DE1938513C - Verfahren zur Herstellung von D threo 1 p Methylsulfonyl phenyl 2 dichloracetami do propan 1,3 diol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von D threo 1 p Methylsulfonyl phenyl 2 dichloracetami do propan 1,3 diolInfo
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Description
Es ist bekannt, daß nur die D-threo-Form dos
1 - ρ - Methvlsulfonylphenyl ■ 2 - dichloracetamidopropun-l.3-diols,
nachstehend mit »Thiamphenicol« bezeichnet, eine ausgezeichnete mikrobicide Wirkung
besitzt, hingegen die anderen Isomeren, d. Ii. die L-threo-, D-erythro- und u-erythro-Formen nur eine
sehr geringe mikrobicide Wirkung zeigen.
Es sind verschiedene Verfuhren zur Herstellung von »Thiumphenicol« bekannt (vergleiche z, B, Journal
of American Chemical Society, Bd. 74, S. 5495 [1952], und Bd. 75, S. 4330 [1953]; britische Patentschrift
745 900; USA.-Patontschriften 2 721 207 und
726 266), In diesem Verfahren wird p-Methylsulfonylacetophenori
bzw. p-Methyllhioncetophcnon
als Ausgangsverbindung eingesetzt. In der USA.-Patentschrift
2 816 915 ist ein Verfahren zur Herslcllung von »cu-Thiamphcnicol« unter Verwendung
von p-Methyläulfonylbcnzaldchyd als Ausgangsverbindung
beschrieben. Dieses Verfahren verlliuft nach
ίο folgendem Reaktionsschema:
CH3SO2
• V
CHO
NH2 I. H2N-CH2-COOH/Aiuin
2. Spaltung in die thrco- und crythro-Form
QHjOH/HCl CH3SQj,
Ihrco-Form
CH-CH-COOH
OH
NH,
CH3SO2-/"A-CH - CH-COOC2H5
OH
LiAIH4 CH3SO2-/ V-CH-CH-CH2OH
NHCOCHCI2
CI2CHCOOCH3
Dieses Verfahren hat jedoch folgende Nachteile:
1. Zur Herstellung der threo-Form des p-Methylsulfonylphenylserins
durch Kondensation von ρ - Methylsulfonylbenzaldehyd mit Aminoessigsäure sind verhältnismäßig kostspielige Chemikalien,
wie Triäthylamin, Kupferacetat und Acetonitril, erforderlich und komplizierte Verfahrensstufen
durchzuführen. Außerdem beträgt die Ausbeute an Reinprodukt, bezogen auf
Glykokoll, höchstens 25% der Theorie.
2. Zur Hydrierung des threo-p-Methylsulfonylserinesters
ist das schwierig zu handhabende Lithiumaluminiumhydrid erforderlich, und die Verfahrensmaßnahmen
sind umständlich.
3. Das Endprodukt fällt in der Di.-Form an. Zur
Gewinnung der stark mikrobiciden D-Form müssen die optischen Isomeren getrennt werden.
Es wurde nun ein demgegenüber verbessertes und großtechnisch durchführbares Verfahren zur
Herstellung von »Thiamphenicol« in hoher Ausbeute aus p-Methylsulfonylbenzaldehyd gefunden. t,0
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von D-threo-l-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol
aus p-Melhylsulfonylbenzaldehyd, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man r>s
a) 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit 1 Mol eines Alkalisalzes der Aminoessigsäure in alkn-CH3SO2-/""V-CH
-CH -CH2OH
OH
i>i.-Form
holischer Lösung in Gegenwart eines Alkalicarbonate kondensiert, das Reaktionsgemisch
ansäuert, den dabei ausgeschiedenen p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, das Filtrat mit
Alkali oder Ammoniak neutralisiert und das ausgeschiedene threo-reiche /i-p-Methylsulfonylphenylserin
b) in üblicher Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol zum optisch
inaktiven threo-zi-p-MethylsuIfonylphenylserinester
verestert,
c) diesen mit d-Weinsäure in einem wasserhaltigen oder wasserfreien Alkohol als Lösungsmittel
umsetzt, die dabei ausgeschiedene D-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes gegebenenfalls durch Behandlung
mit Alkali in Freiheit setzt, wobei das die ι.-threo-Form des Ester-d-Weinsäurcsalzes
enthaltende Filtrat oder die durch Behandlung des Filtrats mit einem Alkali in Freiheit
gesetzte ι.-Form des Esters üblichen Verseifungsbedingungen unterworfen wird, das Verseifungsgemisch
auf einen pH-Wert von 8 bis i 1 einstellt, auf 30 bis 150' C erhitzt, danach abkühlt,
den pH-Wert auf 3 bis 4 einstellt und das ausgeschiedene optisch inaktive threo-/(-p-Methylsulfonylphcnylserin
wieder in die Stufe b) einsetzt,
el) den D-threo-zf-p-Methylsulfonylphenylserincster
oder dessen d-Weinsäuresalz in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid
mit Natriumborhydrid reduziert und
ο) das erhaltene Culciumsalz des D-ihroo-l-p-Meihylsulfonylphenyl - 2 - amino · 1,3 - proptindioborkomploxes mit oincm Alkalicyanid und
Chlorul in Wussor unter Bildung von n-threo-I -p-Mothylsulfonylphenyl-2-tHchlon\cot«miclopropun«l,3-diol umsolzt.
