<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Allylaminderivate der Formel
EMI1.1
worin Rl für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R2 für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl- oder eine Cycloalkylgruppe und R, für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und R, R s, Re und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man in eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R R, R, R , R ;, und R7 obige Bedeutung besitzen, die Gruppe R, durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgende Reduktion einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie Methanol löst oder suspendiert, den entsprechenden Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen lässt, und anschliessend nach an sich bekannten Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid wie NaBH oder LiAlH,. wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z. B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als Lösungsmittel und Reduktionsmittel.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und nötigenfalls gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Bei der Herstellung von cis-Verbindungen können Isomerengemische erhalten werden, die nach in sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Die durch R 1 und R2 dargestellten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und besitzen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise lie Methylgruppe. Die durch R symbolisierten Alkenyl-oder Alkin ylgruppen besitzen vorzugswei- ; e 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe.
[n der durch R : Symbolisierten Cycloalkylalkylgruppe besitzt der Cycloalkylteil vorzugsweise } bis 6, insbesondere 3 bis 4 und der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlen- itoffatome. Die durch R 2 dargestellte Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere bis 6 Kohlenstoffatome. Die durch R 3 dargestellte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 ) is 3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Methylgruppe. Die durch R bis R7 dargestell-
<Desc/Clms Page number 2>
ten niederen Alkyl- und Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Halogen steht für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler und oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0, 1 bis 0,6% festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab zirka 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 500 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1, 5-di- - sulfonate.
Die Verbindungen der Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel (I) mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R,, R , R , R , R und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese dann anschliessend reduziert, z. B. mit einem komplexen Hydrid wie Nab4.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : trans- [3- (4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthylmethyl) amin a) trans- [3- (4-Fluorphenyl)-2-propenyl]- (l-naphthylmethyl) amin :
In einem Reaktionsgefäss mit Wasserabscheider werden 10 g 1-Aminomethylnaphthalin und 9, 55 g p-Fluorzimtaldehyd in 150 ml Benzol so lange auf Rückfluss erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Danach wird abgekühlt und zur Trockne eingeengt. 5,78 g dieser Schiffbase in 60 ml Methanol werden nach Erwärmen auf 500 unter kräftigem Rühren mit 1, 51 g festem Nabs, in mehreren Portionen versetzt und anschliessend 20 min unter Rückfluss erhitzt. Diese Reaktionsmischung kann direkt ohne weitere Aufarbeitung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
Zur Gewinnung der Titelsubstanz wird eingeengt, der Rückstand zwischen wässeriger NaHCO3-Lösung und Chloroform verteilt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. b1)trans- [3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthylmethyl)amin:
Die wie unter a) beschrieben erhaltene Reaktionslösung wird nach Zugabe von 16 ml 37% wässeriger Formaldehydlösung 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt
EMI3.2
die organische Phase getrocknet und einrotiert. Man erhält ein Öl.
Fp. (Hydrochlorid) : 191 bis 206
EMI3.3
teilt, die organische Phase mit wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Fp. (Hydrochlorid) : 191 bis 206 .
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel (I) erhalten werden (Beispiele 2 bis 22):
EMI3.4
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 209 <SEP> - <SEP> 212 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 211 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 4 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 177-179 <SEP> (Hydrochlorid) <SEP>
<tb> 5 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 187-192 <SEP> (Hydrochlorid) <SEP>
<tb> 6 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-OCH1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 193-196 <SEP> (Hydrochlorid) <SEP>
<tb> 7 <SEP> H <SEP> CH,
<SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> trans <SEP> 197-199 <SEP> (Naphthalin-1, <SEP> 5-disulfonat) <SEP>
<tb> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> (CH,), <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 225-230 <SEP> (Naphthalin-1, <SEP> 5-disulfonat) <SEP>
<tb> 9 <SEP> H <SEP> M, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH, <SEP> H <SEP> trans <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 208 <SEP> (Hydrochlorid) <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Fortsetzung
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> Fp.
<SEP> C
<tb> 10 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 213-215 <SEP> (Naphthalin-1, <SEP> 5-disulfonat) <SEP>
<tb> 11 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 181 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 12 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 178 <SEP> - <SEP> 181 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 196-200 <SEP> (Naphthalin-1, <SEP> 5-disulfonat) <SEP>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> Cs <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 129 <SEP> (Hydrogenfumarat)
<tb> 15 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> trans <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 208 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 16 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH,
<SEP> H <SEP> trans <SEP> 197 <SEP> - <SEP> 201 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 17 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-OCH, <SEP> H <SEP> trans <SEP> 248-250 <SEP> (Naphthalin-1, <SEP> 5-disulfonat) <SEP>
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH, <SEP> H <SEP> trans <SEP> 211 <SEP> - <SEP> 214 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 19 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> cis <SEP> 01*)
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> cis <SEP> Öl <SEP> *)
<tb> 21 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> cis <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 42 <SEP> (Base)
<tb> 22 <SEP> H <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 103 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>
EMI4.3
fUr BPATENTANSPRUCH :
Verfahren zur Herstellung neuer Allylaminderivate der Formel
EMI4.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.