DE1300569B

DE1300569B -

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Publication number: DE1300569B
Application number: DE19651300569D
Authority: DE
Priority date: 1965-06-05
Filing date: 1965-11-11
Publication date: 1969-08-07
Also published as: DE1277860B; DK123406B; DE1302132B; DE1281449B; CH459254A; CH444880A; SE322787B; DE1272929B; FR1489135A; SE332995B; BE682141A

Description

in der Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, das io in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen gemäß Patent 1 272 929 und Zusatzpatent 1 281 449

wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen auch dadurch erhält, daß man als Ausgangsstoffe NH₂ 3-Acylsuifamylverbindungen der allgemeinen Formel

g
der allgemeinen Formel

Ac —HNO, S

CO-R

Hai >. NH,

Ac-HNO₁S

CO-R

in der Ac einen gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, Methoxy- oder Phenoxyreste substi-

tuierten aliphatischen, araliphatischen oder aroma- verwendet, in der Ac einen heterocyclischen 5- oder tischen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoff- 6gliedrigen Carbonsäurerest, der gegebenenfalls einen atomen bedeutet, R die Hydroxygruppe, eine nieder- anellierten Benzolring enthalten kann, bedeutet und molekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, während ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, 25 R im Falle des Verfahrens gemäß Patent 1 272 929 den Phenyl- oder Benzylrest substituierte Amino- die Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet und Hai die obige Bedeutung
besitzt, mit Furfurol im Überschuß bei 60 bis 1OO^CC
kondensiert, die erhaltenen N-Furfurylidenamine in
Gegenwart von Raney-Nickel in einem indifferenten 30
organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis

zur Aufnahme eines Moläquivalents Wasserstoff katalytisch hydriert und die erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel

CH,

Ac-HNO₂S

in der Ac, R und Hai die obige Bedeutung besitzen, anschließend in an sich bekannter Weise im alkalischen Medium hydrolysiert.
Gegenstand des Zusatzpatents 1 281 449 ist ein

gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzylrest substituierte Aminogruppe bedeutet und im Falle des Verfahrens gemäß Zusatzpatent 1 281 449 eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere in Frage die 3-Furoyl-, 3-Nicotinoyl-, 3-Isonicotinoylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure sowie die entsprechenden 4-Bromverbindungen, die Amide, Äthylamide, Dimethylamide, Anilide, Benzylamide, Methylester und Butylester der genannten Carbonsäuren. Die 3-Sulfamylgruppe kann als heterocyclischen Acylrest beispielsweise auch den Rest einer Piperidincarbonsäure, Thiophen u- bzw. /^-carbonsäure oder einer Chinolincarbonsäure tragen.

Die als Ausgangsstoffe benötigten heterocyclischen 3-Acylsulfamylverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, aus der deutschen Patent-

Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl-3-sulf-45 schrift 1122 541 bekannten 3-Sulfamyl-4-halogen-

amylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

H₂NO₂S

NH-

COOH

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gemäß Patent 1 272 929, das dadurch gekennzeich-

6-aminobenzoesäuren in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem entsprechenden heterocyclischen Carbonsäurechlorid im Überschuß in wäßriger Natronlauge bei Raumtemperatur und anschließende überführung der gebildeten N,N'-Diacylverbindungen durch Erwärmung mit überschüssiger wäßriger Natron- oder Kalilauge auf dem Dampfbad unter Abspaltung des an der 6-ständigen Aminogruppe befindlichen Acylrestes erhalten werden. Nachfolgend

net ist, daß man die erhaltenen sekundären Amine 55 kann die Carboxylgruppe in üblicher Weise verder allgemeinen Formel estert oder amidiert werden.

Die Ausgangsstoffe können ferner in üblicher

_H . _JJ Π Weise aus den bekannten 3-Sulfamyl-4-halogen-

\/\/ O 6-benzylaminobenzoesäuren bzw. deren Ester und

60 Amiden durch selektive Acylierung mittels eines geringen molaren Überschusses eines entsprechenden heterocyclischen Carbonsäureanhydrids oder Carbonsäurechlorids bei 10O⁰C in Pyridin an der Sulfonin der Ac und Hai die obige Bedeutung besitzen und amidgruppe und nachfolgende Abspaltung der Benzyl-R die Hydroxygruppe darstellt, mit der zwei- bis 65 gruppe durch Hydrierung mittels Palladiumkatalyfünffachen Menge eines primären Amins oder Hydra- sator erhalten werden.

zins bei Temperaturen zwischen 60 und 120⁰C um- Die glatte Durchführbarkeit des erfindungs-

setzt gemäßen Verfahrens ist außerordentlich über-

Ac-HNQ₂S'

CO-R

raschend, denn man hatte im Hinblick auf die Anwesenheit der weiteren funktioneilen Gruppen im Molekül, wie dem Chlor- oder Bromatom oder der Carboxylgruppe, mit störenden Nebenreaktionen bei der Umsetzung mit dem primären Amin oder Hydrazin zu rechnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bisher bekannten Verfahren der deutschen Patentschriften 1 122 541 und 1 174 797 sowie der französischen Patentschrift 1 396 621 große Vorteile auf. Einmal besteht der Vorteil gegenüber den bekannten Verfahren darin, daß der Furfurylrest mittels Furfurol durch Kondensation mit einem entsprechenden Anthranilsäurederivat eingeführt wird, während bei den bekannten Verfahren Furfurylamin verwendet wird. Furfurol ist jedoch wesentlich leichter zugänglich als Furfurylamin und läßt sich außerdem zu 95% zurückgewinnen, während bei Furfurylamin der Überschuß höchstens zu 30 bis 40% wiedergewonnen» werden kann. Außerdem bringt die Verwendung von Furfurol gegenüber Furfurylamin den Vorteil, daß eine Reaktionsstufe weniger erforderlich ist, denn Furfurylamin wird aus Furfurol hergestellt.

