DE1272929B - - Google Patents

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DE1272929B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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  • Furan Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. α.:
C07d
Deutsche Kl.: A61k
DEUTSCHES 4Vm& PATENTAMT
12q-24
WJK& Nummer: 12 q - 6/04
Aktenzeichen: 30 h-2/36
AUSLEGESCHRIFT Anmeldetag: 1272929
Auslegetag: P 12 72 929.2-42 (F 46263)
1 272 929 5. Juni 1965
18. Juli 1968
Die Herstellung von halogensubstituierten N-Furfuryl-3-sulfamylanthranilsäuren ist aus den deutschen Patentschriften 1 122 541 und 1 174 797 und der französischen Patentschrift 1 396 621 bekannt. Diese Verbindungen haben sich als Diuretika und Saluretika erwiesen. Nach den genannten Patentschriften werden die betreffenden Verbindungen durch Umsetzung von 4,6-Dihalogen-3-sulfamylbenzoesäuren oder deren Estern mit Furfurylamin bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls nachfolgende Verseifung der Estergruppe erhalten.
Diese Verfahren besitzen folgende Nachteile: Das Verfahren der deutschen Patentschrift 1 122 541 muß bei relativ hohen Temperaturen durchgeführt werden, wodurch Nebenreaktionen und Verharzungen auftreten, die die Ausbeuten verringern. Das Verfahren der deutschen Patentschrift 1174 797, bei welchem diese Nachteile vermieden werden, erfordert aber eine weitere Reaktionsstufe, da zunächst die als Ausgangsverbindungen verwendeten 4,6-Dihalogen-3-sulfamylbenzoesäureester hergestellt und anschließend an die Umsetzung mit Furfurylamin die Estergruppe wieder abgespalten werden muß. Die Ausbeuten bei den Verfahren dieser beiden Patentschriften liegen nicht besonders hoch. Das Verfahren der französischen Patentschrift 1 396 621 führt zwar zu guten Ausbeuten ; ein Nachteil dieses Verfahrens ist jedoch, daß die als Ausgangsstoffe verwendeten o-Fluorbenzoesäuren bzw. ihrer Derivate in mehrstufigen Verfahren, ausgehend von der entsprechenden Anthranilsäure über das entsprechende Diazoniumsalz, hergestellt werden müssen.
Für alle drei bekannten Verfahren ist die Herstellung von Furfurylamin, ausgehend von Furfurol, erforderlich.
Es wurde nun gefunden, daß man N-Furfuryl-3-sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel
Hai
H2NQ
NH-CH2
COOH
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in vorteilhafter Weise dadurch erhält, wenn man Verbindüngen der allgemeinen Formel
NH,
Ac-HNQ2S-Wy-CO-R
in der Ac einen gegebenenfalls durch Fluor- oder Verfahren zur Herstellung
vonN-Furfuryl-3-sulfamylanthranilsäuren
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
6000 Frankfurt
Als Erfinder benannt:
Dr. Karl Sturm, 6000 Frankfurt-Unterliederbach; Dr. Walter Siedel,
Wilhelm Scheurich, 6232 Bad Soden
Chloratome, Methoxy- oder Phenoxyrest substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R die Hydroxygruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzylrest substituierte Aminogruppe bedeutet und Hai die obige Bedeutung besitzt, mit Furfurol im Überschuß bei 60 bis 1000C kondensiert, die erhaltenen N-Furfurylidenamine in Gegenwart von Raney-Nickel in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff katalytisch hydriert und die erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel
Ac-HNO2S
NH-CH2-CO-R
in der Ac, R und Hal die obige Bedeutung besitzen, anschließend in an sich bekannter Weise im alkalischen Medium hydrolysiert.
