DE2345302A1 - Aufspaltung von optisch aktiven verbindungen - Google Patents

Aufspaltung von optisch aktiven verbindungen

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DE2345302A1
DE2345302A1 DE19732345302 DE2345302A DE2345302A1 DE 2345302 A1 DE2345302 A1 DE 2345302A1 DE 19732345302 DE19732345302 DE 19732345302 DE 2345302 A DE2345302 A DE 2345302A DE 2345302 A1 DE2345302 A1 DE 2345302A1
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Description

Aufspaltung von optisch aktiven Verbindungen.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Aufspaltung von Estern von D,L-(+^)-2-(Phenyl)-glycinderivaten, die im Phenylkern substituiert sind, Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-(Phenyl)-glycinderivate, die im Phenylkern substituiert sind und bestimmte neue Zwischenprodukte, die in diesen Verfahren verwendet werden.
Die optisch aktiven 2-Phenylglycinderivate und die entsprechenden racemischen 2-Phenylglycinderivate, aus denen sie nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind 2-(R^O-X,--Xp-Phenyl)-glycine der allgemeinen Formel
CH-COOH
worin R^ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet und jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
und
A09812/122A
D-(-)-2-Phenylglycinderivate und L-(+)-2-Phenylglycinderivate der Formel I - die optisch aktiven Enantiomeren' der entsprechenden D,L-(+)-2-Phenylglycinderivate der Formel I - sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinderivaten, welche als antibakterielle Mittel wertvoll sind (vergl. z.B. US-Patentschriften 3 140 282 und 3 489 751 und die britische Patentschrift 1 241 844), brauchbar. Da jedoch die synthetischen Verfahren zur Herstellung von Phenylglycinderivaten der Formel I diese Verbindungen nur in racemischer Form ergeben, ist es nötig, die Aufspaltung in die entsprechenden Enantiomeren vorzunehmen.
Bestimmte D,L-(+)-2-Phenylglycinderivate der Formel I wurden in die entsprechenden Enantiomeren, entweder durch biochemische oder chemische Methoden aufgespalten. Zum Beispiel wird gemäß einem biochemischen Verfahren die Aminogruppe des D,L-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-glycine durch Acylierung geschützt und das N-Acylderivat wird dann durch die Einwirkung einer Acylase (z.B. Schweinsnierenacylase) asymmetrisch hydrolysiert und das erhaltene D-(-)-N-Aeyl-2-(4-methoxyphenyl)-glycin wird in das D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin überführt. Dieses Vorgehen ist insbesondere für die Herstellung im großen wirtschaftlichen bzw. industriellen Maßstab nicht gänzlich zufriedenstellend, da ein teueres Enzym verwendet werden muß. Gemäß einem chemischen Verfahren wird ein N-Acyl— oder N,O-Diacylderivat von D,L-(+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin mit dem aufspaltenden Mittel Dehydroabietylamin (oder dem CO^-Addukt davon) behandelt und das (+)-bzw. (-)-diastereoisomere Salz, welches bevorzugt kristallisiert,wird in das entsprechende optisch aktive 2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin überführt. Jedoch ist auch dieses Verfahren nicht für die Herstellung im großen wirtschaftlichen Maßstab aufgrund der niedrigen Ausbeuten unter Verwendung des teueren Dehydroabietylamins gänzlich zufriedenstellend.
Erfindungsgemäß wird ein leichteres und billigeres Verfahren zur wirtschaftlichen bzw. industriellen Trennung der Enantiomeren des DlL-(jl)-2-(R10-X1-X2-Phenyl)-glycins, worin R^, X1 und X2 die vorstehende Bedeutung haben, bereitgestellt, welches Verfahren sich neuer Zwischenprodukte der Formel IV bedient, wobei ein Dia-
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stereoisomeres R-2-(R^0-X^-X2-Phenyl)-glycinat-diacylbitartrat der Formel IV., worin R niedrig-Alkyl oder Benzyl; R^ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; X,, und X0 jeweils Wasserstoff oder Halogen;
Ader
und Acyl gegebenenfalls durch niedrig-AlkyrfHalogen substituiertes Benzoyl bedeuten, erfindungsgemäß für die Trennung von D,L-(+)-2-(R.0-Xy1-Xo-Phenyl)-glycin in seine optisch aktiven Enantio-
"— lic.
meren verwendet wird, in einem Verfahren, welches die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt:
Ein geeignetes racemisches substituiertes Phenylglycin der allgemeinen Formel I wird durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol ROH, worin R eine niedrig-Alkyl oder Benzylgruppe darstellt, verestert, wobei das entsprechende racemische R-2-(R.O-X,,-Xo-Phenyl)-glycinat (II) erhalten wird.
Das gebildete racemische Phenylglycinat II v/ird dann mit einer optisch aktiven Diacylweinsäure (III) umgesetzt, worin Acyl den gegebenenfalls durch niedrig-Alkyl oder Halogen substituierten Benzoylrest darstellt, wobei eine Mischung der beiden entsprechenden Diastereoisomeren R-2-(R.0-X.-Xp-Phenyl)-glycinat-diacylbitartrate (IV) erhalten v/erden.
Die beiden diastereoisomeren Bitartrate IV besitzen unterschiedliche Löslichkeiten, und nachdem eines von beiden wie nachstehend , näher beschrieben, isoliert wurde, wird es mit einer starken Säure (HZ) hydrolysiert, wobei das entsprechende optisch aktive R-2-(R^.0-X^.-X2-Phenyl)-n;lycinat (II) in Form seines Säureadditionssalzes erhalten v/ird.
Das optisch aktive Säureadditionssalz des Phenylglycinats II wird danach mit einer Base ungesetzt, v/ob ei das. entsprechende optisch aktive Phenylglycinat erhalten v/ird.
Das gebildete optisch aktive Phenylglycinat II oder sein Säureadditionssalz wird dann weiter mit einer starken Säure umgesetzt, um es zu verseifen, wobei das entsprechende optisch aktive Säureadditionssalz des Phenylglycins I erhalten wird.
