JPH05501566A - ３―置換―１―（アリールまたはアリールアルキル）―２（１ｈ）―キノリノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗−アレルギーおよび抗−炎症剤として有用な新規３−置換−１−アリ ール２（ＩＨ）−キノロンに関する。

米国特許第４，７４８．２４６号は式。

を持つ置換ピラゾロ（４，３−Ｃ〕キノリンを開示しており、それはインターロ イキン−１−（ＩＬ−１）の活性に拮抗でき、酵素的組織破壊を含む疾患状態の 処置（治療）における抗炎症剤として有用であると開示されている。

１９８４年１０月３日に公開された欧州特許出願公開番号０　１２０　４８３Ａ ｔ（出願番号８４１０３２３１．Ｌ　１９８４年３月２３日出願）は式。

の（ＩＨ−テト、ラゾールー５−イル）−２（ＩＨ）キノロンを開示している。

式中°Ａ”は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；　“Ｒ”はＨまたは１−４Ｃのアル キルであり；　“ｎ”は０．１または２であり；および“Ｘ″はＨ，１，−４Ｃ のアルキル、１−４Ｃのアルコキシ、ハロゲン、メチルメルカプト、メチルスル ホニルまたは２つのＸが組合されたメチレンジオキシであり、ただしＸがメチル メルカプトまたはメチルスルホニルである場合、ｎは１でなければならない。本 文書は化合物は抗アレルギー剤として有用であることを開示している。

１９８７年６月２４日に公開された欧州特許出願公開第０　２２６　３５７Ａ１ 号（出願番号８６３０９２０７．８．出願口１９８６年１１月１１日）は式・の 置換２（ＩＨ）−キノロンについて開示している。

式中、“Ｈｅｔ”は芳香環中に少なくとも１つの窒素原子を含み、キノロンの５ −．６−．７−または８−位に窒素原子により結合されている５員単環式芳香へ テロ環式基である。式中、“Ｒ”　（キノロンの５−．６−．７−または８−位 に結合されている）はＨｌＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ１−０４アルコキシ、ヒドロ キシ、ＣＦ３、ハロ、シアノまたはヒドロキシメチルである。この文書に従うと 、これらの化合物は心臓興奮剤である。

シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害することにより作用するアスピリン、インドメ サシンおよびピロキシカムのような通常使用されている非ステロイド抗炎症剤は しばしば胃刺激および潰瘍のような副作用を生じる。それ故、そのような副作用 を起こさないまたは発生の顕著な減少を示す抗炎症性の化合物に対する要求が存 在する。本発明は５−リポキンゲナーゼ（５−ＬＯ）およびシクロオキシゲナー ゼ（Ｃｏ）由来媒体の両方に影響する抗炎症ならびに抗アレルギー活性を持ち、 重度の副作用の発生がよりおさえられた化合物を提供する。

発明の要約 本発明の化合物は炎症およびアレルギー性反応の処置に有用な特に都合の良い性 質を持っている。理論にしばられるのは望まないが、本発明の化合物はＣＯまた は５−ＬＯ酵素を直接は阻害せず、それ故そのような阻害から生じる副作用を起 こさないと信じられている。さらに、本発明の化合物は関節炎のような重度の炎 症疾患に関与することが知られているインターロイキン−１（ｒＬ−１）の生成 を減少させる。

本発明の化合物は式Ｉ： により表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、 式中： Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なっており、各々独立してＨおよびアルキルか ら選択される； ｐは０から２までの整数であり。

Ｙはキノロン環の５−．６−．７−および／または８−位に存在し、およびＹは 以下の基から選択される・ （４）　アルキル； （５）　Ｆ、ＣＩ、Ｂｒおよび夏から独立して選択される１つまたはそれ以上の ハロ原子で置換されているアルキル；（６）　アルケニル： （７）　アルキニル： （８）　シクロアルキル； （９）　シクロアルケニル： （１０）アシル； （１１）カルボキシル。

（１２）ヘテロサイクリル： （１３）アリール： （１４）アラルキル； （１５）アルカリール： （１６）ヘテロアリール： （１７）アロイル； （１８）ヘテロアロイル。

（１９）　−ＱＲ、式中Ｒ３はアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、 ７０イルおよびヘテロアロイルから選択され、およびＱｌ！Ｓ、Ｏおよび−ＮＲ ’から選択され、式中Ｒ４は以下の基より選択される：（ａ）Ｈ； （ｂ）アルキル； （ｃ）アシル； （ｄ）シクロアルキル； （ｅ）ヘテロサイクリル： （ｆ）アリール： （ｇ）アルカリール： （ｈ）アラルキル。

（１）アロイル； （Ｄヘテロアリール；および （ｋ）ヘテロアロイル： （２０）−ＯＲ５、式中Ｒ５はＨ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルカ リールおよびアラルキルから選択される：（ａ）Ｈ； （ｂ）アルキル； （Ｃ）シクロアルキル； （ｄ）ヘテロサイクリル； （ｅ）アリール； （ｆ）アルカリール： （ｇ）アラルキル；および （ｈ）ヘテロアリール； （２２）　−Ｎ　（Ｒ）　２　；式中各々のＲは同じかまたは異なっており、前 には前に定義したとおりである。

（２４）−ＳＲ’　、式中Ｒ４は前に定義したとおりである：基であり、ｔはＺ がＳまたはＯである場合は１であり、２がＮである場合ｔは２であり、各々のＲ ４′は同じかまたは異なっており前に定義したとおりである：（２６）−ＮＨＣ （０）Ｒ’およびＲ４は前に定義したとおりである。

（２７）−ＮＨ８ＯＲ”　およびＲ４′は前に定義したとおりである；および およびＲ７はＨ、アルキルおよびアリールから独立して選択される；ｎは０から ２の整数であり、およびｎが２である場合各々のＹは同じかまたは異なっている 。

Ｘは以下の基から選択される： （３）　−Ｎ　（Ｒ’　）　；式中各々のＲ４は同じかまたは異なっている。

（４）　−Ｎ３　： （５）　−ＮＨＣ（０）　Ｒ’　。

（９）　へテロアリール： （１０）ヘテロアロイル； （１１）ヘテロサイクリル；ここでヘテロサイクリル環中にも酸素または硫黄へ テロ原子が存在する場合を除いて該ヘテロサイクリルは炭素原子または窒素原子 を通して結合されている： 式中、該Ｑ、Ｒ’、Ｒ４′、Ｑ、ｒ、Ｒ６，ＺおよびｔはＹに対し前に定義した とおりである； ｍは０から２の整数であり、 Ｗはアリールおよびヘテロアリールから選択され、およびＷは３つまでの基で任 意に置換でき、ここで各々の基は同じかまたは異なっており以下の基から選択（ ２）　ヒドロキシメチル； （９）　シクロアルキル： （１０）アルキニルオキシ； から選択され、およびＲ９はアルキルである。

Ｒ８は前に定義したとおりである。

（１７）−ＮＨＣ（０）Ｈ。

４′ 式中、ｑ、ＲおよびＲ４はＹのために前に定義したとおりである：ただし、式１ においてＲおよびＲ４がヘテロ原子含有基である時、該へテロ原子含有基は、Ｓ 、　Ｎまたは０原子に結合されている場合、ヘテロ原子含有基の炭素原子を通し て結合されており；およびたたし、式１においてｐがＯであり、およびＷがヘテ ロ原子含有基である場合、ＷはＷ基中の炭素原子を通して結合されている。

式１において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルケニル、アシル、カルボキシル、ヘテロサイクリル、アリール、アラルキル、 アルカリール、ヘテロアリール、アロイル、およびヘテロアロイルは後て定義す るとおりである。

式（１）の好適な化合物においては、Ｙは以下の基から選択され：（１）　ハロ ；ここで該ハロはＦ、Ｂｒ、およびＣＩから選択される；（２）　−Ｃ（Ｈ）： ＋−ｂ　Ｇ、；式中、ｂは１から３の整数であり、およびＧはＦ、Ｂｒ　および Ｃ１から選択されるハロ原子である；（３）　−ＯＲ；式中Ｒ１０はＨ、アルキ ル、アリールおよびヘテロアリールＧ から選択される： ら選択される； （１１）−ＮＲ”Ｒ”、式中Ｒ１２はアルキルおよびアリールから選択され、お よびＲは−Ｃ（０）Ｒ’である； （１２）−３（０）　ＲＩ２．式中Ｒ１２は前に定義したとおりである；Ｒ１０ は前記（３）で定義したとおりである：式中、Ｒ４，Ｒ４’およびｑは前にＹの ために定義したとおりである；Ｘは以下の基から選択され： （５）　−ＮＲＲ、式中Ｒ１４はアシル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル およびヘテロアリールから選択される；（７）　−３−ヘテロアリール： （８）　へテロアリール、および （９）　ヘテロアロイル； 式中ｑ、　Ｒ４およびＲ４′は前にＹのために定義したとおりである：およびＷ はピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジルおよびフェニルから選択さ れ、ｐがゼロの場合炭素原子を通して結合されている。この好適な実施態様にお いて、すべての変化するものは特には記載されていないが式（１）に対して前に 定義されたものと同じである。

