Formen nur eine sehr geringe mikrobicide Wirkung zeigen.

Es sind verschiedene Verfuhren zur Herstellung von »Thiumphenicol« bekannt (vergleiche z, B, Journal of American Chemical Society, Bd. 74, S. 5495 [1952], und Bd. 75, S. 4330 [1953]; britische Patentschrift 745 900; USA.-Patontschriften 2 721 207 und 726 266), In diesem Verfahren wird p-Methylsulfonylacetophenori bzw. p-Methyllhioncetophcnon

als Ausgangsverbindung eingesetzt. In der USA.-Patentschrift 2 816 915 ist ein Verfahren zur Herslcllung von »cu-Thiamphcnicol« unter Verwendung von p-Methyläulfonylbcnzaldchyd als Ausgangsverbindung beschrieben. Dieses Verfahren verlliuft nach

ίο folgendem Reaktionsschema:

CH₃SO₂

• V

CHO

NH₂ I. H₂N-CH₂-COOH/Aiuin

2. Spaltung in die thrco- und crythro-Form

QHjOH/HCl CH₃SQj,

Ihrco-Form

CH-CH-COOH OH

NH,

CH₃SO₂-/"A-CH - CH-COOC₂H₅

OH

LiAIH₄ CH₃SO₂-/ V-CH-CH-CH₂OH

NHCOCHCI₂

CI₂CHCOOCH₃

Dieses Verfahren hat jedoch folgende Nachteile:

1. Zur Herstellung der threo-Form des p-Methylsulfonylphenylserins durch Kondensation von ρ - Methylsulfonylbenzaldehyd mit Aminoessigsäure sind verhältnismäßig kostspielige Chemikalien, wie Triäthylamin, Kupferacetat und Acetonitril, erforderlich und komplizierte Verfahrensstufen durchzuführen. Außerdem beträgt die Ausbeute an Reinprodukt, bezogen auf Glykokoll, höchstens 25% der Theorie.

2. Zur Hydrierung des threo-p-Methylsulfonylserinesters ist das schwierig zu handhabende Lithiumaluminiumhydrid erforderlich, und die Verfahrensmaßnahmen sind umständlich.

3. Das Endprodukt fällt in der Di.-Form an. Zur Gewinnung der stark mikrobiciden D-Form müssen die optischen Isomeren getrennt werden.

Es wurde nun ein demgegenüber verbessertes und großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von »Thiamphenicol« in hoher Ausbeute aus p-Methylsulfonylbenzaldehyd gefunden. t,₀

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von D-threo-l-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol aus p-Melhylsulfonylbenzaldehyd, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man r>s

a) 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit 1 Mol eines Alkalisalzes der Aminoessigsäure in alkn-CH₃SO₂-/""V-CH -CH -CH₂OH

OH

i>i.-Form

holischer Lösung in Gegenwart eines Alkalicarbonate kondensiert, das Reaktionsgemisch ansäuert, den dabei ausgeschiedenen p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, das Filtrat mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert und das ausgeschiedene threo-reiche /i-p-Methylsulfonylphenylserin

b) in üblicher Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol zum optisch inaktiven threo-zi-p-MethylsuIfonylphenylserinester verestert,

c) diesen mit d-Weinsäure in einem wasserhaltigen oder wasserfreien Alkohol als Lösungsmittel umsetzt, die dabei ausgeschiedene D-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes gegebenenfalls durch Behandlung mit Alkali in Freiheit setzt, wobei das die ι.-threo-Form des Ester-d-Weinsäurcsalzes enthaltende Filtrat oder die durch Behandlung des Filtrats mit einem Alkali in Freiheit gesetzte ι.-Form des Esters üblichen Verseifungsbedingungen unterworfen wird, das Verseifungsgemisch auf einen pH-Wert von 8 bis i 1 einstellt, auf 30 bis 150' C erhitzt, danach abkühlt, den pH-Wert auf 3 bis 4 einstellt und das ausgeschiedene optisch inaktive threo-/(-p-Methylsulfonylphcnylserin wieder in die Stufe b) einsetzt,

el) den D-threo-zf-p-Methylsulfonylphenylserincster oder dessen d-Weinsäuresalz in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid mit Natriumborhydrid reduziert und

ο) das erhaltene Culciumsalz des D-ihroo-l-p-Meihylsulfonylphenyl - 2 - amino · 1,3 - proptindioborkomploxes mit oincm Alkalicyanid und Chlorul in Wussor unter Bildung von n-threo-I -p-Mothylsulfonylphenyl-2-tHchlon\cot«miclopropun«l,3-diol umsolzt.