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Schließlich wird das Saureadditionssalz des. Phenylglycins I mit einer Base umgesetzt, wobei das gewünschte optisch aktive Phenylglycin erhalten wird.
Alternativ kann das optisch aktive Benzylphenylglycxnat (II, R = Benzyl) oder sein Saureadditionssalz durch Hydrogenolyse verseift werden, wobei das entsprechende optisch aktive Glycin I oder sein Saureadditionssalz erhalten wird.
Das vorstehend beschriebene Gesamtverfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
II HZ-SaIz
(optisch aktiv)
Ease
II (optisch aktiv)
CH-COOH ι
:-cooR
Il(racemisch)
COOH
CHO-Acyl CHO-Acyl COOH
CH-COOR NH,
III
COO
CHO-Acyl
CHO-Acyl
COOH
IV
HZ (oder Hydrogenolyse, wenn R Benzyl bedeutet)
, HZ-SaIz (optisch aktiv) ψ Base
Hydrogenolyse (R=Benzyl) I (optisch aktiv)
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In dem vorstehenden Reaktionsschema haben die Variablen R, R^, und X. und Xp die vorstehende Bedeutung und Acyl hat die nachstehende Bedeutung.
In den Verbindungen der Formeln I, II und IV bedeutet R vorzugsweise niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl; X^ und X^ bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, jedoch wenn eines oder beide Halogen bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, insbesondere in 3- und/oder 5-Stellung; R^ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, jedoch wenn es niedrig-Alkyl bedeutet, bedeutet es vorzugsweise den Methylrest, und R..0 befindet sich vorzugsweise in 4-Stei lung. In den Verbindungen der Formeln III und IV bedeutet Acyl gegebenenfalls durch niedrig-Alkyl oder Halogen substituiertes Benzoyl, z.B. 4-Methylbenzoyl (4-Toluoyl), 4-Chlorbenzoyl, 2,4-Dichlorbenzoyl und ähnliches. Die Verbindungen der Formeln III und IV, worin Acyl unsubstituiertes Benzoyl bedeutet, werden bevorzugt.
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Verfahrensaspekt wird ein Verfahren zur Herstellung eines Diastereosiomeren Phenylglycinatbitartrats der allgemeinen Formel IV bereitgestellt, bei dem ein geeignetes racemisches Phenylglycinat der allgemeinen Formel II, worin X^., 1.^ R und Ri ^e vorstehende Bedeutung haben, mit einer geeigneten optisch aktiven Diacylweinsäure der allgemeinen Formel III, worin Acyl die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird, wobei das gewünschte Diastereoisomere Bitartrat IV erhalten wird.
In/erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verwendung von L-(-)-Diacylv/einsäuren als Aufspaltungsraittel bevorzugt, da sie leicht aus natürlich auftretender L-(+)-Weinsäure erhältlich sind und somit relativ billig sind. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren aus der entsprechenden L-C+)- oder D-(-)-Weinsäure nach bekannten Verfahren durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylhalogenid hergestellt /vergl. CL. Butler et al. in J. Am. Chem. Soc. 55,2605 (1933)7-
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten racemischen Phenyl-
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glycine (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt v/erden, z.B. nach der bekannten Strecker'sehen Aminosäuresynthese. So wird z.B. ein geeignetes R^O-X,.-^-Benzaldehyd mit Ammoniak und Blausäure umgesetzt, woran sich die Hydrolyse des erhaltenen 2-(Ry,0-Xy.-Xp-Phenyl)-2-aminoacetonitrils anschließt, wobei die entsprechenden racemischen Phenylglycine der Formel I erhalten werden.
Die folgenden Ausführungen beziehen sich auf die verschiedenen im erfindungsgemäßen Verfahren angeivandten Reaktionsbedingungen:
Das D,L-(j:)-R-2-Phenylglycinat der Formel II kann aus dem geeigneten Alkohol (ROH) unter Verwendung wohlbekannter Verfahren, z.B. durch Rückfluß einer sauren Lösung des jD,L-(+>)-2-Phenylglycins im Alkohol ROH oder z.B. durch Behandlung von D,L-(+0-2-Phenylglycin mit einem Alkohol ROH in Gegenwart eines Äquivalents Cyclohexylcarbodiimid oder anstatt aus dem geeigneten Phenylglycin selbst, aus einem funktioneilen Derivat des Phenylglycins, z.B. dem Säurehalogenid oder Nitril, hergestellt werden.
Da der Hauptzweck der Herstellung der Bitartrate IV der ist, daß sie physikalisch als eine Stufe bei der Aufspaltung der racemischen Phenylglycinate der allgemeinen Formel II getrennt werden können, ist es selbstverständlich erwünscht, daß die Reaktion unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, welche es erlauben, eine solche Trennung zu bewerkstelligen. In dieser Hinsicht sind zwei Bedingungen besonders wichtig, nämlich die Menge der verv/endeten Diacylweinsäure III und das Medium, in welchem die Reaktion stattfindet.
Was das Reaktionsmedium betrifft, ist es sehr erwünscht, die Reaktion in einem Lösungsmittelmedium, durchzuführen, in v:elchem alle Materialien relativ löslich sind und dann das Medium in ein solches überzuführen, in welches eines der beiden möglichen Diastereoisomeren vorzugsweise unlöslich ist. So ist es vorteilhaft für das "lösliche" Medium ein Alkanol, vorzugsweise ein niedrig-Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol, ein
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Keton, vorzugsweise Aceton, ein Alkoxyalkanol, z.B. 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol oder eine organische Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure zu verwenden. Für das "unlösliche" Medium ist es vorteilhaft, eine Mischung aus dem "löslichen" Medium und einem anderen Lösungsmittel, in welchem das eine Diastereoisomere unlöslich ist, z.B. Wasser oder Hexan zu verwenden und es ist vorteilhaft, das "lösliche" Medium in das "unlösliche" Medium dadurch überzuführen, daß man einfach die Reaktionslösung (im "löslichen" Medium) mit dem zweiten Lösungsmittel vermischt. V/enn z.B. die Reaktion in Äthanol als "lösliches" Medium durchgeführt wird, kann das eine Diastereoisomere durch Zugabe einer geeigneten Menge Wasser zur Reaktionslösung ausgefällt werden. Die tatsächlichen Mengen des verwendeten "unlöslichen" Lösungsmittels können die Reinheit und Ausbeute des ausgefällten Diastereoisomeren beeinflussen. Im allgemeinen ist das Produkt desto reiner, je kleiner die Menge des "unlöslichen" Lösungsmittels ist, jedoch ist auch die Ausbeute desto geringer und umgekehrt. Wenn z.B. Äthanol und Wasser als "lösliches" bzw. "unlösliches" Medium verwendet werden, beträgt ein bevorzugtes Verhältnis von Wasser zu Äthanol etwa 1,32 : 1.
