JPH0446275B2

JPH0446275B2 -

Info

Publication number: JPH0446275B2
Application number: JP58016866A
Authority: JP
Inventors: Suteyuutsu Anton
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1982-02-03
Filing date: 1983-02-02
Publication date: 1992-07-29
Also published as: PH22625A; FR2520741A1; ATA34983A; DK160043C; KE3877A; IL67813A0; MY8700167A; CH653028A5; CA1193271A; GB8302573D0; DK40883A; FI830297L; AU569838B2; PT76175A; AU1089783A; FI830297A0; HU190886B; FI80689C; DE3302814C2; NL8300350A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ベンゾチエニルアリルアミン類、そ
の製法およびその医薬としての用途に関する。本発明は、遊離塩基体または酸付加塩体の式
の化合物に関する。［式中、R₃を有する側鎖は３、４または７位
に結合し、 R₃は炭素原子数４−６の第３級アルキルまた
は炭素原子数２−６のアルケニル基を示し、R₄
は環の２、３または４位に結合して、水素、ハロ
ゲン、炭素原子数２−４のアルキニル、シアノ、
ホルミル、合計炭素原子数２−３のアルキルカル
ボニル、炭素原子数１−２のアルキル（これは非
置換かまたはハロゲンもしくはヒドロキシで置換
されている）、または炭素原子数２−４のアルケ
ニル（これは非置換かまたはハロゲンで置換され
ている）を示し、R₅は、３位に結合して、水素、
塩素または臭素を示す。］ヨーロツパ特許公告第
0024587号には広範な芳香族アリルアミン類が開
示されているが、本発明から成るタイプの化合物
は具体的に開示されていない。今回、後述の如き
試験において、本発明化合物は皮膚糸状菌に対し
て高活性を示すのみならず、カンジダ種に対して
も驚くべき高活性を示すことが判明し、上記ヨー
ロツパ特許の化合物によつては同程度の活性は示
されない。本発明化合物は、例えばａ）式の化合物と式の化合物Ａ−CH₂−CH＝CH−Ｃ≡Ｃ−R₃ を反応させるかまたはｂ）式の化合物［式中、Ａは離脱基を示す。］と式の化合物を反応させ、得られる化合物を遊離塩基体または
酸付加塩体で回収することによつて製造できる。［式中、R₃、R₄およびR₅は式と同意義、Ａ
は離脱基を示す。］方法ａ）およびｂ）は通常の方法で実施でき
る。例えば、低級アルコール（例、エタノール）、
要すれば水との混合物、芳香族炭化水素（例、ベ
ンゼン、トルエン）、還状エーテル（例、ジオキ
サン）、またはカルボン酸ジアルキルアミド（例、
ジメチルホルムアミド）の如き反応条件下で不活
性な溶媒中、室温と反応混合物の沸点の間の反応
温度（室温が好ましい）で実施できる。離脱基Ａ
は、ハロゲン（例、塩素、臭素）または炭素数１
〜10を有する有機スルホニルオキシ基（例、トシ
ルオキシの如きアルカリスルホニルオキシ、メシ
ルオキシの如きアルキルスルホニルオキシ）であ
り得る。反応は適すれば、酸結合剤（例、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または
炭酸塩（例、ナトリウムまたはカリウムの炭酸
塩））の存在下実施することが有利である。式の化合物は通常の方法でその酸付加塩に変
えてもよく、またその逆であつてもよい。式の化合物およびその中間体は各種シス／ト
ランス異性体の異性体混合物の形態で得ることが
でき、それは確立された方法に従つて分離でき
る。置換基としてまたは置換基中に存在するアルキ
ル基は、炭素数１または２を有し得る。アルキニ
ルまたはアルケニル基は、直鎖または分枝鎖であ
り、炭素数２〜６、または環置換基として２〜４
またはR₃として好ましくは３もしくは４（アルケ
ニル）であり得、例えば環置換基としてビニルお
よびエチニルとR₃としてアリル（好ましくはβ
−アリル）が挙げられる。R₃としての第３級ア
ルキル基は、好ましくは炭素数４〜６（例、ｔ−
ブチル）を含む。ハロゲンはフツ素、塩素または
臭素、好ましくは塩素または臭素を示す。式の出発物質は一部新規であり、通常の方法
で製造できる。例えば、式の化合物と式の化合物 CH₃−NH₂ を反応させることによつて製造できる。〔式中、R₄およびR₅は式と同意義、Halは
ハロゲンを示す。〕この方法は上記方法ａ）およびｂ）と同様に実
施できる。式およびの出発物質は一部新規であり、通
常の方法で製造できる。例えば次の反応式に従つ
て製造できる。〔式中、R₃およびＡは前記と同意義、Me ＝
金属カチオン。〕反応条件はかかる反応に通常採用されるもので