Das Verfahren der Erfindung wird .schematisch wie folgt durchgeführt:

Cl 1.,SO₂

>-CHO 1I₃N-CH₂-COOII

in einem Alkohol NH₂

CH_-1SO₂ —/~~V-. CH — CH — COOH '<·■

X=/ ι

OH

razemisehes //-p-Mcthylsulfonylphcnylserin ROH/H ⁺

Alkalicarbonat

CH₃SO₂-<f NH₂
— CH — COOR

razcmischer //-p-MethylsuIfonylphenylserincstcr

d-Weinsäure

υ-Form Ester

i.-Form Ester

CH₃SO₂-

1. NaBH^CaCI₂

2. Alkalicyanide und
Cl₃CCHO

NH-COCHCI₂
CH-CH-CH₂OH
OH

»Thiamphenicol«

(o-threo-l-p-Mcthylsulfonylphenyl-I-dichloracetamido-propan-l,3-diol)

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend η einzelnen erläutert.

1. Herstellung von threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin

Das nach dem erfindungsgemälkn Verfahren herestellte p-Methylsulfonylphenylserin hat einen höhe- :n Gehalt an der threo-Form, als das nach der USA.-'atentschrift 2 816 915 hcrgcstcllic Produkt; es kann Iso ohne weitere Reinigung unmittelbar in die iichslc Stufe eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann lan das Produkt jedoch auch auf dieser Stufe rcinien. Aminocssigsäurc wird in einem nicdrigmoleularen aliphatischen einwertigen Alkohol gelöst nd durch Zusatz der berechneten Menge eines ilkalihydroxids, -carbonats oder -bicarbonats neu-•alisiert. Vorzugsweise wird Kaliumhydroxid ver-Razemisierung

wendet. Man erhält eine Lösung des Alkalisalzes der Aminoessigsäure. Diese Lösung wird mit 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd je Mol Aminoessigsäure sowie einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, als Kondensationsmittcl versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und der ausgefällte, nicht umgesetzte p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert. Das Filtrat wird mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert. Hierbei fällt kristallines p-Mcthylsulfonylphenylserin an.

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Methanol oder Äthanol verwendet. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängt vom angewandten Lösungsmittel ah. Bei Verwendung von Methanol ist die Reaktion innerhalb K) bis 30 Stunden bei Temperaturen von O bis etwa IOC beendet. Bei Temperaturen

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von g·15¹C erfolgt starke Vorfiirbunii, und die Ausbeute sinkt, Bei Verwendung von Äthanol sind höhere Temperaturen erforderlich, d, h. zwischen 20 und 50 C, und die Reaktionszeit betrügt oiwa IO Stunden.

Die Menge an wiedergewonnenem p-Mcthylsulfo- s nylbenzaldonyd entspricht clwa der Hillftc der oingesetztcn Beschickung, und die Verbindung kann ohne weitere Reinigung wieder in das Verfahren eingesetzt werden.

Das crfindungsgemltßc Verfahren ist vorteilhafter als das in der USA.-Palcnlsehrifl 2 816 915 beschriebene Verfahren hinsichtlich des Kondonsationsmittels, der Verfahrensweise, der Ausbeute und der Qualität an ihieo-//-p-Methylsulfonylphenylserin.