式（１）のより好適な化合物においては、Ｘは：　−３Ｒ’　；　−３（０）　 。

Ｒ４′　、イミダゾリル：インドリル；オキサシリル；オキサジアゾリル：ピラ ジニル：ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジル：ピリミジル；ピロリル：チアジ アゾリル、チアゾリル：トリアジニル；トリアゾリル；テトラゾリル；Ｎ３；お よび−ＮＨＣ（０）Ｒ’から構成される装置換基Ｘはベンゾチオフラニルでもよ く、Ｘがベンゾチオフラニルまたはインドリルの場合、これらの置換基はそのベ ンゼノイド環を通して、またはそのへテロ環上の窒素または炭素を通して結合さ れている。これらの化合物において、ｐがゼロの場合、Ｗは炭素原子を通して結 合されており、およびＸ、ＹまたはＷがＯまたはＳヘテロ原子を持っヘテロ環の 場合、それは炭素原子を通して結合されている。ここで説明したものを除いて式 （１）のすべての変化するものは式（１）で定義したとおりである。

式（１）の最も好適な化合物ではｐがＯであり、Ｗがフェニルであり、およびＸ が一３ＣＨ３，−３（０）ＣＨ３，１−）リアゾリルおよび１−テトラゾリルか ら選択され、残りの変化するものは式（１）で定義したとおりである。

本発明の化合物において、ｍは好適には１または２であり、最も好適であるのは ｍが１である。

本発明の好適な化合物は式２〜６により表わされている：好適な化合物のうち最 も好適な化合物は式（２）のものである。

アルケニルオキシ−そのアルケニル部分が隣接する構造要素に酸素原子を通本発 明はまた式（１）で表わされる化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体と組合 せて（好適には、アレルギーおよび炎症の処置のための経口組成物および高増殖 性皮膚疾患のための局所組成物）含む炎症、アレルギーおよび／または高増殖性 皮膚疾患（乾癖のごとき）の処置に有用な医薬組成物も提供する。好適には、利 用される化合物は式（２）〜（６）により表わされる化合物であり、最も好適で あるのは式（２）である。

本発明はさらに、式（１）により表わされる化合物の抗アレルギー有効量を働者 に投与することからなる抗アレルギー処置を必要としている患者でのアレルギー の処置方法を提供する。好適には式（２）〜（６）により表わされる化合物が使 用され〔式（２）が最も好適〕、好適には経口で投与される。

本発明はさらに、式（１）〔好適には式（２）から（６）、および最も好適には 式（２）〕により表わされる化合物の抗炎症有効量を患者に投与（好適には経口 ）することにより、抗炎症治療を必要としている患者における炎症の治療方法も 提供する。

本発明はさらにまた式（１）〔好適には式（２）〜（６）、および最も好適には 式（２）〕により表わされる化合物の抗−高増殖性有効量を患者に投与（経口投 与も有効ではあるが好適には局所的に）することからなる抗−高増殖性治療を必 要としている患者における高増殖性皮膚疾患の治療方法を提供する。

発明の詳細な説明 本明細書で使用される場合、以下に掲げた術語は特に指示しない限り以下の範囲 を持っている。

アンルー−−Ｃ（０）−アルキル、−、Ｃ（０）−アルケニル、−Ｃ（０）−ア ルキニル、−Ｃ（０）−シクロアルキル、−Ｃ（０）−シクロアルケニルまたは −Ｃ（０）−シクロアルキニルを表わし１アルカリール−以下に定義されるよう なアリール基を表わし、その中のアリール■］原子の１つが以下に定義されるよ うなアルキル基で置換されており；アルケニル−少くとも１つの炭素−炭素二重 結合を持ち、好適には２から６の炭素原子を持つ線状および分枝炭素鎖を表わし ：して結合されている、少くとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、特に指示し ないかぎり、３から６の炭素原子を含む線状及び分枝炭素鎖を表わし；アルコキ シ−酸素原子を通して分子へ結合されているアルキル基を表わしく−０−アルキ ル）： アルキル−特に指示しないかぎり、１から６の炭素原子を含む線状または分枝炭 素鎖を表わし。

アルキルアミノ−１つまたはそれ以上の水素が前に定義したアルキル基で置換さ れている一ＮＨ２基を表わし１ アルキニル−少くとも１つの炭素−炭素三重結合を持ち、好適には２から６の炭 素を含む線状および分枝炭素鎖を表わし。

アルキニルオキシーそのアルキニル基が隣接する構造要素に酸素を通して結合さ れている、少くとも１つの炭素−炭素三重結合を持ち、特に指示しないかぎり、 ３から６の炭素原子を含む線状および分枝炭素鎖を表わし：アラルキルー前に定 義されたようなアルキル基を表わし、その中のアルキルＨ原子の１つが前に定義 されたようなアリール基で置換されており；アロイルー−Ｃ（Ｏ）−アリール（ 式中アリールは前に定義されたとおり）を表わし； アリール−６から１５の炭素原子を含み、少くとも１つの芳香環（例えばフェニ ルまたは融合環）を持つ炭素環式基を表わし、炭素環式基のすべての利用可能で 置換可能な炭素原子は結合の可能な点として予定されており、該炭素環式基は任 意に１から３の基で置換されており、各々は独立してハロ、アルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから 選択され； カルボキジルー−Ｃ（０）ＯＨ基を表わし。

シクロアルケニル−３から７の炭素原子を持ち、少くとも１つの炭素−炭素二重 結合を環中に持つ炭素環式環を表わし。

シクロアルキル−３から７の炭素原子を持つ飽和炭素環式環を表わし：ハローフ ルオロ、クロロ、ブモロまたはヨードを表わし、フルオロ、クロロおよびブモロ が好適である； ヘテロアリール（ヘテロアリールメチルのへテロアリール部分を含む）−炭素環 式環構造を中断させる少くとも１つの０．Ｓおよび／またはＮヘテロ原子を持ち 、芳香性を提供するのに十分な数の非局在化パイ電子を持つ環式基を表わし、芳 香族へテロ環式基は好適には３から１４の炭素原子を含んでいる、例えば２−２ ３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２ −９４−または５−チアゾリル、２−．４−、　または５−イミダゾリル、２− １４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル 、３−１５−または６−　（１，２，４−トリアジニル〕、３−または５−　（ １，２゜４−チアジアゾリルＬ　２−．３−．４−．５−．６−または７−ベン ゾフラニル、２−．３−．４−．５−．６−または７−インドリル、３−１４− または５−ピラゾリル、２’−，４−または５−オキサシリルなど。好適なヘテ ロアリール基はピリジル、２−または３−フリル、３−チェニル、２−１４−ま たは５−イミダゾリル、７−インドリル、１−トリアゾリル、４−トリアゾリル 、１−または２−テトラゾリルである： ヘテロアロイルー−Ｃ（０）−へテロアリール（式中ヘテロアリールは前に定義 したとおりである）を表わし。

ヘテロサイクリルー−３から７の炭素原子を含む非芳香性の環を表わし、任意に 少くとも１つの炭素−炭素二重または三重結合を含んでいてもよく、少くとも１ つの窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでいる；ヘテロ環の 代表的な例は、ピロリドン、ピペリジン、ピペラジン、ヘプタメチレンイミン、 ヘキサメチレンイミン、ホモピペラジン、パーヒドロインドール、アゼチジン、 ４−ピペリジノピペリジン、１−アザンクロへブタン、パーヒドロイソキノリン 、デカヒドロキシリン、１−フェニルピペラジン、４−フェニルピペラジン、１ −（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１．　３．　５−へキサヒドロトリア ジン、グリコルリル（アセチレン尿素）、モルホリ／、フェニルモルホリン、チ オモルホ１１ン、プロピレンスルフィト、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジ ン、ω−チオカプロラクタム、１．４−チオキサン、１．３−ジチアン、　１． 　４．　７−ドリチアノクロノナン、Ｌ　３．５−４り千アン、ペンタメチレン スルフィド、１．５−ジチアシクロオクタン−３−オール、１，４−ジチアスピ ロ（４，５）デカン−８−オール、エチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、２，４，８．１０−テトラオキサスピロ（５，５）ウンデ カン、トリメチレンオキシド、１．　３．　５−トリオキサン、オキゼパンなど が含まれるがこれらに制限されるわけではない。

本発明のある種の化合物は異性体形で存在するであろう。本発明は純粋な形およ びラセミ混合物を含む混合物の両方のすべてのそのような異性体を考えている。

本発明のある種の化合物は非溶媒和並びに溶媒和形（水和形を含む、例えば半水 和物）で存在することができる。一般に水、エタノールなどのような薬学的に受 容可能な溶媒との溶媒和形は本発明の目的のためには非溶媒和形と均等である。

本発明のある種の化合物は酸性の性質であろう、例えばカルボキシルまたはフェ ノール性水酸基を持っている化合物。これらの化合物は薬学的に受容可能な塩を 形成してもよい。そのような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよ びアルミニウム塩である。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアル キルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと形成され た塩も考えられる。

本発明のある種の化合物（例えば、塩基性アミノ基を持つ化合物）はまた有機お よび無機の酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。塩形成に適した酸の例は、塩 酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ 酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およ び当業者にはよく知られている他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は遊離塩基 形と塩を生成させるための所望の酸の十分量を常法で接触させることにより製造 される。遊離塩基形は塩を希水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよ び炭酸水素ナトリウム水溶液のような適した希塩基水溶液で処理することにより 再生されるであろう。遊離塩基形は極性溶媒への溶解度のようなある種の物理的 性質はその各々の塩形といくぶん異なっているが、塩は他の点では本発明の目的 に各々の遊離塩基形と均等である。