Cl 1.,SO2
>-CHO
1I3N-CH2-COOII
in einem Alkohol
NH2
X=/ ι
OH
razemisehes //-p-Mcthylsulfonylphcnylserin
ROH/H +
CH3SO2-<f
NH2
— CH — COOR
— CH — COOR
razcmischer //-p-MethylsuIfonylphenylserincstcr
d-Weinsäure
υ-Form Ester
i.-Form Ester
CH3SO2-
1. NaBH^CaCI2
2. Alkalicyanide und
Cl3CCHO
Cl3CCHO
NH-COCHCI2
CH-CH-CH2OH
OH
CH-CH-CH2OH
OH
»Thiamphenicol«
(o-threo-l-p-Mcthylsulfonylphenyl-I-dichloracetamido-propan-l,3-diol)
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend η einzelnen erläutert.
1. Herstellung von threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin
Das nach dem erfindungsgemälkn Verfahren herestellte
p-Methylsulfonylphenylserin hat einen höhe-
:n Gehalt an der threo-Form, als das nach der USA.-'atentschrift
2 816 915 hcrgcstcllic Produkt; es kann Iso ohne weitere Reinigung unmittelbar in die
iichslc Stufe eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann lan das Produkt jedoch auch auf dieser Stufe rcinien.
Aminocssigsäurc wird in einem nicdrigmoleularen aliphatischen einwertigen Alkohol gelöst
nd durch Zusatz der berechneten Menge eines ilkalihydroxids, -carbonats oder -bicarbonats neu-•alisiert.
Vorzugsweise wird Kaliumhydroxid ver-Razemisierung
wendet. Man erhält eine Lösung des Alkalisalzes der Aminoessigsäure. Diese Lösung wird mit 2 Mol
p-Methylsulfonylbenzaldehyd je Mol Aminoessigsäure
sowie einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, als Kondensationsmittcl versetzt. Nach
beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und der ausgefällte, nicht
umgesetzte p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert. Das Filtrat wird mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert.
Hierbei fällt kristallines p-Mcthylsulfonylphenylserin
an.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Methanol oder Äthanol verwendet. Die Reaktionstemperatur
und Reaktionszeit hängt vom angewandten Lösungsmittel ah. Bei Verwendung von Methanol ist die
Reaktion innerhalb K) bis 30 Stunden bei Temperaturen von O bis etwa IOC beendet. Bei Temperaturen
938
von g·151C erfolgt starke Vorfiirbunii, und die Ausbeute
sinkt, Bei Verwendung von Äthanol sind höhere Temperaturen erforderlich, d, h. zwischen 20 und
50 C, und die Reaktionszeit betrügt oiwa IO Stunden.
Die Menge an wiedergewonnenem p-Mcthylsulfo- s
nylbenzaldonyd entspricht clwa der Hillftc der oingesetztcn
Beschickung, und die Verbindung kann ohne weitere Reinigung wieder in das Verfahren eingesetzt
werden.
Das crfindungsgemltßc Verfahren ist vorteilhafter
als das in der USA.-Palcnlsehrifl 2 816 915 beschriebene Verfahren hinsichtlich des Kondonsationsmittels,
der Verfahrensweise, der Ausbeute und der Qualität an ihieo-//-p-Methylsulfonylphenylserin.