Es ist zwar bekannt, Furfurol mit verschiedenen Aminoverbindungen unter Bildung von Schiffschen Basen zu kondensieren (vgl. Dunlop—Peters, The Furans [1953], S. 351 bis 362), jedoch war der glatte Reaktionsverlauf in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens keineswegs vorauszusehen, da bisher keine Schiffschen Basen von Sulfamylanthranilsäuren bekannt sind, so daß mit Schwierigkeiten bei der Kondensation gerechnet werden mußte, sei es,
809 570/581
daß die durch den stark elektronenanziehenden Effekt von Sulfamyl- und Carboxylgruppe in der Basizität stark abgeschwächte Aminogruppe überhaupt nicht mehr reagieren würde, sei es, daß die Kondensation nur unter Beteiligung der o-ständigen Carboxylgruppe g erfolgen sollte. So ist es beispielsweise aus Australian Journal of Chemistry, Bd. 16, S. 732 (1963), bekannt, daß Cyclohexanon mit Anthranilsäure in der Weise reagiert, daß sich die Aminogruppe an die C-O-Doppelbindung des Ketons unter Bildung der ent- [0 sprechenden Hydroxyaminoverbindung addiert und dieses Zwischenprodukt beim Erwärmen unter Wasserabspaltung zum entsprechenden Oxazolidonderivat cyclisiert.
Ebensowenig konnte nach dem Stand der Technik das Verhalten der erfindungsgemäß dargestellten Schiffschen Basen bei der in zweiter Stufe erfolgenden Hydrierung vorausgesagt werden. Aus der USA.-Patentschrift 2 175 585 ist bekannt, Furfurylamine durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Furfuralverbindungen herzustellen, wobei ausdrücklich erwähnt wird, daß Platin oder andere Edelmetallkatalysatoren hierfür mit guten Ergebnissen verwendet werden können, daß jedoch aus wirtschaftlichen Gründen Nickelkatalysatoren vorgezogen würden. Platin und Edelmetallkatalysatoren können jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht verwendet werden, während überraschenderweise Nickelkatalysatoren geeignet sind. Es war nicht vorauszusehen, daß die weiteren Substituenten des Phenylringes bei den N-Furfuryl-3-sulfamylanthranilsäuren zu ganz anderen Stabilitätsverhältnissen im Molekül führen als sie in den aus der USA.-Patentschrift 2175 585 bekannten Furfurylaminen vorliegen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bisher bekannten Verfahren große Vorteile auf. Einmal besteht der Vorteil gegenüber den Verfahren der deutschen Patentschriften 1122 541 und 1 174 797 sowie der französischen Patentschrift 1 396 621 darin, daß der Furfurylrest mittels Furfurol durch Kondensation mit einem entsprechenden Anthranilsäurederivat eingeführt wird, während bei dem bekannten Verfahren hierfür Furfurylamin verwendet wird. Furfurol ist jedoch wesentlich leichter zugänglich als Furfurylamin und weist außerdem den Vorteil auf, daß der Überschuß des eingesetzten Furfurols zu 95% zurückgewonnen wird, während bei Furfurylamin der Überschuß höchstens zu 30 bis 40% wiedergewonnen werden kann, da Verharzung des Furfurylamins eintritt. Zum anderen besteht der Vorteil der Verwendung von Furfurol gegenüber Furfurylamin darin, daß eine Reaktionsstufe weniger erforderlich ist, denn Furfurylamin wird aus Furfurol hergestellt. Gegenüber dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 122 541 ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhafter, da die Verharzungen und Nebenreaktionen vermieden werden, wodurch die Ausbeuten wesentlich gesteigert werden.
Gegenüber dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1174 797 sind ebenfalls die Ausbeuten günstiger. Weiterhin wurden zusätzlich — abgesehen von der Verwendung von Furfurol an Stelle von Furfurylamin — Reaktionsstufen eingespart, da die Veresterung der Carboxylgruppe nicht erforderlich ist, da bei Verwendung von Ausgangsstoffen mit freier 1-Carboxylgruppe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die einzelnen Stufen ebenso glatt verlaufen wie bei Ausgangsstoffen mit veresterter Carboxylgruppe.
