SE455095B - Derivat av n-allyl-bensotienylalkyl-amin, sett att framstella derivaten samt kemoterapeutisk komposition innehallande nemnda derivat med antimykotisk verkan - Google Patents
Derivat av n-allyl-bensotienylalkyl-amin, sett att framstella derivaten samt kemoterapeutisk komposition innehallande nemnda derivat med antimykotisk verkanInfo
- Publication number
- SE455095B SE455095B SE8300535A SE8300535A SE455095B SE 455095 B SE455095 B SE 455095B SE 8300535 A SE8300535 A SE 8300535A SE 8300535 A SE8300535 A SE 8300535A SE 455095 B SE455095 B SE 455095B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- acid addition
- free base
- addition salt
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
- Refuge Islands, Traffic Blockers, Or Guard Fence (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
455 095 2 reagera med en förening med formeln III -..=-;_ lIl A CHZCH CH C C R3 eller b) låter en förening med formeln lV .1 R4 cu - A iv RS S reagera med en förening med formeln V R 2 = _ v, ÉN-cHZ-CHflH-VC Rs varvid 1 formlerna II, lll, IV och V R 1, RZ, R3, Ru och R 5 har den under formeln I angivna definitionen och A betecknar en lämnande grupp, och utvinner den sålunda erhållna föreningen i fri ba-sform eller i form av ett syraadditionssalt. De återstående bensotienyldialkylallylaminerna enligt uppfin- ningen kan framställas på analogt sätt.
Förfarandena a) och b) kan utföras på konventionellt sätt, t.ex. i ett lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna, såsom en lägre alkohol, t.ex. etanol, eventuellt i blandning med vatten; ett aromatiskt kolväte såsom bensen eller toluen; en cyklisk eter, såsom dioxan; eller en karboxylsyra- dialkylamid såsom dimetylformamid, och vid reaktionstemperaturer mellan rumstemperatur (som är föredraget) och reaktionsblandningens kokpunkt. Den lämnande gruppen A kan exempelvis vara halogen, Lex. klor eller brom, eller någon organisk sulfonyloxigrupp med l till 10 kolatomer, t.ex. alkarylsulfonyloxi, såsom tosyloxi, eller alkylsulfonyloxi, såsom mesyloxi. Reaktíonen utförs lämpligtvis, när så är ändamålsenligt, i närvaro av ett syrabindande medel, t.ex. en alkali- eller jordalkalimetallhydroxid eller -karbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbonat.
Föreningarna med formeln l kan på konventionellt sätt omvandlas till sina syraadditionssalter och vice versa. 455 095 3 Föreningarna med formeln l och deras mellanprodukter kan erhållas i form av isomerblandningar av de olika cis/trans-isomererna, som kan separeras enligt etablerade metoder.
Varje lägre alkyl-grupp närvarande som eller ingående i en substituent kan vara rakkedjig eller grenad och har företrädesvis l till 4 kolatomer, särskilt l eller 2 kolatomer; alkynyl- eller alkenyl-grupper kan vara rakkedjiga eller grenade och har företrädesvis 2 till 6 kolatomer, särskilt 2 till 4 som ringsubstituenter eller 3 eller 4 (alkenyl) som RB; exempel är vinyl och etynyl som ringsubstituenter och allyl (företrädesvis ß-allyl) som R3. Tertiära alkyl- grupper som R3 innehåller företrädesvis 4 till 10, särskilt 4 till 6 kolatomer, t.ex. t-butyl. Halogen betecknar fluor, klor eller brom, företrädesvis klor eller brom.
Utgångsmaterialen med formeln ll är delvis nya och kan framställas på konventionellt sätt, t.ex. genom att man låter en förening med formeln Vl R R4 n] R CH ~ Hal VI S l5 reagera med en förening med formeln Vll Ra - NHZ VII varvid R 1, Rz, R 4 och R 5 har den under formeln I angivna definitionen och Hal betecknar halogen.
Detta förfarande kan utföras analogt med de ovan beskrivna förfaran- dena a) och b).
Utgângsmaterialen med formlerna lll och V är delvis nya och kan framställas på konventionellt sätt, t.ex. enligt följande schema HC 5 C - R3 1' BuLí/hexan VIII Må °c = c - R3 l + oHc.cH = ru c=cH-cH-cac-R . 3 2 H2 OH L HÅ Å-CHZ-CH-:CH-CEC " Ra lll RZ l+R2NH2 Û HN-CHZ-CHflÃH-CEC - Rs V R och A som definierats ovan, Meg) = metallkatjon).
(R1¶R27 3 455 095 li Reaktionsbetingelserna är sådana som konventionellt används vid sådana reaktioner, varvid de olika mellanprodukterna, när så är lämpligt, kan reageras ytterligare utan isolering. Där isolering sker, utförs denna på konventionellt sätt.
De övriga utgångsmaterialen och mellanföreningarna är antingen kända eller kan framställas enligt kända metoder.
Föreningarna med formeln l uppvisar kemoterapeutisk aktivitet. Speci- ellt uppvisar de antimykotisk aktivitet, såsom indiceras in vitro på olika familjer och typer av myceter, inklusive Trichophyton spp., Aspergiilus spp., Microsporum spp., Sporotrix schenkii och särskilt Candida spp., i koncentrationer på t.ex. 0,1 till 25 tig/ml, och in vivo vid den experimentella hudmykosmodellen på marsvin.
Testsubstansen administreras dagligen i 7 dagar med början 24 timmar efter infektionen antingen vid lokal applikation genom gnidning av testsubstansen (upptagen i polyetylenglykol) på hudytan, eller peroralt eller subkutant, varvid testsubstansen administreras som en suspension. Candida-aktiviteten visas in vivo med användning av konventionella intravaginal/intrauterin- eller disseminerad- infektion-modeller på möss eller råttor. Aktiviteten visas vid lokal applikation i koncentrationer på t.ex. 0,0l till 0,596. Den orala aktiviteten visas in vivo vid marsvins-trikofytos i doser på t.ex. 2 till 70 mg/kg.
Föreningarna är därför indicerade för användning som kemoterapeutiska medel, särskilt som antimykotiska medel.
En indicerad daglig dos är från cirka 70-2000 mg administrerad t.ex. i enhetsdosformer innehållande från cirka 17,5 till 1000 mg två till fyra gånger per dag eller i form med fördröjd frisättning. Den aktiva substansen kan även administreras topiskt.
Föreningarna kan användas i fri basform eller i form av kemoterapeutiskt godtagbara syraadditionssalter. Sådana saltformer uppvisar samma slag av aktivitet som de fria basformerna. Lämpliga sådana saltformer är t.ex. hydro- klorid, vätefumarat eller naftalen-lJ-disulfonat.
Uppfinningen avser därför även ett sätt att behandla sjukdomar eller infektioner som orsakas av myceter, vilket innefattar att man till en en patient i behov av sådan behandling administrerar en verksam mängd av en förening med formeln l eller ett kemoterapeutiskt godtagbart syradditionssalt därav, liksom föreningar med formeln l eller kemoterapeutiskt godtagbara syraadditionssalter därav för användning som kemoterapeutiska medel, särskilt som antimykotiska medel.
Föreningarna kan blandas med konventionella kemoterapeutiskt godtag- bara spädningsmedel och bärare, och eventuellt andra excipienter, och admini- streras exempelvis oralt i sådana former som tabletter eller kapslar. Alternativt 455 095 kan föreningarna administreras topiskt (i sådana konventionella former som salvor eller krämer), parenteralt eller intravenöst. Koncentrationerna av den aktiva substansen beror givetvis på den använda föreningen, den önskade behandlingen och formens natur. Vanligtvis uppnås emellertid tillfredsställande resultat exempelvis vid topiska applikationsformer vid koncentrationer på från 0,05 nu s, särskilt 0,1 :in i vikt-es.
Sådana kompositioner ingår också i uppfinningen.