2. Veresterung von ihrco-^-p-Mcthylsulfonylphenylserin
Die Verestcrungsreaklion wird im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt: Ein niedrigmolekularcr
aliphaiischer einwertiger Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder n-Bulanol, wird mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt. In die erhaltene Lösung wird das threo-/J-p-Methylsulfonylphenylserin
eingetragen und das Gemisch erhitzt. Nach beendeter Veresterung wird das Reaklionsgemiseh abgekühlt und das auskristallisierte
Hydrochlorid des threo-fi-p-Sulfonylphonylserinesters
abfiltriert. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und unter Kühlung, z. B. mit wäßriger
Natriumcarbonallösung oder wäßrigem Ammoniak. neutralisiert. Man erhält den threo-/<-p-Melhylsulfonyiphenylserinester.
Als Veresterungskalalysator kann man auch konzentrierte
Schwefelsäure. Methansuifonsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwenden. In technischer Hinsieht
is) konzentrierte Schwefelsäure besonders bevorzugt. Bei Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure
wird diese in der I- bis 3fachen Gewichtsmenge des threo-ff-p-Melhylsulfonylphenylserins verwendet.
Die erhaltene Lösung des sauren Salzes des Esters muß im allgemeinen zur Reinigung nicht filtriert
werden. Sofern das eingesetzte threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin
geringe Mengen an der erythro-Form und andere Verunreinigungen enthält, kann
man die crythro-Form durch Filtration der Lösung abtrennen.
3. Spaltung des Di -threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinesters
in die optischen Antipoden
Der erhaltene Di.-threo-^-p-Melhylsulfonylphenylserinester
wird mit d-Weinsäure in einem Lösungsmittel behandelt. Die sich abscheidenden Kristalle
werden abfiltriert und anschließend in Wasser gelöst. Durch Neutralisation der erhaltenen wäßrigen Lösung
mit einer Alkalihydroxidlösung oder wäßrigen AmmoniakU\sung
erhält man die D-Form des Esters.
Zur Herstellung des d-Weinsäuresalzes können die verschiedensten organischen Lösungsmittel entweder
in wasserfreier oder wasserhaltiger Form verwendet werden. Besonders bevorzugt sind niedrigmolekulare
aliphatische einwertige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder lsopropanol. Jc größer die
Löslichkcitsunterschiede zwischen den Salzen der Enantiomcren sind, um so wirksamer ist die Aufspaltung
in die optischen Antipoden. ft.s
Untersuchungen haben ergeben, daß diese Löslichkeitsunterschiede
stark von der Art des Esters und dem Lösungsmittel abhängen. Im Falle des Äthylosters
erzielt man bei Verwendung von Methanol eine besonders wirkungsvolle Aufspaltung in die
Anlipodon. Hei Vorwendung von Äthanol mit 5%
Wasser werden die besten Ergebnisse erhalten. Bei einem htthorcn oder niedrigeren Wassergehalt des
Äthanols ist die Aufspaltung in die optischen Antipoden woniger gut, Wenn die Löslichkeitsuntcrschicde
nicht sehr groß sind. Hißt sich die Aurspaltung in
die optischen Antipoden durch Wiederholung der Stufe der Salzbildung und der Zersetzung des Salzes
erreichen.
Die Herstellung des d-Weinsiiuresalzcs wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels vorgenommen. Bei höheren Temperaturen verläuft die
Salzbildung rascher, und die Reaktionszeiten sind verkürzt.
Die d-Weinsäurc wird vorzugsweise in iiquimolarer Menge zur Di.-Form des Esters eingesetzt. Bei Verwendung
von überschüssiger d-Weinsäure werden keine Verbesserungen bei der Aufspal'lung in die
Antipoden erzielt.
Die η-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes. die aus
dem Reaktionsgemisch abfiltriert wurde, kann unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Zur Isolierung des i)-threo-/<-p-Melhylsulfonylphenylscriiicsters
wird das Ester-d-Weinsüuresalz in Wasser
gelöst, der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung oder wäßrigem
Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt, wobei die D-Form des Esters sich kristallin abscheidet und abfiltriert
werden kann. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und
der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung oder wäßrigem Ammoniak
auf 8 bis 9 eingestellt. Hierbei scheidet sich kristalliner i.-threo-/(-p-Methylsulfonylphenylserinester
ab.
4. Reduktion des D-lhreo-il-p-Methylsulfonylphenylserinestcrs
Die Reduktion wird mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid
durchgeführt. Man erhält dabei das D-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl
- 2 - amino - 1,3 - propandiol. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole und Äther.
