JPS60181086A - １ｈ―イミダゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） （−ＣＨ−）であり、Ｒ１及びＲ２は共に水素もしくは
ノ・ピ ロダンであるか又はＲ１及びＲ２のいずれかがそれぞれ
水素もしくはハロゲンであり、ここで塩素、臭素又はフ
ッ素から選択されるハロゲンはベンゾ［ｂ）チオフェン
基の２．４．．５．６もしくは７位のいずれかにあり、
そしてメチレン基（−ＣＨ２）はベンゾ［ｂ）チオフェ
ン基にその２位もしくは６位で結合している〕 ０１Ｈ−イミダゾールａｓｆｌＩ−及びその非毒性付加
塩類、好ましくは一硝酸塩類ならびにヘミナフタレン−
１，５−ジスルホン酸塩類、及びこれらの化合物の製造
方法ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関
する。

本発明の化合物は次の図式に従って製造される。

一般式（１）の出発化合物において、〔Ａ〕は帥述した
と同じ意味な有し、一般式（１）の出発化合物において
、又は塩素又は臭素であり、Ｒ１およびＲ２は前述した
と同じ意味であり、同様にメチレンＭ　（−〇Ｈ２−）
はベンゾ〔ｂ〕チオフェン基に前記と同じ位置で結合し
ている。

一般式（Ｉｔ）のオキシムもしくはアルコールと一般式
（１）のハロゲン化物との反応は、一般式（Ｉｔ）の化
合物をイオン化するのに十分な強さの適切な無機の塩基
の存在で都谷よく起こる。ここで該塩基は水酸化物、又
はアルカリもしくはアルカリ土類の水素化物のような塩
基であり、好ましくは水酸化カリウム及び水素化ナトリ
ウムが使用される。

反応は、広範囲の温度（−５５°Ｃ〜１００℃）で、そ
してポリアルキル化アミド又は炭素原子６個までのアル
カノンから選択される非プロトン性溶媒中で有利に実施
される。ここで該溶媒にはへキサメチルホスホロトリア
ミド又はアセトンが好んで使用される。

これまで記載した反応段階は、本発明に従って一般式（
１）の化合物を導く。

一般式（Ｉ［）の出発物質として使用したオキシム及び
アルコールは既に知られており、それらはフォノ、ジー
、ミキシヒ（ＶＯｎＧｏＭｉｘｉｃｈ　）　及びジー、
チーレ（Ｋ、Ｔｈ１ｅｌｅ　）　による［オキシム、Ｚ
配置１Ｊ［アルツナイミツテル・フオルシュンク（Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔ、ｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　）　、第
２９　（Ｉｔ）巻＼Ｎｒ１Ｑ第１５１０−３頁、１９７
９年〕に記載され、又はイー、エフ、ゴードフロイ（Ｅ
Ｊ”。

Ｇｏｄｅｆｒｏｉ　）　による「アルコール」〔ジャー
ナル、為オプ、　メデイシナル、ケミストリー（Ｊ、Ｍ
ｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）第１２巻、第７８４−９頁、１９６９年〕
に記載された方法に従って、例えは、１−（２゜４−ジ
クロロフェニル）−２−（１！ｌ−イミダソール−１−
イル）エタノンをヒドロキシルアミンもしくは水素化ホ
ウ素ナトリウムでそれぞれ処理することによって得られ
る。

一般式（１）のハロゲン化物は、有機化学の既知方法に
よって得られる。例えは ａ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンからクロロメチル化による
方法〔アール・ナイトレン（ＲＪｅｉｄｌｅｎ　）及び
イー、ビー）ムルゴプスキー（Ｅ、Ｐ。

