AT375063B - Verfahren zur herstellung neuer allylaminderivate und ihrer salze - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Allylaminderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 bilden, wobei R7   und R g   gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, Rg für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, s eine ganze Zahl von 3 bis 5, t eine ganze Zahl von 2 bis 4 und p eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten,   R,   für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,   R4   für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe,   R,   für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X für Sauerstoff, Schwefel, eine N-R19-Gruppe,

   wobei   R19 für   Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, oder eine   (CH)-Gruppe,   wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R6 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formeln 
 EMI1.6 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 wobei Rg obige Bedeutung besitzt und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet,    R,R und R   gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, m eine ganze Zahl von 0 bis 4,

   n eine ganze Zahl von 0 bis 3 und o eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, 
 EMI2.2 
 verschieden sind und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen,    R17     und R   gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, wobei    round   R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, mit der Massgabe, dass   R.   nicht die Bedeutung einer Gruppe der Formel (IIa) besitzt, wenn   Rg   für eine Gruppe der Formel   (IIIg)   oder für Phenyl und R2 für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man in eine Verbindung der Formel 
 EMI2.3 
 worin R,,   R,   R,, Rs und   R   obige Bedeutung besitzen, durch Alkylierung die Gruppe Ru einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich bekannten Alkylierungsmethoden durchgeführt werden,   z. B.   durch direkte Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel,   z. B.   mit einem Alkylhalogenid oder Schwefelsäureester, sowie auch durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgender Reduktion. Diese reduktive Alkylierung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,   z.

   B.   in einem niederen Alkohol wie Methanol, löst oder suspendiert, das entsprechende Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ablaufen lässt, und anschliessend nach an sich bekannten Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid wie NaBH. oder   LiAlH,   wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z. B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als Lösungsmittel und Reduktionsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. 



   Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel   (I)   können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können. 



   Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die   Methyl-oder Äthylgruppe ;   die Alkenyl- oder Alkinylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeu- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ten beispielsweise die Allylgruppe ; in der Cycloalkylalkylgruppe besitzt der Cycloalkylteil vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 bis 4 und der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die durch R, dargestellte Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die durch RIo dargestellte Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 12, insbesondere 2 bis 8 Kohlenstoffatome, die Aralkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Benzylgruppe. 



   Die Verbindungen der Formel (I) besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0, 1 bis 0, 6% festgestellt werden. 



   Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 500 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel   (I)   können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind   z. B.   die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1, 5- - disulfonat. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel   (I)   mit entsprechenden   Träger- und   Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel   (I)   können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 
 EMI3.1 
 worin   R,, R und Rg   obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel 
 EMI3.2 
 worin Rs und   Rs   obige Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel 
 EMI3.3 
 worin   Ruz     R2, Rs, Rs   und   R obige   Bedeutung besitzen, umsetzt und diese dann anschliessend reduziert,   z. B.   mit einem komplexen Hydrid wie   NaBH.   



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel 1   : Methyl- {3- [2- (5-methylthienyl)]-2-trans-propenyU- (1-naphthylmethyl) amin     a) {3- [2- (5-Methylthieny1) ] -2-trans-propenyl} - (l-naphthylmethy1) amin :   
In einem Reaktionsgefäss mit Wasserabscheider werden   15,   2   g 3- (5-Methyl-2-thienyl) prop-   

 <Desc/Clms Page number 4> 

   - 2-enal   und 15, 7 g   1-Aminomethylnaphthalin   in 350 ml Benzol so lange auf Rückfluss erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist.   3, 6   g der so erhaltenen   Schiffbase   werden in 100 ml Methanol mit 5 g   NaBH   30 min am Rückfluss gekocht. Diese Reaktionsmischung kann direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.