Die Alkohole werden bevorzugt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind wasserfreie Alkohole. Das Natriumborhydrid
wird in einem Molverhältnis von 0,6 bis 1,0 zu 1. bezogen auf den eingesetzten Ester,
angewandt. Das Calciumchlorid wird vorzugsweise in äquimolarer Menge zum Natriumborhydrid verwendet.
Die Reduktion wird wegen der Instabilität des aus Natriumborhydrid und Calciumchlorid entstehenden
Calciumborhydrids vorzugsweise bei niedriger Temperatur, d.h. bei -30 bis +10 C, durchgeführt.
Bei einer Reaktionstemperatur von -20 C ist die Umsetzung innerhalb etwa 20 Stunden beendet. Nach
beendeter Reduktion wird das auskristallisierle Natriumchlorid
abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in
Pulverform das Caleiumsalz des D-thrco-i-p-Methylsulfonylphcnyl
- 2 - amino -1.3 - propandiol - borkomplexes. Dieses pulverige Salz kann ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe, d. h. die Dichloracetylierung.
eingesetzt werden.
5. Dichloracetylierung
Das pulverige rohe Calciumsalz des D-threo-1 -p-Methylsulfonylphenyl
- 2 - amino -1,3 - propandiol - borkomplexes wird in Wasser dispergicrt und mit einem
Alkalicyanid, wie Natriumcyanid, sowie Chloral versetzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei
erhält man in hoher Ausbeute das »Thiamphenicol«. Das Alkalicyanid wird in einem Mengenverhältnis
von 1 bis 2 Mol je MoI des Borkomplexes angewandt. Das Chloral kann entweder als Hydrat oder in wasserfreier
Form in einer Menge von 1 bis 2 Mol je Mol des Borkomplexes verwendet werden. Die Dichloracetylierung
kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur liegt zwischen 35 und 400C. Die Reaktionszeit
hängt von der Reaktionstemperatur ab. Bei Temperaturen von 35 bis 400C ist die Umsetzung
nach 2 Stunden beendet. Die Ansäuerung des Reaktionsgemisches mit verdünnter Salzsäure soll bei einer
Temperatur von höchstens etwa 100C erfolgen, um eine gute Kristallisation zu erzielen und um eine
allzu starke Entwicklung von Blausäure zu verhindern.
Unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen beträgt die Ausbeute an »Thiamphenicol«, bezogen
auf eingesetzten i>threo-/i-p-Methylsulfony!phenylserinesler,
90% der Theorie.
6. Razemisierung von optisch aktivem
threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinester
threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinester
Bisher wurde ein Verfahren zur Razemisierung von optisch aktiven threo-Phenylserinderivaten nur in
der Zeitschrift Acta. Chim. Hung., 17 (1958), S. 449. beschrieben, und zwar wurde der optisch aktive
Methylester von threo-^-p-Nitrophcnylserin kurze Zeit in 50%igem wäßrigem Äthanol auf 80 C erhitzt.
Bei diesem Verfahren läßt sich jedoch die Bildung der crythro-Form zusammen mit der threo-Form
wegen der beiden asymmetrischen Kohlcnstoffatomc im Molekül nicht vermeiden, und die Ausbeute an
optisch inaktivem Methylester des threo-^-p-Nitrophenylserins
ist sehr niedrig.
Untersuchungen haben ergeben, daß dieses bekannte Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven
thrco-^-p-Methylsulfonylphcnylserincstcrn aus den
optisch aktiven Estern erfolglos ist, da sich die crythro-Form bildet und die gewünschte Di-threo-Form
nur in sehr niedriger Ausbeule bildet.
überraschenderweise lassen sich jedoch nach dem
erlindungsgemüßen Vctfahrcn die optisch aktiven
thrco-zf-p-Melhylsulfonylphenylscrincster in hoher
Ausbeute ohne Bildung der crythro-Form ra/emisiercn.
wenn man den optisch aktiven Ester mit Wasser in Gegenwart eines Alkalis oder einer Saure
behandelt, das erhaltene wäßrige Gemisch auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einschließlich einstellt und auf
M) bis 150 C" crhit/t. Beispiele für Basen, die /ur
Ra/emisicrung und gleichzeitigen Verseifung des Esters verwendet werden können, sind Alkalihydroxide,
wie Natriumhydroxid, sowie Hrdalknlihydroxidc. wie
Calciumhydroxid. Ils können auch Säuren. /.H.