Ｍｒｕｇｏｗｓｋｉ　）　：　「アルキ７　デア　ファ
ルマツイー　ラント　ベリヒテ　デア　ドイチェン　フ
ァルマンオイシエン　ｒゼル・ンヤフ）　Ｊ　（Ａｒｃ
ｈ。

Ｐｈａｒｍ、　）、ドイツ国ワインハイム（Ｗｅｉｎｈ
ｅｉｍ　）、第３０８（７）巻、第５１３−９頁、１９
７５年〕：か又はメチル化し、最終的に臭素化する方法
〔ディー、・工−−シτ−レー（Ｄ、Ａ、、８ｈｉｒｌ
ｅｙ　）及びエム、・ディー、カメロン（Ｍ、Ｄ、Ｃａ
ｍｅｒｏｎ　）ジャーナル　オプ　ジ　アメリカン　ケ
ミカル　ソサイティー（ＪＡＣ８）第７４巻、第６６４
頁、１９５２年：米国特許第４，２８２，２２７号明細
書〕：ｂ）２−クロロ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンから臭素化による方法（欧州特許第５４，２３３号
）： ←ＬＸ＝Ｂｒ％Ｒｘ＝２＜Ａ　Ｒｆ”Ｈ−３位）そして
２−クロロ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンは、６
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの塩素化によって１腕
に得られる。〔シイ、アイ、　ドロップ（Ｖ、１．Ｄｒ
ｏｎｏｖ　）　等「ケミカル・アブストラフ）ｊ（ＣＡ
）第７９巻、１１５３８８ｆ）　二（１，Ｘ＝ＨＲ１＝
２−Ｃ入Ｒ２＝Ｈ３位）Ｃ）対応したチオフェノールか
ら全合成による方法、例工は、２−クロロ−２−プロペ
ニルフェニルチオエーテル＆２．３−ジクロロプロペン
で処理することによって生成し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニ
ＩＪン中で転位し、濃塩酸で環化する。〔ダプリュー・
シー・アンダーリン（Ｗ、に、Ａｎｄｅｒｓｏｎ　）及
びイー・リュー・ラボイエ（Ｅ、Ｊ、Ｌａ　Ｖｏｉｅ　
）　：「ジャーナル・オシ・ザ・ケミカル・ンサイティ
ー、ケミカル・コミュニケーションズＪ（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ＋、　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、　）
　、（５）第１７４頁、１９７４年；ダブリュー・シー
・アンダーリン（Ｗ’、に、Ａｎｄｅｒ８０ｎ　）等＝
　「ジャーナル・オープ・ず・ケミカル・ンサイティー
、パーキン・トランザクションズＪ　、（Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　’Ｉ’ｒａｎｓ、　）１
　、　（１）第１−４頁、１９７６年〕：年産：Ｘ＝Ｈ
，２位） 又は対応したチオフェノールから全合成による別法、例
えば、ナトリウム　エトキシド中で２−プロモープロピ
オンアルデヒドで処理することによってそれぞれの２−
フェニルチオプロピオンアルデヒドアセタールを生成し
、ポリリン酸及び五酸化リンの混合物で環化する。（松
木保夫及び庄子房次：日本化学雑誌第８６　（１０）巻
第１０６７−７２頁、１９６５年）： ｄ）同様の方法で３−位の化合物も全合成によって対応
したチオフェノールから？ｉられ、クロロアセトンで処
理することによってそれぞれのフェニルチオアセトンを
生成し、ポリリン酸で環化する。〔エヌｅビー〇チャツ
ゾマン（Ｎ、Ｂ、Ｃｈａｐｍａｎ）等：　「ジャーナル
・オシ・ケミカル・ソサイエテイー・シーＪ　（Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ，、）　（５）　、第５１２−２２
頁、１９６１Ｅ；エヌ・ビー・チャツプマン（Ｎ、Ｂ、
Ｃｈａｐｍａｎ　）等：同誌、（５）、第２７４７−５
１負、１９６８年〕： Ｈ３ ＰＰＡ　：ポリリン酸 ＮＢＳ　：　Ｎ−ブロモスクシンイミド四塩化炭素中で
、中間体（ｌＸ＝Ｈ）は、エヌービー・チャツプマン（
Ｎ、Ｂ、Ｃｈａｐｍａｎ　）等〔ジャーナル　オシ　ケ
ミカル　ソサイエテイー　パー　）　Ｃ（Ｊ　、Ｃｈｅ
ｍ、、Ｓｏｃ、Ｃ，、）　（５）　第　５１　２−２２
　頁、１９６８年〕及びエヌ・ビー・チャツプマン（Ｎ
、Ｂ、Ｃｈａｐｉｎａｎ　）等（同誌、（５）第２７４
７−５１頁、１９６８年）によって記載された条件下で
中間体（１，、Ｘ＝Ｈ）の四塩化炭素中Ｎ−ブロモスク
シンイミドもしくはＮ−クロロスクシンイミドによるハ
ロダン化は中間体（ｌ　ＸＸ＝ＢｒもしくはＣＪ　）に
導く。

Ｒ１又はＲ２がメタ位のハロゲノであるとぎ、出発物質
のチオフェノールは対応した４並びに６位置換ベンゾ［
ｂ）チオフェンとなり、有機化学の常套の方法によって
異性体を分離できる；カラムタ日マドグラフィーが好ま
しい。

本発明の化合物は、抗臭１活性を有する。従って、真菌
及び酵母菌によって起こる人体及びペット動物の感染に
対して強力な薬物となる。該化合物は、前記感染性微生
物によって引き起ごされる農作物の異常を撲滅するのに
も適している。

表１に一硝酸ミコナゾールを対照にして本発明の好適な
２化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）　（μｙ／−で
表示）を示す。各表示は４ＥＩ（１−１４酵母機生物）
、若しくは５日（１５−２０真−微生物）で効果があっ
た。

薬学的に許容できる担体と混合した本発明の化合物は、
人体及びペット動物に対して、錠剤、カプセル剤、コー
ティング剤、シロップ剤、液剤、散剤等の形態で経口経
路によって、注射可能な経路によって、直腸経路によっ
て、そして膣坐剤（ｏｖｕｌｕｍ　）、膣錠剤、軟膏剤
、クリーム剤、ペッサリー痢、ローション剤等の形態で
膣−子宮内の経路によって、１日の投与量１００〜８０
０１ｎ９の範囲で投与でき；又クリーム剤、ロー７ヨン
ＮＪ。

軟膏剤、乳剤、液剤、シャンプー剤、粉末剤、ｒル剤等
の局所経路で０．１から５％までの範囲の濃度で投与す
ることができる。

農作物の病変に幻して使用するときは、希釈剤若しくは
担体と混合した本発明の化合物を、散水法、散布法（ａ
ｔ＋ｏｍｉｚｉｎｇ　）、噴霧法、散粉法によりあるい
は粉剤、乳剤、ペースト剤等の形態で、農地の１ヘクタ
ール当り０．１、−１５　Ｋｙの割合で投薬することが
できる。

実施例 本発明の本質の範囲内で、非限定的な例示として、開示
した方法の段階に従うことによって１′を得るための可
能な方法に言及していくつか゛の例を以下に記載した。

この方法は、勿論、ここで示したより大量使用すること
によって工業化することができる。

例　１ ［（３−ベンゾ〔ｂ〕チェニル）メチル〕オキシム（工
、（Ａ：］］＝−Ｃ−１Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ％　３位）１ Ｎ＼ ２５ゴのフラスコ中に、１．８９．９（０，００７０モ
ル）の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）オキシムを
６１ＬＩ３のアセトン中に懸濁させ、次に敏しくかきま
ぜながら０．５０７１１（０，００７７モル）の８５１
の粉砕した水酸化カリウムを加える。混合物を室温で１
時間かきまぜ、次いで１．４１９（０，００７７モル）
の６−クロロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを加え、か
きませながら室温で一夜放置する。溶媒を減圧下で留去
し、残留物をクロロホルムに溶解し、中性になるまで水
洗し、次いで硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒な留去
する。