式（１）の化合物は以下に説明する方法により製造できる。これらの方法におい て、特に指示しなければ置換基は前に定義したとおりである。当業者は以下に記 載した方法において反応が手ごろな速度で進行し、反応基質および／または生成 物の過度の分解を起こさないほど高くない温度で反応が実施されるのを理解する であろう。

さらに、芳香環（キノロンかまたは窒素に結合しているもの）が−ＯＨ。

−ＮＨ２または−ＮＨＲで置換されている化合物に反応を実施する場合、保護基 が必要とされる。そのような保護基は常法で除去可能である。

適したフェノール性ヒドロキシ保護基はベンジル、メチル、トリイソプロピルシ リル、ベンゾイルおよびアセチルである。

適したアミノ保護基はメトキンカルボニル、ペンジルオキシ力ルボニル、フタロ イルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。

式（“ＥＱ”と略記）■は式（１）により表わされる化合物および好適には式（ ２）の化合物の好適な製造方法を示している・ＥＱＴにおいて式７により表わさ れる化合物を核試薬、ＸＨまたはＸ−（Ｍ＋Ｘ−から、式中Ｍ＋はナトリウムま たはカリウムのようなアルカリ金属である）と反応させて式１により表わされる 化合物を形成させる。反応は通常ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチル スルホキシド（ＤＭＳＯ）　、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、メ タノールなどの極性溶媒存在下で実施される。一般的には、反応は約２５℃から 約１００℃の範囲内の温度（約２５℃から約５０℃が好適である）で実施される 。ＥＱＩにおいてｍは１または２で反応条件または実施される反応に依存して遊 離塩基または陰イオン形として使用される。例えば、イミダゾールまたはアミン が反応基質である場合は遊離塩基が使用されるであろうし、一方トリアゾール、 テトラゾールまたはＲ３Ｈが反応基質である場合は陰イオン形が使用されるであ ろう。

遊離塩基形（ＸＨ）の代表的例にはＮＨＲ”ＮＨ２（式中Ｒ１はアルキル、３゜ アリール、ヘテロサイクリルである）、イミダゾールなどのような塩基性アミン が含まれている。他の核試薬はナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属 の塩の形の陰イオン形（Ｘ−）で使用しなければならない。陰イオン形の例には Ｎａ　（トリアゾール〕−，Ｎａ　Ｎ３．Ｎａ　Ｓ　Ｒ、Ｎａ　（テトラゾール 〕−などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。

非対称求核試薬を用いて実施されるＥＱＩに従った反応は、異性体混合物（本分 野でよく知られている技術、例えばクロマトグラフィー結晶化などにより分離さ れる）を与えるであろう。例えば、下記ＥＱＩＩ〜Ｖを参照されたい。

ＥＱＶＩは式１により表わされる化合物の別の製造方法を示している。

Ｗ ＥＱＶＩ 一般的に、ＥＱＶ［により表わされる反応は１．２−ジクロロエタン、ＤＭＦの ような非極性溶媒およびＰＯＣｌ　、（ＣＯＣｌ）２などの活性化剤存在下約５ ０℃から約１２０℃の範囲内の温度で実施される。例えば、式（１１）により表 わされる化合物はＰＯＣｌ３およびＤＭＦの存在下的１００℃に加熱して閉環さ せる。加熱後水を加え、中間体の塩の加水分解により反応を完了させる。

ＥＱＶＴにおいて、ｍは０．　１または２てあってよい。これらの環化のいくつ かの例は文献で知られている。例えばＣｈｕｐｐ、、　１．　Ｐ、、およびＭｅ ｔ＋、　Ｓ、。

１、　Ｈ２１ｕｏｃ７ｃｌｉＣＣｈｅｗ、１９７９．ベーン６５−７１および１ ｔ＋Ｉｈ−Ｃｏｈｎ　＋ｌ　＋１．、　１．　ＣｈｅｍＳｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　 １．　（１９８１）　１５２０−１５３０を参照されたい。

またＥＱ■において、ｐがゼロでありおよびＷがアリール置換基である場合は、 （Ｙ）　が１つまたはそれ以上の一〇Ｃ）（３，−ＮＨＣ（０）Ｒなどの電子− 供与基を表わす場合に式（１）の化合物を与える環化が所望の様式で起こるであ ろう。（Ｙ）　が１つまたはそれ以上の−ｓｏ　Ｎ（Ｒ）２．　−ＣＮなどのよ 口２ うな電子−吸引基である場合はこの方法は適当でない。

ＥＱ■は式（１）により表わされる化合物の別の製造方法を示している。

ＥＱ■ ＥＱ■において式（１２）で表わされる化合物は塩基存在下、と反応させて構造 式（１）により表わされる化合物を形成させる。一般的に、反応は約２５℃から 約１５０℃の範囲内の温度（好適には約２５℃から約１００℃であり、最も適し ているのは約２５℃）で実施される。ＥＱ■においてはｍは０゜１または２であ りうるが、ｐはゼロではありえない。ＬはＣ１，Ｂｒ、Ｉ。

０８Ｏ２ＣＨ３，０８Ｏ２Ｃ６１］５などのような脱離基である。塩基はＮａＨ などのような任意のアルカリ水素化物、並びにＮａＯＣ２Ｈ５（ナトリウムエト キッド）、ＫＯｔ−Ｃ４Ｈ９（カリウム三級ブトキシド）などのような任意のア ルカリアルコキッド基でありえる。

ＥＱ■により表わされる反応、即ち２−キノロンのＮ−アルキル化は本分野で良 く知られており、例えばＤｕｄ７　ｅｔ　＄１．．＾０１１．　１．　Ｃｈｅｗ 、、　３０．　１３４９−５２（１９７７）を参照のことニ一般的議論としては Ｂｏｕｌｌｏｎ　ｅｌ　＋１．、　ｌｉ″ＣｏｍｐｕｈｅｎｓｉｖｅＴｏｌｕｏ ｃ７ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｉｉ＋１＋マ０第２巻、ベージ３４９−３５０１９８４） 、　Ｐｅ＋ｇｇＩｌｌｏｎ　ＰｒｅＫｓを参照されたい。

ＥＱ■は式（１）により表わされる化合物の別の製造方法を示している。

ＥＱ■ 表わされる化合物を形成する。ＥＱ■においてｍは０．１または２である。一般 的に、使用される温度は約２５℃から約２００℃の範囲内であり、約５０℃から 約１５０℃が好適であり、最も適しているのは約１００℃である。

ＥＱ■において無水物（Ｘ（ＣＨ２）、ＣＨ２Ｃ０）２０が使用される場合、じ でも異なっていてもよく、１から４の炭素を持つ低級アルキル基であろう。例と してはＮａ０ＣＨＫＯｔ　−ＣＨなどが挙げられる。例えば、欧州時２　５’　 ４　９ 許出願公開番号０　２３１　７０９を参照されたい。

ＥＱＩＸは式１により表わされる化合物の製造のために、アルデヒド（式１３゜ ＥＱ■）よりもむしろエステル（式１４．　ＥＱＩＸ）を用いるＥＱ■に示され ている方法の変法である。

ＥＱＩＸにおいては、式１４により表わされる化合物をＥＱ■で示された構造式 １５て表わされている化合物は続いて本分野では既知の技術により脱酸素され（ ＳＩｌｂ＋ｕｕｉｏｎ、ｅｌ　＋１．、５７ｎｌｈｕ口、　４８１−４８５ｆ１ ９８４＋１、式１により表わされている化合物が生成する。Ｒｂは１−４０アル キルから選択されるであろう。

ＥＱＸ−ＸＢは中間体の製造を示している（式中ｍは１または２である）。

ＥＱＸ ＥＱＸ　（Ａ） Ｗ ＥＱＸにおいてＮ−置換アニリン誘導体（式１６）は本分野の既知の方法による アシル化され式１７により表わされる化合物を形成させる。例えばＣ１（ＣＨ２ ）ｌ＋１ＣＯＣ１およびＣ２Ｈ４Ｃ１２の存在下加熱（例えば約５０℃から約１ ５０℃、好適には９０℃）することにより。式１７の化合物は次に前にＥＱｌで 議論したような核試薬Ｘ−または（Ｘ　Ｈ）と反応させ（ＥＱＸＡ）式１１で表 わされる化合物を製造する。式１７の化合物はＰＯＣｌ３のような活性化剤およ びＤＭＦの存在下加熱され（例えば約５０℃から約１５０℃、好適には約１００ ℃）次に水で反応を停止すると（ＥＱＸＢ）式８Ａの化合物が製造される。

ＥＱＸＩＢにおいて、ｎ−０（すなわち、Ｙ置換基なし）、ｐ＝０の場合Ｗはフ ェニル（Ｃ６Ｈｓ　）であり、ｍは１または２であるーーー例えばＨｇ７ｅ＋　 ｅｔ　ｚｌ、。

１、Ｃｌｕｍ、Ｒｕ、（Ｓ７ｎｏｐ）、ページ４１４　Ｆ１９８０１　を参照さ れたい。ＥＱＸおよびＸＢの反応は下記ＥＱＸＣおよびＥＱＸＤにより例示され るであろう：ＥＱＸＩおよびＥＱＸＩＩの反応は前記ＥＱＶＩで説明したごと＜ ＤＭＦおよびＰＯＣｌ３を用い、続いて水を添加することにより起こる。異性体 混合物はクロマトグラフィーおよび結晶化のような本分野ではよく知られた技術 により分離されるであろう。