Obwohl es nicht nötig ist, mit Spuren des auszufällenden Diastereoisomeren zu impfen, um die Ausfällung einzuleiten, ist dies dennoch bevorzugt, da ein reineres Produkt erhalten wird.
Das Verhältnis von Diacy!weinsäure III zu Glycinat II ist kritisch, d.h. es muß größer als 1/2 (0,5) und weniger als 1 sein. Ein bevorzugtes Verhältnis liegt im Bereich von etwa 0,7 bis etwa 0,8.
Wenn 1 Mol oder mehr Di acyl v/eins äure pro Mol Glycinat verwendet wird, dann" werden im allgemeinen beide Diastereoisomere ausfallen. Wenn umgekehrt 0,5 Mol oder weniger Diacylweinsäure pro Mol Glycinat verwendet werden, wird dann, wenn überhaupt, v/enig von einem der DiastereoisoEeren ausfallen.
Obwohl theoretische Betrachtungen hinsichtlich des Geschehens im Reaktionsgemisch in keiner Weise einschränkend wirken sollen, wird
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angenommen, daß folgendes stattfindet.
Im Reaktionsgemisch kann jedes optisch aktive Glycinatisomere kombiniert mit der Diacylweinsäure als Diacylbitartrat oder Diacyltartrat vorliegen, v/obei zwischen jedem Diacylbitartrat und Diacyltartrat ein Gleichgewicht aufgestellt wird. Die beiden Diacyltartrate sind wesentlich löslicher als die beiden Diacylbitartrate, während ein Diacylbitartrat kaum löslicher ist als das andere.
Wenn daher 1 Mol oder mehr Diacylweinsäure pro Mol Glycinat verwendet wird, werden die richtigen Bedingungen geschaffen, daß beide Diacylbitartrate gebildet werden,und daß diese Diacylbitartrate beide ausfallen. Wenn andererseits 0,5 Mol oder weniger Diacylweinsäure pro Mol Glycinat verwendet werden, werden die richtigen Bedingungen geschaffen, daß beide Diacyltartrate gebildet werden, und daß diese Diacyltartrate (die löslich sind) in Lösung bleiben und nicht ausfallen.
Wenn eine Menge Diacylweinsäure zwischen 1 Mol und 0,5. Mol pro Mol Glycinat verwendet wird, sind die Bedingungen für die Bildung von Diacylbitartrat zum Teil richtig. Da jedoch zu wenig Diacylweinsäure vorhanden ist, um beide Diacylbitartrate zu bilden, wird ein Diacylbitartrat vorzugsweise gebildet und es fällt aus. Mit der Entfernung des gebildeten Diacylbitartrats aus der Lösung durch Ausfällung wird natürlich auch die zur Verfügung stehende Diacylweinsäure in der Lösung entfernt und so bildet die verbliebene Menge nicht das andere Diacylbitartrat, sondern das andere Diacyltartrat (welches löslich ist).
Welches Diastereoisomere IV ausfällt hängt im allgemeinen von den tatsächlich eingesetzten Materialien ab. Wenn z.B. die Reaktion unter Verwendung von L-(-)-Dibenzoylweinsäure durchgeführt wird, um D,L-(+)-Äthyl-2-(4—hydroxyphenyl)-glycinat aufzuspalten, dann fällt das L-(+)-Glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat aus, während das D-(-)-Glycinat in Lösung bleibt. Umgekehrt fällt bei Verwendung von D-(+)-Dibenzoylweinsäure das D-(-)-Glycinat-D-(+)-dibenzoylbitartrat aus, v/obei das L-(+)-Glycinat in Lösung bleibt.
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Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß das optisch aktive Glycinatisomere, welches nicht ausfällt, in Lösung verbleibt. Natürlich kann dieses Isomere, falls erwünscht, nach jeder geeigneten Methode wiedergewonnen werden und eine besonders vorteilhafte Methode besteht darin, daß man mehr von der ursprünglich verwendeten Diacylweinsäure III hinzugibt, so daß man das verbliebene Glycinat in sein unlösliches Bitartrat (das andere Diastereoisomere IV) überführt. Es ist im allgemeinen sehr vorteilhaft soviel Diacylweinsäure hinzuzugeben, um eine insgesamt zugegebene Diacylweinsäuremenge von 1 Mol (oder etwas darüber) pro Mol des gesamten Glycinats zu ergeben, obwohl etwas "mehr oder weniger ebenfalls angemessen ist. Das Animpfen mit Spuren des geeigneten Diastereoisomerensalzes ist nicht notwendig, jedoch bevorzugt.
In jedem Fall kann das ausgefallene Diastereoisomere IV mechanisch von dem Reaktionsmedium nach jeder geeigneten Methode, z.B. durch Filtration oder Dekantieren, abgetrennt werden.