2. Veresterung von ihrco-^-p-Mcthylsulfonylphenylserin

Die Verestcrungsreaklion wird im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt: Ein niedrigmolekularcr aliphaiischer einwertiger Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder n-Bulanol, wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. In die erhaltene Lösung wird das threo-/J-p-Methylsulfonylphenylserin eingetragen und das Gemisch erhitzt. Nach beendeter Veresterung wird das Reaklionsgemiseh abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid des threo-fi-p-Sulfonylphonylserinesters abfiltriert. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und unter Kühlung, z. B. mit wäßriger Natriumcarbonallösung oder wäßrigem Ammoniak. neutralisiert. Man erhält den threo-/<-p-Melhylsulfonyiphenylserinester.

Als Veresterungskalalysator kann man auch konzentrierte Schwefelsäure. Methansuifonsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwenden. In technischer Hinsieht is) konzentrierte Schwefelsäure besonders bevorzugt. Bei Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure wird diese in der I- bis 3fachen Gewichtsmenge des threo-ff-p-Melhylsulfonylphenylserins verwendet.

Die erhaltene Lösung des sauren Salzes des Esters muß im allgemeinen zur Reinigung nicht filtriert werden. Sofern das eingesetzte threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin geringe Mengen an der erythro-Form und andere Verunreinigungen enthält, kann man die crythro-Form durch Filtration der Lösung abtrennen.

3. Spaltung des Di -threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinesters in die optischen Antipoden

Der erhaltene Di.-threo-^-p-Melhylsulfonylphenylserinester wird mit d-Weinsäure in einem Lösungsmittel behandelt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und anschließend in Wasser gelöst. Durch Neutralisation der erhaltenen wäßrigen Lösung mit einer Alkalihydroxidlösung oder wäßrigen AmmoniakU\sung erhält man die D-Form des Esters.

Zur Herstellung des d-Weinsäuresalzes können die verschiedensten organischen Lösungsmittel entweder in wasserfreier oder wasserhaltiger Form verwendet werden. Besonders bevorzugt sind niedrigmolekulare aliphatische einwertige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder lsopropanol. Jc größer die Löslichkcitsunterschiede zwischen den Salzen der Enantiomcren sind, um so wirksamer ist die Aufspaltung in die optischen Antipoden. ft.s

Untersuchungen haben ergeben, daß diese Löslichkeitsunterschiede stark von der Art des Esters und dem Lösungsmittel abhängen. Im Falle des Äthylosters erzielt man bei Verwendung von Methanol eine besonders wirkungsvolle Aufspaltung in die Anlipodon. Hei Vorwendung von Äthanol mit 5% Wasser werden die besten Ergebnisse erhalten. Bei einem htthorcn oder niedrigeren Wassergehalt des Äthanols ist die Aufspaltung in die optischen Antipoden woniger gut, Wenn die Löslichkeitsuntcrschicde nicht sehr groß sind. Hißt sich die Aurspaltung in die optischen Antipoden durch Wiederholung der Stufe der Salzbildung und der Zersetzung des Salzes erreichen.

Die Herstellung des d-Weinsiiuresalzcs wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels vorgenommen. Bei höheren Temperaturen verläuft die Salzbildung rascher, und die Reaktionszeiten sind verkürzt.

Die d-Weinsäurc wird vorzugsweise in iiquimolarer Menge zur Di.-Form des Esters eingesetzt. Bei Verwendung von überschüssiger d-Weinsäure werden keine Verbesserungen bei der Aufspal'lung in die Antipoden erzielt.

Die η-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes. die aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert wurde, kann unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt werden. Zur Isolierung des i)-threo-/<-p-Melhylsulfonylphenylscriiicsters wird das Ester-d-Weinsüuresalz in Wasser gelöst, der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung oder wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt, wobei die D-Form des Esters sich kristallin abscheidet und abfiltriert werden kann. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung oder wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt. Hierbei scheidet sich kristalliner i.-threo-/(-p-Methylsulfonylphenylserinester ab.

4. Reduktion des D-lhreo-il-p-Methylsulfonylphenylserinestcrs

Die Reduktion wird mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid durchgeführt. Man erhält dabei das D-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl - 2 - amino - 1,3 - propandiol. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole und Äther. Die Alkohole werden bevorzugt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind wasserfreie Alkohole. Das Natriumborhydrid wird in einem Molverhältnis von 0,6 bis 1,0 zu 1. bezogen auf den eingesetzten Ester, angewandt. Das Calciumchlorid wird vorzugsweise in äquimolarer Menge zum Natriumborhydrid verwendet.

