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Verfahren zur Herstellung von Pyridobenzlimidazolcarbonsauren Gegenstand
der vorliegendehErfndung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyridobenzintidazol-carbcnsiuren
der all@en einen Formel I
worin R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedere alkylreste und R} Wasserstoff oder
niedere Alkoxygruppen bedeuten bzw. deren Salse, das dadurch gekennzeictnet ist,
dass man ein 2-Cyanomethylbenzimidazol der allgemeinen Formel II
nit einer -Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel III
@ondens tert und das so erhaltene Nitril der allgemeinen X ex in
wobei die Reste R, bis R, die oben angegebene Bedutung haben, gegeben@fals stufenweise,
zur entsprechenden Carbons lure verseift und cliese gegebenenfalls durch Umsetzung
mit Basen in ihre Salze überführt.
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Als 2-Cyanomethyl-benzimidazole, entsprechend der allgemeinen Formel
II kommen für das erfindungsgemässe Verfahren z. B. folende Verbindungen in Betracht
: 2-Cyanowthyl-benzimidazol und 4-, 5-oder 7-@ethoxy-2-cyanomethyl-henzimidazol,
wobei an Stelle von Hethoxy auch @thoxy, n-@ropoxy- i-Propoxy, n-Butyoxy, i-Butoxy
oder tert.Batoxy stehen kann. Vorteilhaft verwendet man
die im thenylrest
usubstituierte Verbindung oder die entsprechen@en @-Alkoxyderivate. als @-Dicarbonylverbindungen
der all, cmeinen For el III @ommen fär die @ondensation mit 2-Cyano@ethyl-benzimidazolen
heispielsweise folgende Verbindungen in Frage : Acviderivatc es Acetaldohyds vorteilhaft
in Form von Acetalen, z.B.
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@-@etobutyraldehyd-diäthylacetal ; Acetylaceton, F'iopionylaccton,
Batyrylaccton, Isobutyrylaceton, n-Valcrylac@ton, Isovalerylaceton sowio @ie analogen
acylmethyl-thyl-, -n-propyl-, -isopropyl-, -n-butyl-, -se@butyl- and -tert.-butyl@ctone,
die jeweils an der aktiven @ethylengruppe @@thyl, @@@@@@@ n-Propyl, i-@@@@@@ n0Butyl,
@@@@@@@ cart.-Butyl substituiert sein könnon. vorteilhat ko@@@@@ @@ Acetylaecton
zur anowendun. vie als ausgange@rodukte erforderlichen 2-Cyanomethyl-bensimida-:
@@@@@@ können in @@ scih bekannter Weise, z.@. qurch Erhitsen von @-Phenylendiamin
mit cyanessigsäure-äthylester oder, besonlers bie in Phenyl@ern sabstituicrten o-@henylendiaminen,
mit sal@-@@@@@ @@@@@@@ @@@@@@@@@ @@@nitrils, croal@en wer@@@@.
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@@@@@@@@@ @@ation der 2-Cyanomethyl-benzimidazole mit den @-Dicarbnylverbindungen
lann in wässrigen, alkoholischen oder anderen organischen Lösungsmitteln wie z.B.
Dimethylformamid, Totrahydrofuran ode T@@@@@@ol enfolgen, wobei als Katalysatoren
vorzu@sweise alkalis@@@@@ Mittel wie z.B. natpizu@koholat, '.?riur)aldoorHtriu'nhy'JrIdinFrae-'T:ei;.EskLnnen
acuh saure. atalysatoren wie beispielsweise @@r anische ode anorganische Säuren,
z.B. Eisessig, herangezogen werden. In an@chen @@@@@@ erübrigt sich ach die Zugabe
eines katalysators.
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Die Reaktion kann exotherm ver laufen und wird gegebenenfalls urch
Erwärmen vervollständigt. Das vielfach schon in der
Wärme in kristalliner
Form ausfallende Kondensationsprodukt wird in Ublicher Weise nach dem Abkühlen abgesaugt,
nit Lösungsmittel nachgewaschen und getrocknst.
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Die so erhaltenen, hEutig gefärbten Produkte sind recht stabil und
beispielsweise aus dimethylformamid und Masser umzukristalliseren. Die Verseifung
der 4-Cyano-pyrido-, 2-@]-benzimidazole zu den entsprechenden Carbonsäuren gelingt
vorzugsweise durch längeres Erhitzen unter Rücl @ fluss in einem Genisch aus z.B.