あり、各種中間体は適すれば単離することなく更
に反応させることができる。単離を行う場合に
は、通常の方法で実施する。式の化合物は化学療法活性を示す。特に、例
えば0.1〜25μｇ／mlの濃度でのTrich
ophytonspp、Aspergillus spp.、Microsporum
spp.、Sporotrix schenkiiおよび特に
Candidaspp.を含む各種の科およびタイプの真菌
のインピトロ試験、およびモルモツトの実験的皮
膚真菌症モデルのインビボ試験で示される如く、
抗真菌活性を示す。皮膚表面に（ポリエチレング
リコールに含有せしめた）試験物質をラビングす
ることによる局所適用か、または試験物質を懸濁
液として経口的もしくは皮下的に投与することに
より、感染24時間後から始めて７日間毎日試験物
質を投与する。マウスまたはラツトで通常の腟
内／子宮内のまたは散在性の感染モデルを使用す
るインビボ試験でカンジダ活性が認められる。例
えば0.01〜0.5％の濃度で局所適用することによ
り活性が認められる。例えば２〜70mg／Kgの用量
でモルモツト−白せん症のインビボ試験で経口活
性が認められる。本発明の化合物の毒性を、実施例２の化合物
（Ｅ異性体）を例にとつて説明すると次の通りで
ある。急性毒性：マウス、ラツトおよび家兎に、１回用
量を経口または腹腟内投与し、７日後LD₅₀（mg／
Kg）を測定した。結果を下表に示す。

【表】非毒性有効水準：犬およびラツトに28日間経口投
与して用量範囲研究を行なつた。非毒性有効水準
（NTEL）はそれぞれ120mg／Kgおよび70mg／Kg
であつた。従つて、当該化合物は化学療法剤として、特に
抗真菌剤としての用途が指摘される。指示１日量は約70〜2000mgであり、例えば約
17.5〜1000mgを含む単位用量体を１日当り２〜４
回または持効体で投与する。活性物質は局所的に
投与することもできる。式の化合物は、かかる適応症に使用する公知
標準（例、クロトリマゾール）と同様の方法で投
与してよい。かかる特定化合物の好適な１日量は、その相対
的活性力の如き多数のフアクターによつて変化す
る。例えば、本発明の好ましい化合物である(E)−
Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメ
チル〕−Ｎ−メチル−６，６−ジメチル−ヘプト
−２−エン−４−インアミンは、クロトリマゾー
ル0.2μｇ／mlの対Candida parapsilosis系列希釈
試験に比較して0.02μｇ／mlでMIC値を示すこと
が測定された。従つて、クロトリマゾールで通常
採用されるのと同量またはそれより低量でこれら
化合物を投与できることが示される。当該化合物は、遊離塩基体または化学療法的に
許容される酸付加塩体で使用することができる。
かかる塩は遊離塩基と同程度の活性を示す。好適
な塩としては、例えば塩酸塩、水素フマル酸塩、
ナフタリン−１，５−ジスルホン酸塩が挙げられ
る。従つて、また本発明は、有効量の式の化合物
またはその化学療法的に許容される酸付加塩を、
真菌によつて引き起こされる疾患または感染の治
療の必要な疾患に投与することから成る治療を可
能とし、化学療法剤、特に抗真菌剤としての用途
の式の化合物またはその化学療法的に許容され
る酸付加塩を提供する。当該化合物は、通常の化学療法的に許容される
希釈剤や担体および要すれば他の賦形剤と混合
し、例えば錠剤やカプセル剤の如き形態で経口的
に投与することができる。他方、当該化合物は、
（軟膏やクリームの如き通常の形態で）局所的に、
非経口的にまたは静脈内的に投与することができ
る。勿論、活性物質の濃度は、使用化合物、希望
治療、形態性質等に従つて変化する。しかし、一
般には、例えば0.05〜5wt％、特に0.1〜1wt％の
濃度での局所適用体において、満足な結果が得ら
れる。かかる組成物もまた本発明の一部を構成する。置換基および好ましい意義は、以下の通りであ
る。 R₃＝ａ） C_4-6第３級アルキルｂ）ブチルまたはｔ−ペンチル、特にｔ
−ブチルｃ） C_3-6アルケニルｄ）アリル、特にβ−アリル R₄＝水素またはａ） C_1-3アルキル、特にメチルｂ）ハロゲン、特に塩素ｃ） C_1-2ハロアルキル、特にCF₃ ｄ） C_2-3アルキルカルボニル、特にアセ
チルｅ） C_1-2ヒドロキシアルキル、特に−
CH₂OH ｆ）シアノｇ）ホルミルｈ）ハロゲン置換のC_2-4アルケニルｉ） C_2-4アルキニル（例、エチニル） R₅＝水素、塩素但し、R₄とR₅のひとつは水素が好ましい。）ア
リルアミン側鎖はベンゼン環の特に４−または７
−位に結合していることが好ましく、後者がより
好ましい。R₄および／またはR₅として存在する
置換基は、チエニル環（即ち、２および／または
３位）にあるのが好ましい。鎖中の窒素に近接する二重結合がトランス(E)配
列である化合物が好ましい。特に好ましい単一化合物は、(E)−Ｎ−（３−ク
ロロ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル）−Ｎ−