こうして得られた粗品をシリカデルカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、１．５８．９（５４％）［（３
１ンソ〔ｂ〕チェニル）メチル〕オキシム（油状物）を
得る。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、３）　：δ５．２０（ｓ、、
　２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｂ）、６．７０（ｓ、ｗｉ
ｄｅ、　ＩＨ）、６．９５（ｓ、ｗｉｄｅ、　１Ｈ）、
７．０−８．１５（ｍ、　９Ｈ） 例　２ ビス［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）エタノン〕（Ｚ）−ヅー〔
（６−ベンゾ［ｂ）チェニル）メチル〕オキシム　ナフ
タレン−１，５−ジスルホン酸塩（Ｉ、［Ａ：）＝−Ｃ
−１Ｒ１！＝Ｒ２＝Ｈ、３位、蓼、。Ｈ８０６Ｓ２　）
１ １７ エタノール３祷中、例１で得られた化合物０．１００　
ｇ（０，０００２４モル）の溶液をエタノール５＋＋＋
ｌ中１．５−ナフタレン−ジスルホン酸（７５，８％）
　０．０５０　Ｎ　（０，０００１３２モル）の溶液に
加える。０．０６０　＆のビス［１−（２゜４−ジクロ
ロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾ〇 一ルー１−イル）エタノン）（Ｚ）−ｎ−［（３−ベン
ゾ〔ｂ〕チェニル）メチル］オキシム　ナフタレン−１
，５−ジスルホン酸塩を得る。融点２０６−２０８℃。

収率４５％。

例　６ ｌ−（２−［（２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル）メトキシ）
−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−１Ｈ−
イミダゾール 懸濁液を注ぎ、仄いで５Ｎの無水へキサメチルホスホロ
トリアミドで６回洗う。その後、５祷のへキサメチルホ
スホロトリアミドを加え、この混合物を０℃で冷却し、
次いでヘキサメチルホスホロトリアミド７　ｍＡ中０．
５２１９　（０，００２０２％ル）のα−（２，４−ジ
クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノー
ル溶液をｎ０える。水素の発生が停止するまで室温でこ
の混合物をかきませた後、１時間５０°Ｃで放置する。

次に、該混合物を再び０℃で冷却し、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド５−中０．４７　Ｄ　Ｉ！（０，０［３
２０７モル）の２−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ンの浴液を１５分かかつて加え、かきまぜながら５時ｉ
ａ室温で放置する。水及びジエチルエーテルを７１Ｅｌ
えた後、水相を数回エーテルで抽出し、有機相を中性に
なるまで水洗し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製する。０．３２３１１の１−［２−［
（２−ベンゾ［ｂ］チェニル）メトキシ：］−２−（２
，４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾー
ル（油状物）を得る。収率４０％。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　：　ａ４．Ｑ５−４．２
５（ｍ、　２１Ｈ）、４．３５−４．８５（ｉｗｏ　ａ
、２ａ）、４．９５−５．２０（ｍ、ＩＨ）、６．９（
Ｓ　ｗｉｄｅ、ｌＨ）、７．０−８．０（ｍ、１　０Ｈ
）。

例　４ １−〔２〜〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チェニル）メトキシ）
−２−（２，４−ジクロロフェニル〕エチル〕−１Ｈ−
イミダゾール 濁液を注ぎ、次いで５ｉの無水へキサメチルホスポロト
リアミドで６回洗う。その後、５ｍ７のへキサメチルホ
スホロトリアミドを卯え、この混合物を０℃で冷却し、
次いでヘキサメチルホスホロトＩＪ　７ミド１０ｖ、中
、０．７７１．９　（０，００３Ｃ３モル）のα−（２
，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
エタノール溶液を加える。水素の発生が停止するまで室
温でこの混合物なかきまぜた後、５０℃で１時間放置す
る。次に、該混合物を再び０℃で冷却し、ヘキサメチル
ホスホロトリアミド１Ｑ＋＋＋ｌ中０．５９５．９　（
０，００３２６モル）の６−クロロメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフェンの溶液をゆっくりｎ０え、かきまぜながら室
温で５時間放置する。水及びジエチルエーテルを７１０
えた後、０．８０５．９の１　［２−［（３−ベンゾ［
ｂ）チェニル）メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾールを得る。融点１
６５−１６７°Ｃ０収率６７％。

まＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　ａ３．７−４．３（ｍ
、２Ｈ）　、４．４−４．８（ｉｗｏ　ｄ＋　２Ｈ）、
４．９−５．１（ｍ、　ＩＨ）、６．７＜ｉ　１Ｈ）、
６．８５（ｖ：１Ｈ）、７．０−７．８（ｍ、９Ｈ）例
　５ １−［２−［：（３−ベンゾｔｂＪチェニル）メトキシ
〕〜２−（２，４１’クロロフェニル）エチルクー１ト
イミタ・ゾール＾１塩 物υ、８０４　Ｆ　（０，００１９９モル）を以て調製
した離液ンＵ、７３ｍの６Ｎ硝叡に加える。Ｕ、４３７
ｙの１−（２−（（３−ベンゾＬ’ｂノチェニル）メト
キシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕１
Ｈ′−イミダゾールＶ硝販塩が０℃で結晶化する。融点
１２７−１２９℃。収４４７％。