Auch gegenüber dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 396 621 weist das erfindungsgemäße Verfahren Vorteile auf. Es erübrigt sich die Herstellung der 6-Fluorbenzoesäurederivate, wobei die Einführung des Fluoratoms in mehreren Reaktionsstufen, ausgehend von der 6-Aminobenzoesäure, vermieden wird, da bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von den entsprechenden 6-Aminobenzoesäuren direkt ausgegangen wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem die zweite und dritte Reaktionsstufe in einem Gang, ohne Isolierung des Zwischenproduktes, durchgeführt werden kann, lassen sich nach Beispiel 1 in erster Stufe 94,5% der Theorie und in der zweiten und dritten Reaktionsstufe gemeinsam 96,25% der Theorie erhalten, so daß eine Gesamtausbeute von etwa 91% erhalten wird. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß bei den Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens mehrere Reaktionsstufen gegenüber dem Verfahren der französischen Patentschrift 1396 621 eingespart werden, ist das erfindungsgemäße Verfahren, das mit etwa gleichen Ausbeuten verläuft, wesentlich vorteilhafter.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Acylsulfamylverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, aus der deutschen Patentschrift 1122 541 bekannten 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoesäuren in üblicher Weise durch Umsetzung mit überschüssigem Carbonsäureanhydrid in Pyridin bei 1000C oder mit überschüssigem Carbonsäurechlorid in wäßriger Natronlauge bei Raumtemperatur und anschließende überführung der gebildeten Ν,Ν'-Diacylverbindungen durch Erwärmung mit überschüssiger wäßriger Natron- oder Kalilauge auf dem Dampfbad unter Abspaltung des an der 6ständigen Aminogruppe befindlichen Acylreste erhalten werden. Nachfolgend kann die Carboxylgruppe in üblicher Weise verestert oder amidiert werden.
Die Ausgangsstoffe können ferner in üblicher Weise aus den bekannten 3-Sulfamyl-4-halogen-6-benzylaminobenzoesäuren bzw. deren Estern und Amiden durch selektive Acylierung mittels eines geringen molaren Überschusses, eines entsprechenden Carbonsäureanhydrids oder Carbonsäurechlorids bei 1000C in Pyridin an der Sulfonamidgruppe und nachfolgende Abspaltung der Benzylgruppe durch Hydrierung mittels Palladiumkatalysator erhalten werden.
Vorzugsweise werden als Ausgangsstoffe die betreffenden Acylsulfamylverbindungen verwendet, die eine freie Carboxylgruppe besitzen, insbesondere die einfach herzustellenden und gut kristallisierenden Acetyl- und Propionylderivate, beispielsweise 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure, 3-Propionylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure und die entsprechenden 4-Bromverbindungen. Ferner eignen sich als Ausgangsstoffe 3-Trifluoracetyl-, 3-Methoxyacetyl-, 3-n-Butyryl-, 3-Isovaleryl-, 3-Decanoyl-, 3-Stearyl-, S-Cyclohexanoyl-, 3-Phenoxyacetyl-, 3-Phenylacetyl-, 3-Benzyloxycarbonyl-, 3-Benzoyl-, 3-p-Methoxybenzoyl-, 3-p-Chlorbenzoyl-, 3-a-Naphthoylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure sowie die entsprechenden 4-Bromverbindungen und Amide, Äthylamide, Dimethylamide, Anilide, Benzylamide, Methylester und Butylester der genannten Carbonsäuren.
In erster Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhafterweise bei einer Reaktionstemperatur von 7O0C gearbeitet und das gebildete Wasser bei gelindem Vakuum azeotrop mit Furfurol abgezogen. Bei dieser Temperatur ist, unabhängig davon, ob die
Carboxylgruppe frei, verestert oder amidiert vorliegt und auch weitgehend unabhängig von der Natur des Acylrestes, die Kondensation nach etwa einer Stunde beendet. Eine Erhöhung der Reaktionstemperatur über 700C ist möglich, führt jedoch zu zunehmender Verfärbung und bringt keinen Vorteil. Aus dem Reaktionsgemisch kristallisieren die Schiffschen Basen beim Abkühlen teilweise direkt und in sehr reiner Form aus. Durch die Zugabe von Petroläther kann die Fällung vervollständigt werden. Die Rohausbeuten liegen im Mittel bei 85% der Theorie. Eine Reinigung ist im allgemeinen überflüssig; vorteilhafterweise wird eine solche gegebenenfalls durch Umkristallisation des Produktes aus Tetrahydrofuran—Petroläther oder Nitromethan vorgenommen.
In der zweiten Verfahrensstufe werden die erhaltenen Schiffschen Basen in einem indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Raney-Nickel zu den entsprechenden sekundären Aminen hydriert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran. Man arbeitet bei Raumtemperatur und vorteilhafterweise bei einem geringen Wasserstoffdruck von maximal einem atü und bricht die Hydrierung nach Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff ab. Zur Isolierung des Hy- drierungsproduktes wird nach der Abtrennung des Katalysators die Lösung vorteilhafterweise ganz eingedampft und der Rückstand aus Äthanol—Wasser oder Nitromethan umkristallisiert.