２−キノロンおよび関連化合物への通常の電子置換がキノロンのベンゼノイド環 上への置換基の導入へ使用されるであろう。そのような化学の一般的説明はＢｏ ａｌｌｏｎ　ｅｌ　麿１．　（編）　”Ｃｏｍｐ＋ｅｈｅｎ＋ｉｖｔ　ｔｌ＋ｌ ｅ＋ｏｃｙｃｌｉ＋　Ｃｈｅｍｉ＋１＋！”　、第２巻Aペ ージ１６６−１６９および１８６−２１０　、特にベーン２０３の表ｔｏ、（１ ９８４）、　Ｐｕｇｘｗｏｎ　Ｐｎｎに見ることができる。トリアゾロ化合物の ごときいくつかの場合、この反応はキノリン環の３位での側鎖の導入後に実施さ れるであろう。これらの方法は下記ＥＱＸＩＩＩおよびＸｒＶにより例示されて いるＸ−１１換基は一度導入された後、既知の化学により変換されるであろう。

例えば下記ＥＱＸＶおよびＸ■を参照されたい−ＥＱＸＶにおいてｍＣＰＢＡは メタ−クロロ過安息香酸を表わしている。ＥＱＸｖの反応は通常的−１０℃から 約５０℃の範囲内の温度（好適であるのは０℃）で実施される。ＥＱＸ■におい て“Ｐｙｒ”はピリジンの略記である。式２６からの式２７の生成もまた約−１ ０℃から約５０℃の範囲内の温度（好適であるのは０℃）で実施される。

当業者はＥＱＩおよび■により表わされるような反応においては異性物の混合物 が得られるであろうことを理解するであろう。異性体混合物はクロマトグラフィ ーおよび結晶化のような本分野で既知の技術により分離されるであろう。例えば 、テトラゾールのナトリウム塩が使用された場合、得られるであろう結果がＥＱ Ｘ■に示されている。

本発明の１−アリール−３−置換−２（ＬＨ）−キノロン（ｍ＝１）を製造する 別の方法はＥＱＸ■に示されているようなＮ−アリール−２−アミノベンズアル デヒドからのものである。

ＥＱＸ■において式１３で表わされる化合物が（Ｃ２Ｈ５ＣＯ）２０またはＣＨ ＣｏＯＣ２Ｈ５のようなプロピオン酸誘導体存在下またはＮａ０ＣＯＣ２Ｈ５の ような塩基存在下で加熱され式２８の化合物を生成する。式２８の化合物は次に Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のようなブロム化剤と反応させて式２９の 化合物を生成させる。式２９の化合物は次に核試薬（ＥＱＩで議論したようなＸ −またはＸＨ）と反応させて式３０の化合物を生成させる。

反応はすべて本分野で既知の方法に従って実施される。アントラニル酸からのキ ノロンおよび関連化合物の製造にはＢｏｏｌｌｏｎ　ｌｌ　易１．．編、’Ｃｏ ｍｐ＋ｅｈｅｎｓｉｖｅＨ＋ｌｅ＋ｏｃ７ｃｌｉ＋　Ｃｔｕｍ目ｔ「！”　、第 ２巻、ベージ１４３−１４８　ｆ１９８４１　を参照されたい。

ＥＱＸＩＸはＸがヘテロ環であり、その環炭素の１つがキノロン環の３位へ結合 されている式１により表わされる化合物（当業者は本明細書で使用される術語“ ３位へ結合されている”はキノロンの３位へ１つまたはそれ以上の−ＣＨ２−基 を通して結合されている置換基を含んでいることを理解するであろう）の製造方 法を示している。

ＥＱＸＩＸにおいて式３１により表わされる化合物は酸クロリドと反応させられ 式３２の化合物が得られる。式３２の化合物は次にＤＭＦおよびＰＯＣｌ３のよ うな活性化剤の存在下加熱され、続いて水で反応を停止させると式３３により表 わされる化合物が生成する。そのような反応は本分野では既知である・・・例え ばＥＱＩＶおよびその議論中に引用された文献を参照されたい。

式１中の置換基Ｘがへテロ環である場合、ヘテロアリール置換キノロンは既知の 方法で（例えばＥＱＸＸ＃照）製造されるであろう。

ＥＱＸＸにおいては、式３４で表わされる化合物がＨ（ＪおよびＣ２Ｈ５０Ｈと 反応させられて式３５により表わされる化合物が生成する。式３５の化合物（ま 次にヒドラジンと反応させて式３６で表わされる化合物を生成させる。式３６の 化合物は次にＨＣＯＯＨまたは低級アルキルギ酸エステルと反応させて式３７で 表わされる化合物を生成させる。

ＥＱＸＸＩはＮ−無置換−３−置換−２−キノロンを製造するための既知の一連 の反応を示している。例えばＭｅｌｈ−Ｃｈｏｎ　ｅｌ　＊１．、　１．　Ｃｈ ｅｗ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ。

＋５２０−１５３０　Ｆ＋９８１１　を参照されたい。

（式中、Ｘ１ｉ−Ｏ３Ｏ２ＣＨ３である）。

ＥＱＸＸＩＩは式１（式中ｎは０である）の化合物の式１（式中、キノロン環の ベンゼノイド環上に電子基が存在する）の別の化学種への転換を示している。

それ故、本分野で既知の方法により（例えば＋Ｃｏｌｌ１ｐｎｈｅｎｉｉマ！１ ｌｓｌｅ＋ｏｃ７ｃｌｉｃＣｈｅｓｉｉｔ＋７−　、第２巻、ページ＋６６−１ ６９および１８６−２１０　、前記文献、を参照されたい）、Ｂｒ、　ＮＯおよ び５Ｏ２Ｃ１のようなｙ４換基（ＥＱＸＸＩＩ）が各々その電子試薬、Ｂ　ｒ　 ｔＩＮ　Ｏ３およびＨＣｌＳＯ３を用いてペンセノイト環２゜ 上に置換されるであろう。この方法においては、Ｗは−ＯＣＨ３のような電子供 与基を含んでいてはならない。しかしながら、この方法はＸがづＣ）Ｉ　３およ び−８（０）ＣＨ３基のように酸化に敏感である場合は一般的に有用ではないで あろう。この方法はアゾール（例えばトリアゾールおよびテトラゾール）のよう なＸ基に対して適している。

ＥＱＸＸｎＩは式１の化合物の１つから式１の化合物の別の化学種の製造方法を 例示している。

れる。

ＥＱＸＸＩＶは一級アミンから４−置換−１，２，４−トリアゾールの別の製造 方法を例示している。

反応は式２６の化合物とＣＨＯＮ　（Ｈ）Ｎ　（Ｈ）ＣＨＯを加熱（例えば約１ ５０℃で）することにより実施される。

ＥＱＸＸＶもまた置換キノロンの側鎖置換基を変換する本分野で既知の方法を示 している。

ＥＱＸＸＶの反応はＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中１当量のｍＣＰＢＡを用いて実 施される。

本発明の化合物は哺乳類（例えばヒト）におけるアレルギーの処置に使用でき、 アレルギー性慢性閉塞性肺疾患（しばしばＣ０ＰＤまたは慢性閉塞性肺疾轡と称 される）の処置に好適に使用される。本明細書で使用する慢性閉塞性肺疾叡とは 喘息、アレルギー性または季節性鼻炎および／または気管支炎などのような場合 であり、空気の肺への流入および流出が閉塞または減少しているような疾壱状態 を意味している。

本発明の化合物は炎症の５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）およびシクロオキシ ゲナーゼ（ＣＯ）由来媒介物質に影響を及ぼす。それらは直接酵素を阻害はしな い。それ放水発明の化合物は効率良くおよびインドメサンンおよびピロキシカム のようなＣＯの直接的阻害剤に付随することが知られている胃刺激のような副作 用を減少させて哺乳類（例えばヒト）における関節炎、滑液包炎、腓炎痛風およ び他の炎症性状態の処置に使用されるであろう。

古典的非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ［））の生物活性はアラキドン酸をプロ スタグランジンに変換するＣＯ経路の阻害により働いている。リウマチ性関節炎 の原因には１つ以上の機構が含まれているのでリウマチ性関節炎のような疾患に おいてはＮ５ＡＩＤの効果は限られている。この仮説はアラキドン酸から５−Ｌ Ｏ経路を通って生成される好中球の化学誘引物質、ロイコトリエンＢ４、を含む 前炎症ロイコトリエンの発見により支持されてきた。それ故、ｃｏおよび５−Ｌ Ｏ由来の炎症媒介物質の両方に影響を及ぼす薬剤は優れた抗炎症剤であろう。

本発明の化合物はまた、例えば哺乳類（ヒトを含む）における乾癖、苔癖化湿疹 または脂漏性湿疹のような高増殖性皮膚疾患の処置にも有用である。

本発明の化合物はいくつかのＣＯ阻害剤に付随しているような有害な胃腸への影 響を示さない。

式１の代表的な化合物は前記式２．　２Ａ、３．　４．　５．　６．　９．　１ ０．　２５゜２６．２７および３７、並びに下記の式４８から９８が含まれるが 、それらに制隈されるわけではない： （５ｇ）　（５９） Ｉ］ （８ｇ）　（８９） 本発明の化合物は炎症、アレルギーおよび高増殖性皮膚疾患の治療に有効である 。