１ｇ−ＢＩＭＲ（ＣＤＣｌ３．）　：　δ　４．２５−
ｂ、２ｃＪ　（ｍ５ｂＨ）ｘ６．８５（ｓ、ＩＨ）、７
．２−８．０　（ｍ、９　Ｈ）、？、１　（８，１Ｈ） 例　６ １−１ｍ２−［（４−クロロ−６−ベンゾ（ｂノチェニ
ル）メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エ
チル〕−１Ｈ−イミダゾール （工　、Ｏｔツノ−−０Ｈ−、Ｒｌａ　４−　ＣＪ、　
Ｒ，−上（、３位　〕鐙 予め不活性乾燥雰囲気中にさらした１００−の液を注ぎ
、久いで５ｄの無水ヘキテメチルホスホロトリアミドで
６回洗う。その俊、５ｗのヘキテメチルホスホロトリア
ミドを加え、この混合物乞Ｕ℃で冷却し、次いでヘキプ
メチルホスホロトリアミド１０４中［］、７７１ｙ（０
，００３ＬＩ％＃）のα−（２，４−ジクロロフェニル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールのは液馨加え
る。水系の発注が停止するｆで室温でρ）きませ、５υ
℃で１時間放置する。その後、該混合物を再び０℃で冷
湖」シ、ヘキサメチルホスホロトリアミド１ＯＮＬｌ中
０．８３７　Ｐ　（０，００３２モル）の３−ブロモメ
チル−４−クロロベンゾ〔ｂ、ｌチオンエンの浴液な１
５分以１’Ｈｃ加え、かきまぜなから５時間室温で放置
する。該混合物に水及びジエチルエーテルを加えた後、
水相を数回エーテルで抽出し、有機相馨中性になるまで
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しｚＯＩｔ圧下で俗ｍを
留去する。残留物を塩化メチレン：ジエチルエーテルか
ら再結晶によってｈ表し、０．７６５Ｆの最終物？与え
るが、なお出発物質のアルコールが不純物として残って
いるため、シリカゲルカラムによってクロマトク゛ラフ
イーを行ない、融点１０７−’１０８℃）Ｌｌ、６５　
Ｐ　（５０％）の１−〔ン−〔（４−クロロ−６−ベン
ゾ（ｂノチェニル）メトキシＥ−２−Ｃ２，４−ゾクロ
ロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールン侍る。

ｌＨ−ｎＭＲ（ＯＤｃ）、）　：　δ　３．９　−　４
−４　（ｍ、２Ｂ　）、４．８−５．１　（ｍ、２Ｈ）
、５−（Ｊ−ｂ、２（ｍ、１Ｈ）、６．９　（８％　Ｉ
　Ｂ　）、７．０　（８％Ｉ　Ｈ）、７．１−７．５（
’ｍ、７Ｂ）、７．６５’−７，８５（ａａ、ＩＨＩＶ
７．５．２．５　Ｈｚ　） 例　７ ｌ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１トイミダ
ゾール−１−イル）エタノｙ　ｔｚｒ　−＆　−（（２
〜クロロ−３ベンゾ（１）Ｊチェニル）メチル〕オキシ
ム （工、にＪ　−−ｃ−５Ｒ１−２−ＣＪ、Ｒ２−Ｈ，５
位ン１ ２５−のフラスコ中に１．３５　Ｆ　（０，００５０モ
ル〕の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）エタノン（２）】オキシム
を１０ｍのアセトン中に懸濁させ、次に０．３６２　Ｐ
　（０，００５５モル）の８５％の粉砕した水酸化カリ
ウム馨加える。得られた黄色の浴欣を一５５°０で冷却
し、アセトン１０１Ｌｌ中１．４４ノ（０，００５５モ
ル）の６−プロモメチルー２−クロにベンゾｔｂＪチオ
フェンの浴数ヲ加える。該混合物を１時間かきませ、さ
らに室温に：＠！するまで３０分間放置する。溶媒音振
圧下で留去し、残貿物をクロルホルムに浴解し、中性に
なるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、浴媒を留去
する。

こうして得られた粗品奮シリカｒルカラムク日マトダラ
ンイーによって精製する。２．６Ｐの１−一クロロー６
−ペン！／’　［，１）ｊチェニル）メチル〕オキシム
（油状物）を得る。収率８４％。

例　８ ビス（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル」エタノン」（ｚ）　−’！
〜Ｃ（２−クロロ−６−ベンゾ（ｂＪテエニルンメチル
〕オキシムナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩 （１，（５）−−ｃ−１Ｒ１−２−ＣＪ、Ｒ２−Ｒ３位
、１ 例２で記載したように、例７で侍られた化付物カラビス
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イル）エタノン〕（Ｚ）　−９−ｃ　
＜　２−り・・−３ベンゾｔｂＩチー＝ル）メチル〕オ
キシム　す７タレンー１，５−ジスルホン酸塩融点２１
８−２２０℃（エタノール）χイ替る。

例　９ （（２−’ロ０〜６−ペンｆＬｌ）Ｊチェニル）メチル
」オキシＡＶ硝酸塩 （入（４）−−０−１Ｒニー２−Ｃノ、Ｒ２−Ｈ，３位
、Ｎ２ Ｎ０３Ｂ　） 例５で記載したように、例７で得られた化合物からの１
−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１）Ｊ−イミ
ダゾ−／Ｉ／−１−イル）エタノン（２）−〇 Ｊ〜（（２１’四〇　−３−ペンｒ　（１）Ｊチェニル
）メチル〕オキシム　フ硝戚塩融点１４０−１４１℃（
ｎ−ブタノール）を侍る。

例１０ １−（２−（（４−フルオロ−６−ベンゾ（１）Ｊチェ
ニル）メトキシ］−２−（２，４−シクロ０フエニル）
エチル］−１１ｉ−イミタｆ−ル不活性乾燥雰囲気中に
さらしたｉｏａｍのフラスコ中に０．０４４　Ｆ　（０
，ＯＵ　１８モル）の水素化ナトリウムの５５％パラフ
ィン油懸濁赦を注ぎ、次いで５ｄの無水へキサメチルホ
スホロトリアミドで３回洗う。その後、５ａｄのヘキサ
メチルホスホロトリアミドを加え、０℃で冷却し、次い
でヘキサメチルホスホロトリアミド８ｄ中の０．２２２
Ｐ　（０，８６ミリモル）のα−（２，４−シクロはフ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールの蓄液
を加える。水木の発生が停止する頂で、該混合物を室温
で力）きませ、５０℃で１時間放置する。次いで該混合
物を再び０℃で冷却し、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド５ｄ中のＬｌ、２３５　ＰＣ０，９６ミリモル）の６
−プロモメテルー４−フルオセベンゾ（１）Ｊチオンエ
ンの浴准馨勘やρ）に〃口火、かきまぜながら室温で５
＃間放をする。水及びジエチルエーテルを加えた後、７
に布を数回エーテルで抽出し、有機相な中性になるまで
水洗し、仇敵ナトリウムで乾燥し、敷圧下で俗＆を笛云
する＠残留物ンシリカゲル力ラムクロマトグラフイーで
ｈ製すると、融点１１０−１１２℃の１−［：２−〔（
４−フルオロ−３−ペンｙＳ　（ｂノチェニル）メトキ
シ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチ／ｌ／　
）　−１Ｈ−イミダ！／’−／ｌ−ＬＩ’、２３６　ｆ
　（６５％）Ｆｌ−得る。

１Ｈ−ＮＭＪｔ（ＯＤＯＪ３）：　δ　４．０　−　４
．２　（ｍ、２Ｈ）、４．７２　（Ｊ（ａ　１３Ｅｚ、
２Ｂ　）でＡＢ糸の中心、５．１１　（ａｄ、Ｊｃａ　
７及び４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（８％　−１ｉｒ　）
、６．９５’（ｓ、ＩＨ）、７．０−７．８（ｍ％８Ｂ
） 妾ｕ１１ ｌ−（２−（（４−フルオロ−６−ペンゾｔｂ、＋チエ
ニル）メトキシ）−２−（ン、４−ジクロロフェニル）
エチルＪ−ＩＨ−イミダゾール　−９／／佑酸塩 （汽（ＡＪ−−？Ｅ−１”ｌ　””　４−　Ｐｓ　Ｒ２
−”％　５位、ぺ０３Ｈ） アセトン５１Ｒ１中の例１０で得られた化付物０．４３
６　、Ｆ　Ｃ１，Ｌｌ　３５ミリモル９０浴液ン調表し
、０．６０ｍの３Ｎ硝酸を加える。混合物を２ゴ容蓋ま
で濃縮し、０℃で結晶化させるために放１をすると、融
点１５０−１５１℃の１−　Ｃ２−［Ｃ４−フルオロ−
３−ベンゾ〔司チェニルンメトキシ〕−２−（２，４−
シ９り０はフェニルンエチル〕−１Ｈ−イミダゾール　
７硝ば塩−ｔ（３，２３９り（４８％）得る。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯ）３）：　δ４．１−４．４　Ｃ
ｍ、２Ｈ）、４．４５　（ｄ、Ｊ　ｃａ　１　２’ｋｌ
ｚ、　ｉ　Ｈ）、　４．８０（ｄ％、ｒｃａ１２Ｈｚ、
ＩＨ）、４−９５−り、１５（ｍ、１ｉｌ）、６．９０
　（ｓ、ｗｉｄｅ、Ｉ　Ｈ）、　７．ｉ　ｌ］　（ｓ、
ｗｉｄｅ。

１１１　）、７．１　０−７．６４　（Ｉｎ、７１（）
、　８．７６　（ｌｉｔ、１）Ｉ） 例１２ １−（２−１：（７−クロロ−３−ベンゾ（ｂノチェニ
ル）メトキシ］−２−（２，４−シフｏ　ｏ　７　ｚニ
ル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール （工’、（ＡＪ　−−０）（−１ｎｌ−７−Ｏｆ、Ｒ２
−Ｈ，５位〕不油性￥ｉ、に雰囲気中にさらした１００
ｔｊのフラ液ヲ注ぎ、次いで５ｄの無水ヘキサメチルホ
スホロトリアミドで３回洗う。その後、５ｍのへキサメ
チルホスホロトリアミドン加え、ｏ’ｃで冷却し、次い
で該混合物Ｙ、０．７７１Ｐ（３，Ｌｌミリモルンヘキ
ブメチルホスホロトリアミド１ＳＩＬｌ中０．７７１！
（６，υミリモル）のα−（２，４−シクロロフェニル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールの溶液に加え
る。水系の発生か停止するまで室温でかきまぜ、５０℃
で１時間放置する。その後、該混合物を再び０℃で冷却
し、ヘキサメチルホスホロトリアミド１５１ＩＬｌ中Ｌ
１．８３７Ｆ　（３，２ミリモル）の３−ブロモメチル
−４−クロロベンゾ（ｂ〕チオフェンの浴液を加え、か
きませながら５時間室温で放置１−る。水及びジエチル
エーテルを加えた後、水相χエーテルで数回抽出する。

有機相を中性に７よるまで洗い、腕はナトリウムで乾燥
し、減圧下で浴ｍを留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトゲランイーで精製すると融点１４６−１４７
℃の１−Ｌ２−（（７−クロｏ−３−ベンゾ（ｂ）チェ
ニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）
エチル］−１Ｅ−イミタソールを０．８０　Ｓ　Ｐ　（
６２％）得る。

ｌＨ−ＮＭＲ（０’ＤＯ）、）：　δ　３．９　５　−
　４．１　５　（ｍ、２Ｈ）、４−ｂ　（Ｊ　ｃａ　１
１　Ｅｚ、２Ｂ　）に中心にに力）れたＡＥ糸、４−９
５　（ａｄ、Ｊ　ｃａ　６及び４　Ｈｚ　ｓ　Ｉ　Ｈ）
　、か７（８，１１（）、６．８　（８、Ｉ　Ｈ）、７
．１−７．５　（ｍ。

