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Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine und ihrer Salze Im Stammpatent Nr. 246121 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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sowie ihre Salze beschrieben. In dieser Formel stellt R einen gegebenenfalls, z. B. durch 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Chloratome, Hydroxyl-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen substituierten aromatischen Rest dar. In dieser Formel bedeuten weiters Rl ein Wasserstoffatom und R 2 einen Hydroxylrest oder Rl und R2 zusammen ein Sauerstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R5 und R6, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R8 einen gegebenenfalls, z.
B. durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Methyloder Alkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppen substituierten Phenylrest.
Bei der weiteren Entwicklung der Erfindung gemäss dem Patent Nr. 246121 wurde gefunden, dass besonders wirksam solche Verbindungen der oben genannten Formel I sind, bei denen Rs einen kondensierten mehrkernigen aromatischen Rest bedeutet, von dem einer oder mehrere Kerne auch gesättigt sein können. Dieser, nachstehend mit Rbezeichnete Rest kann auch einfach oder mehrfach substituiert sein, z. B. durch ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe. Als Beispiele hiefür seien der Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Fluorenyl-, Anthracyl-, Phenanthryl-, Chlornaphthyl- oder Methoxynaphthylrest genannt.
In den der Erfindung entsprechenden Verbindungen mit mehrkernigem aromatischem Rest haben die Substituenten Rl, R2, R4, R5, R1 und R8 die gleiche Bedeutung wie vorstehend fur Formel 1 angegeben.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch günstige, therapeutisch verwertbare Wirkungen auf Herz und Kreislauf aus.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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ben, zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen um. Man arbeitet hiebei vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Erhält man bei dieser Umsetzung ein Aminoketon der allgemeinen Formel
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so kann man diese Verbindung gewünschtenfalls zu einer Aminoalkoholverbindung der allgemeinen For-
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3a 4 6 T 8 in welchen Formeln R, R, R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hydrieren, z. B.
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mit Metallborhydriden oder Metallalkoholaten.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Basen können gegebenenfalls in ihre Salze übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, dass man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
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erhitzt. Die noch warme Lösung wird daraufhin mit 100 ml Aceton versetzt. Das beim Erkalten ausfallende Hydrochlorid des Aminoketons wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. 195-196 C.
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wie beschrieben aufgearbeitet. Das aus Methanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 205 bis 2060C.
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3 : 6- ss- [3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2')-amino]-propionyl}-tetralin :üblich aufgearbeitet und das Hydrochlorid aus Methanol umkristallisiert. Fp. 206-2070C.
Beispiel 4 : 2- { - [3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2')-amino]-propionyl} -fluoren :
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20, 8 g (0, 1 Mol) 2-Acetylfluoren, 18, 7 g (0, 1 Mol) l-Norephedrin-HCl und 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd werden in 50 ml Isopropanol 1 h am Wasserbad gekocht. Der zu einem Kristallbrei erstarrte Kolbeninhalt wird noch warm mit 100 ml Aceton gut durchgerührt und abgesaugt. Das dabei nicht gelöste Hydrochlorid wird aus Eisessig umkristallisiert. Fp. 218-220 C.
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nochmals 1 g Paraformaldehyd zugesetzt, 1/2 h weitergekocht und wie in Beispiel 4 beschriebenaufge- arbeitet. Das Hydrochlorid, aus Eisessig umkristallisiert, schmilzt bei 202-203 C.
Beispiel6 :3-{ss-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-propionyl}-phenanthren:
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22 g (0, 1 Mol) 3-Acetylphenanthren, 18, 7g (0, 1 Mol) l-Norephedrin-HClund4, 5g (0, 15Mol) Paraformaldehyd werden mit 2 Tropfen HCl konz. in 50 ml Isopropanol wie in Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Eisessig umkristallisiert. Fp. 204-2050C.
B eis piel 7 : {2- [31-Phenyl-31-hydroxypropyl- (21) -amino) -äthyl} - [4-Chlornaphthyl- (1) ]-ke- ton :
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60g (0, 3Mol) l-Chlor-4-acetylnaphthalin, 51, lg (0, 3Mol) l-Norephedrin-HCl und 10, 5 g (0, 35 Mol) Paraformaldehyd werden mit 6 Tropfen HCI konz. 1 h am Wasserbad gekocht. Es werden weitere 1, 5 g Paraformaldehyd zugegeben, worauf nochmals 1 h erhitzt wird. Dann wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Hydrochlorid, aus Eisessig umkristallisiert, schmilzt bei 188-189 C.
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thylketon-hydrochlorid in 250 ml Äthanol lässt man bei Zimmertemperatur unter Rühren 6 g Nabi4, gelöst in 100 ml Äthanol, tropfen.
Nach 1 h wird bei Eiskühlung mit 15 ml HCl konz. zersetzt und vom ausgefallenen NaCI abfiltriert. Das Filtrat wird abdestilliert und das zurückbleibende Hydrochlorid des Aminoalkohols aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 199-200 C.