Die in der dritten Verfahrensstufe durchzuführende alkalische Verseifung wird vorteilhafterweise mit starken Basen, wie Alkalihydroxyden, wie üblich, durchgeführt. Beispielsweise erwärmt man die betreffenden Acylderivate mit 4 bis 6 Äquivalenten 1- bis 5normaler wäßriger Natron- oder Kalilauge 2 bis 3 Stunden auf dem Dampfbad oder unter Rückfluß. Unter diesen Bedingungen bleiben sowohl das Halogenatom in 4-Stellung als auch der Furfurylrest intakt. Die Acylverbindungen mit einer freien Carboxylgruppe in der 1-Stellung, können in wäßrigem Medium verseift werden, ebenso die entsprechenden Ester. Falls ein entsprechendes Amid vorliegt, ist der Zusatz eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, Glykoldimethyläther oder Dioxan, erforderlich. Durch Einstellung der Reaktionslösung auf einen pH-Wert von 2 mit einer Mineralsäure, vorteilhafterweise Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 200C werden die Verfahrensprodukte in allen Fällen sofort und praktisch quantitativ in kristalliner Form abgeschieden und können durch Umkristallisation aus Äthanol, Äthanol—Wasser oder Nitromethan gereinigt werden.
Beispiel 1
B-SulfamyM-chlor-ö-furfurylaminobenzoesäure
55
In 120 ecm frisch destilliertes Furfurol werden bei Raumtemperatur 29,3 g 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure (0,1 Mol) unter Rühren eingetragen, und die Suspension wird innerhalb einer halben Stunde unter weiterem Rühren auf eine Innentemperatur von 700C aufgeheizt. Dann wird bei einer Innentemperatur von 70 bis 75° C unter einem Vakuum von 10 bis 20 Torr das gebildete Wasser azeotrop mit Furfurol abgezogen. Die Reaktion ist beendet, sobald sich eine Probe des Destillats beim Verdünnen mit Tetrachlorkohlenstoff nicht mehr trübt (1,5 bis 2 Stunden). Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird hierauf mit 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff versetzt worauf die 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylidenaminobenzoesäure über Nacht bei 00C auskristallisiert. Die Verbindung wird mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die Rohausbeute (lufttrocken) beträgt 33,Og. Eine aus Nitromethan umkristallisierte Probe der Verbindung besitzt einen Zersetzungspunkt von 2900C (schnell erhitzt).
18,6 g der erhaltenen rohen 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylidenaminobenzoesäure (0,05 Mol) werden in 0,351 Dioxan suspendiert und in der Schüttelente bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme von 1,2 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abgetrennt und das Dioxan im Vakuum abgezogen. Der amorphe Eindampfrückstand wird dann in 100 ecm Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, hierauf mit dem doppelten Volumen Wasser versetzt und über Nacht bei 00C kristallisieren gelassen. Nach dem Waschen mit 30prozentigem Äthanol wird die erhaltene 3-Acetylsulfamyl -A- chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure auf dem Dampfbad getrocknet. (Zersetzungspunkt 2410C). Die Ausbeute beträgt 14,4 g.
13,1 g der S-Acetylsulfamyl^-chlor-o-furfurylaminobenzoesäure (0,035 Mol) werden dann in 100 ecm 2n-Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf wird die Mischung auf 100C abgekühlt und die Lösung durch Eintropfen von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und nach kurzem Stehen in Eiswasser die gebildete kristalline Fällung abgesaugt. Das kristalline Produkt wird mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet! Die Rohausbeute an 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure vom Zersetzungspunkt 200 bis 2020C beträgt 10,4 g. Nach der Umkristallisation aus Äthanol—Wasser (1:1) zersetzt sich die Verbindung bei 206° C.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung von 100 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor-6-aminobenzoesäure, 200 ecm Pyridin und 105 g Acetanhydrid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man destilliert dann 100 ecm Pyridin ab, rührt das Gemisch in 1 1 2n-Salzsäure ein und reinigt die ausgefällte 3 - Acetylsulfamyl - 4 - chlor - 6 - acetylaminobenzoesäure durch Umkristallisation aus Äthanol— Wasser (1:1). Die Ausbeute beträgt 120 g, die Verbindung schmilzt bei 23O0C.