Im Verfahren, in dem das Säureadditonssalz- des optisch aktiven Phenylglycinats II durch Hydrolyse des Bitartratdiastereoisomeren IV mit einer starken Säure hergestellt wird, wird nur ein geringer Überschuß an starker Säure (z.B. 1,1 Äquivalente) benötigt, obwohl ein größerer Überschuß verwendet werden kann. Als solche starke Säure kommt jede bekannte geeignete Säure in Frage, welche in der Lage ist, das Glycinat zum Glycin zu hydrolysieren. Solche Säuren, welche hier mit HZ bezeichnet werden, sind z.B. ohne darauf beschränkt zu sein Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure und organische Säuren,wie
Methansulfonsäure
Amidoschwefelsäure,;' p-Toluolsulfonsäure und ähnliches. Die optisch aktive Diacylweinsäure fällt im allgemeinen während der Hydrolyse in kristalliner Form·aus und die Kristalle können durch Filtration oder durch andere bekannte Methoden abgetrennt werden.
Ein gebildetes optisch aktives Phenylglycinatsäureadditionssalz kann danach in das entsprechende optisch aktive Phenylglycinat der allgemeinen Formel II durch Reaktion mit einer Base (Säureakzeptor) umgewandelt werden.
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Geeignete Basen sind Ammonium-und Alkalimetallhydroxide (z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid) und Alkalimetallcarbonate und-bicarbonate (z.B. Natrium- und Kaliumcarbonat und Natrium- und Kaliumbicarbonat). Obwohl weniger als ein Äquivalent der Base verwendet " werden kann, werden durch Anwendung mindestens eines Äquivalents der Base bessere Ausbeuten erzielt. Ein verlängertes Kontaktieren mit der Base sollte zur Vermeidung der Racemisierung des optisch aktiven Phenylglycinats II vermieden werden.
Die saure Hydrolyse des optisch aktiven Glycinats oder seines Säureadditionssalzes zum optisch aktiven Phenylglycin I (Säureadditionssalz) umfaßt Standardvorgehen. Die Erwärmungszeit der stark sauren Lösung des Glycinats wird in Abhängigkeit von der Menge der verwendeten starken Säure variieren. Vorzugsweise" ist die verwendete Säure dieselbe Säure (HZ), die zur Hydrolyse des Bitartratdiastereoisomeren IV, wie vorstehend beschrieben, verwendet wurde. Die Temperatur, bei der die Hydrolyse durchgeführt; wird, kann zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt der Lösung liegen. Wenn mindestens zwei Äquivalente der starken Säure verwendet werden und die Lösung unter Rückfluß erhitzt wird, reicht eine Reaktionszeit von etwa einer Stunde aus, um in zufriedenstellender Weise eine vollständige Umwandlung des optisch aktiven Phenylglycinsäureadditionssalzes herbeizuführen.
Das optisch aktive Säureadditionssalz des Phenylglycins I kann auch direkt aus den Bitartratdiastereoisomeren IV hergestellt werden, ohne Isolierung jeglicher intermediären Glycinatsäureadditionssalze, in denen die stark saure Hydrolyse derselben einfach unter stärkeren bzw. schärferen Bedingungen durchgeführt wird, so unter Erhitzen und mit einem mindestens 2 molaren Säureüberschuß.
Im Verfahren, bei dem das optisch aktive Phenylglycinsäureadditionssalz in das entsprechende optisch aktive Phenylglycin der Formel I umgewandelt wird, kann jede wasserlösliche Base (Saureakzeptor) mit ausreichender Basizität, um das Glycinsäureadditonssalz zu zersetzen, verwendet werden. Solche Säureakzeptoren sind z.B. Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- und Kalium-
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hydroxid, Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, z.B. Natrium- und Kaliumcarbonat und Natrium- und Kaliumbicarbonat und ähnliches. Obwohl weniger als ein Äquivalent des Säureakzeptors gegenüber dem Glycinsäureadditonssalz verwendet werden kann, werden optimale Ausbeuten durch Verwendung von mindestens einem Äquivalent des Säureakzeptors erhalten.
Die alternative Verseifung des optisch aktiven Benzylphenylglycinats (II, R = Benzyl) oder seines Säureadditionssalzes durch Hydrogenolyse umfaßt Standardverfahrensmaßnahmen. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, vorzugsweise bei etwa Atmosphärendruck, durchgeführt.
In den erfindungsgemäßen Verfahren kann das reine Aufspaltungsmittel leicht in guter Ausbeute wiedergewonnen werden. Wenn weiterhin eines der beiden Enantiomeren des D,L-(+_)-2-(R10-X1-X2-Phenyl)-glycinserwünscht ist, kann das unerwünschte Enantiomere in der Esterform, welches nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, leicht entweder durch Erhitzen oberhalb seines Schmelzpunktes oder durch Rühren einer basischen Lösung davon in Wasser während einiger Minuten, racemisiert v/erden. So ist durch TJmkristallisation des so erhaltenen D,L-(+_)-Esters von 2-Phenylglycin und durch das wiedergewonnene Aufspaltungsmittel in den erfindungsgemäßen Verfahren möglich, das gewünschte optisch aktive 2-Phenylglycin in hoher Ausbeute wirtschaftlich zu erhalten.
Die diastereoisoneren Bitartrate der Formel IV, welche als Zwischenprodukte in den Verfahren der vorliegenden Erfindung wertvoll sind Und als L-(+)-R-2-(R10-X1-X2-Phenyl)-glycinat-D-(+)-diacylbitartrat, D-(-)-R-2-(R10-X1-X2~Phenyl)-glycinat-D-(+)-diacylbitartrat, L-(+)-R-2-(R1O-X1-X2-Phenyl)-glycinat-L-(-)-diacylbitartrat und D-(-)-R-2-(R10-X1-X2-Phenyl)-glycinat-L-(-)-diacylbitartrat bezeichnet v/erden, worin R niedrig-Alkyl oder Benzyl, R1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, X1 und X2 jeweils Wasserstoff oder Halogen und Acyl gegebenenfalls durch niedrig-Alkyl oder Halogen
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substituiertes Benzoyl bedeuten, sind neu. Wenn eines oder beide von X1 und Xp Halogen bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, insbesondere in 3- und/oder 5-Stellung. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R Methyl oder Äthyl, R1 Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff, X1 und Xp jeweils Wasserstoff und Acyl unsubstituiertes Benzoyl bedeuten und besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R1O sich in 4-Stellung befindet.