Föredragna betydelser för substituenterna är följande: R 1 = väte Rz = metyl R3 = a) Clhloalkyl b) Clböalkyl c) t-butyl eller t-pentyl, särskilt t-butyl d) C3_6alkenyl e) aliyl, särskilt B-allyl Ra, Rj = väte, eller a) C hqalkyl b) C bzalkyl, särskilt metyl c) halogen, särskilt, klor, d) C hqhaloalkyl, särskilt CF; e) Czjalkylkarbonyl, särskilt acetyl, f) C hßhydroxialkyl, särskilt -CHZOH g) cyano h) C hqalkyltio eller -alkoxi, t.ex. metyltio eller metoxi i) formyl j) C2_¿¿alkenyl (t.ex. vinyl) eventuellt halogensubstituerad k) Czualkynyl, t.ex. etynyl varvid den ena av R 4 och R 5 företrädesvis är väte.
Allylaminsidokedjan är företrädesvis bunden till bensenringen, särskilt i 4- eller 7-ställning, varvid den senare är mer föredragen. Substituenter närvarande som Ra och/eller Rj sitter företrädesvis i tienylringen, dvs. i 2- och/eller 3- ställning.
Föreningar i vilka dubbelbindningen nära kvävet i kedjan har trans-(E)- konfiguration är föredragna.
En särskilt föredragen enskild förening är: (E)-N-(3-l<1er-7-bemüfltienylmetyn-N-metyl-e,s-dimetyihepz-z-en-u-yn- amin.
De följande, ej begränsande exemplen belyser uppfinningen, varvid temperaturerna är angivna i celsiusgrader. 455 095 Exemgel l Üflktleßsf Ü.) ÉÉQXIPÉWQTILWFIYÅÉIÉï-*Éllfykfleßïšåflïuifllëmi" 133).- wlêl-.fefmlfifiæninsleifsa lbluffifißsßßâäa» 12 g l-brom-6,6-dimetyl-hept-Z-en-Li-yn sätts droppvis till en blandning av 10,5 g N-(7-benso[b]tienylmetyl)metylamin, 8,2 g kaliumkarbonat och 100 ml dimetylforrnamid och omrörs över natten. Reaktionsblandningen filtreras, och lösningsmedlet avlägsnas under vakuum. Återstoden fördelas mellan eter och mättat NaHCOa, och den organiska fasen torkas, koncentreras med rotations- indunstare och kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: toluen/etylacetat = ull). Detta ger först (E)- och sedan (Z)-isomeren som oljor. Smp. för (E)- hydfokloriden = 14s-1ss°.
ExemEel 2 .N-l3;* xfemwi Lfil-sstflšlflfefzfljföíflßms 2:11 fsëp; 2_bb_fifi_ff_a¿a9d_°_b>_>_ 690 mg N-(6,6-dimetyl-hept-Z-en-læ-ynyhmetylamin löst i dimetylíorm- amid sätts droppvis till 1,1! g 7-brommetyl-3-klor-benso[bhiofen och 080 mg NaCOB i 40 ml dimetylformamid och omrörs över natten. Reaktionsblandningen koncentreras under vakuum, och återstoden upptas i eter/vatten. Den organiska fasen tvättas med mättat Nal-lCO3, torkas och koncentreras genom indunstning. Återstoden kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: toluen/etylacetat = 95/5) för att först ge (E)- och sedan (Z)-isomeren som oljor. Smp. för (E)- hydrokloriden = iso-raw.
Följande föreningar med formeln I kan erhållas analogt med exemplen 1 och 2 eller som i övrigt beskrivits ovan (RI = H; RZ = CH3). 455 095 Förening R3 R4 RS âoílgšfignfšer Koníigu- F Sikanska data m- ,3 ration y s1dokedja 3 a) -c(cH3)3 H H 3 z: ouasmpï) = 160-165° b) Z olja 4 a) ÉZHS _ -C(CH3)2 H H 3 ol)a b) olja a) H H H 7 g olja sm_p.1) = 128-131° b) Z olja 6 a) -C(CH3)3 3-Br H 7 E Srnp- 51-57°: smp.')=1ss-174° b) Z olia 7 a) " 4-Br' H E smp 55-58° a a) " z-cï H f: smp s7-7o° b) Z Olifl 9 a) H H H 4 E Olja smp. 11 _, 182-187° b) . olja " 3-F H 7 °1ifl SmP- 1) = 150-170° 11 a) " s-cl H 4 E flliafimp-ï) = 181-183° b) Z olja 12 a) " s-cF3 H 7 f: ouasmp- 1) = 175-188° b) Z olja 455 095 Förening R3 R 905m” för Konflgura- Fysikaliska data 4 5 R -bärande _ nr siâokedja mm 13 -C(CH3)3 2-F H 7 E ïgïsïrfšzï-cf) = 14 " 2-c1 H 4 E Oliasmp- U = ' ' 195-2oE° a) " 3-cocH3 H 7 E smp. 1o1-1o7° b) Z Olja 16 a) " 3-cH3 H 7 0112 SHIP; U = 185-187 b) 2 olja 17 a) -ç=cH2 H H 7 a OIiaSmPLI) = 134-143 C113 b) Z olja 18 -c(cH3)3 s-cnzou H 7 E olja 19 “ 3-cHo H 7 E Olia zo a) “ 2-c1 s-m E Smp- 82° b) Z olja 21 a) " s-CN H 7 E oliafimv-I) = - 1ss~192° b) Z olja 22 " 2-scH3 a-ßr 7 E smp- 45-5o° 23 \" 2-scH3 H ' 7 E olja I 24 " 3-cH=c(s1-)¿ H 7 E Oliflsmp; ) = 118425 " a-cëcn H 7 E 013,., 26 " 3-çpocH3 H 7 E olja 27 f* 3-cH=cH2 H 7 E mia 28 “ 3-cH=cHcr1 H 7 E Olja 29 1' 2-81» s-cw 7 E Olja " a-CHZCN H 7 E 0138 31 " 3-cH20cH3 H 7 E olja 1) = smältpunkt för hydrokloríd NMR-spekva (ffcoc) b) Za) b) 455 095 u TM5-standard); 1,1 (1111,a = 1 o. 21-12, 11-1), 1,2-1,s (m, 1111); 6,16 (111, a = 16 11. 21165112, 111); 5,66 (111, a = 16 11. 2111112, 111); 3,11; .-(s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 0. lHz, 2H); 2,2 (s, 31-0; 1,22 (s, 9H). 1,1 (1111, a = 1 6. 21-12, 111); 1,1s-1,115 (m, 1111); 6,011(d1, a = 11 11. 2111112; 111); 5,6 (111, a = 11 6 2111112, 111); 3,18 (a, 211); 3,311 (1111, J = 7 o. 11-12, 211); 2,211 (s, 311); 1,211 (s, 9H). 1,111 (1111, a = 1 11. 2112, 111); 1,25-1,s (m, 311); 6,16 (dr, a = 16 o. '21161-11, 111); 5,63 (111, a = 16 o. 2111112, 111); 3,76 (s, 211); 3,10 (1111, a = 6 1111-11, 211); 2,20_(;,, 311); 1,22 (s, 91-1). ' 7,79 (1111, J = 70. 21-12, 11-1);7,2-7,5 (m, 31-1), 6,05 (111, a = ll o. 2x6,5Hz, 1H); 5,63 (dt, J = 11 o.2x1Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, J = 6,5 O. lHz, 1H); 2,211 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 7,8-8,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 314); 6,16 (dt, J = 16 o. 21165112, 111); 5,66 (111, a= 16 o. 2>11H2, 111); 3,7 (s, 211); 3,1 (dd, J = 6,5 o. 11-12, 211); 2,211 (11, 311); 1.211 (s, 91-1). 