Gegenüber den Verfahren der deutschen Patentschriften 1 122 541 und 1 174 797 ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhafter, da die Ausbeuten erheblich höher liegen. Auch gegenüber dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 396 621 weist das erfindungsgemäße Verfahren Vorteile auf. Es erübrigt sich die Herstellung der 6-Fluorbenzoesäurederivate, wobei die Einführung des Fluoratoms in mehreren Reaktionsstufen, ausgehend von der 6-Aminobenzoesäure, vermieden wird, da bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von den entsprechenden 6-Aminobenzoesäuren direkt ausgegangen wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend, da bisher keine Schiffschen Basen von Sulfamylanthranilsäuren bekannt sind, so daß mit Schwierigkeiten bei der Kondensation mit Furfurol gerechnet werden mußte. Λ

Ebensowenig konnte nach dem Stand der Technik das Verhalten der erfindungsgemäß dargestellten Schiffschen Basen bei der in zweiter Stufe erfolgenden Hydrierung vorausgesagt werden. Aus der USA.-Patentschrift 2 175 585 ist bekannt, Furturylidenverbindungen durch katalytische Hydrierung in Furfurylamine zu überführen, wobei Platin oder andere Edelmetallkatalysatoren ebenso wie Nickelkatalysatoren verwendet werden können. Platin und Edelmetallkatalysatoren können jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht verwendet werden, während überraschenderweise Nickelkatalysatoren geeignet sind.

Die Verfahrensprodukte haben sich als Diuretica und Saluretica erwiesen und werden als Therapeutica verwendet.

Beispiel 1

3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure

60

7,0 g 3 - Furoylsulfamyl - 4 - chlor - 6 - aminobenzoesäure werden in 100 ecm frisch destilliertem Furfurol aufgeschlämmt und innerhalb einer Stunde auf 80 bis 85° C erwärmt. Bei einem Druck von 40 bis 50 Torr destilliert man unter Rühren das entstandene Reaktionswasser azeotrop ab. Nach Erhalt von 50 bis 60 ecm Destillat wird das Erhitzen eingestellt. Im Eisbad kristallisiert die 3-Furoyl-4-chIor-6-fiirfurylidenaminobenzoesäure aus, die dann im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute der bei 280 bis 285° C unter Zersetzung schmelzenden Verbindung beträgt

7.0 g.

7,0 g der oben erhaltenen Furfurylidenverbindung werden in 100 ecm Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator in der Schüttelente hydriert. Nach der Aufnahme von 380 ecm Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Dioxan—Wasser (1:2) werden 4,5 g 3-Furoylsulfamyl-4-chlor-6-furfiirylaminobenzoesäure erhalten. Die Verbindung verkohlt zwischen 250 und 300⁰C.

3,0 g der erhaltenen 3-Furoylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure werden in 40 ecm 20%iger Natronlauge 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird die Mischung abgekühlt und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Das hierbei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Äthanol werden 2,0g S-Sulfamyl^-chlor-o-furfurylaminobenzoesäure als farblose Nadeln vom F. 207⁰C erhalten.

Beispiel 2

3,0 g der nach Beispiel 1 a) und b) erhaltenen 3 - Furoylsulfamyl -4-ChIOr-O- furfurylaminobenzoesäure werden 2 Stunden mit 10 ecm 2-Hydroxyäthylamin auf 110° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 100 ecm 10%ige Essigsäure eingegossen und anschließend mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen, im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden

2.1 g der 3-SuIfamyl-4-chloΓ-6-furfurylaminobenzoesäure vom F. 206⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl-3-sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

HaK

H₂NO₂S

OOH

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai

Ac — HNO₂S'

NH₂

COR

in der Ac einen gegebenenfalls durch Fluoroder Chloratome, Methoxy- oder Phenoxyreste substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R die Hydroxygruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzylrest

substituierte Aminogruppe bedeutet und Hai die obige Bedeutung besitzt, mit Furfurol im Überschuß bei 60 bis 100⁰C, katalytische Hydrierung der erhaltenen N-Furfurylidenamine in Gegenwart von Raney-Nickel in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme eines Moläquivalents Wasserstoff und anschließende Hydrolyse der erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel

HaK

Ac — HNO.S'

NH,- CH

CO-R

IO

in der Ac, R und Hai die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise im alkalischen Medium oder Umsetzung der erhaltenen sekundären Amine der angegebenen allgemeinen Formel, in der Ac und Hai die obige Bedeutung besitzen und R die Hydroxygruppe darstellt, mit der zwei- bis fünffachen Menge eines primären Amins oder Hydrazins bei Temperaturen zwischen

60 und 12O⁰C gemäß Patent 1 272 929 und Zusatzpatent 1 281 449, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 3-Acylsulfamylverbindungen der allgemeinen Formel

NH₂

Ac — HNO

verwendet, in der Ac einen heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Carbonsäurerest, der gegebenenfalls einen anellierten Benzolring enthalten kann, bedeutet und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, während R im Falle des Verfahrens gemäß Patent 1 272 929 die Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzylrest substituierte Aminogruppe bedeutet und im Falle des Verfahrens gemäß Zusatzpatent 1 281 449 eine Hydroxylgruppe bedeutet.