100 g der erhaltenen Diacetylverbindung werden in 0,6 I 2n-Tvr..tronlauge 1 Minute zum Sieden erhitzt. Dann wird das Ganze auf Raumtemperatur abgekühlt, die Lösung mit halbkonzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und nach halbstündigem Kühlen in Eiswasser die hierbei kristallin abgeschiedene S-AcetylsulfamyM-chlor-o-aminobenzoesäure abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol—Wasser (1:1) werden 75 g der Verbindung vom Zersetzungspunkt 2620C erhalten.
Beispiel 2
S-SuifamyM-chlor-o-furfurylaminobenzoesäure
Analog Beispiel 1 werden 29,2 g 3-Acetylsulfamyl-4 - chlor - 6 - aminobenzoesäureamid (0,1 Mol) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 18,6 g (0,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes
(Zersetzungspunkt > 250' C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Nach der Umkristallisation aus Nitromethan werden 14,8 g 3-Acetylsulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäureamid vom Zersetzungspunkt 2300C erhalten. Die Verbindung wird dann nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode unter gleichzeitiger Verseifung sowohl der Carbonamid- als auch der Acetylgruppe in die 3-Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure übergeführt. Es werden 10,1 g der Verbindung vom Zersetzungspunkt 2060C erhalten.
B e i s ρ i e I 3
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure
Gemäß Beispiel 1 werden 30,8 g 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethylester (0,1 Mol) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 19,3 g (0,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt 258° C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Der erhaltene 3 - Acetylsulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäuremethylester wird aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert (F. 185 bis 186° C). Die Ausbeute beträgt 14,0 g, dann wird der Ester analog Beispiel 1 mit Natronlauge zur 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure verseift. Es werden 9,5 g der Verbindung vom Zersetzungspunkt 2060C erhalten.
Beispiel 4
3-Sulfamyl-4-ch!or-6-furfurylaminobenzoesäure
Analog Beispiel 1 .werden 36,5 g 3-Benzoylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure (0,1 Mol) (die' durch Benzoylierung von 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzyl-aminobenzoesäure und anschließende Hydrierung hergestellt worden ist) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 22,2 g (10,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt 236° C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene 3-Benzoylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure wird aus Äthanol—Wasser (2:1) und nachfolgend aus Nitromethan umkristallisiert (Zersetzungspunkt 210°C). Die Ausbeute beträgt 18,6 g. Dann wird diese Verbindung analog Beispiel 1 mit Natronlauge zur 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure verseift. Es werden 9,8 g der Verbindung vom Zersetzungspunkt 2060C erhalten.
Beispiel 5
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure
Analog Beispiel 1 werden 37,9 g 3-Phenacetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure (0,1 Mol) (die durch Phenacetylierung von 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure und anschließende Abspaltung des Benzylrestes durch Hydrierung hergestellt worden ist) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 22,9 g (0,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt 168' C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene ß-PhenacetylsulfamyM-chlor-o-furfurylaminobenzoesäure wird aus Nitromethan umkristallisiert (Zersetzungspunkt 209' C). Die Ausbeute beträgt Ί 9,6 g. Dann wird diese Verbindung analog Beispiel 1 mit Natronlauge zur 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure verseift. Die Ausbeute an dieser Verbindung vom Zersetzungspunkt 2060C beträgt 10 g.
B e i s ρ ie I 6 3-Sulfamyl-4~brom-6-furfurylaminobenzoesäure
Analog Beispiel 1 werden 33,8 g (0,1 Mol) 3-Acetylsulfamyl-4-brom-6-aminobenzoesäure (die durch Acetylierung von 3-Sulfamyl-4-brom-6-benzyl-aminobenzoesäure und anschließende Abspaltung des Benzylrestes durch Hydrierung hergestellt worden ist) mit 120 ecm Furfuryl kondensiert und anschließend 20,8 g (0.05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt 2760C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene S-AcetylsulfamyM-brom-o-furfurylaminobenzoesäure wird aus Äthanol—Wasser (2:1) umkristallisiert (Zersetzungspunkt 2030C). Die Ausbeute beträgt V\l g. Dann wird die Verbindung analog Beispiel 1 mit Natronlauge verseift. Die Rohausbeute an 3-Sulfamyl-4-brom-6-furfurylaminobenzoesäure vom Zersetzungspunkt 213 bis 214° C beträgt 12,4 g. Nach der Umkristallisation aus Äthanol zersetzt sich die Verbindung bei 216C C.