1,a-a,0 (m, 211); 1,z-1,5 (m, 3H); 6,0 (111, J = 11 11. 2x6,SH;:, lH); 5,63 (dt, J = ll o. ZxIHz, lHh 3,72 (S, 211); 3,3 (1111, a = 6,5 o. 11-12, 211); 2,211 (s, 311); 1,211 (s, 9H). _ 455 095 ha) 51:) _6 a) 7,8-B,1 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 314); 6,18 (dt, J = 16 0- 2x6,SHz, lH); 5,7 (dt, J = 16 o. lHz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,12 (dd, J: 6,5 0. lHz, 2H); 2,211 (S, BFÛS l,3-1,6 (psqu, 211); 1,20 (s, 911); 1,0 (s, 31-1). I 7,0-11,1 (m, 211); 7,2-7,s (m,_311); 6,04 (61, J = 110- 2><7112, 111); 5,67 (111, J = 116. 2211-12, 111); 3,78 (s, 2H); 1,35 (dd, J = 7 o. 1Hz, 2H); 2,3 (s, 314); l,3-l,6 (puqm, 211); 1,22 (s, 911); 1,02 (1, 31-1). 7,711 (dd, :1 = 7,6. 2112, 11-1), 7,2s-7,5 (m, 411); 6,20 (111, J = 16 o. 2x6,l1Hz, lH); 5,70 (dt, J = 160. 2xlHz, IHM 3,77 (s, 211); 3,12 (du, J = 6,1; s.11-12, 111); 2,22 (s, 311); 1,3-1,6 (m, 211); 1,10 (s, 61-1);0,911(ps.1, 31-1). 7,08 (du, J = 6,5 6. 25112, 111); 7,2-7,5 (m. a1-1);_6,l (61, J = 11 o. 217112, 111); 3,63 (211, .1 = 11 s. 2111-12, 111); 3,0 (s, 211); 3,35 (611, J = 7 6. 1112", 111); 2,26 (s, 311); 1,3-1,7 (m, 211); 1,2 (s, 611); 1,0 (ps.1.,_'31-1). 7,77 (du, J = 7 6.' 2112, 111); 7,z-7,s5 (m, 311); 6,18 (61, J = 16 s. 2><6,s1-12, 111); 3,66 (111, 3 = 16 6. 2x11-12; 111); 3,11 (s, 211); 3,1 (dd, J= 6,5 6. 11-12, 211); 2,22 (s, 311); 1,24 (s, 9H). 7,88 (dd, J = 7 o. ZHz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt, J = ll o. 2x6Hz, lH); 5,611 (dt, J = llo. ZxIHz, lH); 3,0 (s, 211); 3,3 (dd, J = 6 6. 1112, 211); 2,211 (s, 311); 1,24 (s, 911). 455 095 7,25-7,6 (m, 11-1), 7,22 (d1, J = 16 d. 2x71-12, 11-1), 6,70 (01, J = 16 o. 221112, 11-1);3,96 (s, 21-1), 3,17 (dd, J = 7 d. 11-12, 21-1), 2,25 (d, 31-1), 1,211 (d, 91-1). 7,53 (dd, J = 7 O. ZHZ, IHM 7,l~7,4 (m, 314); 6,20 (då, J = 16 O. 2X7HZ, IH); 6,65 (dl, J = 16 0. IHZ, 114); 3,65 (S, 2H); 3,08 (dd, J = 70. 11,42, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, gH). 7,50 (dd, J d 7 d. 21-12, 111), 7,1-7,a (m, 31-1), 6.011 (du, J =11 d. 2101-12, 11-1), 5,61, (dc, J= 11 d. 2x11-1z, 11+), 3,72 (d, 21-1), 3,30 (dd, J = 7 d. 11-12, 21-1), 2,26 (d, 31-1), 1,211 (s, 91-1). 7,5-7,0s (m, 21-1), 7,2-7,1s (m,'sH), 6,12 (61, J = 160. 21165112, 11-1), 5,61» (du, J = 16 d, 2111-12, 11-1), 3,76 (d, 21-1), 3,10 (dd, J = 6,5 d. 11-12, 21-1), 2,10 (d, 311), 1,2 (d, 91-1). ' d 7,570. (m, 21-1), 7,1-7,a (m, 51-1), 5,96 (du, J = nd. 2265112, 11-1), 5,6 (d, J = 111-12, 11-11; 3,70 (s, ZHD; 3.311 (d, J = 6,510", 21-1), 2,20 (d, 311), 1,211 (d, àH). 7.70 (dd, J=7.5 d. 2.0 Hz, 11-1), 7.311 (t, J=7.5 Hz, 111), 7.20 (dd, J=7.5 d. 2.0 1-12, 11-1);'6.0a (d, J=2.5 H2, 111); 6.19 (dz, .1-16 d. 2><6.5 Hz, 11-1), 5.611 (a, J=16 d. 2><1.5 Hz, 11-1), 3.76 (d, 211), 3.10 (dd, J=6.5 d. 1.5 1-12, 21-1), 2.21 (d, 311), 1.22 (s, 91-1). 455 095 12 13 b) b) 7.73 (dd, J=7.5 0- 2.0 Hz, 1H); 7.42 (dd, J=7.S o. 2.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.31 (s, 1H); 6.12 (dt, 3:16 0- 2x6.5 Hz, 1H); 5.65 (dt, J=160- ZXLS Hz, lH); 11.15 (s, 2H); 3.16 (dd, J=6.5 o. 1.5 Hz, ll-D; 2.23 (s, 31-0; 1.21» (s, 9H). 7.73 (dd, J=7.3 o. 2.0 Hz, 11-0; 7.42 (od, J=7.3 o. 2.0 Hz, 1H); 7.32 (1, J= 7.3 Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 6.0 (dt, J=ll 0. 2x7 Hz, 114); 5.63 (dt, J=11 o. 2xl.2 Hz, 1H); 11.19 (s, 2H); 3.02 (dd, J=6.s o. 1.3 Hz, 214); 2.26 (o, 3H); 1.26 (s, 91-0. 7.90 (s, 11-0; 7.06 (11-0; 7.112 (z, J=7.3 Hz, 1H); 7.23 (lH); 6.16 (dt, J=16 o. 2x6.S Hz, 1H); 5.65 (d, J=16 o. _2><1.3 Hz, 1H); 3.70 (o, 2:10; 3._10(<16, J= 6.3 o. 1.3 Hz, 2H); 2.22 (S, 3H); 1.21: (s, 9H). 7.09 (s, 11-0; 7.06 (1H); 7.02 (z, 2><7.3 Hz, 11-0; 7.30 (1H); 6.01» (61, J=11 o. 2><7 Hz, 11-0; 3.60 (01, J=11 o. 2;<1.2 Hz, 1H); 3.00 (o, 2H); 3.33 (06, J=6.3 o. 1.3 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.251 (s, 9H). 7.32 (66, J=7Å3 o. 2.0 Hz, 11-0; 7.20 (1, J=7.3 Hz, 11-0; 7.12 (du, a= 7.3 o. 2.0 Hz, 110; 6.69 (d, J=3.0 Hz, 110, 6.10 (01, J=16 o. zz6.sHz, 11-0; 3.60 (01, J=16 o. 1.3 Hz, 11-0; 3.60 (s, zH>; 3.10 (do, J=6.s o.1.s vilz, 2H); 2.21 (å, 314); 1.23 (š, 9H). a) b) b) 455 095 7.63 (m, IFÛ; 7.119 (d, J=l H2, IFÖ; 7.25 (m, 2H); 6.10 (dt, J=l6 o. 2x6.5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J=l6 o. 2x1.5 Hz, lH); 3.68 (s, 2H); 3.08 (dd, J=6.S o. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.211 (s, 9H). 0.72 (dd, J=7.5 d. 2.0 Hz, 1H); 0.30 (s, 1H); 7.45 (1, J= 7.5 Hz, 1H); 7.27 (m. 1H); 6.10 (dr, .1=16 d. 2:65 Hz, 1H); 5.60 (dc, J=16 d. 2x1.s Hz, 111); 3.70 (s, 2H); 3.11 (dd, J=6.5 0.1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, coç__1~_131;2.21 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 6.72 (dd, J=7.s d. 2.0 Hz, 1H); 0.10 (s, 1H); 7.46 (n, a=7.5 Hz, 1H>; 7.30 (m, 1H); 6.06 (dt, J=11 o. 2x7 Hz, 1H); 5.66 (d1, J=11 d. 1.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 21-0; :as (dd, 3:65 0.1.5 Hz, 2|-|); 2.65 (s, CO_C_!-_i}); 2.24 (s, }H); 1.25 (z, sH). 