メチル−６，６−ジメチル−ヘプト−２−エン−
４−インアミンである。次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。実施例１Ｎ−（７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル）−Ｎ−
メチル−６，６−ジメチル−ヘプト−２−エン
−４−インアミンの(E)−および(z)−体（それぞ
れ化合物1a）および1b）、方法ａ）） 12ｇの１−ブロモ−６，６−ジメチル−１−ヘ
プト−２−エン−４−インを、10.5ｇのＮ−（７
−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル）メチルアミン、
8.2ｇの炭酸カリウムおよび100mlのジメチルホル
ムアミドの混合物に適加し、一夜撹拌する。反応
混合物を過し、溶媒を減圧除去する。残渣をエ
ーテルと飽和NaHCO₃水溶液に分画し、有機相
を乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、シ
リカゲルでクロマトグラフイーする（溶離剤；ト
ルエン／酢酸エチル＝４／１）。油状物として最
初に(E)−異性体次いで(z)−異性体を得る。(E)−塩
酸塩のm.p.＝148〜158℃。実施例２Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
メチル）−Ｎ−メチル−６，６−ジメチル−ヘ
プト−２−エン−４−インアミンの(E)−および
(z)−体（それぞれ化合物2a）および2b）、方法
ｂ））ジメチルホルムアミドに溶解した690mgのＮ−
（６，６−ジメチル−ヘプト−２−エン−４−イ
ニル）メチルアミンを、ジメチルホルムアミドに
加えた1.4ｇの７−ブロモメチル−３−クロロ−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンと480mgのNaCO₃に滴加
し、一夜撹拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣を
エーテル／水に取る。有機相を飽和NaHCO₃で
洗い、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
でクロマトグラフイーして（溶離剤：トルエン／
酢酸エチル＝95/5）、油状物として最初に(E)−異
性体次いで(z)−異性体を得る。(E)−塩酸塩m.p.＝
180〜184℃。次の式の化合物を実施例１および２と同様に
してまたは前述の他の方法で得ることができる
（R₁＝Ｈ、R₂＝CH₃）。表中、１）は塩酸塩の融点

【表】

【表】必要な出発物質は、例えば次のようにして製造
できる。Ａ）７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン７ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、
8.5ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび舌片
状α，α′−アゾイソブチロニトリルを、50mlの
四塩化炭素中で６時間一緒に還流させる。得ら
れる混合物を冷却し、過し、蒸発濃縮する。
得られる粗標題化合物は次工程で直接使用でき
る。単離したときのm.p.＝57℃（イソプロパノ
ール）。次の化合物を同様にして製造できる。３−ブロモ−７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン４−ブロモ−７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン７−ブロモメチル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕
チオフエン７−ブロモメチル−３−クロロベンゾ〔ｂ〕
チオフエン、m.p.＝75〜79℃（エタノール）７−ブロモメチル−３−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフエン、オイル４−ブロモメチル−３−クロロベンゾ〔ｂ〕
チオフエン７−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン７−ブロモメチル−２−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフエン４−ブロモメチル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕
チオフエン３−アセチル−７−ブロモメチル〔ｂ〕チオ
フエン７−ブロモメチル−３−シアノベンゾ〔ｂ〕
チオフエン７−ブロモメチル−２，３−ジクロロベンゾ
〔ｂ〕チオフエン７−ブロモメチル−３−（２，２−ジブロモ
ビニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン３−エチニル−７−ブロモメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンこれらの各々は次工程で直接使用できる。Ｂ）Ｎ−（７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル）
メタンアミン７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを
ジクロロメタンに溶かし、33％メチルアミンの
エタノール溶液40mlに加え、一夜放置する。得
られる混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン
に取り、2NのHClで抽出する。水相をNaOH
で強塩基性にし、ジクロロメタンで振盪する。
有機相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、
残渣を減圧蒸留して、油状物として標題生成物
を得る。b.p.＝103℃／1.3ミリバール。次の化合物を同様にして製造できる。Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ルメチル）メチルアミン、b.p.＝130〜132℃／
1.3パスカル、m.p.（塩酸塩）＝250〜255℃ Ｎ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル）メ
チルアミン、b.p.＝90〜94℃／1.3パスカルＮ−（３−シアノ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ルメチル）メチルアミン、m.p.（塩酸塩）＝280
〜285℃ Ｎ−（６，６−ジメチル−ヘプト−２−エン
−４−イニル）メチルアミン（Ｚ，Ｅ−混合
物）、次いでシリカゲルによるクロマトグラフイー
（トルエン／酢酸エチル＝4/1）、NMR：5.3−
6.3（ｍ，2H）；〔3.4（ｄ，Ｊ＝6H）＋3.16（ｄ，
Ｊ＝６Hz）、2H〕；2.38（ｓ，3H）；1.46（ｓ，
1H）；1.21（ｓ，9H）Ｎ−（３−ブロモ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ルメチル〕メチルアミン、m.p.（塩酸塩）＝260
〜262℃ Ｃ）３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン 25ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを
クロロホルムに溶かし、27ｇの臭素を撹拌しな
がら室温で加える。１時間後混合物を水に注
ぎ、有機相を分離し、洗い、乾燥し、減圧下濃
縮する。標題化合物（約10％の４−ブロモ−７
−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを混有）を油
状物として得、次いで92〜98℃／2.6ミリバー
ルで真空蒸留する。Ｄ）２−クロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン２ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを
無水エーテルに溶かし、1.6Mブチルリチウム
のヘキサン溶液8.4mlを−10℃で適加し、得ら
れる混合物を１時間０〜−５℃で撹拌する。次
いで１ｇの塩素ガスを−30℃で加え、冷却浴除
去後混合物を室温に加温する。約１時間後混合
物を水でくり返して洗い、乾燥し、ロータリー
エバポレータで濃縮する。得られる標題化合物を更に直接反応させる。２−クロロ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンは同様にして製造できる。前者のNMR：
7.76（dd，Ｊ＝7.5、２Hz，1H）；7.46（ｔ，Ｊ＝
7.5Hz，1H）；7.26（dd，Ｊ＝7.5，２Hz，1H）；
2.54（ｓ，3H）。Ｅ）２，３−ジクロロ−７−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 20ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフオンを
四塩化炭素に溶かし、室温で塩素ガスを飽和さ
せる。２時間後過剰の塩素を除去し、混合物を
ロータリーエバポレータで濃縮し、残渣をジク
ロロメタンに取り、飽和NaHCO₃水溶液で洗
い、乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮す
る。次いでメタノールから結晶化して、無色結
晶として標題化合物を得る。m.p.＝48〜50℃。２，３−ジクロロ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンは同様にして製造できる。Ｆ）３−クロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン 10ｇの２，３−ジクロロ−７−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンを200mlのエーテルに溶かし、