Bestimmte der racemischen R-Phenylglycinate, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind neue Verbindungen. Diese haben die Strukturformel
xi
HO \ _j_ / CH-GOOR
X2
HA
sowie deren Additionssalze, worin R niedrig-Alkyl oder Benzyl und X1 und Xp jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten. Wenn eines oder beide von X1 und Xp Halogen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, insbesondere in 3- und/oder 5-Stellung. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel HA sind diejenigen, worin R niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl und X1 und Xp Wasserstoff bedeuten.
Ebenfalls neu sind optisch aktive Verbindungen der Formel II, welche als D-(-)-R^-(R1O-X1-X2-Phenyl)-glycinat und L-(+)-R-2-(R10-X1-X2-Phenyl)-glycinat bezeichnet v/erden und deren Säureadditionssalze, worin R niedrig-Alkyl oder Benzyl, R1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl und Xy. und X^ jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten. Wenn eines oder beide von Xy, und Xp Halogen bedeuten, handelt es sich bevorzugter Weise um Chlor, insbesondere in 3- und/oder 5-Stellung. Bevorzugte optisch aktive Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin R niedrig-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder
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Äthyl, X^, und Xp Wasserstoff und Rx, Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff bedeuten, wobei besonders bevorzugte Verbindungen diejenigen sind, worin R,, O in ^--Stellung sich befindet. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel II sind als Zwischenprodukte in den erfindungsgemäßen Verfahren wertvoll.
Lediglich zur Veranschaulichung wird nun das erfindungsgemäße Gesamtverfahren in Form einer bevorzugten Aufspaltung von racemi— schem (d.h. D,L-(Hh)-) 2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin beschrieben über das entsprechende Äthylglycinat, das Dibenzoylbitartrat und die Hydrochloridsalze des optisch aktiven Glycinats und Glycins.
D,L-(i)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin wird zu D,L-(+)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat verestert, welches entweder mit L-(-)-Dibenzoylweinsäure oder dem D-(+)-Analogon in Äthanol umgesetzt wird und die so erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt, um entweder L- (+)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat oder sein D-(-)-, D-(+)-Analogon (je nachdem) auszufällen.
Nach Abtrennung des L-(^-Äthyl-2-(4~hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrats oder dessen D-(-)-, D-(+)-Analogons wird der verbliebenen wäßrigen Lösung überschüssige L-(-)-Dibenzoyl-.-weinsäure oder ihr D-(+)-Analogon Qe nachdem) Bugegeben, um D-(-)-Äthyl-2-(^-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat oder sein L-(+), D-(+)-Analogon (je nachdem) auszufällen, welches abgetrennt wird.
Das D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat (oder sein L-(+)-, D-(+)-Analogon, je nachdem) und das L-(+)-, L-(-)-Analogon (oder sein D-(-)-, D-(+)-Analogon, je nachdem) v/erden mit v/äßriger Chlorwasserstoff säure, die ein Säureäqui-
£? P^ "t" "T* (^ T") ΤΪ "f"
valent im Überschuß enthält ,^hydrolysiert, um L-(-)-Dibenzoylweinsäure oder ihr D-(+)-Analogon (je nachdem) auszufällen und nachdem die ausgefällte Dibenzoylweinsäure abgetrennt wurde, wird die Lösung erhitzt und verdampft, wobei D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycinhydrochlorid oder sein L-(+)-Analogon (je nachdem) erhalten wird.
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Das gebildete D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycinhydrochlorid oder sein L-(+)-Analogon (je nachdem) wird dann in Wasser gelöst, es wird konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben, um D-(-)-2— (4-Hydroxyphenyl)-glycin oder sein L-( + )-Analogon (je nachdem) auszufällen und das gebildete D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin oder sein L-(+)-Analogon wird abgetrennt.
In der ganzen vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "niedrig-Alkyl" solche Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, welche geradkettig oder verzweigt sein können, wie z.B. - ohne darauf beschränkt zu sein - Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliches. Der Ausdruck "niedrig-Alkanol" bedeutet solche Alkanole bzw. Alkohole, die 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Jod. Es versteht sich, daß wenn X^ und X~ jeweils Halogen sind, sie gleich oder verschieden sein können, und daß R^O, Xy. und Xo in jeder möglichen Stellungskombination auftreten können.
Die Molekülstruktur und die optische Reinheit der Enantiomeren des D,L-(+^)-2-Phenylglycins und der neuen erfindungsgemaßen Verbindungen, erhalten nach den erfindungsgemaßen Verfahren, v/erden aufgrund deren Synthesemethode, einer Untersuchung deren optischen Drehung und in manchen Fällen einer Untersuchung deren NMR—Spektren bestimmt und durch Übereinstimmung zwischen berechneten und gefundenen Werten der Elementaranalysen bestätigt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren v/erden durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
A) D,L-(i)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat
Ohne zu kühlen wurden insgesamt etwa 80 g wasserfreier Chlorwasserstoff schnell in eine Suspension aus 250 g (1,59 Mol) D,L-(+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in 2,5 1 absolutem Äthanol eingelei4 o.
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Die ganze Aminosäure ging während der Zugabe in Lösung. Die Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wurde im Vakuum bei 600C getrocknet. Das rohe Hydrochloridsalz wog 349 g (100 %") „ Dieses Material wurde in 1,2 1 kaltem Wasser gelöst -and es wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben, bis ein pH-Wert von 8,0 erhalten wurde. Die Kristallisation erfolgte sofort und nach dem Abkühlen auf 5°C wurde das Produkt abfiltriert, im Trichter gut abgequetscht und 2 χ mit 50 ml Siswasser gewaschen. ITach dem Trocknen bei 600C während 16 Stunden im Vakuum wog die rohe Base 275,5 g (94,5 #)· F. 155-1580C. Die Base wurde in 1,6 1 siedendem absolutem Äthanol gelöst und unter Verwendung eines Trichters mit Dampfmantel mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Kühlen auf -100C während 2 1/2 Stunden wurde das Produkt abfiltriert und 2 χ mit 30 ml kaltem absolutem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum während 16 Stunde bei 60°C wurden 261,5 g (89,5 #) D,L-(:f)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat erhalten, F. 160-161°C.