本発明の化合物は多くの通常の剤形で投与できる。経口剤形はアレルギーおよび 炎症に好適であるが高増殖性皮膚疾患の治療のためにも使用できる。固形剤形に はカプセル、錠剤、九剤、散剤、墾濁剤、水剤、カシェ剤または原剤が含まれる 。非経口製剤には無菌溶液または墾濁剤が含まれる。吸入投与は鼻または経口哨 務剤または吸入剤でてきょう。高増殖性皮膚疾患に好適である局所剤形はクリー ム剤、軟膏、ローション剤、経皮装置（例えば通常のパッチまたはマトリクス型 ）などがありうる。

前記剤形により企図された処方および医薬組成物は常法を用いて通常の薬学的に 受容可能な賦形剤および添加剤で調製できる。そのような薬学的に受容可能な賦 形剤および添加剤は担体、結合剤、着香剤、緩衝液、粘稠化剤、着色剤、安定化 剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、芳香剤、保存剤、滑沢剤その他が含まれると考 えられる。

本発明の化合物はそれらを常法により不活性で薬学的に受容可能な担体（固体で も液体でもよい）と混合することにより、経口、非経口および局所投与（好適に は経口）に適した剤形に処方することができる。固形製剤には散剤、錠剤、分散 可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および原剤が含まれる。固形担体は１つま たはそれ以上の物質で、それらはまた希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁 化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても働くであろう、それはまたカプセル形成 物質でもありえる。散剤および錠剤は好適には重量で５から約７０パーセントの 活性成分を含んでいる。適した固形坦体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デン粉、ゼラチン、 トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナリトウム、低融 点ワックス、ココアバターなどである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤 が経口経路の投与に適した固形剤形として使用できる。

水剤、懸濁化剤および乳化剤が液体製剤に含まれる。例としては非経口注射のた めの水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体製剤はまたポリ エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール溶液（水を含んでいる であろう）としても処方できる。経口使用のために適した水性溶液は活性成分を 水に添加し、適当な着色剤、着香剤、安定化剤、甘味剤、可溶化剤および粘稠化 剤を必要に応じて添加することにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁剤 は微細に割った活性成分を粘稠な物質（すなわち、天然または合成ゴム、樹脂、 メチルセルロース、カルボキンメチルナトリウムおよび他のよく知られている懸 濁化剤）を含む水に分散させることにより作製できる。

高増殖性皮膚疾患の処置での使用に好適な局所使用のための処方には前記液体剤 形、クリーム剤、エアゾル剤、噴霧剤、ダスト剤、散剤、ローション剤および軟 膏が含まれ、それらは本発明に従った活性成分を局所乾式、液体、クリームおよ びエアゾル処方に普通に使用される通常の医薬希釈剤および担体と混合すること により調製される。例えば軟膏およびクリーム剤は水または油性基剤に適当な粘 稠化剤および／またはゲル化剤を添加することにより処方されるであろう。例え ば、そのような基剤には水および／または液体パラフィンまたはビーナツツ油ま たはヒマ油のような植物油のような油が含まれるであろう。粘稠化剤は基剤の性 質に従って使用されるであろうが、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、 セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 羊毛脂、水素化ラノリン、みつろうなどが含まれる。

ローション剤は水性または油性基剤で処方され一般に、１つまたはそれ以上の以 下の安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、芳香剤なども含 まれるであろう。

散剤は適当な散剤基剤、例えばタルク、乳糖、デン粉などの助けにより調製され るであろう。ドロップ剤は水性基剤または非水性基剤で処方され、また１つまた はそれ以上の分散剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含んでいる。

本発明に従った局所医薬組成物もまた１つまたはそれ以上の保存剤または静菌剤 （例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレ ゾール、ベンザルコニウムクロリドなど）ならびに抗菌剤のような他の活性酸物 （特に抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤および鎮痒剤）を含んでいるであろう。

さらに、使用直前に経口または非経口投与のための液体形製剤に変換されること が意図された固形製剤も含まれる。そのような液体剤形には水剤、懸濁化剤およ び乳化剤が含まれる。これらの特定の固形製剤で最も都合がよいのは、−回液体 服用量を提供するように使用されるような一回服用量形で提供されることであろ う。もしくは、液体剤形に変換後、多数回の個々の液体用量がシリンジ、茶さじ または他の計量容器で前もって決定されている液体形製剤の容量を測りとること により得られるように十分量の固形物が提供されるであろう。液体剤形に変換す ることが意図されている固形製剤は活性物質に加えて、着香剤、着色剤、安定化 剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んで いるであろう。液体形製剤を調製するために使用される溶剤は水、等張水、エタ ノール、グリセリン、プロピレングリコールなどならびにそれらの混合物であろ う。普通、使用される溶剤は投与経路を考慮して選択されるであろうし、例えば 多量のエタノールを含む液体製剤は非経口使用には適していない。

本発明の化合物はまた全身分布のため経皮的に投与されるであろう。経皮組成物 はクリーム剤、ローション剤および／または乳化剤の形をとることができ、この 目的は本分野では普通のマトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含ま せることができる。

好適には医薬製剤は一回服用量形である。そのような剤形においては製剤が適当 な量の活性成分を含む一回服用量に副分割される。−回服用量形は包装された製 剤であってもよく、正確な量の製剤を含んでいるパッケージは、例えば錠剤、カ プセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤としてまとめられている。−回 服用量形はまたカプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自身でもよくまたは適当な 数のこれらの包装形でもありえる。

用量は患者の要求、治療されている状態の重態度および特に用いられている特定 の化合物に依存して変化するであろう。特定の状況に対しての適量の決定は当業 者により行われる。都合がよいのは、総日用量を分割し、１日の間必要に応じ一 部ずつ投与することであろう。

アレルギーの治療において、本発明の化合物は任意の様式の投与法（好適には経 口）により投与され、そのような様式での本発明の化合物の抗アレルギー有効量 が用いられる。例えば経口投与の場合、体重驕当り約０．　５から約２５■の用 量で活性を示しく好適には約０．　５から１０■／ｋｇ）　：非経口投与の場合 （例えば静脈内）、体重−当り約０，１から約５■の用量で化合物は活性であり （好適には約０．１から約２．５■／ｋｇ）　、および吸入投与の場合（エアロ ゾルまたはネブライザー）パフ当り約０．１から約５■で４時間毎に１から４の パフを用いる用量で化合物は活性である。投与されるべき用量および投与経路は 使用された特定の化合物、患者の年令や一般的健康状態およびアレルギー状態の 重度を考えて、担当臨床医により判断される。

抗炎症活性を得るために、本発明の化合物は任意の通常の様式の投与法により投 与され（好適には経口）、抗炎症有効量の本発明の化合物が用いられる。抗炎症 剤としての本発明の化合物は１日当り約０．　５から約１０００■の用量で（好 適には１日当り約５から５００■）投与されるであろう。好適には総用量は１日 当り２から４に分割された量として投与される。例えば１日当り５■から１日当 り５００■を約４時間間隔で取るような分割用量の経口用量が使用されるであろ う。投与されるべき用量及び投与経路は使用されている特定の化合物、患者の年 令および一般的健康状態および炎症状態の重度を考えて、担当の臨床医により判 断される。

高増殖性皮膚疾患の治療のために投与される場合、本発明の化合物は局所、経口 、直腸または非経口で投与されるであろう（経口投与は有効であるが、好適であ るのは局所）。局所投与の場合、投与される化合物の量は処置される皮膚の広さ 、ならびに冒された領域へ投与される活性成分の濃度により大きく変化し、重量 で約０．１％から１０．０％の活性化合物を含む局所組成物が使用される。経口 投与の場合、本発明の化合物は体重−当り約０．１■から約１００■の範囲（好 適には約５■／ｋｇから約５０■／ｋｇ）の日用量で高増殖性皮膚疾患の治療に 有効であり、分割して投与されるであろう。直腸投与の場合、本発明の化合物は 約０．　１■／ｋｇから約１００■／ｋｇの範囲の日用量で投与されるであろう 。非経口投与の場合、体重−当り約０．１■から体重−当り約１０■の範囲の日 用量で高増殖性皮膚疾患の治療に有効であり、それは分割して投与されるであろ う。

本発明の化合物の投与の結果として乾ｗＩ患者の徴候の鎮静がほとんどの場合期 待される。それ故乾＊、！！者はスケーリング、紅斑、プラークの大きさ、痒み および乾癖に伴う他の徴候の軽減が期待できる。個々の乾癖虫者の十分な処置に 必要とされる医薬品の用量および期間の長さは異なるであろうが、医薬当業者は これらの変動を認識し、治療のコースを適宜に調整するであろう。

乾癖または他の高増殖性皮膚疾患を治療するために本発明を実施する好適な方法 においては、本発明の化合物とともに無毒の薬学的に受容可能な担体を含む（通 常重量で約０．　１パーセントから約１０パーセントの範囲の濃度で、好適には 約０１パーセントから約５パーセント）医薬製剤を状態が改良されるまで投与さ れる。

以下の処方は本発明の組成物の剤形のいくつかを例示している。各々において術 語“活性化合物”は式２の化合物を示している。しかしながらこの化合物は同等 の有効量の本発明の他の化合物に置き換えてもよい。

医薬剤形実施例 実施例Ａ 錠　剤 番　号　成　分　■／錠　■／錠 １　活性化合物　１００　５００ ２　乳糖ｕｓｐ　１２２　１１３ ３　コーンスターチ、食用　３０　４０精製水中１０％ペーストとして ４　コーンスターチ、食用　４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　３７ 計　３００　７００ 製造方法 適当なミキサー中、項目番号１および２を１０〜１５分間混合する。項目番号３ で混合物を顆粒化する。必要に応じ粗いふるい（例えば１／４’　、０．６３Ｃ Ｉ）を通して湿った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させる。必要に応じ乾 燥した顆粒はふるいにかけ、項目番号４を混和し、１０〜１５分間混合する。項 目番号５を加え１〜３分間混合する。混合物を適当な大ききさに圧縮し、適当な 錠剤製造機上ではかりにかける。