1.6Mブチルリチウムのヘキサン溶液28.8mlを
０℃で滴加する。１時間後混合物をHCl希水溶
液に注ぎ、有機相を分離し、洗い、乾燥し、ロ
ータリーエバポレータで濃縮する。得られた粗
標題生成物を更に直接反応させる（b.p.＝60〜
62℃／0.13パスカル）。３−クロロ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンは同様にして製造できる。Ｇ）３−フルオロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン 1.6Mブチルリチウムの無水エーテル溶液50
mlを、18.1ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの無水エーテル溶液に−78℃
で滴加する。20分後９ｇのフツ酸化過クロリル
を不活性ガス下撹拌しながら導入して、反応温
度を−60℃以下に保つ。得られる混合物を−78
℃で30分撹拌し、次いで０℃にゆつくり加温
し、水と混合し、有機相を分離し、洗い、乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフイーして（溶離剤；ヘキサン）、油状
物として標題化合物を得る。Ｈ）７−メチル−３−トリフルオロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン２ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン、48ｇのCF₃COONa、３ｇのCuIお
よび20mlの１−メチルピロリドンの混合物を激
しく撹拌し、160℃で加熱する。しばらくして
ガス放出が始まる。160℃で１時間撹拌を続行
し、更に180℃で１時間撹拌する。冷後反応混
合物を水に注ぎ、エーテル／ヘキサン（1/1）
で抽出し、有機相を洗い、乾燥し、減圧濃縮す
る。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフイ
ーし（溶離剤；ｎ−ヘキサン）、無色油状物と
して標題化合物を得る。Ｉ）２−フルオロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン７ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
無水ターシヤリヒドロフラン溶液に、1.6Mn−
ブチルリチウムのヘキサン溶液30mlを−78℃で
滴加する。20分後5.5ｇのフツ酸化過クロリル
を導入して、反応温度を−60℃以下に保つ、−
78℃で30分後温度をゆつくり０℃に上昇させ
る。次いで混合物を水と混合し、有機相を分離
し、洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をクロ
マトグラフイーして（溶離剤：ｎ−ヘキサン）、
油状物として標題化合物を得る。Ｊ）３−アセチル−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン 420mgの三フツ化ホウ素−エーテレートを２
ｇのメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび1.4
mlのアセタンヒドライドの混合物に50℃で加
え、混合物を60℃に80分加温する。得られる混
合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を
洗い、乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮
する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフイー
して（溶離剤；ｎ−ヘキサン）、更に直接反応
させるための油状物として標題化合物（２−ア
セチル異性体を混有）を得る。Ｋ）Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニルメチル）メチルアミンａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（３−シアノ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメ
チル）メチルアミン 3.6ｇのＮ−（３−シアノ−７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニルメチル）メチルアミンと3.9ｇ
のジｔ−ブチルジカーボネートをジクロロメ
タン中室温で１時間撹拌する。溶液を減圧濃
縮し、得られる標題化合物を更に直接反応さ
せる。Rf＝0.9（クロロホルム／エタノール＝
９５／５中）。NMR：8.1（ｓ，1H）；7.9（ｄ，
1H）：7.2−7.7（ｍ，2H）；4.75（ｓ，2H）；
