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Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine und ihrer Salze
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel
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ihrer Salze sowie ihrer optisch aktiven Isomeren. In dieser Formel bedeuten RI-ein Wasserstoffatom und R* einen Hydroxylrest oder Rl und R2 zusammen ein Sauerstoffatom, R3 einen gegebenenfalls, z.
B. durch 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Hydroxylgruppen, niedere Alkyl-, vorzugsweise Methylgruppen, niedere Alkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppen, Acylgruppen, Aminogruppen, Trihalogenmethyl-, vorzugsweise Trifluormethylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome, oder Nitrogruppen, substituierten aromatischen Rest, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R und R"unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R"einen gegebenenfalls, z. B. durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten wie Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome, Methylgruppen oder Alkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppen, substituierten Phenylrest.
Gemäss der Erfindung können die neuen Verbindungen in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln R-R"die obige Bedeutung haben, zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt.
Gegebenenfalls können die so erhaltenen Basen, in denen R und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, oder deren Salze zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in welchen Rl ein Wasserstoffatom und R2 einen Hydroxylrest bedeuten, reduziert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden. Gewünschtenfalls können die erhaltenen Basen auch einer optischen Spaltung unterworfen werden.
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Der aromatische Rest R3, der vorzugsweise ein Phenylrest ist, kann unsubstituiert sein, er kann aber auch durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Als derartige Substituenten kommen Hydroxylgruppen, niedere Alkyl-, vorzugsweise Methylgruppen, niedere Alkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppen, Acylgruppen, Aminogruppen, Trihalogenmethyl-, vorzugsweise Trifluormethylgruppen, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
R4 und R7 haben die oben angegebene Bedeutung. R ? bedeutet einen Phenylrest, der entweder unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann. Als derartige Substituenten kommen Alkoxygruppen oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom, in Betracht.
Nach der erwähnten besonderen Ausführungsform können die neuen Aminoketone dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln die Reste R3 R4, R'und R die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefenden Stoffen umsetzt. Man arbeitet hiebei vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Die erhaltenen Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Rgel als Racemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, dass man als Ausgangsstoffe optisch aktive Isomere, z. B. solche der Formel
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verwendet.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Herstellung der den Aminoketonen entsprechenden neuen sekundären Alkohole der allgemeinen Formel
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Der aromatische Rest R3 kann unsubstituiert sein, er kann aber auch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen hiebei Hydroxylgruppen, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Trihalogenmethylgruppen oder Halogenatome in Betracht. Die Reste R4 und R7 haben die bei Formel I angegebene Bedeutung. R8 ist wieder ein Phenylrest. Dieser Rest kann einfach oder doppelt durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, z. B. durch Alkoxygruppen oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Gemäss dieser Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel I b dadurch hergestellt weden, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
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worin R R4, R7 und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder sein Salz katalytisch hydriert. Diese Reduktion lässt sich in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren durchführen.
Die so erhaltenen Basen können gewünschtenfalls wieder in ihre Salze übergeführt werden. Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome aufweisen und zumeist als Racemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und in Form ihrer Salze durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisuren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden. Oft kann man auch direkt von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgehen.
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Eine andere Variante des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I b besteht darin, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
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worin R3, R, R'und R"obige Bedeutung haben, oder sein Salz auf einem andern Wege als durch katalytische Hydrierung, z.
B. mit Metallborhydriden oder Metallalkoholaten, reduziert. Als Reduktionsmittel im Sinne der Erfindung können beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Alkalialhoholate, Erdalkalialkoholate oder Aluminiumalkoholate verwendet werden.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können ebenfalls mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden. In vielen Fällen kann man auch optisch aktive Ausgangsstoffe verwenden.
Bei der weiteren Ausbildung des erfindungsgemässen Verfahrens wurde festgestellt, dass man zu wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formeln I a und I b dadurch gelangen kann, dass man einen Ausgangsstoff verwendet, der im Rest R durch eine Nitrogruppe substituiert ist. Die erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Einer weiteren Ausbildung des erfindungsgemässen Verfahrens zufolge wurde gefunden, dass man wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel
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dadurch erhalten kann, dass man ein Ausgangsamin der Formel
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verwendet. Die erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die Erfindung ist in den nachfolgenden Beispielen, ohne sie hierauf zu beschränken, weiter erläutert.
Beispiel 1 : 480 g Acetophenon (4 Mol), 60 g Paraformaldehyd (2 Mol) und 188, 8 g salzsaures Amphetamin (1, 1 Mol) werden in 250 ml Äthanol 2# h lang am Rückfluss gekocht. Man verdampft im Vakuum die Hauptmenge des Äthanols, versetzt die Lösung mit Aceton oder Äther, trennt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Isopropanol um. Man erhält 160 g 3-[1'-Phenylpropyl-(2')-amino]-1-phenylpropanon- (l)' HCI
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mit einem Siedepunkt von 162 C.
Beispiel 2 : 150 g Acetophenon (1, 33 Mol) werden mit 20 g Paraformaldehyd (0, 66 Mol) und 66 g salzsaurem Norephedrin (0, 35 Mol) in 110 ml Äthanol gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3-[1'-Phenyl-1'-hydroxy-propyl-(2')-amino]-1-phenylpropanon-(1)- HC1
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mit einem Schmelzpunkt von 2280 C.
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Beispiel 4 : 54, 4 g p-Hydroxyacetophenon, 7.5 g Paraformaldehyd und 46, 8 g 1- (p-Chlorphenyl) -2- methyl-2-aminopropan. HCI werden in 200 ml Äthanol 2i h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das entstandene 3-[1'-(p-chlophenyl)-2-methylpropyl- (2')-amino]-1-(p-hydroxyphenyl)-propanon-(1)-HCl
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schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 216 C.
Beispiel 5 : 30, 8 g p-Chloracetophenon, 6 g Paraformaldehyd und 20, 1 g 1-Norephedrin-HC1 werden in 100 ml Äthanol 2 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das so hergestellte 3-[1'-Phenyl-1-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(p-chlorphenyl)-propanon- (l)-HCI
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wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 205-207 C.
Beispiel 6 : 45 g m-Methoxyacetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30, 2 g 1-Norephedrin, mit etwa
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Dieses Salz lässt sich aus Methanol umkristallisieren und hat einen Schmelzpunkt von 190 bis 1930 C.
Beispiel 7 : 50 g Propiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30, 2 g mit 135 ml Isopropanol-HCl-Lösung versetztes 1-Norephedrin (pn 4, 5) werden 4 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 6 aufgearbeitet. Das erhaltene 3-[1'-Phenyl-1-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-phenyl-2-methylpropanon- (l)-HC1
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wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 191-193 C.
Beispiel 8 : 27, 2 g p-Hydroxyacetophenon, 6 g Paraformaldehyd, 20, 1 g 1-Norephedrin-HCl und 100 ml Äthanol werden 2t h lang am Rückfluss gekocht. Aus dem Reaktionsgemisch wird nach der in Beispiel 6 angegebenen Methode das N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-ss-amino-(p-hydroxypropiophenon)- HCI isoliert.
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Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 210 C.
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Beispiel 9: 27,5 g 3,4,5-Trimethoxyacetophenon, 3,6 g Paraformaldehyd und 16, 5 g mit 65 ml Iso- propano1-HC1-Lösung versetztes 1-Norephedrin (PH 4, 5) werden 4# h am Rückfluss gekocht und wie in Beispiel 6 aufgearbeitet. Das so isolierte N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-2(2)]-ss-amino-3,4,5-trimethoxy- propiophenon. HC1
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wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 175-177 C.
Beispiel 10 : 45 g 4-Hydroxypropiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30, 2 g mit 80 ml Isopropanol- Hel-Lösung neutralisiertes 1-Norephedrin werden 4 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Aceton versetzt. Das ausgefallene N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-α-methyl-ss- amino-p-hydroxypropiophenon-HCl
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wird aus Methanol umkristallisiert ; Fp. 204-206 C.
Beispiel 11 : 50 g 4-Methoxypropiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30, 2 g mit 80 ml Isopropanol- HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4, 5 eingestelltes l-Norephedrin werden 4, 5 h lang am Rückfluss gekocht. Das entstandene N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-α-mthyl-ss-amino-p-methoxypropiophenon- HCI
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wird, wie in Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 206-209 C.
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:- HCI
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wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 163-165 C.
Beispiel 13 : 45 g 4-Methoxyacetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30, 2 g mit 115 ml Isopropanol-
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Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 6 aufgearbeitet. Das isolierte N- [3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2)]-ss-amino-p-methoxyacetophenon'HCI
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wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 199-2010 C.
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Beispiel 14 : 41 g o-Hydroxyacetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30, 2 g mit 115 ml Isopropanol- HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 5 eingestelltes l-Norephedrin werden 4t h lang am Rückfluss gekocht.
Es wird, wie in Beispiel 6 schon beschrieben, das entstandene N- [3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2)]-ss-amino- o-hydroxypropiophenon'HCl
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isoliert und aus Methanol umkristallisiert ; Fp. 214-2170 C.
Beispiel 15 : 32, 4 g 2-Hydroxy-5-methylacetophenon, 6 g Paraformaldehyd und 27, 1 g mit 115 ml Isopropano1-HC1-Lösung auf einen pH-Wert von etwa 3, 5 eingestelltes 1-Norephedrin werden wie in Beispiel 6 gekocht, und das Reaktionsgemisch wird wie dort angegeben, aufgearbeitet. Das entstandene N- [3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-ss-amino-2hydroxy-5-methylpropiophenon-HCl
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wird wie in Beispiel 6 isoliert. Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 212-2130 C.
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eis päthyl-ssamino-p-hydroxypropiophenon-HCl
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C.Beispiel 19 : 33, 9 g p-Chloracetophenon, 6, 6 g Paraformaldehyd und 18, 5 g [3- (4'-Methylphenyl)- propyl- (2) ]-amin.
HCI werden wie in Beispiel 18 gekocht und aufgearbeitet. Das entstandene N- [3- (4'-
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-propyl- (2) ]-ss-amino-p-chlorpropiophenon. HCIamino]-l-phenylpropanol- (l) HCl
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wird aus Isopropanoläther zweimal umkristallisiert und schmilzt bei 173 C.
Beispiel 23 : 20 g 3-[1'-Phenyl-1'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(m-methoxyphenyl)-propanon-(1)- HCI werden in 500 ml Methanol gelöst und durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von 4 g Pd/BaSO (5% Pd) reduziert. Das entstandene 3-[1'-Phenyl-1'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(m-methoxyphenyl)propanol- (l)-HCI
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schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 155-158 C.
Beispiel 24 : 16 g (0, 05 Mol) 3-[1'-Phenyl-1'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-phenylpropanon-(1)#HCl, gelöst in 100 ml Methanol, werden bei 25 C mit 2, 9 g (0, 075 Mol) Natriumborhydrid, das in 25 ml Wasser gelöst ist, umgesetzt. Es wird 1 h nachgerührt. Anschliessend wird die Lösung eingeengt, mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit 40 ml Natronlauge (40%) versetzt und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Salz wird aus Isopropanol-Benzin umkristallisiert ; Fp. 1790 C.
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Beispiel 25 : 28, 5 g (0,1 Mol) 3-[1'-Phenyl-1'-hydroxypropyl-(2)-amino]-1-phenylpropanon-(1)-Base, gelöst in 150 ml Isopropanol, werden mit 20, 4 g (0, 1 Mol) Aluminiumisopropylat 8 h unter Rühren im Stickstoffstrom auf 80 0 C erwärmt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml Schwefelsäure (20%ig) gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert.
Die benzolische Lösung wird wie in Beispiel 24 weiter verarbeitet ; Fp. 179 C.
Beispiel26 :25,0g3-Nitroacetophenon,4,0gParaformaldehydund1,51gmit95mlIsopropanol-HClLösung auf einen pH-Wert von 4 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4 h am Rückfluss gekocht. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch fällt das N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-ss-amino-m-nitropropiophenon# HCI
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kristallin aus ; Fp. 223-225 C.
Beispiel 27 : Zu einem Gemisch von 25 g aus 1-Norephedrin hergestelltem N-[3-Phenyl-3-hydroxy- propyl- (2)]-ss-amino-m-nitropropiophenon und 250 ml Methanol fügt man tropfenweise 4 g NaBH,, gelöstin30mlWasser, bei25 C.Eswird2hlangnachgerührt.DasLösungsmittelwirdeingedampft,der Rückstand mit Benzol aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt und dreimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das N-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')]-3-(m-nitrophenyl)-3- hydroxypropylamin#HCl
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vom Fp. 2170 C.
Beispiel28 :25,4gHomoveratrylamin,60mlIsopropanol,20mlisopropanolischeHCl-Lösung,5,5g Paraformaldehyd und 25 ml Acetophenon werden 3 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird gut abgekühlt und wie beschrieben aufgearbeitet. Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung N-[2- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-ss-aminopropiophenon#HCl
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bei 201-203 0 C.
Beispiel 29 : 25, 4 g Homoveratrylamin, 60 ml Isopropanol, 20 ml isopropanolische HCl-Lösung, 5, 5 g Paraformaldehyd und 31, 5 g 3-Methoxyacetophenon werden 4 h lang am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt, und danach werden 50 ml Methyläthylketon zugegeben. Nach Animpfen fällt das Salz
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bei 174-176 C.
Beispiel 30 : 36 g Acetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 27, 4 g mit 115 ml Isopropanol-HCI-Lösung auf einen pH-Wert von 5 eingestelltes 2-Phenyl-2-hydroxyäthylamin werden 4# h am Rückfluss gekocht. Im Vakuum wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 80 ml Aceton gelöst und dann mit 60 ml Äther versetzt. Das so erhaltene N-(2-Phenyl-2-hydroxyäthyl)-ssaminopropiophenon#HCl
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wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 161-1630 C.
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Beispiel 31 : 28 g N- (2-Phenyl-2-oxy-äthyl)- -amino-propiophenon-HCI werden in 500 ml Methanol gelöst und bei 60 C und 10 at Ho-ruck mit 3 g Pd-Bariumsulfat (50" Pd) hydriert. Dann wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das N- (2-Phenyl-2-oxy-äthyl)-3-phenyl-3-oxy-propylamin#HCl
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vom Fp. 193 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine der allgemeinen Formel
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mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln Rl-R"die obige Bedeutung haben, zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd
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Basen gegebenenfalls in ihre Salze überführt und nötigenfalls die erhaltenen Basen der optischen Spaltung unterwirft.