CH653028A5 - Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH653028A5
CH653028A5 CH656/82A CH65682A CH653028A5 CH 653028 A5 CH653028 A5 CH 653028A5 CH 656/82 A CH656/82 A CH 656/82A CH 65682 A CH65682 A CH 65682A CH 653028 A5 CH653028 A5 CH 653028A5
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thiophene
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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin Ri für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Äthyl, R3 für eine tertiäre Alkyl- oder eine Alkenylgruppe und Rt für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) eine Verbindung der Formel II, worin Ri, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, oder b) eine Verbindung der Formel IV, worin A, Ri und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel V, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen,
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemässen Verfahrensvarianten a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat, wie Natriumkarbonat, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkyl-gruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondre 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe. A steht beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyl-oxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Me-thylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy.
Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro, unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,01 bis 0,5% festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meer-schweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenord-nungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die ent5
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sprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphtalin-1,5-disulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesium-stearat usw., vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI, worin Ri und R4 obige Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel VII, worin R2 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 obige Bedeutung besitzt, nach dem Schema 1 (siehe Formelblatt) umsetzt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
[E]-N-(7-Benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(7-Benzo[b]thio-phenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin (Verfahren a)
Zu einem Gemisch von 10,5 g N-(7-Benzo[b]thiophen-methyl)methanamin, 8,2 g Kaliumkarbonat und 100 ml Dimethylformamid werden 12 g l-Brom-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Äther und gesättigter wässriger Natriumbikarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester= 4/1) chromatographiert, wobei zuerst das [E]-, dann das [Z]-Isomere eluiert wird. Beide Isomere sind Öle.
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres): 148-158°.
Beispiel 2
[E]-N-(3-Chlor-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(3-Chlor-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin (Verfahren b)
Zu 1,4 g 7-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen und 480 mg Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 690 mg N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin, gelöst in Dimethylformamid, zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essig-ester= 95/5) chromatographiert, wobei zuerst das [E]-, dann das [Z]-Isomere eluiert wird.
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres): 158-170°.
Analog, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:
Beispiel 3
[E]-N-(3-Benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-l-amin und [Z]-N-(3-Benzo[b]thio-
phenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-l-amin Öle.
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres): 160-165°.
Beispiel 4
[E]-N-(3-Benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-oct-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(3-Benzo[b]thiophen-methyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-oct-2-en-4-in-amin Öle.
Beispiel 5
[E]-N-(7-Benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-oct-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(7-Benzo[b]thio-phehnmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-oct-2-en-4-in-amin Öle.
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres): 128-131°.
Beispiel 6
[E]-N-(3-Brom-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(3-Brom-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N • methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin
Fp (E-Isomeres): 51-57°.
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres): 168-174°.
Z-Isomeres: Öl.
Beispiel 7
[E]-N-(4-Brom-7-benzo[b]thiophenmethyl)-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin Fp: 55-58°.
Beispiel 8
[E]-N-(2-Chlor-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin und [Z]-N-(2-Chlor-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin
Fp (E-Isomeres): 67-70°.
Z-Isomeres: Öl.
Beispiel 9
[E]-N-(4-Benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-l-amin und [Z]-N-(4-Benzo[b]thio-phenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-l-amin Öle.
Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres): 182-187°.
NMR-Spektren (8, CDCh, TMS-Standard):
Bsp. Konf.
1 E 7,7(dd,J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,16
(dt, J = 16 u. 2X6,5Hz, 1H); 5,66 (dt, J = 16 u. 2x 1Hz, 1H); 3,74 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H). Z 7,7 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,15-7,45 (m, 4H);
6.04 (dt, J = 11 u. 2 x7Hz, 1H); 5,6 (dt, J = 11 u. 2x 1Hz, 1Hz); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. 1Hz, 3H); 1,24 (s, 9H).
2 E 7,78 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,25-7,5 (m, 3H);
6,16 (dt, J= 16u.2x6Hz, 1H); 5,65 (dt, J= 16 und 2x 1Hz, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6 u. 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H). Z 7,78 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 3H);
6.05 (dt, J = 11 u. 2X6,5Hz, 1H); 5,63 (dt,
J = 11 u. 2x 1Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
3 E 7,8-8,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt,
J= 16u.2x6,5Hz,lH); 5,66 (dt, J = 16 u. 2x 1Hz, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).
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Bsp. Konf.
Z 7,8-8,0 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,0 (dt, J = 11 u.2x6,5Hz, 1H); 5,63 (dt, J = llu. 2x1Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s,3H); 1,24 (s, 9H).
4 E 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,18 (dt,
J = 16 u. 2X6,5Hz, IH); 5,7 (dt, J = 16 u. 1Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3 H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,20 (s, 9H);
1.0 (s, 3H).
Z 7,8-8,1 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,04 (dt, J = 11 u. 2x7Hz, 1H); 5,67 (dt, J = 11 u. 2x 1Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2H); 2,3 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,22 (s, 9H); 1,02 (t,3H).
5 E 7,78 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,25-7,5 (m, 4H);
6,20 (dt, J = 16 u. 2x6,4Hz, 1H); 5,70 (dt, J = 16 u.2x 1Hz, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,4 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,3-1,6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H).
Z 7,88 (dd, J = 6,5 u. 2,5Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H);
6.1 (dt, J = 11 u. 2x7Hz, 1H); 5,65 (dt, J = 11 u. 2x 1Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 u. 1 Hz,lH) ; 2,26 (s, 3H); 1,3-1,7 (m, 2H); 1,2
(s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).
6 E 7,77 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H);
6,18 (dt, J = 16 u. 2x6,5Hz, 1H); 5,66 (dt, J = 16 u. 2x 1Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). Z 7,88 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt, J = 11 u. 2 x6Hz, 1H); 5,64 (dt, J = 11 u. 2x 1Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 6 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
7 E 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, J = 16 u. 2x7Hz,
1H); 6,70 (dt, J = 16 u. 2x 1Hz, 1H); 3,96 (s, 2H); 3,17 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
8 E 7,58(dd, J = 7u.2Hz, IH);7,1-7,4(m,3H);
6,20 (dt, J = 16 u. 2 x7Hz, 1H); 6,65 (dt, J = 16 u. 1Hz, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
Z 7,58 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 6.08 (dt, J = 11 u. 2 x7Hz, 1H); 5,64 (dt, J = 11 u. 2x 1Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2 H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
9 E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt,
J= 16u.2x6,5Hz, 1H); 5,64 (dt, J = 16 u. 2x 1Hz, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H). Z 7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 3H); 5,96 (dt, J = 11 u. 2x6,5Hz, 1H); 5,6 (d, J = 11Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,30 (d, J = 6,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9 H).
Die als Ausgangssubstanz benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
A) 7-Brommethylbenzol[b]thiophen 7 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden zusammen mit 8,5 g N-Bromsuccinimid und einer Spatelspitze ct,a' -Azoisobuty-ronitril in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff 6 Stunden unter Riick-fluss erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene rohe 7-Brommethylbenzo[b]thio-phen kann direkt verwendet werden.
Analog werden hergestellt:
3-Brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen
4-Brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-2-chlorbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen
B) N-(7-Benzo[b]thiophenmethyl)methanamin
7-Brommethylbenzo[b]thiophen wird in Dichlormethan gelöst, unter Rühren zu 40 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol getropft und über Nacht stehengelassen. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase wird mit Kaliumkarbonat getrocknet, eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert und die Titelverbindung als Öl erhalten.
Kp: 103°/1,3 mbar.
Analog werden hergestellt: N-(3-Benzo[b]thiophenmethyl)methanamin Kp:90-94°/l,3 Pascal.
N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin(Z,E-Gemisch)
Nach Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Essigester = 4/1).
NMR: 5,3-6,3 (m, 2H); [3,4 (d, J = 6H) + 3,16 (d, J = 6Hz), E2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, 1H); 1,21 (s, 9H).
C) 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen
25 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Chloroform gelöst und 27 g Brom bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Nach einer Stunde wird auf Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung, verunreinigt mit 4-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen (~10%), wird durch Vakuumdestillation bei 92-98°/2,6 bar als Öl erhalten.
D) 2-Chlor-7-methylbenzo[b]thiophen
2 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in absolutem Äther gelöst, bei —10° 8,4 ml einer 1,6 m ml Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde zwischen 0° und -5° gerührt. Danach wird 1 g Chlor bei —30° eingeleitet und nach Entfernung des Kühlbads auf Raumtemperatur erwärmt. Nach ca. 1 Stunde wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiterumgesetzt.
E) 3-Chlor-7-methylbenzo[b]thiophen a) 2,3-Dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen
20 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei Raumtemperatur Chlor bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 2 Stunden wird das überschüssige Chlor entfernt, einrotiert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumkarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Methanol in farblosen Kristallen erhalten.
Fp: 45-47°.
b) 3 -Chlor-7-methylbenzo[b]thiophen
10 g 2,3-Dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen werden in 200 ml Äther gelöst und bei 0° 28,8 ml einer 1,6 m ml Lösung von Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach ca. 1 Stunde wird auf verdünnte wässrige Salzsäurelösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiterumgesetzt.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formelblatt
R
fl f2
-CH-N-CH2~CH=CH-C = C-R3
R4 I —Ii——H ÌH-NH-R,
II
A-CH2-CH=CH-C^C-R3
III
R
:2l_
4-T^=ÎF-lf fl
■CH-A
IV
R2-HN-CH2-CH=CH-C^C-R3
R
4 I —H—H-
f1
CH-Hal
VI
R2-NH2 HOC-Rs
VII VIII
Formelschema 1
R3-C=CH - R3-C=Ce-Me® + OHC-CH=CH2 -
R3-C=C-CH-CH=CH2
I
OH
+ HA
y R3-C=C-CH=CH-CH2-A

Claims (6)

  1. 653028
  2. 2. [E]-N-(3-Chlor-7-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-aminund dessen Hydrochlorid, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
    R4 I J_4)—CH-N-ch2-CH=C.H-C=C-R3 I
    worin
    Ri für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Äthyl, R3 für eine tertiäre Alkyl- oder eine Alkenylgruppe und R4 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze.
  3. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäss Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes.
  4. 4. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes zur Herstellung von Mitteln gegen Mykosen.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    R<> CH-NH-f^ 11
    mit einer Verbindung der Formel III
    A-CH2-CH=CH-OC-R3 III
    umsetzt, wobei Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und A für eine abspaltbare Gruppe steht, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt oder umgekehrt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    R4 ^h-A iv mit einer Verbindung der Formel V
    R2-HN-CH2-CH=CH-C=C-R3 V
    umsetzt, wobei Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und A für eine abspaltbare Gruppe steht, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt oder umgekehrt.
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