   Zur Isolierung des Zwischenprodukts wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Na2 CO3, Wasser und Diäthyläther verteilt und die organische Phase nach Trocknen eingeengt. 
 EMI4.1 
 
Die wie unter a) beschrieben, erhaltene Reaktionslösung wird mit 20 ml 37% wässeriger
Formaldehydlösung versetzt und 60 min am Rückfluss gekocht. Danach versetzt man unter
Eiskühlung mit 9 g NaBH und rührt 60 min bei Raumtemperatur. Man engt im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen wässerigen   NaHCO   und   Diäthyläther,   trocknet die organische Phase und engt ein. Man erhält ein Öl. 



   Fp. (Hydrochlorid) : 140 bis   156 .   



   Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel (I) erhalten werden (Beispiele 2 bis   36) :   
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   :Bsp.   



     6, 0   ppm M   (1) ; 6, 9   bis 7, 2 ppm M   (l) ;     7, 4   bis 7, 9 ppm M (6) ; 8, 2 bis 8, 4 ppm M (1). 



   31   6 = 8, 0 (m, lH) ; 7, 0 bis 7, 4 (8H) ; 6, 6 (s, lH) ;  
6, 2 bis   6, 6 (m, 2H) ; 3, 86 (s, 2H) ; 3, 18 (d, 2H) ; 3, 02 (s, 3H) ;  
2, 28 (s, 3H). 



   5 2, 3 ppm S (3) ; 3, 2 ppm M (2) ; 3, 9 ppm S   (2) ;     5, 15   ppm S (2) ; 6, 1 ppm M   (l) ;     6, 9   bis 7, 9 M ppm (13) ; 8, 2 bis 8, 4 ppm M (1). 
 EMI8.1 
    286, 25   ppm M (4) ; 7, 42 ppm M (arom). 



  9 1 bis 2, 5 ppm M (7) ; 2, 2 ppm S (3) ; 3, 0 ppm M   (2) ;  
3, 85 ppm S (2) ; 6, 4 bis 6, 8 ppm M   (4) ;     7, 2   bis 7, 9 ppm (6) ; 8, 2 bis 8, 4 ppm M (1). 
 EMI8.2 
    38, 2   bis 8, 7 ppm M (3). 



  14 0, 8 bis 1, 5 ppm (7) ; 3, 0 bis 3, 3 ppm M (2) ;   3, 2   ppm S (3) ; 3, 15 ppm D (2) ; 3, 9 ppm S   (2) ;     5, 5   bis 6, 4 ppm (4) ; 7, 2 bis 8, 4 ppm (7). 



  16 0, 8 bis 2, 2 ppm (11) ; 2, 2 ppm S   (3) ;     3, 0   ppm M (2) ; 3, 85 ppm S (2) ; 5, 6 ppm M   (2) ;     7, 3   bis 7, 9 ppm (6) ; 8, 3 ppm M (1). 



  18 6=   8, 3 (m, lH) ; 7, 4   bis   8,     5 (m, 6H), 6, 74 (m, lH) ;     6, 45 (d, lH) ; 6, 18 (m, 2H) ; 5, 85 (dt, lH) ; 3, 94 (s, 2H) ;      3, 22 (d, 2H) ; 2, 26   (s, 3H). 



  20 6=   8, 3 (m, lH) ; 7, 2   bis 7, 9 (6H) ; 6, 45 (d, lH) ;   5, 5   bis   5, 85 (m, 2H) ; 3, 86 (s, 2H), 3, 15 (d, 2H) ;     2, 2 (s, 3H) ; 2, 2   bis   2, 6 (4H) ; 1, 7   bis 2, 1 (2H). 



  22   6=   8, 2 bis   8, 3 (m, lH) ; 7, 2   bis   7, 9 (7H) ; 6, 2   bis 6, 5 (m, 2H) ;   5, 84 (d, lH) ; 4, 2 (qua, 2H) ; 3, 9 (s, 2H) ; 3, 2 (d, 2H) ; 2, 24 (s, 3H) ; 1, 28 (t, 3H).    