８Ｈ） 例１３ １−（２−（（２−ベンゾ（ｂＪチェニル）メトキシ）
−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−１ｇ−
イミダゾール　Ｑ漏酸塩 −浴液を調製し、　１．５ｄの ３Ｎ硝酸を０℃で加える。０℃で枯晶化させた俊、融点
１４９−１５１℃の１−［２−（（２−ベンゾ（ｂノチ
ェニル）メトキシ）　−２−（ｚ　ｒ　４−ジクロロフ
ェニル）エチル〕−Ｉ　Ｈ−イｉ　タソールｙ１．３１
り（８１％）得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ４．２−４．６
　（ｍ、４Ｈ）、５．０　（ｔ、Ｊ　ｃａ　６月Ｚ　％
　Ｉ　Ｈ）、７．１−８．０　（ｍ。

１０Ｈ）、９．１　（ｓ％ｗｉｄｅ、Ｉ　Ｈ）例１４ １−（２−（（５−クロロ−２−ベンゾ（ｂＪチェニル
）メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチ
ルクー１Ｈ−イミダゾール （工’、〔Ａ）　−−ｃｍ−１Ｒよ−５−ＣＪｌ、　Ｒ
２−Ｈｓ２位）不活性乾燥雰囲気中にさらした１００ｄ
のフラを注ぎ、次いで５ｔＬｌの無水ヘキサメチルホス
ホロトリアミドで３圓洗う。そのｉ、５ｍｌのヘキサメ
チルホスホロトリアミドを加え、０℃で冷却し、次いで
ヘキサメチルホスホロトリアミド５　ｍｅ　中０．３７
２１’　（１，４４７ミリモル）のα−（２，４−ジク
ロロフェニル）−ｉＨ−イミダゾール−１−エタノール
の溶液を加える。水系の発生か停止するまで室温でかき
ませ、５０℃で１時間放置す−５−クロロベンゾ（１）
Ｊチオフェンの溶液をおだやかに加え、５時間室温で放
ｆ−Ｊ−る。水及びジエチルエーテルを加えた後、水相
をエーテルで数回抽出し、有機相を中性になるまで水洗
し、制τ絃ナトリウムで乾燥し、減圧下で浴媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトゲランイーで精
製すると０．２３４　ｙ　（３７％）の１−［２−４（
５−クロロ−２ベンゾ（ｂＪチェニル）メトキシ３−２
−（２，４−ジクロロフェニル）エチルクー１Ｈ−イミ
ダゾール（油状′ａ）を得る。

ｌＢ−ＮＭｆ’ｊ（ＯＤＣ！ｉ３）　：　δ４．０４−
　４．ン５（ｍ、２Ｂ）、４−６　（Ｊ’ｃａ　１２Ｈ
ｚ、２Ｍ　）に中ｒＯＹおいたＡＥＪｑ、５、ｌ　（ａ
ｄ、　Ｊ　ｃａ　６及び４Ｈｚ、１Ｂ）、６．９−７．
９（ｍ、ＩＤＥ） 例１５ 〔（５−クロ１５−２−ベンゾ（ｂノチェニル）メチル
〕オキシム １． ２５ｍのフラスコ中に１．８９　ｙ（（Ｊ、Ｌｌ　０７
　ｍ１モル）の１−（２，４−ジクロロフェニル〕−２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン□□□〕
オキシムを６４のアセトン中に池：濁させ、次にかきま
せながら０．５０７　Ｆ　（０，００７７モル）の８５
％の粉砕した水酸化カリウムを加える。得られた黄色の
浴液ン−５５℃で冷却し、アセトン１５ＩＩＩｌ中１．
４４　ｐ　（０，ＯＤ　５５モル）の２−ブロモメチル
−５−クロロベンゾ（ｂ）チオフェンの＋Ｗ　ｉ　Ｙ加
える。該混合物￥１時間かきまぜ、さらに室温に堰する
まで３０分間放置する。俗媒馨減圧下で留去し、残留物
をクロロホルムに浴解し、中性になるまで水洗し、懺取
ナトリウムで乾燥し、俗媒を留去する。こうして得られ
た粗品なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
鞘゛襞する。２．２１、Ｆ（７０％）の１−　（２，４
−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）エタノン（幻−シー〔（２−クロロ−６−ベン
ゾ（１）Ｊチェニル）メチル〕オキシム（油状物）乞得
る。

１Ｂ’−ＩＪＭＲ（ＯＤＯ！、）：　δ　５．３　５　
（θ、２Ｈ）、５．５０（８％’ｌＨ）、６．８（８，
Ｗｉｄｅｂ　Ｉ　Ｈ）、６６９５（ｓ　、ｗｉｄｅ　、
ｉＨ）、　７．１　−　８．０　（ｍ１８Ｈ）例１６ ビス〔１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）エタノン（匈メチル〕オキ
シム　す７タレンー１，５−ジスルホン酸塩 （１’、（ＡＪ　−−ｃ−１ｘ１−ｓ−ｃｉ、Ｒ２−Ｈ
％　２　位、１ 調製し、０．４７５　ｙ　（７５，８％ンの１，５−ナ
フタレンーツスルホンＨ（０，００１２５モル）ヲ含有
するエタノール（５０＝ｔ）浴液に加える。融点１７４
−１７５℃のビス［：’１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（ｉＨ−イミダゾール−１−イル）エタノン
（ＺＪ−ン−〔（５−クロロ−２−ベンゾ（ｂ）チェニ
ル）メチル〕オキシム　す７タレンー　１．５−　シス
ルｙｈ　ン酸塩Ｖ　ｔＪ、７３１　Ｆ　（５０％）得る
。

例１７ １−１：２−（（５−フルオロ−２−ベンゾ（ｂノチェ
ニルフメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）
エチル〕〜ｉ　Ｈ−（ミタｙ’、−ル（Ｉ”、〔Ａ）　
−　−ＣＨ−、Ｒ□　−５−ｐ、ｎ　２　＝ｘノ　、　
２　位）不活性乾燥雰囲気中にさらした２５ＯＮｌの７
２１５＝ｚの無水へキサメチルホスホロトリアミドで３
回洗う。その後、１５ｄのヘキサメチルホスホロトリア
ミドを力ｎえ、０℃で耐却し、次いで０．７２０！（２
，８ミリモル）のα−（２，４−ジクロロフェニル）−
１Ｈｌミダゾール−１−エタノールを含有するヘキサメ
チルホスホロトリアミド％　２０　Ｊ！６　ン幕液を加
える。氷菓の発生が停止するまで該混合物を室温でかき
ませ、５０°０で１時間放置する。次いで、該混合物を
再び０℃で冷却し、０．７００　Ｆ　（２，８５ミリモ
ル）の２−ブロモメチル−５−フルオロベンゾ（ｂ）チ
オフェンを含むヘキサメチルホスホロトリアミド（１５
＋ｄ）浴液を穏や力）に加え、たきまぜながら５時間室
温で放＠する。水及びジエチルエーテルを加えた後、水
相ぞエーテルで数同抽出し、有機相を中性になるまで水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で酢媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで８
８するとｏ、ｇ　５４り（２９％）の１−（２−［（５
−フルオロ−２−ベンゾ（ｂ）チェニル）メトキシ）−
２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−１Ｈ−イ
ミＩＭ”−／ｌ／　（Ｉｍｍ動物を得る。

１ｎ−Ｎｈａｎ（ａＤｃｉ、、）　：δ４．０５−４．
２　（ｍ−２ｋｌ）、４．６　（、”　ｃＢ　１２Ｈ２
，２ａ　）　ｖｃ中心０）；Ｊ、ルｈＢｆｉ、５．１　
Ｃａａ、　；ｒ　ｃａ　７及び４　Ｈ２％　Ｉ　Ｂ　）
、６．９−７．９（ｍ　％　１　（Ｊ　Ｈ） 例１８ １−ｃ２−〔（ｓ−フルオロ−２−ベンゾ（ｂノチ塩 （工“、（ＡＪ　−−０Ｂ−、Ｒ□−５−Ｂ゛、Ｒ２−
８１２位、Ｎ０３Ｈノ アセトン３１Ｌｔ中、例１７で借られた化合物０．０９
０ノ（０，２１３ミリモル）の浴液をＦ７！Ｉ表し、０
．２４の３Ｎ硝酸を加える。該混合物を２−容量まで貞
縮し、結晶化させるために０℃で放ｔ″′ｆる。

融点１６４−１６６℃の１−（２−［（５−フルオロ−
２−ベンゾ（ｂ、ｌチェニル）メトキシ）−２−（２，
４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
　Ｑ硝酸塩を０．０５０７（４８１得る。

”Ｈ−ｈｌＭＲ（ｄｄ−ＤＭＳＯ）　：　４．４５−５
゜Ｕ（ｍ、４Ｂ２５．２４（ｔ、、Ｊ　（ａ７Ｈｚ、ｉ
Ｈ）、７．１−８．０　（ｍ。

９Ｈ）、９．０（θ、１Ｈ） 物１９ １−　Ｃ２−［（７−クロロ−３−ベンゾ（ｂノチェニ
ル）メトキシＪ−２−（２，４−シクロｒ２７エ二ル）
エチルクー１Ｈ−イミダゾール　ワー絃塩（工“、（ｐ
）−−ＯＨ−１Ｒ１−７−（Ｊ、Ｒ２−’Ｅ、３位、１
１１０３Ｈノ アセトン６０耐中、例１２で得られた化合物１．５　Ｕ
　Ｐ　（２，９７ぐリモル）の浴液を詞表し、１．５ｍ
ｌの６Ｎ硝ｔＲを加える。該混合物’ｖ　ｉ　、ｏ　ｙ
容量まで凝縮し、結晶化させるためにＯｏｏで放置する
。

融点１５６−１５７℃の１−（２−（（７〜クロロ−３
−ベンゾ〔リチェニル）メトキシ）−２−（２，４−シ
クロ−フェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール　′″
：／′硝ｆＲ塩馨１．２４ノ得る。収率８４％。

ｉｎ−＋トＩＭＲ’（ｄ、ＤＭＳ　リ　二　δ　４−５
　（ｄｘＪ　ｃａ　５　Ｒ２，２Ｂ）、４．７　（；ｔ
　ｃａ　１２．８Ｈｚｓ２Ｈ）でＡＢ米中心、５．２　
（ｔ、Ｊ　ｃａ　５Ｂｔｚ、　ｉ　Ｅ　）、７．２−７
．７５　（ｍ。

９Ｈ）、９．Ｌｌ　（８、Ｉ　Ｈ） 例２０ １−［：２−Ｃ（５−クロロ−２−ベンゾ〔ｂノチェニ
ル）メトキシ）−２−（２，４−ジクロロ７エ二ル）エ
チルクー１Ｈ−イミダゾール　フ硝暇塩（工“、（４）
−−ａＨ，Ｒ１−５−０２、Ｒ２＝−Ｅ、２位、」 Ｎｏ３Ｈ） アセトン５４中、例１４で得られた化合物０．８１　（
ＪＰ　（１，８５ミリモル）の冷液を詞表し、１、ｐｍ
の３Ｎ硝酸を０゛０で加える。該混合物を３ｄ容量まで
凝縮し、結晶化させるために０℃で放置する。融点１５
３−１５５℃の１−（２−Ｌｌ−クロロー２−ベンツ（
１））チェニル）メトキシ〕−２、−（２、４〜ジクロ
ロフエニル）エチルクー１Ｈ−イミダゾール　７硝取埴
ン０．７５４ノ得る・収率８１％。

ｌＨ−ＮＭＲ（ｄｄ−アセトン）：δ４．６−５．０　
Ｃｍ。

４Ｈ）、’）−４（ｄｄ　ｓ　Ｊ　ｃａ４−４及び７．
ｉ　Ｈｚ　、　ｉＥ　）、７．２−８．０　（ｍ、９　
Ｅ　）、８．９５（８，ＩＨ）例２１−４３ 以下（表２）に示した化合物は、それぞれの合成中間体
を使用し、ｈ１ノ記の例の記載に従って得られる。

＋　ｌＥ−ＮＭＲ（ＣＤＯ；ｔ３）：　５．１０（ｓｐ
２Ｈ）、ｂ、４ｔＪＬｓ、２Ｂ）。

６．ｂ７（ｓ　、ｗｉｄｅ、ｉｎＪ　ｓｂ、８０＜ｅ　
５Ｗｉｄｅ＋　ＩＨ）、ｏ、シー７．９５（ｍ、８Ｂｊ
　。

口・ｌＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）：　ｂ、１Ｄ＜ｓ、２
Ｈ）ｐ５．４５ｃｅｐ２Ｂ）ｓ６．５５（ｓ２ｗｉｃｌ
ｅｙｌＥ）、６．８０（ｓｙｗｉａｅ、　１Ｅ）ｐ６．
９−７−８９−７−８ｔ。

＊＊＊　ｌＨ−ＢｉＭＲ（ＯＤＯ１３）：　５．９ｂ−
４−（ＪｂｔｌンＨ）ｚ４−４ｂ（Ｊ　ｃａｌ　２ｋｌ
　ｚ　ｚ　ｌＨ）でＡＢ糸中心、４．９（ａｄ。

Ｊ　Ｃａ　７　ａｎｄ　４Ｈｚ、１Ｈハロ、９−７．８
５（ｍ、ＩＬＩＨ）、 ＋−ｈ忰薫　ｌＥ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）：　６．９５
−４．ＬＪ：Ｊｔｍｓン”ＬＪ、４５（Ｊ　ｃａ１２Ｈ
２ｊ２Ｅ）でＡＢＭ中心、４．９５（ｄｄ、Ｊ　ｃａ　
７　ａｎｄ　３Ｈｚ、ｉＨ）。

６．８−７．５ｔｍ、１０ｎＪ　。

代理人　浅　村　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式（１）： 〔式中〔Ａ〕はイミ、７基（−Ｃ−）又はメチン基１ Ｎ＼ （−ＣＨ−）であり、Ｒ１及びＲ２は共に水素もしくは
   ■ ハロケ９ンであるか又はＲ１及びＲ２のいずれかがそれ
   ぞれ水素もしくはハロゲンであり、ここで、塩素、臭素
   又はフッ素から選択されるハロゲンはベンゾ［ｂ）チオ
   フェン基の２．４．５．６もしくは７位のいずれかにあ
   り、そしてメチレン基（−ＣＨ２−）はベンゾ〔ｂ〕チ
   オフェン基にその２位もしくは６位で結合している〕を
   有する１Ｈ−イミダゾール誘導体及びその非毒性付加塩
   類、好ましくは一硝酸塩類ならびにヘミナフタレン−１
   ゜５−ジスルホン酸塩類。 （２）　一般式（１）： 〔式中［Ａ］はイミノ基（−Ｃ−）又はメチン基１ Ｎ＼ （−ＣＨ−）であり、Ｒ１及びＲ２は共に水素もしくは
   ハロゲンであるか又はＲ１及びＲ２のいずれかかそれぞ
   れ水素もしくはノ・口ｒンであり、ここでは塩素、臭素
   又はフッ素から選択されるノーロダンはぺンゾ〔ｂ〕チ
   オフェン基の２．４．５．６もしくは７位にあり、そし
   てメチン、ン基（−ＣＨｚ−）はベンゾ〔ｂ〕チオフェ
   ン基にその２位もしくは６位で結合している〕を有する
   １Ｈ−イミダゾール誘導体及びその非毒性付加塩類、好
   ましくは一硝酸塩類ならびにヘミナフタレン−１，５〜
   ジスルホン酸塩類の製造において、一般式（ＩＩ）　：
   ＣＨ 〔式中［Ａ）は（１）と同じ意味を有する〕の化合物と
   を、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｘは塩素又は臭素であり、Ｒ１及びＲ２は（１）
   で示した通りであり、メチレン基（−ＣＨｚ−）もベン
   ゾ〔ｂ〕チオフェン基に（１）で示したと同じ位置で結
   合している〕の化合物と、炭素原子６−！でのアルカノ
   ン、好ましくはアセトン、又はポリアルキル化アミド、
   好ましくはへキサメチルホスホロトリアミドのいずれか
   から選択される非プロトン性溶媒により構成される媒質
   中で、かつ無機塩基、好ｆＬ＜は水酸化カリウム若しく
   は水素化ナトリウムの存在下に、１〜２４時間の範囲の
   時間で、−５５°Ｃ〜１００℃の範囲の温度で反応させ
   、次いで結晶化もしくは抽出、中性になるまで水洗、乾
   燥そしてカラムクロマトグラフィーを行うことによって
   精製し、所望なら１〜４炭素原子のフルカノールもしく
   はアセトンから選択される有機溶媒、好ましくはエタノ
   ール、ｎ−シタノールもしくはアセトン、又はそれぞれ
   の溶媒と水な混合することによって構成される媒質中で
   、それぞれの酸で処理することによってその付〃０塩類
   を得ることを特徴とする上記化合物の製造方法。