Die Reduktion wird wegen der Instabilität des aus Natriumborhydrid und Calciumchlorid entstehenden Calciumborhydrids vorzugsweise bei niedriger Temperatur, d.h. bei -30 bis +10 C, durchgeführt. Bei einer Reaktionstemperatur von -20 C ist die Umsetzung innerhalb etwa 20 Stunden beendet. Nach beendeter Reduktion wird das auskristallisierle Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in Pulverform das Caleiumsalz des D-thrco-i-p-Methylsulfonylphcnyl - 2 - amino -1.3 - propandiol - borkomplexes. Dieses pulverige Salz kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe, d. h. die Dichloracetylierung. eingesetzt werden.

5. Dichloracetylierung

Das pulverige rohe Calciumsalz des D-threo-1 -p-Methylsulfonylphenyl - 2 - amino -1,3 - propandiol - borkomplexes wird in Wasser dispergicrt und mit einem Alkalicyanid, wie Natriumcyanid, sowie Chloral versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei erhält man in hoher Ausbeute das »Thiamphenicol«. Das Alkalicyanid wird in einem Mengenverhältnis von 1 bis 2 Mol je MoI des Borkomplexes angewandt. Das Chloral kann entweder als Hydrat oder in wasserfreier Form in einer Menge von 1 bis 2 Mol je Mol des Borkomplexes verwendet werden. Die Dichloracetylierung kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur liegt zwischen 35 und 40⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Bei Temperaturen von 35 bis 40⁰C ist die Umsetzung nach 2 Stunden beendet. Die Ansäuerung des Reaktionsgemisches mit verdünnter Salzsäure soll bei einer Temperatur von höchstens etwa 10⁰C erfolgen, um eine gute Kristallisation zu erzielen und um eine allzu starke Entwicklung von Blausäure zu verhindern.

Unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen beträgt die Ausbeute an »Thiamphenicol«, bezogen auf eingesetzten i>threo-/i-p-Methylsulfony!phenylserinesler, 90% der Theorie.

6. Razemisierung von optisch aktivem
threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinester

Bisher wurde ein Verfahren zur Razemisierung von optisch aktiven threo-Phenylserinderivaten nur in der Zeitschrift Acta. Chim. Hung., 17 (1958), S. 449. beschrieben, und zwar wurde der optisch aktive Methylester von threo-^-p-Nitrophcnylserin kurze Zeit in 50%igem wäßrigem Äthanol auf 80 C erhitzt. Bei diesem Verfahren läßt sich jedoch die Bildung der crythro-Form zusammen mit der threo-Form wegen der beiden asymmetrischen Kohlcnstoffatomc im Molekül nicht vermeiden, und die Ausbeute an optisch inaktivem Methylester des threo-^-p-Nitrophenylserins ist sehr niedrig.

Untersuchungen haben ergeben, daß dieses bekannte Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven thrco-^-p-Methylsulfonylphcnylserincstcrn aus den optisch aktiven Estern erfolglos ist, da sich die crythro-Form bildet und die gewünschte Di-threo-Form nur in sehr niedriger Ausbeule bildet.

überraschenderweise lassen sich jedoch nach dem erlindungsgemüßen Vctfahrcn die optisch aktiven thrco-zf-p-Melhylsulfonylphenylscrincster in hoher Ausbeute ohne Bildung der crythro-Form ra/emisiercn. wenn man den optisch aktiven Ester mit Wasser in Gegenwart eines Alkalis oder einer Saure behandelt, das erhaltene wäßrige Gemisch auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einschließlich einstellt und auf M) bis 150 C" crhit/t. Beispiele für Basen, die /ur Ra/emisicrung und gleichzeitigen Verseifung des Esters verwendet werden können, sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, sowie Hrdalknlihydroxidc. wie Calciumhydroxid. Ils können auch Säuren. /.H. Salzsäure, verwendet werden Die 1IuImI)Me kann entweder in der Kalte, hei Raumtemperatur oder unter I rhiI/cn durchgeführt werden Vorzugsweise wiiil die lluitohsc bei Raumlcmpcului duichgclillui. Als Lösungsmittel kann Wnssei odci ein (ionisch aus Wasser und einem svassermischbaren niedrig molekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol verwendet werden.