実施例Ｂ カプセル 番　号　成　分　■／カプセル　■／カプセル１　活性化合物　１００　５００ ２　乳？１１！ＵＳＰ　１０６　１２３３　コーンスターチ、食用　４０　７０ ４　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　４　７計　２５０　７００ 艷直方迭 適当な配合機中項目番号１．２および３を１０〜１５分間混合する。項目番号４ を加え１〜３分間混合する。適当なカプセル製造機にて適当な２つの部分力）ら なる硬ゼラチンカプセル内へ混合物を充填する。

実施例Ｃ 活性化合物無菌粉末　１００　５００ 注射用無菌水または注射用静菌水を再構成のために加える。

以下の実施例は例示のためだけのものであり、いかなる点にお０ても本発明を制 限するものと解釈してはならない。当業者は付随する請求の範囲の精神および範 囲内にある変更が可能であることを認識するであろう。

本発明の化合物の抗炎症および抗アレルギー性は以下の試験プロトコールを用い て決定された。

逆受身アルラス胸膜炎反応（ＲＰ　Ａ　Ｐ　Ｒ）ＲＰＡＰＲはＹｓｍｓｍｏｌｏ 　！Ｉ＊ｌの方法（＾ｇ＋ｎｌ目ｎｄ人山ｏｎ　５＋　３７４−３７７、　１９ ７５）を改良して起こさせた。３０分前にエーテルでラットを軽く麻酔し、０． 　２ｎ＋ｌの無菌塩溶液に溶解した０、３３■のラン血清アルブミン（ＢＳＡ） を動物１こ静脈注射することにより感作し、試験化合物は表１に示したごとく経 口で投与された。

３０分後ラットを再び軽く麻酔し、０．２ｍｌの無菌塩溶液に溶解したウサギ抗 −ＢＳＡ抗体（０＋ｇｉｎｏｎ）　（１、２■の抗体蛋白質を含んでいる）を胸 膜内へ投与した。投与４時間後ラットにＣＯを吸入させて殺し、その胸腔を開き 滲出液を採取した。各々の滲出液の総容量が記録され、白血球の総数がクールタ ーカウンターＺＭを用いて決定された。

滲出液は次に遠心分離され、上清液をデカントした。滲出液の各々の容量に対し ４容量の冷９５％アセトンを加えた。１．５時間後試料は再び１０分間遠心され た。その直後に５ｍｌの上清液を除き窒素下で乾燥した。これらの試料は＾Ｉｌ ｕ＋ｈａｍからの放射性免疫アツセイキ・ノドを用１．ｓてＬＴＥ４およびＴ　 ｘ　Ｂ　２力（決定されるまでフリーザー中に保存された。

モルモット気管支痙彎 本発明の化合物の抗アレルギー活性は抗原−誘発５Ｒ３−Ａ媒介気管支狭窄を持 つ感作モルモットにおけるアナフィラキシ−性気管支痙彎の化合物による阻害を 測定する試験により同定される。アレルギー性気管支痙彎はＫｏｎ＋ｅｔｆおよ びＲｏ＋ｓｌｕ、＾＋ｅｈ　ＥＩ９１．　Ｐ＊Ｉｈｏｌ、　Ｐｈｏｍｘｋｏｌ、 、１９４．　ｐｐ、７１−７４　（１９４０）の方法を改良して感作モルモット における活性で測定された。１日目に５■のオボアルブミンを腹腔内注射して、 ５■を１ｍｌの塩溶液に溶解して皮下に注射し、４日目に５■のオボアルブミン を腹腔内に注射してオスノ＼−トリイモルモットを感作した。感作動物に３〜４ 週間後、表２に示したように試験化合物を投与した。アナフィラキシ−性気管支 痙常の測定には、感作動物を一夜絶食させ次の朝０．　９ｍＬ／ｋｇ腹腔内シア ルレタンで麻酔した。気管および頚静脈にカニユーレ挿入し、動物はノーーバー ド奮歯類呼吸器により換気した。気管内圧力を連続内に測定するために気管カニ ユーレの側枝にバーバード圧変換器を連結した。気管内圧力の増加を気管支狭窄 の尺度として見なした。各々のモルモットに１■／ｋｇプロプラノロール、５■ ／ｋｇインドメタシンおよび２■／ｋｇメピラミンを１■Ｌ、／ｋｇの容量で一 緒に静脈内注射した。１５分後動物にＤｅｖｉｌｂｉｓｓモデル６５超音波噴霧 器から発生させたエアゾールとしておよび３０秒間気管カニユーレを通して抗原 （０，５パーセント　オボアルブミン）を投与した。気管支狭窄は抗原投与後１ ５分以内に起こった気管内圧力のピーク増加として測定された。結果は下記表２ に与えである。

インビトロでの５Ｒ３Ａ放出 壺初に感作モルモットの頭を殴打して殺し、肺を取り出し、それから目でみえる 結合組織、気管および巨大血管を除く。Ｍｃｌ１ｗａｉｎ組織チヲ−ｙ／々−を 用いて約１閣の厚さの断片に各々の動物からの肺をスライスし、酸素飽和したタ イロード緩衝液で洗った。２ｍｌの新鮮なタイロード溶液（１０ｓＭシスティン を含む）を含んでいるバイアル内へ秤量した肺の一部（約４００■の湿潤重量） を移し、試験化合物の存在または不在下に１２分間３７℃でインキュベージタン し、組織に２０μｇのオボアルブミン／ｍｌ（最終濃度）を投与して１５分間イ ンキュヘ−シタンする。

ロイコトリエン放出を測定するには、上清液の一部を４容量の１００％エタノ（ ロイコトリエンＣ４）および抗血清を用いるラジオイムノアッセイによりロイコ トリエン含量を測定する。試験化合物存在下での各々の肺からの放出を、試験化 合物不在下でのものと比較することによりロイコトリエン放出のパーセント阻害 を計算する。結果は下記表２に与えである。

表　１ 用　量　ラ　ッ　ト　胸　膜　腔 実施例　式　阻　害 （ａｇ／ｋｇ、　ｐ、ｏ、）細胞　流体　Ｔ−Ｔ　Ｅ　４Ｔ　Ｘ　Ｂ　２６５０ 　２５　＜１０　＜１０　−　−８５１　２５　２２＜１０−　− １０５３　２５　＜ｌｏ　１８　−　−１１５４　２５　＜１０　＜１０　−　 −１２５５　２５　＜１０　＜１０　−　−ＬＴＥ　＝ロイコトリエンＥ４−炎 症のリポキンゲナーゼ（ＬＯ）誘導メゾイエイタ−の尺度 ＴＸＢ　−トロンボキサンＢ２−炎症のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）誘導メゾ イエイタ−の尺度 表１のデータは本発明の化合物が記載した試験において抗炎症作用を与えること を示している。記載された試験から、ヒトおよび他の哺乳類においても抗炎症活 性が予言されることが知られている。

インビトロにおける５Ｒ３Ａ放出　気管支痙彎実施例　式　用　量　用　量 （ｕＭ）％ｌ　（■／ｋｇ、　ｐ、ｏ、）９．６１１８　４　３０　７６　１． ５５１ １９　３　３０　８３　１．５４９ ２０　２　３０　８３　１．５５４ 表２のデータは本発明の化合物がインビトロで５ＲＳ−Ａ　（アナフィラキシ− の遅反応物質）の放出を阻害し、またインビボでアレルギー性気管支痙彎の動物 モデルの５Ｒ３−Ａ媒介気管支狭窄を防いでいることを示している。本試験はヒ トおよび他の哺乳類においての活性が予言できることが知られている。

反応スキームの記述は式■を参照されたい。

ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（１０グラムの６０％懸濁液より）をジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）　（６００ｍＬ）中で撹拌し、１．　２．　４−１ −リアゾール（１９グラム）を少しずつ加える。２５℃にて０．５時間撹拌し、 １−フ二二ルー３−クロロメチル−２（ＩＨ）−キノロン（５９グラム）を加え て２５℃で１８時間撹拌する。メタノール（１０ｓＬ）続いて水（１２００ａＬ ）を加え、濾過し、水で洗浄し、（２）および（２Ａ）の混合物を乾燥する。シ リカゲル上でクロマトグラフィーを行い、０．５から２０％メタノール−ジクロ ロメタンのこう配で溶出すると最初に主化合物（２）、続いて（２Ａ）が溶出す る。

各々の場合において、純粋な溶出物を蒸発させ、固形物をエーテルと摩砕し、濾 過後高真空下５０℃で乾燥する。

ｍｐｔ　２０３〜２０５℃ ＤＭＲ（ＣＤ（Ｊ’　３）、δ＝５．３９　（ｓ、　２）、　６．６７　（ｄ、 　１）。

７、　１−７．７　（ｍ、８）、７．　８０　（ｓ、１）、　７．　９８　（ｓ 、１）および８、　３９　（ｓ、１） 化合物（２Ａ）、１−フェニル−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イルメチル）−２（１Ｍ）−キノロンｍｐｔ　２１１〜２１３℃ ＰＭＲ（ＣＤＣＪ　３）、δ＝５．１７　（ｓ、　２）、　６．６０　（ｄ、　 １）。