B) Aufspaltung von D,L-(±)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat
Ein Gemisch aus 100 g (0,5125 Mol) D,L-(£)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat und 141,6 g (0,3755 Mol) L-(-)-Dibenzoylweincäuremonohydrat in 650 ml absolutem Äthanol ^^Γαrde bei Zimmertemperatur gerührt bis zur vollständigen Auflösung (etitfa 1/2 Stunde). Die » Lösung wurde filtriert und Kolben und Filter wurden mit 80 ml absolutem Äthanol gespült. Dem klaren Filtrat wurden 960 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Spuren L-(+)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat angeimpft und gerührt, bis die Kristallisation gut fortgeschritten \isx. Nach dem Stehenlassen während 1 Stunde bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch über Nacht bei 4°C gekühlt. Das ausgefallene L-(+)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-.)-dibenzoylbitartrat wurde abfiltriert. · Der Filterkuchen wurde gut abgequetscht und dann 2 χ mit 50 ml kaltem 25 #-igem Äthanol (Äthanol-Wasser 1 :3) gewaschen. Das L-(+)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoyltartrat wog nach dem Trocknen bei 600C in Vakuum 122 g (86 #), F. 171-1740C (Zers.), -36° (C = 1 % Methanol). (Dieses Salz kann in reiner Form
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_ AC. _
dadurch erhalten werden, daß es in 14 Volumenteilen siedendem 25 #-igem Äthanol gelöst wird und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Die Ausbeute beträgt 85 %, 51. 180-1810C (Zers.), /α/ψ -52,2° (C = 1 % Methanol).
Das vorstehend erhaltene Filtrat (einschließlich der 2 χ 50 nil tfaschwässer) wurde sofort mit einer Lösung aus 51,8 g (0,1375 Mol) L-(-)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat in 125 ml absolutem Äthanol unter gutem Rühren behandelt und mit einer Spur D-(-)~Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat angeimpft. Nach etwa 15 Minuten trat eine starke Kristallisation ein. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur belassen und dann 2 Stunden bei O0C gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, der Filterkuchen wurde gut abgepresst und dann 3 χ mit 50 ml kaltem 25 zeigern Äthanol gewaschen und 48 Stunden im Vakuum bei 60 C getrocknet, wobei 124 g (87,5 %) D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat erhalten wurden, F. 160-161 C, A7^5 -125,3° (C = 1 % Methanol). Dieses Produkt (40 g) wurde in 480 ml 35 #-igem Äthanol gelöst und durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 24 Stunden auskristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, gut abgequetscht und 2 χ mit 20 ml 25 $-igem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6O0C während 20 Stunden im Vakuum wog das optisch reine D-(-j)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoyltartrat 34-,5 g (Ausbeute 86,4 #), F. 161-163°C (Zers.), /όχ/ψ -131,6° (C = 1 % Methanol).
C) D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycinhydrochlorid
Eine Mischung aus 25 g (0,0452 Mol) D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat, /Ρί/'ψ -131,6° (C = 1 % Methanol) in 190 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit einigen Kristallen von L-(-)-Dibenzcylweinsäuremonohydrat angeimpft. Die Kristallisation war schnell und nach dem Rühren während 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur wurde das ausgefallene L-(~)-Dibenzoylweinsäureiaonohydrat abfiltriert, gut abgequetscht und 3 x mit 15 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden 1 Stunde unter Rückfluß
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erhitzt und dann im Vakuum bei 400C konzentriert. Der weiße kristalline Rückstand wurde bei 6O0C im Vakuum getrocknet, wobei 9,7 g des Produkts erhalten wurden. Dieses wurde in 40 ml Eisessig 20 Minuten bei Zimmertemperatur aufgeschlämmt. Das Produkt wurde abfiltriert, 1 χ mit 5 ml Essigsäure und dann mit einigen ml Äther gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 C im Vakuum über Nacht wogen die weißen D-(-)-2-(4~Hydroxyphenyl)-glycinhydrochloridkristalle 8,7 g (97 #), F. 207-2080G (Zers.), βχ/ψ -110° (C = 1 fS H2O), /&7ψ -15^° /1 # (berechnet als Base) in 1n-Chlorwasserstoffsäure/. Das ausgefallene L-(-)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat wog nach dem Trocknen bei Zimmertemperatur während 2 Tage 16,5 g (97,5 # der Theorie). Es wurde durch Lösen in 2,85 Volumenteilen heißem Chloroform und Abkühlen-lassen dieser Lösung auf Zimmertemperatur umkristallisiert. Nach der Zugabe von 1,35 Volumenteilen Benzol wurde die Mischung über Nacht auf 4° C gekühlt. Die Ausbeute betrug 89 #, F. 89-93°C, βχ/ψ -108° (C = 5 % Äthanol).
D) D-(-)-2-(4-Hydroxypheny1)-glycin
Einer Lösung von 4,07 g (0,02 Mol) D-(-)-2~(4-Hydroxyphenyl)-glycinhydroChlorid {ßxj^ -110° (C = 1 % H5O) in 12 ml Wasser wurden langsam unter leichtem Kühlen 1,2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben. Dem erhaltenen geiatineartigen Niederschlag wurden v/eitere 10 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch wurde auf etwa 450C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 ml Eiswasser gewaschen und bei 800C im Vakuum getrocknet, wobei 2,55 g (76,5 %) D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in Form von weißen Kristallen erhalten wurden, P. 224°C (Zers.), /q/ψ -156,8° (C = 1 % In-HCl).
Durch Befolgen des Vorgehens von Beispiel 1C, jedoch mit L-(+)-Äthy1-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat anstelle von D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat v/ird das L-(+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycinhydrochlorid erhalten, welches anstelle des D-(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycinhydrochlorids in Beispiel 1D zu dem L-(+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-
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glycin führt.
