DE3405330A1

DE3405330A1 - Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3405330A1
Application number: DE19843405330
Authority: DE
Inventors: Anton Dr. Maria Enzersdorf Stütz
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1984-02-15
Filing date: 1984-02-15
Publication date: 1985-08-22

Description

Neue Allylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betriffft neue Allylamine der allgemeinen Formel worin a) R1 für eine Gruppe der Formeln und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R9 für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, n eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R5 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R6 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln wobei R9 obige Bedeutung besitzt und Rlo eine Alkyl-, eine Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, m eine ganze Zahl von 0 bis 4, p eine ganze Zahl von 0 bis 3 und o eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R14 für eine niedere Alkyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe steht, q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, oder b) R1 für eine Gruppe der Formeln Ila oder llb, R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R3 mit R4 eine -(CH2)u-Gruppe bilden, wobei u für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R6 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln lila bis 1all9, wobei R9 bis R18, m, p, o und q obige Bedeutung besitzen, stehen, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser organischen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1, R2, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, R Rl für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4 für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe stehen, in eine Verbindung der Formel 1 1 worin R1, R2, R3 , R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, die Gruppe R4 einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat, wie Natriumkarbonat, durchgeführt.
Das Verfahren b) kann nach an sich bekannten Alkylierungsmethoden durchgeführt werden, z. B. durch direkte Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, z. B. mit einem Alkylhalogenid oder Schwefelsäureester, sowie auch durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgender Reduktion.
Diese reduktive Alkylierung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Methanol, löst oder suspendiert, das entsprechende Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ablaufen läßt und anschließend nach an sich bekannten Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid, wie NaBH4 oder LiAlH4, wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z. B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als Lösungsmittel und Reduktionsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel 1 können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Die Verbindungen der Formel 1 besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro, unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, sowie in vivo am experimentellen I Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 150 bis 300 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind teilweise bekannt oder können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R4 - NH2 VIII worin R4 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel worin R1, R2, RI, , R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese dann anschließend reduziert, z. B. mit einem komplexen Hydrid, wie NaBH4.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: (E)-N-(s-Hydrindacen-4-yl-methyl)-N-methyl-3-phenyl-2-propen-1-amin Zu einem Gemisch von 1,07 g (E)-N-Methyl-3-phenyl-2-propen-1-amin, 2 g K2C03 und 9 ml Dimethylformamid werden 1,5 g 4-Chlormethyl-s-hydrin.
dacen getropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Chloroform und gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung verteilt und die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel : Toluol/Essigester = 4/1) chromatographiert und die Titelsubstanz als Öl erhalten.
NMR(CDCl3): 7.2-7.4 (5 arom. H); 7.04 (s, 1 arom. H); 6.55 (d, 1 olef. H, J = 16 Hz); 6.28 (dt, 1 olef. H, J = 16 u. 2x6 Hz); 3.48 (s, 2H); 3.18 (d, 2H, J = 6 Hz); 2.92 (qua, 8H, J = 7 Hz); 2.21 (s, 3H); 2.07 (qui, 4H, J = 7 Hz).
Beispiel 2: (E)-N-(Anthracen-9-yl-methyl)-N-rnethyl-3-phenyl-2-propen- 1 -amin a) (E)-(Anthracen-9-yl-methyl)-3-phenyl-2-propen-1-amin Eine Lösung von 7,9 g Anthracen-9-aldehyd und 5,19 Cinnamylamin in Benzol wird in einem Reaktionsgefäß mit Wasserabscheider so lange unter Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Die Reaktionslösung wird eingedampft, die Schiffbase nach Zugabe von 250 ml Methanol bei 400 portionsweise mit 2,9 g NaBH4 versetzt und 30 Minuten auf Rückfluß gekocht. Diese Reaktionsmischung kann direkt in der nächsten Stufe verwendet werden. Zur Isolierung des Zwischenproduktes wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Diäthyläther verteilt und die organische Phase nach Trocknen eingeengt.
b) (E)-N-(Anthracen-9-yl-methyl)-N-methyl-3-phenyl-2-propen-1-amin Die, wie unter a) beschrieben, erhaltene Reaktionslösung wird mit 17 ml 35 % wäßriger Formaldehydlösung versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann versetzt man unter Eiskühlung portionsweise mit 7,3 g NaBH4 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man engt im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Diäthyläther, trocknet die organische Phase und engt ein. Die Titelsubstanz wird durch Umkristallisieren aus Äthanol in gelben Kristallen erhalten. Fp: 930

Claims

Patentanspruch: Neue Allylamine der allgemeinen Formel worin a) R1 für eine Gruppe der Formeln und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, R9 für eine niedere Alkyl-, die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Wasserstoff steht, n eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe, R5 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R6 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln wobei R9 obige Bedeutung besitzt und Rlû eine Alkyl-, eine Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl., Phenyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkoxy- oder Aminoalkylgruppe bedeutet, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, m eine ganze Zahl von 0 bis 4, p eine ganze Zahl von 0 bis 3 und o eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, R14 für eine niedere Alkyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe steht, q eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, stehen, oder b) R1 für eine Gruppe der Formeln IIa oder lib, R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R3 mit R4 eine -(CH2)u-Gruppe bilden, wobei u für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R6 für einen aromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus, der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch Halogen, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formeln lila bis IIIg, wobei R9 bis R18, m, p, o und q obige Bedeutung besitzen, stehen, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Allylamine der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1, R2, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, R1 für Wasserstoff oder 1 3 eine niedere Alkylgruppe und R4 für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe stehen, in eine Verbindung der Formel 1 1 worin R1, R2, R3 , R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, die Gruppe R4 einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.