Salzsäure, verwendet werden Die 1IuImI)Me kann
entweder in der Kalte, hei Raumtemperatur oder unter I rhiI/cn durchgeführt werden Vorzugsweise
wiiil die lluitohsc bei Raumlcmpcului duichgclillui.
Als Lösungsmittel kann Wnssei odci ein (ionisch
aus Wasser und einem svassermischbaren niedrig molekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol
verwendet werden.
Der pH-Wert der Lösung ist von entscheidende Bedeutung für die Razemisierung. Wenn der pH-Wer
unter 8 liegt, erfolgt die Razemisierung nur seh langsam, während bei einem pH-Wert von meh:
als 11 eine Zersetzung erfolgt, so daß die Ausbeutf an der DL-threo-Form sehr stark abfällt und sicr
ίο Nebenprodukte bilden. Vorzugsweise wird die Raze
misierung in Gegenwart zweiwertiger Metallionen wie Calcium-, Magnesium- oder Kupferionen, durchgeführt,
wodurch die Razemisierung beschleunig! wird.
Außer den vorgenannten Basen können zui pH-Wert-Einstellung Alkali- und Erdalkalicarbonate
sowie Ammoniak verwendet werden. Beispiele füi verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure
und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure.
Die Razemisierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 30 bis 1501C durchgeführt, nachdem
die Lösung auf den pH-Wert von 8 bis 11 eingestellt ist. Die bevorzugte Razemisierungstemperatur liegt
zwischen 70 und 100' C. Die Razemisierung ist innerhalb
etwa 10 bis 30 Minuten bei 150'C beendet. Beim Arbeiten im oberen Temperaturbereich kann
die Verwendung eines Autoklavs erforderlich sein.
Das Razemisierungsgemisch wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert und abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen.
Das Razemisierungsgemisch wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert und abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen.
Man erhält optisch inaktives threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin.
Die Razemisierung wird durch Zusatz einer οι.-Aminosäure, wie Di-threo-zf-p-Methylsulfonylphenylserin,
zur Lösung nach der Hydrolyse und pH-Wert-
Einstellung und anschließendes Erhitzen des Gemisches beschleunigt. In diesem Fall soll die
Di.-Aminosäure in mindestens äquimolarer Menge zum optisch aktiven thrco-/;-p-Methy!su.lfonylphenylscrincstcr
eingesetzt werden. Auf diese Weise wird die Ra/crnisierungsausbcutc verbessert. Bei Verwendung
von weniger als äquivalenten Mengen an Di -Aminosäure verläuft /war die Razemisierung.
jedoch nimmt die Ausbeute bei der Racemisierung ab. Wenn an Stelle eines optisch akliven D- oder
1 - threo - /< - ρ - Mcthylsulfonylphenylserincsters ein
optisch aktives SaI/ einer organischen Säure des genannten Esters. /. B. das d-Tartrat, t -Asparaginat
oder d-Kampfersulfonat oder ein optisch aktives mineralsaures SaI/ des Esters, z. B. das Hydrochloric!.
oder eine l-ösung eines niedrigmolekularen aliphatischen
Alkohols, die diese Salze enthält, auf die vorstehend
geschilderte Weise behandelt wird, kann man ,<
- ρ - Mctlnlsulfonylphenylserin erhalten.
Wenn man diese Verbindung mit einein aliphatischen
<>o Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart
einer großen Menge Chlorwasscrstoffgas oder Schwefelsäure
verestert, kann man leicht den entsprechenden lister des optisch inaktiven ihreoV-p-Methylsulfonyl·
phemlserins erhalten.
f'5 Da«, bei der Ra/einisierung erhaltene optisch inaktive
Produkt isl nahezu rein. Spuren an Verunreinigungen können erforderlichenfalls durch Veresterung
ahgctrcnnl weiden IVr erh.-iltrm· Ps-ΐιτ
sowie das Serin sind vollständig optisch inaktiv, und durch weitere Spaltung in die optischen Antipoden
kann man leicht die D-Form gewinnen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Stufe a)
Stufe a)
250 ml Methanol werden mit 15 g Aminoessigsäure und 13,2 g 85%igem Kaliumhydroxid und
dann mit 73,6 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd sowie 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 30 Stunden bei 100C gerührt, dessen pH-Wert mit 70 ml konzentrierter Salzsäure
auf 0,5 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit
150 ml Wasser versetzt und der abgeschiedene, nicht umgesetzte p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert,
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 36,3 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom
F. 158 bis 159° C wiedergewonnen.
Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 3 bis 4 neutralisiert. Hierbei
scheiden sich 42 g farblose Kristalle des threo-/i-p-Methylsulfonylphenylserins
vom F. 213 bis 215° C ab.