Der pH-Wert der Lösung ist von entscheidende Bedeutung für die Razemisierung. Wenn der pH-Wer unter 8 liegt, erfolgt die Razemisierung nur seh langsam, während bei einem pH-Wert von meh: als 11 eine Zersetzung erfolgt, so daß die Ausbeutf an der DL-threo-Form sehr stark abfällt und sicr

ίο Nebenprodukte bilden. Vorzugsweise wird die Raze misierung in Gegenwart zweiwertiger Metallionen wie Calcium-, Magnesium- oder Kupferionen, durchgeführt, wodurch die Razemisierung beschleunig! wird.

Außer den vorgenannten Basen können zui pH-Wert-Einstellung Alkali- und Erdalkalicarbonate sowie Ammoniak verwendet werden. Beispiele füi verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure.

Die Razemisierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 30 bis 150¹C durchgeführt, nachdem die Lösung auf den pH-Wert von 8 bis 11 eingestellt ist. Die bevorzugte Razemisierungstemperatur liegt

zwischen 70 und 100' C. Die Razemisierung ist innerhalb etwa 10 bis 30 Minuten bei 150'C beendet. Beim Arbeiten im oberen Temperaturbereich kann die Verwendung eines Autoklavs erforderlich sein.
Das Razemisierungsgemisch wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert und abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen.

Man erhält optisch inaktives threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin.

Die Razemisierung wird durch Zusatz einer οι.-Aminosäure, wie Di-threo-zf-p-Methylsulfonylphenylserin, zur Lösung nach der Hydrolyse und pH-Wert-

Einstellung und anschließendes Erhitzen des Gemisches beschleunigt. In diesem Fall soll die Di.-Aminosäure in mindestens äquimolarer Menge zum optisch aktiven thrco-/;-p-Methy!su.lfonylphenylscrincstcr eingesetzt werden. Auf diese Weise wird die Ra/crnisierungsausbcutc verbessert. Bei Verwendung von weniger als äquivalenten Mengen an Di -Aminosäure verläuft /war die Razemisierung. jedoch nimmt die Ausbeute bei der Racemisierung ab. Wenn an Stelle eines optisch akliven D- oder 1 - threo - /< - ρ - Mcthylsulfonylphenylserincsters ein optisch aktives SaI/ einer organischen Säure des genannten Esters. /. B. das d-Tartrat, t -Asparaginat oder d-Kampfersulfonat oder ein optisch aktives mineralsaures SaI/ des Esters, z. B. das Hydrochloric!.

oder eine l-ösung eines niedrigmolekularen aliphatischen Alkohols, die diese Salze enthält, auf die vorstehend geschilderte Weise behandelt wird, kann man ,< - ρ - Mctlnlsulfonylphenylserin erhalten. Wenn man diese Verbindung mit einein aliphatischen

<>o Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer großen Menge Chlorwasscrstoffgas oder Schwefelsäure verestert, kann man leicht den entsprechenden lister des optisch inaktiven ihreoV-p-Methylsulfonyl· phemlserins erhalten.

f'5 Da«, bei der Ra/einisierung erhaltene optisch inaktive Produkt isl nahezu rein. Spuren an Verunreinigungen können erforderlichenfalls durch Veresterung ahgctrcnnl weiden IVr erh.-iltrm· Ps-ΐιτ

sowie das Serin sind vollständig optisch inaktiv, und durch weitere Spaltung in die optischen Antipoden kann man leicht die D-Form gewinnen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Stufe a)

250 ml Methanol werden mit 15 g Aminoessigsäure und 13,2 g 85%igem Kaliumhydroxid und dann mit 73,6 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd sowie 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei 10⁰C gerührt, dessen pH-Wert mit 70 ml konzentrierter Salzsäure auf 0,5 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt und der abgeschiedene, nicht umgesetzte p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 36,3 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom F. 158 bis 159° C wiedergewonnen.

Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 3 bis 4 neutralisiert. Hierbei scheiden sich 42 g farblose Kristalle des threo-/i-p-Methylsulfonylphenylserins vom F. 213 bis 215° C ab.

Stufe b)

38,8 g threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin werden mit 250 ml 99%igem Äthanol versetzt. Unter Rühren werden 38,8 g konzentrierte Schwefelsäure eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend mit Eiswasser abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und ohne Trocknung in 400 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 19 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 34,4 g threo-/f-p-Methylsulfonylphenylserinäthylcster vom F. 125 bis 126 C.

Stufe c)

In 30 ml Methanol werden 2.9 g Di -threo-zi-p-Methylsulfonylphenylserinäthylester suspendiert und mit 1,5 g d-Weinsäure versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt und danach weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ml Methanol gewaschen. Ausbeute: 2,1 g der »-Form desÄthylester-d-tartrats vom F. 153 bis I54"C; [«]*' + 3.3 (<· = 20 H₂O).

2,1 g des d-Tertrats werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 1,5 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiliriert und mit Waiter gewaschen. Es werden 1,2 g der »-Form des Äthylester-D-tartrats erhalten wurde, wird in erhalten; [α]? + 15' (c· - 1. Dioxan).

Das Filtrat, das bei der Abtrennung der »-Form des Athylester-D-Tartrate erhalten wurde, wird in ähnlicher Weise neutralisiert Man erhalt 1,4 g der U-threo-Form des Äthylesters vom F. 138 C; Γ «Iff- 12 (( - 1. Din»

Stufe d)

200 ml Äthanol werden mit 11,5 g D-threo/i-p-Me-

thyls'ulfonylphenylscrinüthylesler, 1,6 g Natriumborhydrid und 3,8 g Calciumchlorid versetzt und das Gemisch 12 Stunden bei -20⁰C gerührt. Nacli

dem Abfiltrieren der Fällung wird das Filtrat unlet vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,8 %

eines gelblichweißen Pulvers des Calciumsalzes des

ίο 1 -p-Methylsulfonylphenyl^-amino-U-propandiol-

borkomplexes erhalten.

Stufe e)

Der Borkomplex wird ohne Isolierung und Reinigung in 200 ml Wasser suspendiert, mit 3,3 g Natriumcyanid versetzt und die Temperatur der Suspension auf 30 bis 40"C erhöht. Dann werden innerhalt 30 Minuten 42,2 g einer 23,8%igen wäßrigen Chlorallösung eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 35 bis 40" C gerührt. Danacli wird die Temperatur des Reaktionsgemisches aul unter 10⁰C abgesenkt. Nach Zugabe von 20 ml 2n-Saizsäure werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 12,1 g »Thiamphenicol« vom F. 164 bis 165C; [.<]o⁵ + 12,5' (r = 2, Äthanol).

Stufe f)

28,7 g i.-threo-/i-p-Methylsu!fonylphenyl&erinäthyl·

ester werden mit 300 ml Wasser sowie 4,4 g Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Verseifung wird das Reaktionsgemisch mit 25,9 £ ni.-threo-^-p-MethylsuIfonylphenylserin versetzt und

der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 odd weniger eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mil 6,1 g Calciumchlorid versetzt, danach wird der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf 10 eingestellt. Unmittelbar daraul

wird die Lösung 2 Stunden auf 70' C erwärmt, danach abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH ? eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen Ausbeute 47,9 g optisch inaktives threo-^-p-Methyl-

sulfonylphenylserin vom F. 218 C. Diese Kristalk werden mit 300 ml 99%igem Äthanol versetzt, da> mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. Die Losuni wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach den' Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle ab

filtriert und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösunii wird mit wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Hierbei scheiden sich 37 g optisch inaktivei threo-//-p-Methylsulfonylphcnylserinäthylester vom F 125 C aus. Diese Verbindung sowie das Serin

sind vollständig optisch inaktiv.