Beim Wiederholen des in Beispiel 1B beschriebenen Vorgehens, jedoch unter Verwendung von 0,5 Mol L-(-)-Dibenzoylweinsäure und 1,0 Mol D,l>O:)-Äthyl-2-(4--hydroxyphenyl)-glycinat fiel selbst beim Animpfen kein kristallines Material aus.
Bei Wiederholung des in Beispiel 1B beschriebenen Vorgehens, jedoch unter Verwendung von 48,1 g (0,128 Hol) L-(-)-Dibenzoylweinsäure und 25,0 g (0,128 Mol) D,L-(+_)-Äthyl-2-(^-hydroxyphenyl)-glycinat wurde in quantitativer Ausbeute (73»0 g) kristallines D,L-(+)-Äthyl-2~(4- hydroxyphenyl )-glycinat-L-(-)~dibenzoyltartrat erhalten, i1. 162-1630C, /cf/ψ -77,1° (G = 1 °/o Methanol).
Beispiel 2
Nach dem Vorgehen von Beispiel 1B, gedoch unter Verwendung von D-(+)-Dibenzoylweinsäure,wurde D-(-)-Äthyl-2-(4— hydroxyphenyl)-glycinat-D-(+)-dibenzoyltartrat (Ausbeute 88 °/S) erhalten, F. 180-180,5°C (Zers.) (25 % Äthanol), /ά/ψ +29,4° (C = 1 % Methanol).
Durch Verwendung von D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-D-(+)-dibenzoyltartrat anstelle von D-(-)-Äthyl-2-(4—hydroxyphenyl)-glycinat-Ir(-)-dibenzoyltartrat in Beispiel 1C wird D-(-)-2-(4~Hydroxyphenyl)-glycinhydrochlorid erhalten, welches nach dem Vorgehen von Beispiel 1D in D-(-)-(4~Hydroxyphenyl)-glycin umgewandelt wird.
Ilach dem Vorgehen von Beispiel 1B v:ird ausgehend vom Piltrat, aus welchem das D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-D-(+)-dibenzoylbitartrat abgetrennt wurde L-(+)-Äthyl-2-(4—hydroxyphenyl)-glycin-D-(+)-dibenzoylbitartrat erhalten, welches anstelle von D-(-)-Äthyl-2-(4-hydrox^rphenyl)-glycinat-L-(-) -dibenzoylbit artrat in Beispiel 1C L-(+)-2-(4-Eydroxyphenyl)-glycinhydrochlorid liefert, welches wie vorstehend beschrieben, in das L-(+)-2-(4-Hydr oxyphenyl) -glycin umgewandelt v/ird.
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Racemisierung von D-(-)-Äthyl-2-(4~hydroxyphenyl)-glycinat
18,5 g D-(-)-Äthyl-2-(4~hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat in 60 ml Wasser wurden mit 5,2 ml Ammoniumhydroxid in 10 ml Wasser behandelt (die Ausfällung des freien Glycinats erfolgte sofort) und es wurde 5 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet, xvobei 5,0 g (80 C,'S) D-(-)-Äthyl-2-(4—hydroxyphenyl)-glycinat erhalten wurden, Έ. 129-130°C. Ά/ψ -109,2° (C = 1 % HCl). Dieses D-(-)-Äthyl-2-(^--hydroxyphenyl )-glycinat wurde auf etwa 146 C erhitzt, abgekühlt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei D,L-(+)-Äthyl-2-(4—hydroxyphenyl)-glycinat vom F. 157-159°C erhalten v/urde*
Alternativ wurde einer Lösung von D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)· glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat in Wasser, welches Äther enthielt (um die Ausfällung des gebildeten Glycinats zu unterbinden) eine Natriumbicarbonatlösung zugegeben, bis die Lösung basisch v/ar. Nach einer Stunde wurde der Äther im Vakuum verdampft und das D,L-Äthyl-2-(^--hydroxyphenyl)-glycinat vom J1. 160-1610C fiel sofort aus.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    \\ 1. Diastereoisomeres R-2-(R.O-X^-Xp-Phenyl)-glycinatdiacylbitartrat der Formel IV
    Λ COO
    ,1^; CHO-Acyl
    V.' - I
    j> _ . CHO-Axyl ·
    ViV ^ COOH-
    i% *"'. TV
    , worin R niedrig-Alkyl oder Benzyl ,bedeutet; Rx, Wasserstoff oder
    Λ niedrig-Alkyl bedeutet; Xx, und X0 jeweils Wasserstoff oder Halogen
    ^1, bedeuten; und Acyl gegebenenfalls durch niedrig-Alkyl oder Halogen substituiertes Benzoyl bedeutet.
    j, jp, 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Acyl unsubstituiertes Benzoyl ist.
    5. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ,y und Xp jeweils Wasserstoff oder Chlor sind.
    4-, Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß und Xp jeweils Wasserstoff sind.
    'fe 5. Verbindung gemäß Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß -"* ■ Wasserstoff oder Methyl ist. . .
    , , 6. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
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    •sich in 4-Stellung befindet.
    7. Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Wasserstoff bedeutet,
    8. IJ-(+)-lthyl-2-(4-hydrox3φhenyl)~glycinat-D-(+)-dibenzoylbitartrat.
    9. D-(-)-lthyl-2-(4-hydroxyphenyl)~glycinat-D-(+)-dibenzoylbitartrat.
    10. L-(+)-lthyl-2-(^hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat.
    11. D-(-)-lthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat-L-(-)-dibenzoylbitartrat.
    12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches .!^-(R^O-X^-Xg-Phenyl^glycinat der Formel II
    CH-CuOR
    mit einer optisch aktiven Diacylweinsäure in einem Molverhältnis der Säure zum Glycinat von größer als 0,5 bis weniger als 1 umsetzt.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt v/ird, in welchem alle -Materialien relativ löslich sind, welches Medium dann in eines überführt wird, in welchem eines der beiden möglichen
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    Diastereoisomeren bevorzugt unlöslich ist und ausfällt.
    14-, Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol Glycinat 0,7 bis 0,8 Mol Diacyl weinsäure zur Anwendung gelangen.
    15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 13 oder 14-, dadurch gekennzeichnet, daß das "lösliche" Medium ein niedriges Alkanol, ein Keton, ein Alkoxyalkanol oder eine organische Carbonsäure ist.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das "lösliche" Medium Methanol, Äthanol, Aceton, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol oder Essigsäure ist.
    17· Verfahren gemäß einem der Ansprüche I3 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das "unlösliche" Medium eine Mischung aus dem verwendeten "löslichen" Medium und einem anderen Lösungsmittel, in welchem eines der Diastereoisomeren unlöslich ist, darstellt.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das andere Lösungsmittel Wasser öder Hexan ist.
    19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Äthanol durchgeführt wird und das eine Diastereoiso— mere durch Zugabe von Wasser zu der Reaktionslösung ausgefällt wird.
    20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung mit einer Wassermenge verdünnt wird, so daß das Verhältnis von Wasser zu Lösungsmittel sich zu etwa 1,32 ergibt. «#
    21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive Glycinatisomere, welches nicht als das Diastereoisomere ausfällt, dadurch gewonnen wird, daß man der Lösung mehr von der ursprünglich verwendeten Diacylweinsäure zusetzt, so daß man das verbliebene Glycinat in sein
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    unlösliches Bitartrat überführt.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß soviel Diacylweinsäure zugegeben wird, um eine insgesamt zugegebene Menge von 1 Mol Diacylweinsäure pro Mol Gesamtglycinat zu ergeben.
    23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das racemische R-2-(R/jO-X/1-Xp-Phenyl)~glycinät der Formel II dur^h Veresterung des entsprechenden D Xp-Phenyl)-glycins der Formel I
    R1O
    .CH-COOH
    NHo
    hergestellt wird.
    24. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven R-2-Xp-Phenyl)-glycinats der Formel II
    X-,
    CH-COOR !
    NH2
    II
    v/orin R niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet; R^, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet; und X^ und Xp ,jeweils V/asserstoff oder Halogen bedeuten; oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diastereoisomeres R^-CR^O-X^-Xp-Phenyl)-glycinatdiacylbitartrat iremäß einen der Ansprüche 1 bis 11
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    oder hergestellt gemäß einem der Ansprüche 12 bis 23 mit einer starken Säure hydrolysiert, wobei das Saureadditionssalζ erhalten wird und gewünsentenfalls das Säureadditonssalζ mit einer Base umsetzt, wobei die optisch aktive freie Base R-2-(R^0-Xx,-X2-Phenyl)-glycinat erhalten wird.
    25· Verfahren gemäß Anspruch 24-, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure und die Base Ammonium^ Natrium-oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat ist.
    26. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-(R^O-Xx,-Xp-Phenyl)-glycins der Formel I
    -CH-COOH
    R1O
    7 V
    X2
    worin R^ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet und X^ und X2 jeweils V/asserstoff oder Halogen bedeuten oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives R-2-(R^0-Xy,-X2~I)henyl)-glycinat oder ein Säureadditicnssalz davon, hergestellt gemäß den Ansprüchen 2A- oder 25, verseift und ^ewünschtenfalls das Säureadditionssalz, falls dieses gebildet wird, mit einer Base behandelt.
    27. Verfahren genäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung durch Hydrolyse des optisch aktiven Glycinats oder seines Säureadditionssalzes mit einer starken Säure erfolgt.
    28.. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,Schwefel-
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    säure, Amidoschwefelsäure, Metliansulfonsaure oder p-Toluolsulfonsäure und die Base Ammonium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat ist.
    29. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung durch Hydrogenolyse des optisch aktiven Glycinats, worin R Benzyl bedeutet oder dessen Säureadditionssalzes erfolgt.
    30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladium- auf Holzkohle-Katalysators durchgeführt wird.
    Racemisches R-2-(4~Hydroxy-X^-X2~phenyl)-glycinat der Formel II
    CH-COOR I
    NH2
    II
    worin R^O 4-Hydroxy, R niedrig-Alkyl oder Benzyl und X^ und Xp ,jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten oder ein Säureadditionssalz davon.
    32. Verbindung gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß X* und X2 ,ieweils V/ass er stoff oder Chlor bedeuten.
    33. Verbindung r:eraäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß X,. und ΧΛ ieweil> V/asserstoff bedeuten.
    34. Verbindung gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß R niedrig-Alkyl bedeutet.
    35. D,L-(+>)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat.
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    36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 31? dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende racemische 2-(4-Hydroxy-Xyj-X2-phenyl)-glycin mit einem Alkohol der Formel ROH verestert, um das racemische R-2-(4--Hydroxy-X^-X2-phenyl)-glycinat zu erhalten.
    37. Verfahren gemäß Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet, daß das racemische Glycin in den Alkohol ROH in Gegenwart einer Säure unter Rückfluß erhitzt wird.
    38. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycin mit dem Alkohol ROH in Gegenwart eines Kondensationsmittels behandelt wird.
    39. Optisch aktives R-2-(R.0-X.-Xo-Phenyl)-glycinat der Formel II
    CH-COOR I
    NH2
    II
    worin R niedrig-Alkyl oder Benzyl; R^ Wasserstoff oder niedrig Alkyl und X^ und J^ jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten oder ein Säureadditionssalz davon.
    40. Verbindung gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß Hy, und Xp jeweils Wasserstoff oder Chlor bedeuten.
    41. Verbindung gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß und Xg jeweils Wasserstoff bedeuten.
    42. Verbindung gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
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    43. Verbindung gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R^ in ^Stellung anwesend ist. .
    44. Verbindung gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Wasserstoff bedeutet.
    45. Verbindung gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R niedrig-Alkyl bedeutet.
    46. D-(-)-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat.
    47. L-(+)-lthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinat.
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