2.8（ｓ，3H）；1.5（ｓ，9H）ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（３−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
メチル）メチルアミン 1.44ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−（３−シアノ−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ルメチル）メチルアミンを無水エーテルに取
り、1.2M水素化ジイソブチルアルミニウム
のトルエン溶液４mlを０℃で滴加する。撹拌
を室温で１時間続行し、次いで混合物を氷冷
2N酢酸に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相
を中性になるまで洗い、乾燥し、減圧濃縮す
る。油状標題化合物は更に直接反応させる。 NMR：10.1（ｓ，1H，ＣＨＯ）；8.6（dd，
1H）；8.35（ｓ，1H）；7.2−7.7（ｍ，2H）；
4.8（ｓ，2H）；2.8（ｓ，3H）；1.55（ｓ，9H）３−ホルミル−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンは同様にして製造できる。m.p.＝55
〜60℃、NMR：10.0（ｓ，1H）；8.4（ｄ，
1H）；8.2（ｓ，1H）；7.1−7.7（ｍ，2H）；
2.55（ｓ，3H）ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメ
チル）メチルアミン 5.1ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−（３−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニルメチル）メチルアミンと12mlのヒドラジ
ンヒドレート（85％）を40mlのジエチルグリ
コール中10分間160℃で加温し、冷却し、粉
砕水酸化カリウム3.17ｇを加え、混合物を
170℃で１時間加熱する。冷却に続いて反応
混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出し、有機
相を洗い、乾燥し、減圧濃縮して、更に直接
反応させる標題化合物を得る。NMR：7.2−
7.8（ｍ，4H）；4.7（ｓ，2H）；2.8（ｓ，3H）；
2.4（ｓ，3H）；1.5（ｓ，9H）ｄ）Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニルメチル）メチルアミン４ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
メチル）メチルアミンを15mlのトリフルオロ
酢酸中０℃で半時間撹拌する。次いで混合物
を氷に注ぎ、NaOHでアルカリ性にし、エ
ーテルで抽出し、有機相を洗い、乾燥し、減
圧濃縮する。標題化合物は更に直接反応させ
る。Rf＝0.15（クロロホルムエタノール＝95/
５中）。Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニルメチル）メチルアミン（油状
物）とＮ−（３−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕
チエニルメチル）メチルアミン（油状物）は
同様にして製造できる。Ｌ）１−ブロモ−６−メチル−２，６−ヘプタ
ジエン−４−インａ）６−メチル−１，６−ヘプタジエン−４
−イン−３−オール 10ｇのイソプロペニルアセチレンを無水テ
トラヒドロフランに取り、不活性ガス下
1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液94.5
mlを−20℃で滴加する。次いで混合物を−78
℃に冷却し、8.5ｇのアクロレインを滴加す
る。反応混合物を室温に加温し、飽和
NH₄Cl水溶液に注ぎ、エーテルでくり返し
て抽出する。有機相を洗い、乾燥し、減圧濃
縮する。油状物が得られる。NMR：6.02
（ddd，Ｊ＝17、10、5.5Hz、1H）；5.0（ｍ，
1H）；5.2−5.55（ｍ，2H）；1.9（dd，Ｊ＝1.4，
１Hz，3H）ｂ）１−ブロモ−６−メチル−２，６−ヘプ
タジエン−４−イン６−メチル−１，６−ヘプタジエン−４−
イン−３−オールのアルコール性溶液を40ml
の発煙HBrに滴加し、混合物を室温で1.5時
間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、ヘキサ
ンで抽出する。有機相をNaCl水溶液でくり
返して洗い、乾燥し、ロータリーエバポレー
タで濃縮する。NMRにより、オイル状反応
生成物は(E)−および(z)−１−ブロモ−６−メ
チル−２，６−ヘプタジエン−４−インの
３：１混合物であり、更に反応させるのに直
接使用する。NMR（純粋Ｅ−異性体）：6.28
（dt，Ｊ＝15.5、２×７Hz、1H）；5.85（ｄ，
Ｊ＝15.5Hz，1H）；4.0（dd，Ｊ＝７，0.7Hz、
2H）；5.2−5.4（ｍ，2H）；1.90（dd，Ｊ＝１，
1.4Hz、1H）Ｍ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３
−ヒドロキシメチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ルメチル）メチルアミン 600mgのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（３−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
メチル）メチルアミンをエタノールに溶かし、
10mgのNaBH₄と反応させ、室温で２時間撹拌
する。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルと
水に分画し、有機相を洗い、乾燥し、ロータリ
ーエバポレーータで濃縮する。油状標題化合物
は更に直接反応させる。３−ヒドロキシメチル
−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエンは同様
に製造できる。Ｎ）３−シアノ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン３ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンと1.1ｇのCuCNを乾燥ピリジンに
溶かし、オートクレーブ中で220℃で12時間加
熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をジク
ロロメタンと希HClに分画し、有機相を洗い、
乾燥し、濃縮する。残渣のシリカゲル（トルエ
ン）によるクロマトグラフイーにより、淡黄色
結晶として標題化合物を得る。m.p.＝82〜84
℃。Ｏ）３−（２，２−ジブロモビニル）−７−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 1.04ｇのZn末と4.17ｇのトリフエニルホスフ
インをジクロロメタンに取り、ジクロロメタン
に溶かした5.27ｇのテトラブロモメタンを不活
性ガス下冷却しながら滴加する。室温で24時間
の撹拌に続いて、ジクロロメタンに溶かした
1.4ｇの３−ホルミル−７−メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンを氷冷しながら滴加し、撹拌を室温
で一夜続行する。ペンタンを加え、沈殿
Ph₃POを別する。液の減圧蒸発による残
渣をシリカゲルによりクロマトグラフイーし
て、標題化合物を得る。m.p.＝75〜78℃。Ｐ）３−エチニル−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン 0.6ｇの３−（ジブロモビニル）−７−メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンを無水テトラヒドロフ
ランに溶かし、15％ｎ−ブチルリチウムのｎ−
ヘキサン溶液3.38mlを不活性ガス下−78℃で滴
加する。撹拌を−78℃で１時間続行し、その後
混合物を室温に加温し、飽和NaHCO₃水溶液
に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を洗い、
乾燥し、濃縮し、更に直接反応させる。
NMR：7.85（dd，Ｊ＝７，２Hz，1H）；7.70
（ｓ，1H）；7.40（ｔ，Ｊ＝７Hz，1H）；7.20
（dd，Ｊ＝７，２Hz，1H）；3.28（ｓ，1H）；
2.58（ｓ，3H）Ｑ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３
−ビニル−７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル）
メチルアミン（参考例） 15％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.7
mlを0.43ｇのメチルトリフエニルホスホニウム
プロミドの無水テトラヒドロフラン懸濁液に不
活性ガス下滴加し、混合物を室温で１時間撹拌
する。次いで0.37ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−（３−ホルミル−７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニルメチル）メチルアミンのテトラ
ヒドロフラン溶液を滴加し、得られる混合物を
20時間還流する。反応混合物を氷に注ぎ、エー
テルでくり返して抽出し、有機相を洗い、乾燥
し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフイー
して（溶離剤；トルエン／氷酢酸＝９：１）、