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werden wie in Beispiel 8 beschrieben mit 5 g NaBH4 reduziert. Anschliessend wird unter Eiskühlung mit 10% NaOH zersetzt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über K. CO, getrocknet, mit äthanolischem HC1 neutralisiert und der Äther abdestilliert. Das zurückbleibende Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 200-201 C.
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und 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd werden in 50 ml Äthanol 2 h auf dem Wasserbad erhitzt.
Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aceton behandelt. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 195-1960C.
Beispiel11 :{2-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-äthyl}-[4-methoxynaphthyl-(1)]keton :
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20 g (0, 1 Mol) 1-Acetyl-4-methoxynaphthalin, 18, 7 g (0, 1 Mol) 1-Norephedrin-HCl und 4 g (0, 13 Mol) Paraformaldehyd werden in 70 ml Isopropanol 1 h auf dem Wasserbad gekocht. Danach wird die noch warme Lösung mit 200 ml Aceton versetzt. Das beim Erkalten auskristallisierende Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. 200-201 C.
Beispiel12 :{12-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-äthyl}-[4,8-dimethoxynaphthyl- - (1)]-keton :
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23 g (0, 1 Mol) 1-Acetyl-4, 8-dimethoxynaphthalin, 18, 7g (0, 1 Mol) 1-Norephedrin. HCl und 4, 5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd werden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Eisessig und anschliessend aus 60%igem Methanol umkristallisiert. Fp. 242 bis 244 C.
Beispiel13 :{2-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-äthyl}-[4,6-dimethoxynaphthyl- - (1) J - keton :
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Diese Verbindung wird analog Beispiel 12 aus 46 g (0, 2 Mol) 1-Acetyl-4, 6-dimethoxynaphthalin, 37, 4 g (0, 2 Mol) I-Norephedrin. HCI und 7, 5 g (0, 25 Mol) Paraformaldehyd erhalten. DasHydrochlo- rid, aus Methanol umkristallisiert, schmilzt bei 209-210 C.
B eis p iel 14 : {2- [3t-Phenyl-31-hydroxypropyl- (2t) -amino] -äthyl} - [4-methylnaphthyl- (l) ]-ke- ton :
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g (0, 2(0, 2 Mol) Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Dann werden noch 3 g Paraformaldehyd zugegeben und es wird 1/2 h weitergekocht. Beim Abkühlen fällt das Hydrochlorid aus. Es wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. 203-2040C.
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15 : {2- [3'-Phenyl-31-hydroxypropyl- (2')-amino]-äthyl}- [2, 6-dimethylnaphthyl- (l) ]-(0, 2 Mol) Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 1 h auf dem Wasserbad gekocht. Es werden nochmals 3 g Paraformaldehyd zugegeben, worauf 1/2 h erhitzt und mit 200 ml Aceton verdünnt wird. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 156-1660C.
Beispiel 16 : {2-[2'-(3"-Methoxyphenyl)-2'-hdyroxyäthyl-amino]-äthyl}-α-naphthylketon:
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Beim Abkühlen fällt das Hydrochlorid aus, das mit Aceton gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert wird. Fp. 193-1940C.
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(2I) -aminoJ -äthyl} - [2-methoxynaphthyl- (1) J -(0, 45 Mol) Paraformaldehyd werden in 150 ml Isopropanol 4 h auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 178-179 C.
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18 : {2- [3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2')-amino]-athyl}- [4-hydroxynaphthyl- (l)]-ke-(0, 15 Mol) Paraformaldehyd werden 1/2 h in 100 ml Isopropanol auf dem Wasserbad erhitzt.
Nach nochmaliger Zugabe von 4, 5 g (0, 15 Mol) Paraformaldehyd wird 3 h weitergekocht. Anschliessend wird die Verbindung mit Aceton ausgefällt. Zur Abspaltung der Acetylgruppe wird in 50 ml 75% igem Methanol mit 10 Tropfen HC1 konz. 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Hydrochlorid mit Äther gefällt und aus Aceton/Äthanol 2/1 umkristallisiert. Fp. 126-1270C.
B eis pi el 19 : [3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2) ]- {3- [41-methoxynaphthyl- (ll) ]-3-hydroxypropyl- - ( !)}-amin :
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3 g Platinoxyd werden in 50 ml Methanol aushydriert und anschliessend 52 g {2- [31-Phenyl-31-hy- droxypropyl- (21)-amino]-äthyll- [4-methoxynaphthyl- (1)]-keton-HCl in 300 ml Methanol suspendiert zugegeben. Es wird bei 20 C bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Dann wird das Lösungsmittel bei 200C im Vakuum abdestilliert. Das Hydrochlorid, das als Sirup anfällt, erstarrt nach einiger Zeit. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1780C.