  23 1, 6 bis 1, 9 ppm M (4) ; 2, 2 ppm S   (3) ;     2, 7   bis 2, 9 ppm M (4) ; 3, 2 ppm D   (2) ;  
3, 45 ppm S (2) ; 6, 1 bis 6, 7 ppm M   (2) ;     6, 9   bis 7, 5 ppm (8). 



  24 6= 6, 9 bis   7, 2 (4H) ; 6, 16 (d, lH) ; 5, 4   bis   5, 8 (2H) ;     3, 4 (s, 2H) ; 3, 06 (d, 2H), 2, 8 (m, 4H), 2, 17 (s, 3H) ;      2, 0   bis   2, 3 (4H) ; 1, 4   bis 1, 9 (8H). 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



  Bsp. 



   25 1, 6 bis 2, 1 ppm M (4) ; 2, 35 ppm S (3) ; 
 EMI9.1 
 27 2, 3 ppm S (3) ; 3, 25 ppm D (2) ; 3, 8 ppm S   (2) ;     6, 2   bis 6, 7 ppm M (2) ; 7, 2 bis 7, 5 ppm (8) ;   7, 8   bis 8, 0 ppm M (2). 
 EMI9.2 
 



   29 6 = 8, 3 (m, lH) ; 7, 3 bis   7, 9 (6H) ; 6, 5 (d, lH) j 5, 8 (dt, lH) ;  
3,91 (m,2H);3,25(d,2H);2,25(s,3H);1,75(s,3H);   1, 3   bis 2, 8 (7H) ; 1, 1 (d, 3H). 



   36 6 =   9, 55 (m, lH) ; 7, 1   bis   7, 9 (11H) ; 6, 40 (d, lH) ;  
6,03 (dt,1H);3,15(d,2H);2,34(s,3H);1,62(s,6H). 



   30 6 =   8, 3 (m, lH) ; 7, 7   bis 7, 9 (m, 2H) ; 7, 3 bis 7, 7 (m, 4H) ;   6, 0   bis 6,7 (m,5H); 3,94 (s,2H); 3,91 (qua,2H); 3,26 (d,2H);   2, 27 (s, 3H) ; 1, 33 (t, 3H).    

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Allylaminderivate der allgemeinen Formel EMI9.3 worin EMI9.4 EMI9.5 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 bilden, wobei Ri und Ra gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, Rg für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, s eine ganze Zahl von 3 bis 5, t eine ganze Zahl von 2 bis 4 und p eine ganze Zahl EMI10.3 alkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X für Sauerstoff, Schwefel, eine N-R19-Gruppe, wobei R19 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht ;

   oder eine (CH)-Gruppe, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R6 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formeln EMI10.4 wobei Rg obige Bedeutung besitzt und R10 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, EMI10.5 schieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, m eine ganze Zahl von 0 bis 4, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 und o eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R14 für eine niedere Alkyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyloder eine Phenylalkylgruppe steht,

   q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R15 und R16 gleich EMI10.6 für Phenyl und R2 für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 ;, Rführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Allylaminderivate der allgemeinen Formel EMI11.3 worin EMI11.4 EMI11.5 EMI11.6 EMI11.7 EMI11.8 fluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, Rg für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, p eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, R, für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R,, für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, Rs für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, X'für Sauerstoff oder Schwefel, und R für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-,

   eine niedere Alkyloder niedere Alkoxygruppe substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formeln <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 wobei Rg obige Bedeutung besitzt und R ; 0 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R11' R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, m eine ganze Zahl von 0 bis 4, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 und o eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R'14 für eine EMI12.2 eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, wobei Rl7 und Rl8 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, mit der Massgabe, dass R1' nicht die Bedeutung einer Gruppe der Formel (IIa) besitzt, wenn R, für eine Gruppe der Formel (IIIg)

   oder für Phenyl und R2 für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel EMI12.3 worin R1', R2, R3, R5 und R obige Bedeutung besitzen, durch Alkylierung die Gruppe R4 einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.