Beispiel 7
In 150 ecm frisch destilliertes Furfurol werden bei Raumtemperatur 30,0 g 3 - Acetylsulfamyl - 4 - chlor-6-aminobenzoesäure (0,1 Mol) unter Rühren eingetragen. Dann wird die Suspension innerhalb einer viertel Stunde unter weiterem Rühren auf 90 bis 1000C erwärmt. Bei einer Innentemperatur von 100" C bei einem Vakuum von 50 bis 70 Torr wird das gebildete Wasser azeotrop mit Furfurol abgezogen. Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar daran, daß sich eine Probe des Destillats beim Verdünnen mit Tetrachlorkohlenstoff nicht mehr trübt, wird so lange weiter Furfurol abgezogen, bis der Kolbeninhalt zu kristallisieren beginnt. Man läßt erkalten, rührt den Kristallbrei mit wenig Tetrachlorkohlenstoff an, saugt ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 32,0 g. Das Filtrat wird nunmehr bis fast zur Trockene eingedampft. Man erhält nochmals 4,0 g des Reaktionsproduktes, das zuerst amorph ist, nach einiger Zeit jedoch kristallisiert. Die Gesamtausbeute an Reaktionsprodukt beträgt 36,0 g (= 94,5%).
(Aus dem bei der Herstellung der Schiffschen Base als Destillat abgezogenen Furfurol werden durch erneute Destillation 136,0 g zurückgewonnen, entsprechend etwa 95% des nicht umgesetzten Furfurols.)
36,0 g der erhaltenen 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylidenaminobenzoesäure werden in 0,5 1 Dioxan suspendiert und bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme von 2,1 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abgetrennt und das Dioxan im Vakuum vollständig abgezogen. Der amorphe Eindampfrückstand wird dann in 200 ecm 15prozentiger Natronlauge unter Rühren 2V2 Stunden auf dem Dampfbad verseift. Hierauf wird die alkalische Lösung mit Aktivkohle geklärt, heiß filtriert und nach Abkühlen auf 0°C mit lOprozentiger Salzsäure bei dieser Temperatur gefällt. Dabei wird auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die kristalline Fällung von 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und über
Phosphorpentoxid getrocknet. Die Ausbeute beträgt 30,8 g (= 96,25%). Der Zersetzungspunkt der Substanz liegt bei 2090C.
Die Ausbeute über alle Stufen der Synthese beträgt etwa 91,0%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl-3-sulfamyIanthranilsäuren der allgemeinen Formel
    H2NO2S
    NH-
    -CH2-\q/
    COOH
    '5
    in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    Hai
    Ac-HNO7S
    in der Ac einen gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, Methoxy- oder Phenoxyreste substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R die Hydroxygruppe, eine
    10
    niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzylrest substituierte Aminogruppe bedeutet und Hal die obige Bedeutung besitzt, mit Furfurol im Überschuß bei 60 bis 10O0C kondensiert, die erhaltenen N-Furfurylidenamine in Gegenwart von Raney-Nickel in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme eines Mol-Äquivalentes Wasserstoff katalytisch hydriert und die erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel
    NH-CH2H0/
    CO-R
    in der Ac, R und Hal die obige Bedeutung besitzen, anschließend in an sich bekannter Weise im alkalischen Medium hydrolysiert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 174 797;
    USA.-Patentschrift Nr. 2 175 585;
    französische Patentschrift Nr. 1 396 621;
    Dunlop — Peters, The Furans (1953), S. 351 bis 362.
DE19651272929D 1965-06-05 1965-06-05 Pending DE1272929B (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0046263 1965-06-05
DEF0047271 1965-09-24
DEF0047647 1965-11-11
DEF0047648 1965-11-11
DEF0049102 1966-05-04

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US2175585A (en) * 1936-04-14 1939-10-10 Adkins Homer Preparation of furfurylamines
DE1174797B (de) * 1962-10-16 1964-07-30 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren
FR1396621A (fr) * 1963-04-13 1965-04-23 Hoechst Ag Procédé de préparation d'acides sulfamyl-anthraniliques

Patent Citations (3)

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