7.60 (dd, J=7.s o. 2.0 Hz, 1H); 7.40 (1, J=7.s Hz, 111); 7.30 (m, 1H); 7.10 (qua, J=1 Hz, 1H); 6.20 (dt, J=l6 0- 2x65 Hz, 1H); 5.70 (dt, 3:16 o. 2x1.5 Hz, lH); 3.78 (s, -2H); 3.12 (dd, J=6.s o. 1.5 Hz, 21-11; 2.46 (d, .1=1 Hz, 3H); 2.211 (s, 3H); 1.25 (s, 914). 7.60 (dd, J=7.s d. 2.0 Hz, 1H); 7.40 (1, .1=7.s Hz, 1H); 7.30 (m. 1H); 7.10 (qua, J=1 Hz, 1H); 6.09 (da, J=11d. 247' Hz, 1H); 5.66 (d1, J=11 d. 210.2 Hz, 1H); :_01 (s, 2H); 3.36 (dd, J=6.s d. 1.5 Hz, 214); 2.47 (d, J=1 Hz, 3H); 2.28 (s, }H); 1.27 (s, 91-1). 7.7:- (dd, 'J=7.s 6. 2.0 Hz, 11-0; 7.2-7.s (m, 411); 6.70 (d1, J=16 d. 2,166 Hz, 111); 5.111 (61, 0.16 o. 2z1.s Hz, 114); 522-511 (m, 2H); 3,77 (s, 2H); 3.14 (dd, J=6.s d. 1.5 Hz, 211); 2.23 (s, :H11 190011, 31-11. ' 455 095 19 a)E 7.75 (m, 11-0; 7.z-7.5 (m, aH); 6.19 (d:, J=11 o. 2><7 Hz, 1H); 5.75 (dn, J=11 o. 2x1.5 Hz, 1H); 5.2-5.11 (m, 2H); .01 (s, 21-0; 5.57 (dd,.1=s.5_o- 1.5 Hz, 2H); 2.20 (o, 5H); 1.93 (m, BH). 7.00 (dd, J=7.5 o. 2.0 Hz, 1H); 7.50 (1, J=7.5 Hz, 1H); 7.111 (s, 1H); 7.50 (m, 1H), 5.10 (du, .1=1s o. 226.5 Hz, 1H); 5.60 (dn, J=1o o. 2><1.5 Hz, 1H); 11.95 (d, 1=1 Hz, 1H); 5.77 (s, 2H); 5.10 (dd, J=s.5o. 1.5 Hz, 21-1), 2.25 (s, 3H); 1.21: (o, 9H). .17 (s, 1H); 0.65 (dd, J=7.5 o. 2.0 Hz, 1H); 0.55 (o, 1H);7.117 (1, 1=7.5 Hz, 11-0; 7.50 (m, 1H); 6.10 (d1, a=1s u. 2> 2H); 5.12 (dd, J=e.5 o. 1.5 Hz, 21-1), 2.25 (s, 5H); 1.25 (s, 9H). 7.60 (dd, a=7.5 o. zHz, 11-1), 2.1. (1, .1=7.5 Hz, 111); 7.15-7.55 (m, 1H); 6.20 (dz, 1=16 o.2za.5 Hz, 1H); 5.05 (d1, .1=1s o; 2><1._5 Hz, 1H); 5.75 (s, 2H); 5.10'(dd, .1=a.s 1.5 Hz, 21-1), 2.20 (s, 5H); 1.22 (s, eH). 7.68 (dd, J=7.5 0. 2Hz, lH); 7.4 (t, J=7.5 H2, .IHM 7.l5-7.} (m, lH); 6.08 (dt, J=l1 o. 25:65 Hz, lH); 5.65 (dt, J=ll o. 2xl.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.34 (dd, J=6.S o. 1.5 Hz, 2H); 2.21 (o, 51-1), 1.21. (o, 51-1). 0.10 (s, 1H); 7.55 (dd, J=7.5 o. zHz, 1H); 7.5 (1, J=715 Hz, 1H)'; 7.25-7.1 (m, 1H); 6.2 (dr, 5-.16 o. 2z6.5 Hz, 11-0; 5.70 (dr, a=1s o. 2z1.5 Hz, 1H); 5.02 (o, 21-1), 5.11 (dd, 5=e.5 o. 1.5 Hz, 21-0; 2.22 (o, 511); 1.211 (o, eH). 22 b)z 455 095 6.16 (s, 11-0; 7.96 (dd, J=7.5 6, 1.5 Hz, 21-0; 7.52 (1, .1=7.5 Hz, 1H);6.oa(d1,J=11fo.2><6.5 Hz, 1H>; 5.66 (dz, J=ll .o. ZXLS Hz, lH); 3.86 (s, 254); 3.36 (dd, J=6.S o. 1.5 Hz, 2H); 2.26 (6, 3H); 1.26 (s, 91-1). 7.62 (dd, J=7.5 o. 2 Hz, 1H); 7.35 (1, .1=7.5 Hz, 1H); 7.111 (dd, J=7.5 o. 2 Hz, 1H); 6.15 (da, .1=16 o. 2x6.5 Hz, 1H); 5.67 (dz, J=16 o. 2><1.5 Hz, 114); 3.711 (o, 21-1), 3.10 (dd, a=6.5 6.1.5 Hz, zH); 2.64 (6, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.211 (a, 9H). 7.55 (dd, J=7.5 o. 2Hz, 1H); 7.26 (n, J=7.5 Hz, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.13 (dd,.1=7.5 o. 2 Hz, 11-1), 6.16 (dn, J=16 o. 2x6.5 H2, 1H); 5.67 (dt, J=16 0- 2xl.5 Hz, 1H); 3.69 (o, 2H); 5.111 (dd, 1=6.5, 6.1.5 Hz, 214); 2.61 (o, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.211 (s, 9H). 9.1 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.7 (d, .1=1.5 Hz, 114); 7.611 (dd, J=7.5 o. 2 Hz, 11-11; 7.11 (1, .1=7.5 Hz, 1H); 7.274 (m, 1H); 6.2 (dz, .1=16 o. 226.5 Hz, 1H); 5.56 (dz, J=16 v- 2>11.5 Hz, 11-0; 3.78 (d, 2H); 3.10 (dd, .1=6.5 o. 1.5 Hz, _2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). _ 7.9 (dd, J=7.5 o. zHz, 1H); 7.711 (s, 111); 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.3 (dd, .1= 7.5 0- 2 Hz, 1H); 6.16 (du, J=16 o. 2><6.5 Hz, 1H); 5.6a(d1, J=16 o. 221.5 Hz, 1H); 3,76 (o, 2H); 3.3 (s, 1H); 3.1 (dd, .1=7.5.°- 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 31-0; 1.211 (s, 9H); 455 095 16 26 E -8.55 (ad, J =-7.5 6. 2 az, 18); 8.42 (S, 18); 7.45 <6, J 2 7.5 H2, 18); 7.3 (m, 16); 6.18 (at, J = 16 0- 2 X 6.5 82, 18); 5.66 (dt, J = 16 m 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.78 (s, 2n); 3.1 (aa, J = 6.5 6 1.5 az, 28); 2.2 (S, an), 1.22 (S, en). 27 E 7.86 (aa, S = 7.5 6- 2 az, 1H); 7.2-7.7 (m, 38); 7.02 (add, J = 18,12 0- 1 az, 16); 6.2 (at, J = 16 6 2 X 6.5 Hz, 16); 5.8 (da, J = 18 6. 1.5 H2, 18); 5.65 (at, J = 16_6. 2 x 1.5 Hz, 18); 5.38 (JJ, J = 12 6. 1.5 Hz, 16); 3.78 ( s, 2H); 3.1 (da, J = 6.5 6. 1.5 Hz, 26); 2.22 (S, sn), 1.22 (S, sn). 28 E 7.84 (ad, J = 7.5 0.2 Hz, 1H); 7.80 (s, 16); 7.7 (J, J = 16 Hz, 18); 7.45 (6, J = 7.5 82, 16); 7.34 (m, 18); 6.18 (at, J = 16_o. 2 x 6.5 Hz, 1n); .94 (J, J = 16 6); 5.68 (dt, J = 16 6. 2 x 1.5 Hz, 16); 3.78 (s, 25);-3.1 (da, J = 6.5 o. 1.5 Hz, 28); 2.2 (S, 36); 1.22 (5, sn). 29 E 7.76 (dd, J = 7.5 0, 2 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1111); 7.24 (då, J = 7 o. 2 Hz, 1H); 6.16 (dt, J =160_ 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.64 (dt, J = 16 0, 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.74 (S, 2H); 3.12 (då, J = 6.5 o. 1.5 Hz, 211); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, BH). 455 095 17 De erforderliga utgångsmaterialen kan framställas exempelvis på följan- de sätt: A) flßrommexylbensø ( blfiofen 7 g Lmetylbensofbhiofen, 8,5 g N-bromsuccinimid och en spatelspets av cmf-azoisobutyronitril återloppskokas tillsammans i 6 timmar i 50 ml koltetraklorld. Den resulterande blandningen kyls, filtreras och koncentreras genom indunstning. Den resulterande råa titelföreningen kan användas direkt i nästa steg. Smp. vid isolering = 57° (isopropanol).