Stufe b)
38,8 g threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin werden
mit 250 ml 99%igem Äthanol versetzt. Unter Rühren werden 38,8 g konzentrierte Schwefelsäure eingetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend
mit Eiswasser abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und ohne Trocknung in 400 ml
Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 19 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird
mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 34,4 g threo-/f-p-Methylsulfonylphenylserinäthylcster
vom F. 125 bis 126 C.
Stufe c)
In 30 ml Methanol werden 2.9 g Di -threo-zi-p-Methylsulfonylphenylserinäthylester
suspendiert und mit 1,5 g d-Weinsäure versetzt. Die Suspension wird
30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt und danach weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ml Methanol gewaschen. Ausbeute:
2,1 g der »-Form desÄthylester-d-tartrats vom
F. 153 bis I54"C; [«]*' + 3.3 (<· = 20 H2O).
2,1 g des d-Tertrats werden in 20 ml Wasser gelöst
und mit 1,5 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden
die ausgeschiedenen Kristalle abfiliriert und mit Waiter gewaschen. Es werden 1,2 g der »-Form
des Äthylester-D-tartrats erhalten wurde, wird in
erhalten; [α]? + 15' (c· - 1. Dioxan).
Das Filtrat, das bei der Abtrennung der »-Form des Athylester-D-Tartrate erhalten wurde, wird in
ähnlicher Weise neutralisiert Man erhalt 1,4 g der
U-threo-Form des Äthylesters vom F. 138 C;
Γ «Iff- 12 (( - 1. Din»
Stufe d)
200 ml Äthanol werden mit 11,5 g D-threo/i-p-Me-
thyls'ulfonylphenylscrinüthylesler, 1,6 g Natriumborhydrid
und 3,8 g Calciumchlorid versetzt und das Gemisch 12 Stunden bei -200C gerührt. Nacli
dem Abfiltrieren der Fällung wird das Filtrat unlet vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,8 %
eines gelblichweißen Pulvers des Calciumsalzes des
ίο 1 -p-Methylsulfonylphenyl^-amino-U-propandiol-
borkomplexes erhalten.
Stufe e)
Der Borkomplex wird ohne Isolierung und Reinigung in 200 ml Wasser suspendiert, mit 3,3 g Natriumcyanid
versetzt und die Temperatur der Suspension auf 30 bis 40"C erhöht. Dann werden innerhalt
30 Minuten 42,2 g einer 23,8%igen wäßrigen Chlorallösung eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird
das Gemisch 1 Stunde bei 35 bis 40" C gerührt. Danacli
wird die Temperatur des Reaktionsgemisches aul unter 100C abgesenkt. Nach Zugabe von 20 ml
2n-Saizsäure werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Ausbeute 12,1 g »Thiamphenicol« vom F. 164 bis 165C; [.<]o5 + 12,5' (r = 2, Äthanol).
Stufe f)
28,7 g i.-threo-/i-p-Methylsu!fonylphenyl&erinäthyl·
ester werden mit 300 ml Wasser sowie 4,4 g Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Verseifung wird das Reaktionsgemisch mit 25,9 £
ni.-threo-^-p-MethylsuIfonylphenylserin versetzt und
der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 odd weniger eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mil
6,1 g Calciumchlorid versetzt, danach wird der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung
auf 10 eingestellt. Unmittelbar daraul
wird die Lösung 2 Stunden auf 70' C erwärmt, danach abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH ?
eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen
Ausbeute 47,9 g optisch inaktives threo-^-p-Methyl-
sulfonylphenylserin vom F. 218 C. Diese Kristalk werden mit 300 ml 99%igem Äthanol versetzt, da>
mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. Die Losuni wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach den'
Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle ab
filtriert und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösunii
wird mit wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Hierbei scheiden sich 37 g optisch inaktivei
threo-//-p-Methylsulfonylphcnylserinäthylester vom F 125 C aus. Diese Verbindung sowie das Serin
sind vollständig optisch inaktiv.