油状物として標題化合物を得る。NMR：7.78
（dd，Ｊ＝7.5、２Hz、1H）；7.5（ｓ，1H）；
7.44（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，1H）；7.25（dd，Ｊ＝7.5，
〜１Hz，1H）；7.02（dd，Ｊ＝18，12，〜１Hz，
1H）；5.82（dd，Ｊ＝18，〜1.5Hz，1H）；5.4
（dd，Ｊ＝12，1.5Hz，1H）；4.72（ｓ，2H）；
2.8（ｓ，3H）；1.5（ｓ，9H）。３−（２−シアノビニル）−７−メチル−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンは同様にして製造できる。
NMR：7.80（ｓ，1H）；7.76（dd，Ｊ＝7.5、２
Hz，1H）；7.68（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H）；7.46（ｔ，
Ｊ＝7.5Hz，1H）；7.26（ｍ，1H）；5.96（ｄ，Ｊ
＝16Hz，1H）；2.6（ｓ，3H）。Ｒ）３−シアノメチル−７−メチル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 290mgの３−ヒドロキシメチル−７−メチル
−ベンゾ〔ｂ〕チオフエンをエーテルに溶か
し、0.6mlのSOCl₂を加え、混合物を室温で２
時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、有機相
を中性まで洗い、乾燥し、減圧濃縮する。得ら
れた粗３−クロロメチル−７−メチル−ベンゾ
チオフエンをアセトンに溶かし、170mgのKCN
の水溶液と混合し、18時間還流する。反応混合
物を濃縮し、残渣を水とエーテルに分画し、有
機相を洗い、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでク
ロマトグラフイーして（溶離剤：トルエン）、
油状物として標題化合物を得る。NMR：6.7−
7.6（m.4H）；3.6（br，2H）；2.5（ｓ，3H）。

Claims

【特許請求の範囲】１式の化合物の遊離塩基体または酸付加塩
体。［式中、R₃を有する側鎖は３、４または７位
に結合し、 R₃は炭素原子数４−６の第３級アルキルまた
は炭素原子数２−６のアルケニル基を示し、 R₄は環の２、３または４位に結合して、水素、
ハロゲン、炭素原子数２−４のアルキニル、シア
ノ、ホルミル、合計炭素原子数２−３のアルキル
カルボニル、炭素原子数１−２のアルキル（これ
は非置換かまたはハロゲンもしくはヒドロキシで
置換されている）、または炭素原子数２−４のア
ルケニル（これは非置換かまたはハロゲンで置換
されている）を示し、R₅は、３位に結合して、
水素、塩素または臭素を示す。］２側鎖が４−または７−位にある特許請求の範
囲第１項記載の化合物。３ R₄および／またはR₅が２−および／または
３−位にある特許請求の範囲第１または２項記載
の化合物。４ (E)−Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾ［ｂ］チ
エニルメチル）−Ｎ−メチル−６，６−ジメチル
−ヘプト−２−エン−４−インアミンの遊離塩基
体または酸付加塩体である、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。５遊離塩基体または抗菌剤として許容される酸
付加塩体の式［式中、R₃を有する側鎖は３，４または７位
に結合し、R₃は炭素原子数４−６の第３級アル
キルまたは炭素原子数２−６のアルケニル基を示し、 R₄は環の２、３または４位に結合して、水素、
ハロゲン、炭素原子数２−４のアルキニル、シア
ノ、ホルミル、合計炭素原子数２−３のアルキル
カルボニル、炭素原子数１−２のアルキル（これ
は非置換かまたはハロゲンもしくはヒドロキシで
置換されている）、または炭素原子数２−４のア
ルケニル（これは非置換かまたはハロゲンで置換
されている）を示し、R₅は、３位に結合して、
水素、塩素または臭素を示す。］を含む抗菌剤。６ａ）式の化合物と式の化合物Ａ−CH₂−CH＝CH−Ｃ≡Ｃ−R₃ （）を反応させるかまたはｂ）式の化合物［式中、Ａは離脱基を示す。］と式Ｖの化合物を反応させ、得られる化合物を遊離塩基体または
酸付加塩体で回収することから成る遊離塩基体ま
たは酸付加塩体の式［式中、R₃を有する側鎖は３、４または７位
に結合し、 R₃は炭素原子数４−６の第３級アルキルまた
は炭素原子数２−６のアルケニル基を示し、 R₄は環の２、３または４位に結合して、水素、
ハロゲン、炭素原子数２−４のアルキニル、シア
ノ、ホルミル、合計炭素原子数２−３のアルキル
カルボニル、炭素原子数１−２のアルキル（これ
は非置換かまたはハロゲンもしくはヒドロキシで
置換されている）、または炭素原子数２−４のア
ルケニル（これは非置換かまたはハロゲンで置換
されている）を示し、R₅は、３位に結合して、
水素、塩素または臭素を示す。］で示される化合
物の製法。