H e i s ρ i e 1 2

An Stelle der Spaltung in die op'.ischcn Antipoden in Stufe c) vom Beispiel 1 wird folgendes Verfuhren

durchgeführt, das die gleichen Ergebnisse liefert.

In 15 ml 95%igem Äthanol werden 2,9 g »1. - threo · /i - ρ · MethylsulfonylphenylserlniUhylestei suspendiert und die Suspension mit 1,5 g d-Wcinsäure versetzt. Anschließend wird die Suspension

30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gcrührl und danach weitere 5 Stunden bei Raumtcmperatui gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab· nitriert und mit 10 ml 95%igem Äthanol gewuschen

IO

Diese Kristalle werden in 20 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 4 ml 10%iger Natronlauge iuf 8 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiUriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 1,2 g vom F. 140 bis 142"C; [«]? + 15 (c = 1, Dioxan). Aus dem Filtrat der Lösung, aus der die D-Form des Äthylester-d-tartrats abgetrennt wurde, werden nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck 2,3 g der i.-Form des Äthylester-d-tartrats erhalten.

Beispiel 3

Das nachstehend geschilderte Verfahren ergab gleiche Ergebnisse wie das Verfahren von Beispiel 1, Stufe f)·

In 300 ml Wasser werden 43,7 g d-Tartrai von L - threo - fi - ρ - Methylsulfonylphenylserinäthylester gelöst. Nach Zugabe von 15 g Natriumhydroxid wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 oder darunter angesäuert. Die saure Lösung wird mit 5,23 g Magnesiumchlorid versetzt und gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 11 g optisch inaktives /f-p-Methylsulfonylphenylserin vom F. 215 bis 218 C.

Claims (7)

25 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von D-thrco-1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan - 1,3 - diol aus ρ - Methylsulfonylbenzaldehyd, dadurchgekennzeichnet, daß man

a) 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit

1 Mol eines Alkalisalzes der Aminoessigsäure in alkoholischer Lösung und in Gegenwart eines Alkalicarbonate kondensiert, das Reaktionsgemisch ansäuert, den dabei ausgeschiedenen p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, das Filtrat mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert und das ausgeschiedene threo-reiche /i-p-Methylsulfonylphenylserin

b) in üblicher Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol zum optisch inaktiven threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinester verestert,

c) diesen mit d-Weinsäure in einem wasserhaltigen oder wasserfreien Alkohol als. Lösungsmittel umsetzt, die dabei ausgeschiedene D-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes gegebenenfalls durch Behandlung mit Alkali in Freiheit setzt, wobei das die L-threo-Form des Ester-d-Wcinsäuresalzes enthaltende Filtrat oder die durch Behandlung des Filtrats mit einem Alkali in Freiheit gesetzte L-Form des Esters üblichen Verseifungsbedingungen unterworfen wird, das Vcrscifungsgcmisch auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einstellt, auf 30 bis 150 C erhitzt, danach abkühlt, den pH-Wert auf 3 bis 4 einstellt und das ausgeschiedene optisch inaktive threo-/i-p-Methylsulfonylphenylserin wieder in die Stufe b) einsetzt,

d) den D-threo-'i-p-Mcthylsulfonylphcnylserinester oder dessen d-Wcinsäuresal/ in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid mit Natriumborhydrid reduziert und

e) daserhaltencCalciumsalzdcsD-threo-1-p-Methylsulfony!phenyl - 2 - amino -1,3 - propandioborkomplexes mit einem Alkalicyanid und Chloral in Wasser unter Bildung von η - threo -1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichioracetamidopropan-1,3-diol umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohols durchrührt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol bei 0 bis etwa 10 C während 10 bis 30 Stunden oder in Äthanol bei 20 bis 50 C während 10 Stunden durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch I c). dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit d-Weinsäure in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden nicdrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol oder 95%igem Äthanol durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolarc Mengen d-Weinsäure, bezogen auf den Scrinestcr, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolarc Mengen CaU ciumchlorid und Natriumborhydrid vcrwendeJ und die Reduktion bei - 30 bis +10 C durchführt