H e i s ρ i e 1 2
An Stelle der Spaltung in die op'.ischcn Antipoden
in Stufe c) vom Beispiel 1 wird folgendes Verfuhren
durchgeführt, das die gleichen Ergebnisse liefert.
In 15 ml 95%igem Äthanol werden 2,9 g
»1. - threo · /i - ρ · MethylsulfonylphenylserlniUhylestei
suspendiert und die Suspension mit 1,5 g d-Wcinsäure
versetzt. Anschließend wird die Suspension
30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gcrührl und danach weitere 5 Stunden bei Raumtcmperatui
gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab· nitriert und mit 10 ml 95%igem Äthanol gewuschen
IO
Diese Kristalle werden in 20 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 4 ml 10%iger Natronlauge
iuf 8 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiUriert
und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 1,2 g vom F. 140 bis 142"C; [«]? + 15 (c = 1, Dioxan).
Aus dem Filtrat der Lösung, aus der die D-Form des Äthylester-d-tartrats abgetrennt wurde, werden
nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck 2,3 g der i.-Form des Äthylester-d-tartrats erhalten.
Das nachstehend geschilderte Verfahren ergab gleiche Ergebnisse wie das Verfahren von Beispiel 1,
Stufe f)·
In 300 ml Wasser werden 43,7 g d-Tartrai von L - threo - fi - ρ - Methylsulfonylphenylserinäthylester
gelöst. Nach Zugabe von 15 g Natriumhydroxid wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 oder darunter angesäuert.
Die saure Lösung wird mit 5,23 g Magnesiumchlorid versetzt und gemäß Beispiel 1 behandelt.
Man erhält 11 g optisch inaktives /f-p-Methylsulfonylphenylserin
vom F. 215 bis 218 C.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von D-thrco-1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan
- 1,3 - diol aus ρ - Methylsulfonylbenzaldehyd, dadurchgekennzeichnet, daß
man
a) 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit
1 Mol eines Alkalisalzes der Aminoessigsäure in alkoholischer Lösung und in Gegenwart
eines Alkalicarbonate kondensiert, das Reaktionsgemisch ansäuert, den dabei ausgeschiedenen
p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, das Filtrat mit Alkali oder Ammoniak
neutralisiert und das ausgeschiedene threo-reiche /i-p-Methylsulfonylphenylserin
b) in üblicher Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol
zum optisch inaktiven threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinester
verestert,
c) diesen mit d-Weinsäure in einem wasserhaltigen oder wasserfreien Alkohol als. Lösungsmittel
umsetzt, die dabei ausgeschiedene D-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes gegebenenfalls
durch Behandlung mit Alkali in Freiheit setzt, wobei das die L-threo-Form
des Ester-d-Wcinsäuresalzes enthaltende Filtrat oder die durch Behandlung des Filtrats
mit einem Alkali in Freiheit gesetzte L-Form des Esters üblichen Verseifungsbedingungen
unterworfen wird, das Vcrscifungsgcmisch auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einstellt, auf
30 bis 150 C erhitzt, danach abkühlt, den pH-Wert auf 3 bis 4 einstellt und das ausgeschiedene
optisch inaktive threo-/i-p-Methylsulfonylphenylserin
wieder in die Stufe b) einsetzt,
d) den D-threo-'i-p-Mcthylsulfonylphcnylserinester
oder dessen d-Wcinsäuresal/ in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart
von Calciumchlorid mit Natriumborhydrid reduziert und
e) daserhaltencCalciumsalzdcsD-threo-1-p-Methylsulfony!phenyl
- 2 - amino -1,3 - propandioborkomplexes
mit einem Alkalicyanid und Chloral in Wasser unter Bildung von η - threo -1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichioracetamidopropan-1,3-diol
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart
eines niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohols durchrührt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in Methanol bei 0 bis etwa 10 C während 10 bis 30 Stunden
oder in Äthanol bei 20 bis 50 C während 10 Stunden durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch I c). dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit
d-Weinsäure in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden nicdrigmolekularen aliphatischen einwertigen
Alkohol durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol
oder 95%igem Äthanol durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolarc Mengen
d-Weinsäure, bezogen auf den Scrinestcr, verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolarc Mengen CaU
ciumchlorid und Natriumborhydrid vcrwendeJ und die Reduktion bei - 30 bis +10 C durchführt
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