７、　０−７．　８　（ｍ、９）および８．３３　（ｓ、２）実施例２３ １−フェニル−３−（ＩＨ−テトラゾール−１−イルメチル）−２（ＩＨ）−キ ノロンおよび１−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−２ （ＩＨ）−キノロンの製造 反応スキームの記述は式Ｘ■を参照されたい。

実施例２２の方法に従い、ジメチルホルムアミド中２５℃にて１８時間クロロ化 合物とテトラゾールナトリウムを反応させる。反応液を水で希釈し、ジクロロメ タンで抽出し、抽出液は３回水で洗浄した後蒸発させる。ジクロロメタン中酢酸 エチルのグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行うと極性のよ り低い化合物（３）およびより極性の高い化合物（３Ａ）を得る。

（３）、１−フェニル−３−（ＩＨ−１−テトラゾール−１−イルメチル）−２ （ＬＨ）−キノロン ｍｐｔ　１８３〜１８５℃ ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）、δ＝５．９１　（ｓ、　２）、　６．７０　（ｄ、　１ ）。

７、　１−７．　７　（ｍ、８）および８．６２　（ｓ、１）（３Ａ）、１−フ ェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−２（ＩＨ）−キノロン ｍｐｔ　１８２〜１８３℃ ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ　コ　）　、　δ＝５．　６２　（ｓ、２）、６．　６８　（ ｄ、１）。

７、　２−７．　７　（ｍ、８）、８．　０４　（ｓ、１）および９．　００　 （ｓ、１）実施例２４ １−フェニル−３−メチルチオメチル−２（ＬＨ）−キノロンの製造化合物（３ ）　＋　Ｎ　ａ　Ｓ　ＣＨ３−化合物（５）実施例２２の方法に従い、クロロ− 化合物とナトリウムチオメトキッドをメタノール中、室温で２時間反応させる。

水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥後蒸発させ、ジクロロメタン−ヘキ サンから再結晶すると１−フェニル−３−メチルチオメチル−２（ＩＨ）−キノ ロンを得る。

ｍｐｔ　１３８〜１４０℃ ＰＭＲ（ＣＤＣ／　３）、δ＝２．１８　（ｓ、　３）、３．７５　（Ｓ、　２ ）。

６、　６６　（ｄ、Ｌ）　、７．　１−７．　７　（ｍ、８）および７．　８５ 　（ｓ、１）寒権−λ河 １−フェニル−３−（アジドメチル）−２（ＬＨ）−キノロンの製造反応スキー ムの記述は式■を参照されたい。

実施例２２の方法に従い、クロロ化合物と過剰のアジ化ナトリウムをジメチルス ルホキッド中２５℃にて１８時間反応させる。希釈、抽出し、ジクロロメタン抽 出液を水で洗浄し、乾燥、蒸発させ、エーテルから結晶化させると１−フェニー ル−３−（アジドメチル）　−２（１）１）−キノロンをｉ碍る。

ｍｐｔ：１５０℃で分解 ＰＭＲ（ＣＤＣＪ　３）、δ＝４．　４７　（ｓ、　２）、６．６７　（ｄ、１ ）および７、　１−７．　７　（ｍ、８）および７．　８７　（ｓ、１）反応ス キームの記述は式■を参照されたい。

実施例２２の方法に従い、テトラヒドロフラン中室温にてイミダゾールのナトリ ウム塩または還流テトラヒドロフラン中大過剰の遊離イミダゾールとクロロ化合 物を反応させる。ジクロロメタンで希釈し、乾燥後蒸発させ、ジクロロメタン中 、メタノールのグラジェントでのシリカゲルのクロマトグラフィーを行うと１− フェニル−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−２（ＬＨ）−キノロ ンを白色固形物として得る。

ｍｐ：１１１〜１１３℃ ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）、δ＝５．　１７　（ｓ、　２）、６．　６７　（ｄ、１ ）および１−フェニル−３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２ （ＩＨ）−キノロンの製造 化合ｅｌ（８）＋１−アセチルピペラジン−化合物（８９）実施例２２の方法に 従い、クロロ化合物と過剰の１−アセチルピペラジンをジメチルスルホキッド中 ２５℃にて１８時間反応させる。水を加え生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空 下５０℃で乾燥させると白色粉末、１−フェニル−３−（４−アセチルピペラジ ン−１−イルメチル）−２（ＩＨ）−キノロンを得る。

ｍｐ　１９３〜１９５℃ ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ　３）、δ＝２．０８　（ｓ、　３）　、　２．４−２．７　 （ｍ、　４）　。

３、４−３．９　（ｍ、　６）、　６．６５　（ｄ、　１）　、　７．１−７． ７　（ｍ、　８）および７．８５　（ｓ、１） 化合物（８）＋１−メチル−２−メルカプトイミダゾール−化合物（４８）クロ ロ化合物と１−メチル−２−メルカプトイミダゾールのナトリウム塩を反応させ ると１−フェニル−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イルメチル’ ）−２（ＬＨ）−キノロンを得る。

実施例２９ １−ベンジル−３−クロロメチル−２（ＬＨ）−キノロン＋１．　２．　４−ト リアゾールナトリウム→化合物（９５） 実施例２２の方法に従い、１−ヘンシル−３−クロロメチル−２（ＬＨ）−キノ ロンと１．　２．　４〜トリアゾールのナトリウム塩をＤＭＦ中２５℃にて１８ 時間反応させる。５％メタノール−ジクロロメタンを用いて粗生成物のクロマト グラフィーを行うと、主生成物、１−ベンジル−３−（ＩＨ−１，２，４−）リ アゾール−１−イルメチル）−２（ＬＨ）−キノロンを得る。

化合物（２１）−化合物（５６） 実施例２２の方法に従い、１−（３−クロロフェニル）−３−クロロメチル−２ （ＬＨ）−キノロンとトリアゾールナトリウムをジメチルホルムアミド中で反応 させる。クロマトグラフィーを行うと、主生成物１−（３−クロロフェニル）− ３−（１［（−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）　−２（ＩＦ（） −半１−フェニルー７−クロロー３−　（ＩＩ（−Ｌ　２．４−トリアゾール− １−イ実施例２２の方法に従い、７−クロロ−１−フェニル−３−クロロメチル −２（ＬＨ）−キノロンとトリアゾールナトリウムをＤＭＦ中で反応させる。ク ロマトグラフィーを行うと、主生成物、１−フェニル−７−クロロ−３−（ＬＨ −１゜２．４−トリアゾール−１−イルメチル）−２（ＬＨ）−キノロンを得る 。

寒寒−ｙフ イルメチル）−２（０１）−キノロンの製造８−フルオロ−１−フェニル−３− ブロモメチル−２（ＩＴ（）−キノロン→化合物（６６） 実施例２２の方法に従い８−フルオロ−１−フェニル−３−ブロモメチル−２（ ＩＨ）−キノロンとトリアゾールナトリウム７ムをジメチルホルムアミド中で反 応させる。クロマトグラフィーを行うと主生成物、１−フェニル−８−フルオロ −３−（１）（−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２（ＩＨ）〜 キノ１−フェニルー３−アミノメチル−２（ＩＩ−Ｔ）−キノロンの製造反応ス キームの記述は式ｘｖＩを参照されたい。

実施例２５て製造されたアジド化合物（５ｇ）および１０％ノぐラジウム炭素（ １ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ） 　２５℃にて４時間振とうする。濾過し蒸発させる。残渣を真空下５０℃で乾燥 させると無定形粉末、１−７二二ルー３−アミノメチル−２（ＩＨ）−キノロン を得る。

１−フェニル−３−（メタンスルホニルアミノメチル）−２（ＬＨ）−キノロ乞 化合物（２６）−化合物（９２） 実施例３３からのアミン（０，５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）およびピリ ジン（１ｍｌ）溶液を０〜５℃で撹拌し、メタルスルホニルクロリド（０，２ｉ １）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０．５時間以上かけて添加する。更に０ ．５時間０〜５℃で撹拌し１ジクロロメタンで希釈してＩＮ−塩酸、続いてＩＮ 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥して蒸発させジクロロメタン中の酢酸 エチルのグラジェントでのシリカゲルクロマトグラフィーを行うと主生成物を得 る。

エーテル中で摩砕すると結晶し、１−フェニル−３−（メタンスルホニルアミノ メチル）−２（ＩＨ）−キノロンを得る。

ｍｐｔ　１．７３〜１７５℃ ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ　３）、δ＝２．９７　（ｓ、　３）、　４．３４　（ｓ、　 ２）。

５、　６　（ｂ　ｒ、ｓ、１−　Ｄ２０で交換される）、６．　７３　（ｄ、１ ）、７．　２−７、　８　（ｍ、８）および７．９５　（３，１）反応のスキー ムの記述は式Ｘ■を参照されたい。