Följande föreningar kan framställas på analogt sätt: 3-brom-7-brommetylbenso f b ] tiofen ß-bromJ-brommetylbenso ( b ] tiofen 7-brommetyl-2-klorbenso l b ) tiofen 7-brornmetyl-3-klorbensofbhiofen, smp. = 75-790 (etanol) 7-brommetyl-3-fluorbenso fbhiofen, olja li-brommetyl-B-klorbenso f b] tiofen 7-brommetyl-3-trifluor metylbenso [ b ] tiofen 7-brommetyl-2-fluorbenso [b 1 tiofen Ål-brommetyl-Z-klorbenso ( b ) tiofen 3-acetyl-7-brommetyl f b J tiofen 7~brommetyl-3-cyanobenso l b ) tiofen 7-brom metyl-Zß-diklorbenso f b ] tiofen 7-brommetyl-3-(2,2-dibromvinyl)benso [b J tiofen 3-etynyl-7-brommetylbenso [ b] tiofen 7-brommetyl-3-metoxikarbonyl-benso f b J tiofen 7-brommetyl-3-(2-cyanovinyl)-benso f b] tiofen Z-brom-7-brommetyl-B-cyano-benso ( b ] tiofen 7-brommetyl-B-cyanometyl-benso ( b ] tiofen 7-brommetyl-3-metoximetyl-benso f b l tiofen av vilka var och en kan användas direkt i nästa steg.
B) N-(7-benso [ b] tienylmetyUmetanamin 7-brommetylbenso(b]tiofen löses i diklormetan, sätts till 40 ml av en 3396-ig lösning av metylamin i etanol och får stå över natten. Den erhållna blandningen koncentreras, och återstoden upptas i diklormetan och extraheras med 2N HCl. Vattenfasen görs kraftigt basisk med NaOH och skakas med diklormetan. Den organiska fasen torkas med kaliumkarbonat, koncentreras genom indunstning och återstoden vakuumdestilleras, vilket ger titelprodukten som en olja. Kp. = 1o3°/1,3 mbar.
Följande föreningar kan framställas på analogt sätt: N-(3-klor-7-benso ( b] tienylmetyDmetylamin: 455 095 ' 18 Rp. = 1ao-1az°/1,s paseal,smp.(hydfo|<1°fld)= zso-zss°.
N-(B-benso [ b ) tienylmetyDmetylamin: kp.= 90-940/ 1,3 pascal.
N-(3-cyano-7-benso ( b] tienylmetyDmetylamin: kpmydfoklorid) = zso-zss° N-(6,6~dimetyl-hept-Z-en-lf-ynyßmetylamin (Z,E-blandning): Efter kromatografi på silikagel (toluen/etylacetat = 4/1). NMR: 5,3-6,3 (m, zu), (3,4 (d, J = en) + 3,16 (d, J = enz), zu), 2,32 (s, an), 1,46 (s, in), 1,21 (s, en).
N-(3-brom-7-benso ( b ] tienylmetyDmetylamin: Smp. (hydraklofid) = 2so-2s2°.
C) 3-Brom-7-metylbenso [ b ] tiofen g 7-metylbenso[b)tiofen löses i kloroform, och 27 g brom tillsätts i vid rumstemperatur under omrörning. Efter en timme häller man blandningen på vatten, och den organiska fasen separeras, tvättas, torkas och koncentreras under vakuum. Titelföreningen (kontaminerad med ca 1096 4-brom-7-metylbenso[b]- tiofen) erhålls som en olja efter vakuumdestillation vid 92-980/ 2,6 mbar.
D) 2-Klor-7-metylbenso [ b ) tiofen 2 g 7-metylbenso[b)tiofen löses i abs. eter, 8,4 ml av en l,6M lösning av butyllitium i hexan tillsätts droppvis vid -l0°, och den erhållna blandningen omrörs i l timme vid 0° till -5°. l g gasformig klor tillsätts därefter vid -30° och, efter eliminering av kylbadet, värmer man blandningen till rumstemperatur.
Efter cirka en timme tvättar man blandningen upprepade gånger med vatten, torkar den och koncentrerar den på rotationsindunstare.
Den resulterande titelföreningen omsätts direkt vidare. 2-Brom-3-cyano-7-metyl-benso [ b] tiofen och 2-klor-U-metylbenso[b]tiofen kan framställas på analogt sätt.
NMR: för den förra 7,76 (dd, J = 7,5 o. Zl-lz, ll-U; 7,l#6 (t, J = 7,5 Hz, lH); 7,26 (ud, J = 7,5 o. 2 Hz, in), 2,5l+ (s, BH).
E) 2,3-Diklor-7-metylbenso f b ] tiofen g 7-metylbenso[b]tlofen löses i koltetrakloríd och mättas med gasformig klor vid rumstemperatur. Efter 2 timmar avlägsnas överskottet av klor, blandningen koncentreras på en rotationsindunstare och återstoden upptas i diklormetan, tvättas med mättat vattenhaltigt NaHCOB, torkas och koncentreras på en rotationsindunstare. Titelföreningen erhålls efter kristallisation ur metanol som färglösa kristaller. Smp. = #8-50°. l0 455 095 19 LB-Diklor-lß-metylbenso[bJtiOfen kan framställas på analogt sätt.
F) B-Klor-Fmetylbenso (b) tiofen l0 g 2,3-diklor-7-metylbenso[bjtiofen löses i 200 ml eter, och 28,8 ml av en l,6M lösning av butyllitium i hexan tillsätts droppvis vid 0°. Efter en timme hålls blandningen i utspädd vattenhaltig HCl, och den organiska fasen separeras, tvättas, torkas samt koncentreras på en rotationsindunstare. Den sålunda erhållna råa titelprodukten omsätts direkt vidare (kp = 60-62°/0,l3 pascal).
B-Klor-ll-metylbenso(bjtiofen kan framställas på analogt sätt.
G) 3-Fluor-7-metylbensoíb ] tiofen 50 ml av en l,6M lösning av butyllitium i abs. eter sätts droppvis vid -780 Efter minuter tillför man 9 g perklorylfluorid under inert gas och under omrörning, till en lösning av 18,1 g B-brQmJ-metylbensofb]tiofen i abs. eter. varvid reaktionstemperaturen hålls under -60°. Den erhållna blandningen omrörsi minuter vid -780 och värms sedan långsamt till 0°, blandas med vatten, och den organiska fasen separeras, tvättas, torkas samt koncentreras under vakuum. Återstoden kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: hexan), varvid man får titelföreningen som en olja.
H) 7-Metyl-3-trifluormetylbenso [ b ) tiofen En blandning av 2 g a-bfomJ-metyibensoüs)tiofen, 4,8 g ci=3cooNa, 3 g Cul och 20 ml l-metylpyrrolidon omrörs kraftigt och upphettas vid l60°.
Efter en kort stund börjar utveckling av gas. Omrörningen fortsätts i en timme vid l60° och ytterligare en timme vid 1800. Efter kylning häller man reaktionsblandningen i vatten, extraherar med eter/hexan (l/ 1), och den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras under vakuum. Råprodukten kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: n-hexan), och man får titel- föreningen som en färglös olja. i) 2-Fluor-7-metylbenso (b) tiofen Till en lösning av 7g 7-metylbenso(b)tiofen i abs. tetrahydrofuran sätter man droppvis vid -780 30 ml av en l,6M lösning av n-butyllitium i hexan.
Efter 20 minuter tillför man 5,5 g perklorylfluorid, varvid reaktionstemperaturen hålls under -60°. Efter 30 minuter vid -78° höjs temperaturen långsamt till 0°.
Blandningen blandas sedan med vatten, och den organiska fasen separeras, tvättas, torkas och koncentreras under vakuum. Återstoden kromatograferas (elueringsmedel: n-hexan), varvid man får titelföreningen som en olja.
J) 3-Acetyl-7-metylbenso (b) tiofen 420 mg bortrifluorid-eterat sätts till en blandning av 2 g 7-metylbenso- (bjtiofen och 1,4 ml acetanhydrid vid 50°, och bjandningen värms m1 500 i 455 095 80 minuter. Den resulterande blandningen hälls på is, extraheras med eter, och den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras på en rotationsindunstare. Återstoden kromatograferas på silikagel (elueringsmedel: n-hexan), varvid man får titelföreningen, kontaminerad med 2-acetylisomeren, som en olja för direkt vidarereaktion.
K) N-(3-Metyl-7-benso (b ) tienylm etyflmetylamin a) N-(t.-butoxikarbonyl)-N-(3-cyano-7-benso ( b ) tienylmetyßmetylamin 3,6 g N-(3-cyano-7-benso(bhienylmetyßmetylamin och 3,9 g di-t-butyl- dikarbonat omrörs i diklormetan i en timme vid rumstemperatur. Lösningen koncentreras under vakuum, och den resulterande titelföreningen får direkt reagera vidare. Rf = 0,9 (i kloroform/etanol = 95/5).
NMR: 8,15 (s, lH); 7,9 (d, lH); 7,2-7,7 (m, 2l-l); 4,75 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H). b) N-(t.-butoxikarbonyl)-N-(3-formy1-7-benso [ b) tienylmetyUmetylamin 1,44 g N-(L-butoxikarbonyD-N-(B-cyano-Lbenso(b]tienylmetyl)metyl- amin upptas i abs. eter och 14 ml av en l,2M lösning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen tillsätts 'droppvis vid 0°. Omrörningen fortsätts i en tim me vid rumstemperatur, och blandningen hälls sedan i iskyld 2N ättiksyra och extraheras med eter, och den organiska fasen tvättas neutral, torkas och koncentreras under vakuum. Den oljiga titelföreningen omsätts direkt vidare.
NMR: 10,1 (s, ll-l, Cl~_lO); 8,6 (dd, 1l-l); 8,35 (S, lH); 7,2-7,7 (m, 2H); 14,8 (s, 2H); 2,8 (s, BH), 1,55 (s, 9H); 3-formyl-7-metylbenso(bhiofen: smp. = 55-600 kan framställas på analogt sätt.
NMR: 10,0 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,2 (s, li-Ü; 7,1-7,7 (m, 2H); 2,55 (S, BH). c) N-(t.-butoxikarbonyl)-N-(3-metyl-7-benso ( b) tienylmetyßmetylamin ,1 g N-(n-butoxikarbonyfl-N-(3-formvl-7-benso(bhienylmetyU-metyl- amin och 12 ml hydrazinhydrat (8596) värms vid l60° i 10 minuter i 40 ml dietylglykol, kyls, 3,17 g pulveriserad kaliumhydrixid tillsätts och blandningen upphettas i en timme vid l70°. Efter kylning häller man reaktionsblandningen på is och extraherar den med eter, och den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras under vakuum, vilket ger titelföreningen, som direkt omsätts vidare.
NMR: 7,2-7,s (m, an), 4,7 (s, zu), 2,3 (s, an), 2,1: (s, 31-0; 1,5 (s, 9H). d) N-(3-metyl-7-benso f b] tienylmetyDmetylamin 4 g N-(t.-butoxikarbonyD-N-(B-metylfl-benso ( b) tienylmetyßmetylamin omrörs i en halvtimme vid 0° i 15 ml trifluorättiksyra. Därefter hälls blandningen på is, görs alkalisk med NaOH och extraheras med eter, och den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras under vakuum. Titelsubstansen omsätts direkt vidare. Rf = 0,15 (i kloroform/etanol = 95/5). 455 095 _ 21 N-(3-Vinyl-7-benso (b]tienylmetyl)metylamin: olja N-(3-HydroximetylJ-benso ( b 1 tienylmetyl)metylamin: olja N-(3-Formyl-7-benso [ b] tienylmetyUmetylamin: olja kan framställas på analogt sätt.
L) l-Brom-6;metyl-2,6-heptadien-lß-yn a) 6-Metyl-1fi-heptadien-ll--yn-B-ol g isopropenylacetylen upptas i abs. tetrahydrofuran och under inert gas tillsätts 94,5 ml 1,6M lösning av n-butyllitium i hexan droppvis vid -20°.
Blandningen kyls därefter till -78°, och 8,5 g akrolein tillsätts droppvis.
Reaktionsblandningen värms till rumstemperatur, hälls i mättad vattenhaltig NHQCI och extraheras upprepade gånger med eter. Den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras i vakuum. Man får en olja.
NMR: 6,02 (ddd, J=l7, 10 o. 5,5 Hz, ll-l); 5,0 (m, lH); 5,2-5,55 (rn, 2H); 1,9 (dd, J=1,4 o. 1 Hz, 3H). b) l-Brom-á-metyl-LG-heptadien-læ-yn En alkoholisk lösning av G-metyl-lfi-heptadien-ll-yn-B-ol sätts droppvis till 140 ml rykande HBr och blandningen omrörs i 1,5 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen hälis på is och extraheras med hexan. Den organiska fasen tvättas upprepade gånger med vattenhaltig NaCl, torkas och koncentreras på en rotationsindunstare. Den oljiga reaktionsprodukten består (enligt NMR) av en 3:1 blandning av (E)- och (Z)-l-brom-é-metyl-Z,S-heptadien-li-yn och används direkt för ytterligare reaktion.
NMR: (ren E-isomer): 6,28 (dt, J=15,5 o. 2x7 Hz, lH); 5,85 (d, J=l5,5 Hz, lH); 44,0 (dd, J=7 o. 0,7 Hz, 211); 5,2-5,4 (m, 2H); 1,90 (dd, J=l o. 1,4 Hz, lH).
M) N-(t.-butoxikarbonyD-N-ß-hydroximetyl-7-benso[ b) tien ylmetyD-me- txlamin 600 mg N-(tfbutoxikarbonyß-N-(B-formyl-7-benso ( b ] tienylmetyDmetyl- och omrörs i 2 timmar vid ll rumstemperatur. Reaktionsblandningen koncentreras, återstoden fördelas mellan amin löses i etanol, får reagera med 100 mg NaBH eter och vatten, och den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras på en rotationsindunstare. Den oljiga titelföreningen omsätts direkt vidare. 3- Hydflflímëfyl-7-metyl-bensofb)tiofen kan framställas på analogt sätt.
N) 3-Cyano-7-metylbenso ( b ) tiofen 3 g 3-brom-7-metylbenso[b)tiofen och l,l g CuCN löses i torr pyridin och upphettas vid 2200 i en autoklav i l2 timmar. blandningen kyls, koncentreras, återstoden fördelas mellan diklormetan och utspädd HCl, och den organiska fasen tvättas, torkas och koncentreras. Kromatografi av återstoden över silikagel (toluen) ger titelföreningen som ljusgula kristaller. Smp. = 82-840. 455 095 22 O) N-(2-metyltio-3-brom-7-beztso ( b) tienylmetyDmetylamin Tin en lösning av 2,55 g N-(z-brom-Lbensø(bhienyimefynmefylamin i abs. eter sätter man droppvis under en inert gas vid -70° 13,8 ml (2 ekvivalenter) av en l596-ig lösning av n-butyllitium i n-hexan. Därefter tillsätter man långsamt 1,9 ml dimetyldisulfid vid -70°, och reaktionsblandningen värms gradvis till rumstemperatur. Den hälls sedan i iskyld 2N HCl, skakas och syrafasen separeras, görs alkalisk med NaOH och extraheras med eter. Eterfasen torkas, koncentreras under vakuum och den sålunda erhållna oljan omsätts direkt vidare.
NMR: 7,2-7,7 (m, 3H); 4,0 (s, ZH), 2,6 (s, 3l-l); 2,45 (s, 311); 1,5 (br, N-_l-_l).
P) N-(Z-metvltio-Y-benso [b] tienylmetyßmetylamin Till en lösning av 0,3 g N-(2-metyltio-3-brom-7-benso[b]tienylmetyl)- metylamin i abs. eter sätter man droppvis under inertgas vid -70° 1,1: ml av en l596-ig lösning av n-butyllitium i n-hexan, och omrörningen fortsätts vid -70° i en halvtimme. Blandningen hälls sedan i iskyld 2N HCl, skakas och syrafasen separeras, görs alkalisk med NaOH och extraheras med eter. Eterfasen torkas, koncentreras i vakuum och den resulterande oljan omsätts direkt vidare.
Q) 3-(2,2-Dibromvinyl)-7-metylbenso[bhiofen 1,04 g Zn-stoft och 4,17 g tritenylfostin upptas i diklormetan, och 5,27 g tetrabrommetan löst i diklormetan tillsätts droppvis under inert gas och under kylning. Efter omrörning i 24! timmar vid rumstemperatur tillsätter man droppvis 1,4 g 3-formyl-7-metylbenso[b)tiofen löst i diklormetan under iskylning, och Omrörningen íortsätts över natten vid rumstemperatur. Pentan tillsätts, och utfälld PhBPO aviiltreras. Indunstning av filtratet under vakuum ger en återstod, som kromatograferas över silikagel, vilket ger titelföreningen, smp. = 75-78°.
R) B-EtynyIJ-metylbenso f b] tiofen 0,6 g B-(dibromvinyDJ-metylbenso[b] tioten löses i abs. tetrahydrofuran, och 3,38 ml av en l596-ig lösning av n-butyllitium i n-hexan tillsätts droppvis under inert gas och vid -78°. Omrörningen íortsätts i en timme vid -78°, och blandningen värms sedan till rumstemperatur, hälls i mättat vattenhaltigt Nal-ICOB och extraheras med eter. Den organiska fasen tvättas, torkas, koncentreras och omsätts direkt vidare.
NMR; 7,25 (du, 3=7 o. 2 Hz, 111); 7,70 (s, 1H);7,u0 (t, J=7 Hz, 11-0; 7,20 (dd, J=7 och 2 Hz, lH); 3,28 (s, ll-l); 2,58 (s, BH).
S) N-(L-ButoxikarbonyD-N-(B-vinyl-Lbenso [ b ] tienylmetyUmetylamin 0,7 ml av en l596-ig lösning av n-butyllitium i hexan sätts droppvis under inert gas till en suspension av 0,43 g metyltriíenylfosfoniumbromid i abs. tetrahydrofuran, och blandningen omrörs i en timme vid rumstemperatur. En lösning av 0,37 g N-(t.-butoxikarbortyl)-N-(3-formyl-7-benso(b]tienylmetyl)me- tylamin i tetrahydroíuran tillsätts sedan droppvis, och den resulterande bland- .455 095 23 - ningen âterloppskokas i 20 timmar. Reaktionsblandningen hålls på is, extraheras upprepade gånger med eter, och den organiska fasen tvättas, torkas, koncentre- ras och kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: toluen/isättika = 9:1), vilket ger titelföreningen som en olja. min; maa (aa, J = 7.5 '°_ 2 Hz, un; 7.5 (s, un; 7.44 (t, J = 1.5 nz,1n);7.2s(aa, J = 1.5 .V1 sz, m), 7.o2 (aaa, J = 18,12 o. ~1sz, un: .82 (aa, J =1a o. ~1.s sz,1s); 5.4 (aa, J = 12 °,1.s Hz,1n>;4.72 (s, zu), 2.8 (s, sm; 1.5 (s, 9H). 3-(2-CyanovinyDJ-metyl-benso(bhiofen kan framställas på analogt sätt. lll-LRI 7.80 (S, 13); 7.76 (då, J = 7.5 °_ 2 H7., 15); 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1I-l); 7.26 (m, 1l2); 5.96 (d, J = 16 Hz, 'll-l); 2.6 (s, 3H).
T) 3-Cyanometyl-7-metyl-benso ( b j tioíen 290 mg B-hydroximetyl-7-metyl-benso[bhiofen löses i eter, 0,6 ml SOClz tillsätts och blandningen omrörs i 2 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen hälls på is, och den organiska fasen tvättas neutral, torkas och koncentreras under vakuum. Den sålunda erhållna råa 3-klormetyl-7-metyl- bensotioíenen löses i aceton, blandas med en vatteniösning av 170 mg KCN och âterloppskokas i 18 timmar. Reaktionsblandningen koncentreras, återstoden fördelas mellan vatten och eter, och den organiska fasen tvättas, torkas, koncentreras och kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: toluen), vilket ger titelprodukten som en olja.
NMR: 6,7-7,6 (m, 4H); 3,6 (br, ZH), 2,5 (s, SH).
U) 3-Metoximetyl-J-metyl-benso (b)tioíen 400 mg B-hydroximetylJ-metyl-benso(bJtioíen löses i tetrahydrofuran, blandas med 82 mg NaH (8096) och upphettas efter tillsats av 48 mg metyljodid i en halvtimme vid 50°C. Reaktionsblandningen blandas med vatten, extraheras upprepade gånger, och den organiska fasen tvättas, torkas samt koncentreras pâ en rotationsindunstare. Återstoden kromatograferas över silikagel (eluerings- medel: toluen/isättika = 95:5), vilket ger titelföreningen som en olja.
NMR: 7,2-7,9 (m, 4H); 4,75 (s, 2H); 3,5 (s, 3H); 2,66 (s, BH).
Claims (9)
1. 455 095 10 15 20 25 30 21+ PATENTKRAV l. Bensotienylallylamin, k ä n n e t e c k n a d av att allylaminsidokedjan är bunden till ringen via en alkylgrupp och antingen sitter i 14-, 5-, 6- eller 7-stâllning eller annars uppbär tertiär alkyletynyl eller alkenyletynyl som ändgrupp, i fri basfgrm eller i form av ett syraadditionssalt.
2. Föreningar enligt patentkravet l, kännetecknade avattdeharformelnl R 11 R R :2 cH-N-cH-cu-cfl-crçq; 1 s 5 2 3 R R där betecknar väte eller metyl, betecknar metyl eller etyl, . R betecknar tertiär alkyl eller en alkenylgrupp; och R -Cëhåíxïß- och R 5 oberoende av varandra betecknar väte, halogen, hydroxi, lägre alkynyl, cyano, formyl, lägre alkoxi, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbonyl, lägre alkyltio, lägre alkyl som är osubstituerad eller uppbär en eller flera substituenter valda bland halogen, cyano, hydroxi och lägre alkoxi; eller lägre alkenyl som är osubstituerad eller uppbär en eller flera substituenter valda bland halogen och cyano, i fri basform eller i form av ett syraadditionssalt.
3. Förening enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d av att allylaminsidokedjan sitter i 4- eller 7-ställning. lf.
4. Förening enligt patentkravet 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a d av att 124 och/eller Rj sitter i 2- och/eller B-ställning.
5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är (E)-N-(3-klor-7-benso [bfiienylmetyD-N- metyl-S,6-dimetyl-hept-Z-en-Ll-ynamin i fri basform eller i form av ett syraadditionssalt.