30 Tln. Wasser, 30 Tin. konzentrierter Schwefelsäure und 40 Teilen Eisessig. Nach
dem Abkühlen fallen haufig schon belm Aufgiessen auf Eis die gewünschten Carbonsturen
aus. Sie können in üblicher Weise in Salze überführt werden, wobei im JKinblick
auf die therapeutische Verwendung ausser z. B. Alkelien und Erdalkalien auch physiologisch
verträgliche organische Basen wir Äthanolamin, Diäthanolamin und @lucamin zur Salzbildung
in Frage kommen. Die Verseifung der Nitrile kann auch stufenweise erfolgen, beispielsweise
über die Säureamide oder aber Liber die Carbonsäureester, welch letztere nach an
sich bekannten Ilethoden durch Behandlung der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren
gewonnen werden können. rienachdemVerfahrenemäss der Erfindung erhältlichen neuen
Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch gute analgetische
Wirksamkeit auszeichnen. Darüberhinbaus kann auch eine antipyretische und antiphbgistische
Wirkung vorhanden sein. So ist beispielsweiße dos tlatriumsalz der 1,3-Dimethylpyrido-[1,2-@]-benzimdiazol-4-carbonsäure
eineutig wirksamer als das bekannte Dimethylaminophenyldimethylprazolon. Es zeigt
sich bei der @estimmung der analgesie an der : laus mit dem Brennstrahltest nach
Wollf, Itardy und Goodell (vgl. J. of chimic. Investigation Bd. 19, 649 und 659
(1940) und Bd. 20, 63 (1941)) bei subcutaner Applikation von 50 mg/kg ein deutlicher
Anstieg der Reaktionszeit. Um die gleiche Erhöhung der Reaktionszeit zu erreichen,
war
die doppelte Dosis Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon erforderlich. D rüberhinaus
sind die Verbindungen auch bei oraler Applikation sehr gut wirksam.
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Bei intravenöser Applikation liegt die LD 50 bei 150 mg/kg, während
sie beim Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon unter den gleichen Bedingungenrur
unwesentlich hoher liegt.
rCiSiCl 1 1.3-dimetylpri@o-[1,2-@]-benzimidazol-4-carbonsäure
7 a) 59,0 g liatriumithylat werden mit L Liter absolutem S ohol versetzt und 135,0
g 2-Cyanometyl-benzimldazol zugefügt, Nachdem 95,0 g Acetylaceton zugetropft sind,
wiru noch 2 Stunuen auf dem Dampfbad unter RUhren zum Rächfluss erhitzt. Der ausgefallene
niederschlag wird nach dem Abkuhlen abgesaugt und mit wenig Alkohol gewaschen. Ausbeute
175, 0 g. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser hatte die Substanz
einen Schwelzpunkt von 235-237DC.
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Mu gleiche Verbindung erhält man auch bei einer Kondensation im sauren
Mediu@. 15,7 g 2-Cyanomethyl-benzimidazol und 11, 0 g Acetylaoeton werden in 150
ml Elsessig unter Rähren 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Liber Nacht ausgefallene
Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14, 8
g. Im Filtrat fielen nach zugabe von Wasser nochmals 4, 5 g aus. Schmelzpunkt nach
dem Umkristalisieren 235-237°C. b) Von dem so erhaltenen 1, 3-Dimethyl-4-cyano-prido-[1,2-#]-benzimidazol
werden 15,5 g mit einer Mischung von 30 ml Wasser, 30 ml konz. Schwerfelsäure und
40 ml Eisessig 21 Stunden bei einer @lbadtemperaur von 150°C erhitzt. nach dem Abkühlen
uird unter Rühren auf Eis gegossen und die hierbet augefallene Saure abgesaugt und
getrocknet. Kein Schmelzpunkt bis 300°C. A@subeute 16,0 g. Reinigung der Verbindung
durch Umkristallisieren aus dimethylformamid/Wasser. c) 5,0 g des nach Beispiel
la) erhaltenen 1,3-Dimethyl-4-cyanopyrido-[1,2-@]-benzimidazols werden in 100 ml
konzentriertel Schwefelsäure gelöstund 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.
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Nach dem Brkalten wird auf Eiswasser gegossen, das hellgraue
produit
Produkt abgesaugt und getrocknet. Ausbeute und 6 . Pas 1, 3-Dimethyl-4-caboxamidopyrido-[1,2-@]-benzimidazol
hat nach dem Uml@istallisieren aus Dimethylformamid/Wasser . keinen Schmelzpunkt
bis 300°C.
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() 2, @ g 1,3-dimethyl-4-carboxamido-pyrido[1,2-@]-benzintidazol werden
mit einer Mischung von Wasser, konzentrierter Schwefelsäure und Eisessig (3:3:4)
24 Stunden am Ruckfluss erhitzt. Anschlicssend wird auf Eis gegossen, dieausgefallene
Säure abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute 1, 2 g.. ein Sch ; lelzpunkt bis 300°C. c) 50, @ des unter
la) beschriebenen Nitrils werden mit lUt) ml @lkohol, Salzsäure 24 Stunden zum RUckfluss
erhitzt.
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Nach dem einengen im Vakuum wird mit Wasser versetzt und mit @@3 alkalisch
@estcllt. Der entstandene Miederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getroolmet.
Ausbeute 2, 36' nach dem U@@istallisieren aus Alkohol/Wasser hat das -4-carbäthyoxy-1,3-Dimetyl-pyrido-[1,2-@]-benzimidazol
einen Schmelzpunkt von SUC. r)1,5rl,3-Dtmcthyl-4-oarbäthoxy-pyrldo-I,2-o-benzimidazol
werden mit 30 ml alkoholischer Kalilauge 4 Stunden gekocht.
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Nach dem ansäuern mit Salzsäure wirddie Säure in bekannter Weise isoliert.
Ausbeute 1, 1 g. kein Schmelzpu@nkt bis 300°C.
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Beispiel 2 1-Methylpryrido-[1,2-@]-benzimidazol-4-carbonsäure 2, natrium
werden in 100 ml absolutiem Alkohol gelöst und Mit 15,7 g 2-Cyanomethyl-benzimidazl
versetzt. anschliessend werden 15,9 g ß-@eto-butyraldehyd-diätylacetal zugetropft
und
4 Stunden a@ @ Ruckfluss erhitzt. nach dem Abkühlen wirdabgesauGtundmitÄtherGewaschen.Ausbeute9,0n'
Haeh dem Uml@isvallisieron aus Dimethylformamid/Wasser kat die Substanz einen Schmelzpunkt
von 250°C.
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17,0 g des so erhaltenen Nitrils werden mit 50 ml Eisessig, -l 1 tasser
und 35 ml Schwefelsäure 24 Stunden am Rückfluss crhitzt. nach dem Abkühlen giesst
man in 4ou ml Eiswasser. ric so erhaltene wässrige Lösung wirdmit 100 ml konzentrierter
natronlauge auf pH 5 gestellt, wobei die freie S@ure ausfällt.
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Diese wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrcknet. Ausbeute
13,8 g. aus dimethylformamid umkristallisiert, Schmelzpunkt 240°C unter zuersetzung.
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Beispiel3 1,3-bimethyl-7- oder -@-methoxy-pyrido-[1,2-#]-benzimidazol-4-carbonsäure
S lotallisches 0,0 @ methallisches Natrium werden in 360, ml absoltem Alkohol relus
und hierzu 67,0 g 2-Cyanomethyl-5-ncthoxy-benizimidazol , geben. Anschliessend werden
36,0 ml Aceton za@etropft und 3 Stunden sum Räckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird abgestaugt und getroclmet. A@sbeute 44, 0 g, Schmelzpunkt 218 - 219°C.
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250, g des so erhaltenen N-trils werden mit 42 ml Nasser, 42 ml konzentrierter
Schwerelsqure und 57 R:lE'sessic24' Stunden am Räckfluss erhitzt. Es wird auf ca.
500 ml Eiswasser gegossen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen.
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@ sbcute 25,0 @, Schmelzupnkt 244°C nach den Um@ristalliseren aus
Dimethylformamid/wasser.
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D@rstellung des 2-Cyanomethyl-5-methoxy-benzimidazols : E ; 2-Amino-4--oethoxyanilin
werden mit 50 ml Cyanessigsäureäthylester
versetzt und 15 Minuten
zum Rückfluss erhitzt. hach dem Abkühlen wird mit Äther versetzt und gut verrieben.
ausbeute 35.0 g.
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Das crhaltene Produkt kann ohne vorherige Rinigung für die weitere
Reaktion benutzt werden. in reinerer Fr. chrält man dleses 2-Cyanomethyl-5-methoxybenzimidazol
auf folgenieWeise : 25,0 g 2-Amino-4-methoxyanilin und 28,0 g Hydrochlorid des @@@onlimioäthers
des Malontrils werden @it 350 ml absolatem @cthanol übergossen und drei Stunden
am Rückfluss gekocht.
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H @ernach wird das L@sungsmittel im Vakuum ein@eengt und der feste
Rückstand mit 250 ml Wasser erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt. A@sbeate
22,5 g, Schmielzpunkt 137°C.
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Beispiel 4 1,2,-3Trimethyl-prido-[1,2-a]-benzimdiazl-4-carbnsäure.
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26,0 g 2-Cyanomethyl-benzimidazol werden in einer Natriumalkoholatlösung
(4,0 g Natriummetall 150 ml absolutem alkohol) heiss gelost und 19, 0 g Methyl-acetylaeeton
zußetropft. Es rallt softor eine gelbe Substanz aua, die nach dem Erkalten abgesaugt,
mit Alkohol gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 19, 0.
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Schmelzpunkt nach dem Ukristallisieren aus dimethylformamid 285-286°C.
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19,0 g des so erhaltenen Nitrids werden mit 35 ml konzentrierter
Schwefelsäure, 35 ml Masser und 50 ml Eisessig 24 Stunden am Ruckfluas erhitzt.
nach dem Erkalten wird auf Eis gegossen, und mit Natronlauge neutralisiert. Die
hierbeiauagefallene freie Saure wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
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Auabeute : 13, 5 g Schmelzpunlct 242-243°C.