実施例３４の方法に従い、メタンスルホニルクロリドを無水酢酸に置き換えると １−フェニル−３−（アセトアミドメチル）−２（ＩＨ）−キノロンを得る。

ｍｐ　１６５〜１６７℃ ｒ’ＭＲ（ＣＤＣ１３）、δ−２，００（ｓ、　３）　、　４．４７　（ｄ、　 ２）　。

６、　７　（ｂ　ｒ、ｄ、２．Ｉ　Ｈ１Ｄ２０により交換される）　、７．　１ −７．　８　（ｍ。

８）および７．　９０　（ｓ、１） 化合物（２６）　＋Ｎ、Ｎ′−ジホルミルヒドラジン−化合物（２Ａ）十化合物 実施例３３からのアミンおよび過剰のＮ、　Ｎ’　−ジホルミルヒドラジンの混 合物を油浴Ｌ１８０〜１９０℃で２時間加熱する。放置して冷却し、続いて水お よびジクロロメタンを振とうする。有機相を蒸発させ、残渣はジクロロメタン中 メタノールのグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行うと、ト リアゾール（実施例２２の主生成物として単離された物質と同一）および１−フ ェニル＝３−（ホルムアミドメチル）−２−（ＩＨ）−キノロンを得る。

反応スキームの記述は式ＸＶ（工程１）を参照されたい。

実施例２４に記載したごとくして製造されたメチルチオ化合物（２，８１ｇ）の ジクロロメタン（５０＋＋Ｉ）溶液を０〜５℃で撹拌し、８５％ｍ−クロロ過安 息香酸（２，１０ｇ）のジクロロメタン（２０ｎｌ）およびエーテル（５ｎ＋Ｉ ）溶液を滴下する。０〜５℃で２時間撹拌した後、ＩＮ炭酸水素ナトリウム溶液 （５０ｎｌ）と２５℃にて０．５時間撹拌する。有機相を分離腰硫酸マグネシウ ムで乾燥し蒸発させる。ジクロロメタン−ヘキサン類から結晶化すると白色固形 物、１−フェニル−３−（メタンスルフィニルメチル）−２（ＬＨ）−キノロン を得る。

ｍｐ　１７９〜１８０℃ ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ　３）δ＝２．　６２　（ｓ、３）、４．　０６　（ＡＢ系、 ２．　Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６７　（ｄ、１）、７．１−７．７　（ｍ、８）お よび７．７９１−フェニル−３−（メタンスルホニルメチル）−２（ＬＨ）−キ ノロンの型環 化合物（５）−化合物（２５） 実施例３７の方法に従い、ジクロロメタン中、メチルチオ化合物と２．２５当量 のｍ−クロロ過安息香酸を反応させ、反応を２５℃にて６時間進行させる。ＩＮ の炭酸水素ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムの水溶液と撹拌することにより洗 浄し、乾燥後蒸発させ、エーテル−ヘキサンて結晶化すると１−フェニル−３− （メタンスルホニルメチル）−２（ＬＨ）−キノロンを得る。

これは還流エタノール中、クロロ化合物とメタンスルフィン酸すトリウムを反応 させる実施例２２の一般法により製造される試料と同一である。

化音物（２）−化合物（５４） 実施例２２に従って製造されたトリアゾール（１，０ｇ）　、臭素（０，５ｍ１ ）および無水塩化第二鉄（０，２５ｇ）の１．２−ジクロロエタン（２０ｎｌ） 溶液を２４時間還流する。４後ジクロロメタンで希釈し、５？６亜硫酸ナトリウ ム溶液で洗浄する。乾燥後蒸発させ、エタノール−水から再結晶すると６−ブロ モ−１−フェニル−３−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル） −２（ＩＨ）−キノロンを得る。ｍｐ２３７〜２４０℃。

ジフェニルアミン＋３−クロロプロピオニルクロリド→化合物（８）ジフェニル アミン（５１ｇ）の１．２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）溶液と３−クロロプ ロピオニルクロリド（４０ｎｌ）を２時間還流する。４０〜５０℃に冷却し、前 もって冷却した塩化ホスホリル（１６０ｍｌ）ヘンメチルホルムアミド（６０１ １）を滴下することにより作製していた溶液を１５分以上かけて添加する。

添加後、混合物は環流を始めるまで徐々に加熱し、３時間還流する。

撹拌されている混合物に水冷した水（Ｌ　５Ｌ）およびジクロロメタン（５００ ｎｌ）を加え、撹拌を１８時間続ける。ジクロロメタンで２回抽出し、合併した 抽出液を水で２回洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥−濾過する。

濾液は１００ｇのシリカゲルを含むパッドを通し、５％エーテル−ジクロロメタ ンで洗浄する。合併した濾液を蒸発させ、残渣を少量のエーテル−ヘキサン（１ ，：１）と摩砕する。濾過し、固形物を乾燥させると１−フェニル−３−クロロ メチル−２（ＩＨ）−キノロンを得る。

ジフェニルアミン＋４−クロロブチリルクロリド→表記化合物実施例４０の方法 に従い３−クロロプロピオニルクロリドを４−クロロブチリルクロリドに置き換 えると１−フェニル−３−（２−クロロエチル）−２（ＩＨ）−キノロンを得る 。

ジフェニルアミン＋３−クロロブチルクロリド→表記化合物実施例４０の方法に 従い、３−クロロプロピオニルクロリドを３−クロロブチリルクロリドに置き換 えると１−フェニル−３−（１−クロロエチル）　−２（ＩＰｈＮＨＣＨ２Ｐｈ −４ＰｈＮ　（ＣＨ２Ｐｈ）（ＣＯ（、Ｈ４ＣＪ’）　→表記化合物 Ｎ−ベンジルアニリン（１，０当量）およびピリジン（１，２当量）の水冷溶液 に３−クロロプロピオニルクロリド（１，１当量）を加える。０．　５℃で１時 間撹拌し、ＩＮ−塩酸および水で洗浄し、乾燥後蒸発させると中間体アミドを得 る。

この物質に前もって形成させたジメチルホルムアミド（３当量）および塩化ホス ホリル（７当量）の混合物を加える。徐々に１００’Ｃまで加熱し、この温度を ３時間維持し、過剰の氷−水に入れ、実施例４ｏのごとく合成を完了させる。シ リカゲルを通して濾過した後、エーテル−ヘキサンがら再結晶すると１−ベンジ ル−３−クロロメチル−２（ＩＨ）−キノロンを得る。

実施例４４ １−（３−クロロフェニル）−３−クロロメチル−２（ＬＨ）−キノロンおよび １−フェニル−７−クロロ−３−クロロメチル−２（ＬＨ）−キノロンの製填 ３−クロロジフェニルアミン−化合物（２１）十化合物（２２）実施例４０の方 法に従い、ジフェニルアミンを３−クロロジフェニルアミンに置き換える。同じ 後処理後、シリカゲル上０．２５％エーテル−ジクロロメタンを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーにより混合物を分離する。

各々の成分をエタノールから再結晶する己１−（３〜クロロフエニル）−３−ク ロロメチル−２（ＩＨ）−キノロンおよび１−フェニル−７−クロロ−３−クロ ロメチル−２（ＩＨ）−キノロンを得る。

実施例４５ １−フェニル−８−フルオロ−３−ブロモメチル−２（ＩＨ）−キノロンの製１ −フェニル−８−フルオロ−３−メチル−２（ＬＨ）−キノロン（０，５４ｇ） 、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０，３８ｇ）およびペンジルベルオキシド（０， ０４ｇ）の乾燥ベンゼン（１１ｍｌ）溶液を６時間還流する。蒸発させジクロロ メタンおよび水に分配し、乾燥後有機相を蒸発させて高真空上室温にて残渣を乾 燥させると１−フェニル−８−フルオロ−３−ブロモメチル−２（ＩＨ）−キノ ロンを得、それは次の反応に用いるのに適している（実施例３２参照）。

ヒドロキシキノロン（０，９２ｇ）およびトリエチルアミン（１，０６ｍ１）を ジクロロメタンに加えた混合物を撹拌すると溶液となるので０℃へ冷却し、無水 トリフルオロメタンスルホン酸（０，５８ｍ１）を温血する。１０分後、酒石酸 水溶液で洗浄し、４１ヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフ ィーを行う。純粋な分画を蒸発させると中間体トリフラート（０，７４ｇ）を得 る。

トリフラート化合物（０，７０ｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）およびピリジン（ ０，１９ｍ１）溶液と１０％パラジウム炭素（０，１７ｇ）を水素雰囲気下１６ 時間撹拌する。

濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶液を希塩酸（ＩＭ）および水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した後蒸発させると生成物（０，４２ｇ）　、１−フェニル −８−フルオロ−３−メチル−２（ＬＨ）−キノロンを得る。ａｐ１７１〜１７ ３℃。

クロロ化合物（０，２７ｇ）の氷酢酸（３，５ｍ１）溶液を撹拌し、９０９６硝 酸（０，４ｍ１）続いて濃硫酸（０，４ｍ１）を加えて２時間撹拌し、水を加え 、ジクロロメタンで抽出し１水で洗浄し、乾燥して蒸発させる。分取用ＴＬＣに より新規化合物を単離しくシリカゲル、５０もエーテル−ジクロロメタン）、エ ーテル−ヘキサンから結晶化させると、１−フェニル−３−クロロメチル−６− ニトロ−２（Ｈ（）−キノロンを得る。１１５２〜１５４℃。

本発明を説明してきたが、同等物を多くの方法で変化させてもよいことが明らか になるであろう。そのような変更は本発明の精神および範囲から離れるとは見な されないべきであろうし、すべてのそのような変形は請求の範囲内に含まれるべ きと思われる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年　５月１３日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９０１０６４１４　． ２、発明の名称 ３−置換−１−（アリールまたはアリールアルキル）−２（ＩＨ）−キノリノン ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３゜ケニルワース、ギヤロ ッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シェリング・コーポレーション４、 代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 電話　３２７０−６６４１〜６６４６ 請求の範囲 １　式１ で表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。

〔式中： