AT244952B - Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls substituierten 2-(β-Aminoäthyl)-benzofuranen und von deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls substituierten   2- (ss-Aminoäthyl)-   benzofuranen und von deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls substituierten 2- (ss-   Aminoäthyl)-benzofuranen   der allgemeinen Formel I :

   
 EMI1.1 
 worin die Reste Rl einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Methoxyrest, einen durch Halogen, Nitro- oder Alkylgruppen bis zu 3 C-Atomen substituierten Benzyloxy-, Benzyl- oder Benzhydrylrest, ferner Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-,   Aralkylamino-oder Nitrogruppe   oder einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen,   R.   Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyoder Methoxygruppen substituierten Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy- oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest und   R ;

   ;   Wasserstoff, den Rest einer gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxygruppen substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen oder einer gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Alkylgruppen bis zu 5 C-Atomen tragenden aromatischen Carbonsäure bedeuten. 



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren geht man von   Benzofuran-2-carbonsäuren,   die die oben erläuterten Reste Rl und   Rg   tragen, einem reaktionsfähigen Derivat derselben, wie deren niederen Alkylestern, etwa dem Äthylester, aus, die mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, zum entsprechenden Alkohol, nämlich dem in obiger Weise substituierten 2-Hydroxymethylbenzofuran, reduziert werden, was ohne Schwierigkeiten und mit mindestens   80%iger   Ausbeute gelingt. Durch anschliessende Reaktion mit einem Chlorierungsmittel,   z.   B. Thionylchlorid in Pyridin, wird das entsprechende 2-Chlormethyl-benzofuran erhalten, dessen weitere Reinigung und Isolierung nicht notwendig ist.

   Vielmehr hat es sich als zweckmässig herausgestellt, diese Benzofuryl-2-chlormethylVerbindungen sogleich weiter zu bearbeiten, da diese Stoffe über längere Zeit nicht stabil sind und unter dem Einfluss von Luftfeuchtigkeit, sowie durch Erwärmen zunehmende Chlorverluste erleiden. Deshalb wird die jeweilige Chlormethylverbindung in erfindungsgemässer Weise sofort mit einem Metallcyanid,   z.   B. Natriumcyanid, in einem polaren Lösungsmittel, etwa Äthanol oder Dimethylformamid, zur entsprechenden 2-Cyanomethylverbindung umgesetzt. Zur Beschleunigung der Reaktion empfiehlt sich ein Zusatz katalytischer Mengen Natriumjodid. Das Reaktionsprodukt wird nach Isolierung, die keine Schwierigkeiten bereitet, aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert. 



   Hieran schliesst sich in erfindungsgemässer Weise die Reduktion der Cyanomethylgruppe, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in einem dazu üblichen Lösungsmittel, an. Hiebei wird das entsprechend substituierte   2- (ss-Aminoäthyl)-benzofuran   erhalten, welches zweckmässigerweise als Salz, etwa als Hydrochlorid, isoliert wird. 



   Nach Überführen des Salzes in die freie Base werden durch Reaktion mit einer gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxygruppen substituierten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 5 C-Atomen, wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Milchsäure und Chlorkohlensäureestern, oder mit einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, Phthalsäure, sowie deren vorzugsweise eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Alkylgruppen bis zu 5 C-Atomen tragenden Derivaten, die entsprechenden substituierten   2- (Acylaminoäthyl)-benzofurane   hergestellt, deren Isolierung und Reinigung ohne Schwierigkeiten gelingt. Die erfindungsgemäss erhältlichen basischen Benzofurane und deren Acylierungsprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B. wirken sie sedativ. 

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   Das   erfindungsgemässe   Verfahren wird durch folgende Beispiele erläutert :
Beispiel   I:   2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxybenzofuran. 



   Zur Lösung von 1, 0 g (0, 0263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in zirka 50 ml absol. Äther gibt man unter Rühren langsam eine Lösung von 5 g (0, 0214 Mol) 3-Methyl-5-methoxybenzofuran-2-carbonsäureäthylester in zirka 150 ml absol. Äther, sodass der Äther schwach siedet. Dann erhitzt man noch 10 min zum Sieden, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser und säuert   schliesslich mit   2n-Schwefelsäure an. Es wird vom Äther abgetrennt, die ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Fp.   75, 5-76, 5     C, Ausbeute 3, 45 g   (84%).   



   Beispiel   2 : 2-Chlormethyl-3-methyl' :'5-methoxy-benzofuran.   



   Ein Gemisch von 22, 0 g (0, 115 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxybenzofuran und 11, 0 g (0, 138 Mol) Pyridin in 55 ml absol. Äther wird in einem Vierhalsrundkolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Calciumchloridrohr versehen ist, auf 10  C gekühlt. Dazu lässt man langsam 15, 5 g (0, 13 Mol) Thionylchlorid, verdünnt mit 10 ml Petroläther, hinzutropfen, so dass das Reaktiongemisch sich ohne weitere Kühlung auf 15   C erwärmt. Bei 20   C wird noch 20 min gerührt, das Reaktionsgut auf Eis gegossen, vom Äther abgetrennt, mit weiteren Mengen Äther extrahiert und dann wie üblich aufgearbeitet. Es verbleibt die rohe Chlormethylverbindung zurück, die sofort weiter verarbeitet wird. 



    Beispiel 3 : 2-Cyanomethyl-3-methyl-5-methoxybenzofuran.    



   In einen Dreihalskolben gibt man die Lösung der im Beispiel 2 dargestellten Chlormethylverbindung in 120 ml Äthanol, kühlt und rührt und fügt 9, 1 g (0, 185 Mol) Natriumcyanid und 0, 4 g   NaJ   hinzu. Es wird bei weiterer Kühlung noch 2 h gerührt, dann zirka 60 h bei 0   C belassen, auf Eis gegossen und vom Niederschlag abgesaugt. Dieser, aus   Benzol/Cyclohexan   umkristallisiert, ergibt 11, 8 g (51%) der Cyanomethylverbindung vom Fp. 100-101  C. 



    Beispiel 4 : 2- (ss-Aminoäthyl)-3-methyl-5-methoxybenzofuranhydrochlorid.    



   In einem Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und   Rückflusskühler   (Natronkalkrohr) versehen ist, werden 3 g Lithiumaluminiumhydrid (0, 079 Mol) in 220 ml absol. Äther unter Rühren und Rückfluss gelöst, auf 20   C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 10, 4 g (0, 0517 Mol) 2-Cyanomethyl-3-methyl-5-methoxy-benzo-furan in 260 ml absol. Äther versetzt. Anschliessend wird noch 4 h unter Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten vorsichtig mit Wasser in einer   Stickstoffatmosphäre   versetzt. Man saugt vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in absol. Benzol gelöst und mit wasserfreier alkoholischer HCl bis pH 3 versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus   Alkohol/Äther   umkristallisiert.

   Ausbeute   24%,   Fp.   219-2200   C. 
 EMI2.1 
 hexan umkristallisiert. Ausbeute 2, 8 g   (36%     d.   Th. ), Fp.   80-81   C.   



   Beispiel 6   : 2- (ss-N-Acetylaminoäthyl)-3-methyl-5-methoxybenzofuran.   



     5, 3   g (0,022 Mol) 2-(ss-Aminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy-benzofuran-hydrochlorid gemäss Beispiel 4 werden mit wässeriger Natriumcarbonatlösung, die mit Benzol überschichtet ist, verrührt. Das nach dem Abdampfen des Benzols übrigbleibende freie Amin wird tropfenweise unter Schütteln mit 8, 0 ml Eisessig und schliesslich mit   8, 0 ml   Acetanhydrid versetzt und 45 min auf dem kochenden Wasserbad erwärmt. Die überschüssige Säure dampft man im Vakuum ab, löst den Rückstand in Essigester und extrahiert zweimal mit   2n-HCl.   Der Essigester wird abgedampft, der Rückstand zweimal aus Benzol/ Cyclohexan und schliesslich aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1, 5 g   (28%   d. Th. ), Fp.   93-94  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls substituierten 2- (ss-Aminoäthyl)-benzofuranen der allgemeinen Formel I : EMI2.2 worin die Reste R einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Methoxyrest, einen durch Halogen, Nitro- oder Alkylgruppen bis zu 3 C-Atomen substituierten Benzyloxy-, Benzyl- oder Benzhydrylrest, ferner Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamin-, Aralkylamino- oder Nitrogruppe oder einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, R2 Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyoder Methoxygruppen substituierten Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy- oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest und Rg Wasserstoff,

   den Rest einer gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxygruppen substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen <Desc/Clms Page number 3> oder einer gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylaminooder Alkylgruppen bis zu 5 C-Atomen tragenden aromatischen Carbonsäure bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzofuran-2-carbonsäure der allgemeinen Formel II : EMI3.1 in welcher Rl und R2 die angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zum entsprechenden 2-Hydroxy- methyl-benzofuran reduziert, dieses durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, z. B.

   Thionylchlorid, in das entsprechende 2-Chlormethyl-benzofuran umwandelt, dieses durch Reaktion mit einem Metallcyanid, z. B. Natriumcyanid, in das entsprechende 2-Cyanomethyl-benzofuran überführt, dieses durch Reduktion, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in das entsprechend substituierte 2- (ss-Aminoäthyl) - benzofuran umwandelt und dieses in ein Salz, etwa das Hydrochlorid, und dieses in die freie Base überführt, anschliessend hieraus durch Reaktion mit einer gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxygruppen substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen, wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Milchsäure oder Chlorkohlensäureestern, oder mit einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, Phthalsäure sowie deren vorzugsweise eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Amino-,

   Alkylamino- oder Alkylgruppen bis zu 5 C-Atomen tragenden Derivaten in das entsprechend substituierte 2- (Acylamino-äthyl)-benzofuran überführt.