6. Förening enligt något av patentkraven 2 - lf, k ä n n e t e c k n a d av att R 5 betecknar väte och E24 betecknar väte, halogen, hydroxi, lägre alkyl eller lägre alkoxi. f.. 10 15 20 25 455 095 25
7. Kemoterapeutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv ingrediens innehåller en förening enligt patentkravet l eller 2 i fri basform eller i form av ett kemoterapeutiskt godtagbart syraadditionssalt tillsammans med ett kemoterapeutiskt godtagbart spädningsmedel eller en kemoterapeutiskt godtagbar bärare.
8. Förening enligt patentkravet 1 eller 2 i fri basform eller i form av ett kemoterapeutiskt godtagbart syraadditionssalt för användning som kemotera- peutiskt medel, särskilt som antimykotiskt medel.
9. Sätt att framställa en förening enligt patentkravet 2 i fri basform eller i form av ett syraadditionssalt, kännetec knat avattman a) låter en förening med formeln II 51 52 R4 ca - NH 11 s s reagera med en förening med formeln III A-CH2-CH-CH-c=ç-R 131 3 eller b) låter en förening med formeln IV 1 R4 EH - A iv reagera med en förening med formeln V RZ àN-cHZ-cu-cu-czc-ns v. varvid i formlerna II, III, IV och V RI, Rz, R3, Ru och R5 har den under formeln I angivna definitionen och A betecknar en lämnande grupp och utvinner den sålunda erhållna föreningen i fri basform eller i form av ett syraadditionssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH656/82A CH653028A5 (de) | 1982-02-03 | 1982-02-03 | Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8300535D0 SE8300535D0 (sv) | 1983-02-01 |
| SE8300535L SE8300535L (sv) | 1983-08-04 |
| SE455095B true SE455095B (sv) | 1988-06-20 |
Family
ID=4192086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8300535A SE455095B (sv) | 1982-02-03 | 1983-02-01 | Derivat av n-allyl-bensotienylalkyl-amin, sett att framstella derivaten samt kemoterapeutisk komposition innehallande nemnda derivat med antimykotisk verkan |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4474141A (sv) |
| JP (1) | JPS58146580A (sv) |
| AT (1) | AT391865B (sv) |
| AU (1) | AU569838B2 (sv) |
| BE (1) | BE895751A (sv) |
| CA (1) | CA1193271A (sv) |
| CH (1) | CH653028A5 (sv) |
| CY (1) | CY1485A (sv) |
| DE (1) | DE3302814A1 (sv) |
| DK (1) | DK160043C (sv) |
| ES (1) | ES8403473A1 (sv) |
| FI (1) | FI80689C (sv) |
| FR (1) | FR2520741B1 (sv) |
| GB (1) | GB2116171B (sv) |
| HK (1) | HK47789A (sv) |
| HU (1) | HU190886B (sv) |
| IE (1) | IE55073B1 (sv) |
| IL (1) | IL67813A0 (sv) |
| IT (1) | IT1197565B (sv) |
| KE (1) | KE3877A (sv) |
| MY (1) | MY8700167A (sv) |
| NL (1) | NL8300350A (sv) |
| NZ (1) | NZ203144A (sv) |
| PH (1) | PH22625A (sv) |
| PT (1) | PT76175B (sv) |
| SE (1) | SE455095B (sv) |
| SG (1) | SG16289G (sv) |
| ZA (1) | ZA83733B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH672311A5 (sv) * | 1985-09-14 | 1989-11-15 | Sandoz Ag | |
| US5068359A (en) * | 1989-06-20 | 1991-11-26 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicidal compositions |
| AU634871B2 (en) * | 1990-03-20 | 1993-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amine derivatives having anti-hyperlipemia activity |
| FR2695930B1 (fr) * | 1992-09-22 | 1994-12-23 | Sanofi Elf | Dérivé du 2-éthyl benzo[b]thiophène, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse. |
| JP4759500B2 (ja) * | 2001-02-22 | 2011-08-31 | 帝人株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 |
| TW200734321A (en) * | 2005-10-27 | 2007-09-16 | Teijin Pharma Ltd | Benzo [b] thiophen derivatives and a process for producing benzo [b] thiophen derivatives |
| CN102898314B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-09-03 | 山东铂源药业有限公司 | 一种盐酸特比萘芬的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1250019B (sv) * | 1963-07-19 | |||
| CH442353A (de) * | 1964-04-16 | 1967-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiophen-Derivaten |
| US3930537A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Heat exchanger |
| DE2862103D1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-11-18 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3069633D1 (en) * | 1979-08-22 | 1984-12-20 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
-
1982
- 1982-02-03 CH CH656/82A patent/CH653028A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-25 US US06/460,782 patent/US4474141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-27 FI FI830297A patent/FI80689C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 PH PH28446A patent/PH22625A/en unknown
- 1983-01-28 DE DE19833302814 patent/DE3302814A1/de active Granted
- 1983-01-31 FR FR8301586A patent/FR2520741B1/fr not_active Expired
- 1983-01-31 BE BE1/10709A patent/BE895751A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 GB GB08302573A patent/GB2116171B/en not_active Expired
- 1983-01-31 NL NL8300350A patent/NL8300350A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-01 CA CA000420692A patent/CA1193271A/en not_active Expired
- 1983-02-01 PT PT76175A patent/PT76175B/pt unknown
- 1983-02-01 NZ NZ203144A patent/NZ203144A/en unknown
- 1983-02-01 AU AU10897/83A patent/AU569838B2/en not_active Ceased
- 1983-02-01 IL IL67813A patent/IL67813A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 SE SE8300535A patent/SE455095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 DK DK040883A patent/DK160043C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 IE IE202/83A patent/IE55073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 HU HU83357A patent/HU190886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 ES ES519477A patent/ES8403473A1/es not_active Expired
- 1983-02-02 AT AT0034983A patent/AT391865B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 JP JP58016866A patent/JPS58146580A/ja active Granted
- 1983-02-03 IT IT47666/83A patent/IT1197565B/it active
- 1983-02-03 ZA ZA83733A patent/ZA83733B/xx unknown
-
1986
- 1986-05-01 US US06/858,417 patent/US4737516A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY167/87A patent/MY8700167A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-27 SG SG162/89A patent/SG16289G/en unknown
- 1989-04-26 KE KE3877A patent/KE3877A/xx unknown
- 1989-06-15 HK HK477/89A patent/HK47789A/xx unknown
- 1989-12-08 CY CY1485A patent/CY1485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5240923A (en) | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
| US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| US20040236116A1 (en) | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids | |
| EP1506190A1 (en) | (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker | |
| SE455095B (sv) | Derivat av n-allyl-bensotienylalkyl-amin, sett att framstella derivaten samt kemoterapeutisk komposition innehallande nemnda derivat med antimykotisk verkan | |
| EP0527817A1 (en) | Gamma-butyrolactol ether derivatives | |
| FR2649612A1 (fr) | Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4254269A (en) | Dithienyl beta-haloethyl carbinols | |
| US4515946A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives | |
| GB2120663A (en) | Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| US4477465A (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| EP0593537A1 (en) | Cyclic ether acetal paf antagonists | |
| CH656378A5 (en) | Allylamine derivatives, process for their preparation, antimycotic agents containing them, and their use | |
| EP0363869B1 (de) | Substituierte thienylethylamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| SE442509B (sv) | 2,6-bis (tert.-butyl)-4-(tenoyl-respektive tienyl-)-fenoler med antiinflammatorisk verkan | |
| NO780100L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av (1,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propyl-(3))-(1-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2))-amin og (1. ,1-ditienyl-(3-propen-(1)-yl-(3))-(1-fenyl-propyl-(2))-amin | |
| US4514411A (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins | |
| US4260545A (en) | N-Substituted halogenomethyleneindoxyls | |
| AU2004200538B2 (en) | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids | |
| JPH01299278A (ja) | ベンゾチアゾロン類の製造方法 | |
| JPS60181086A (ja) | １ｈ―イミダゾール誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8300535-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300535-5 Format of ref document f/p: F |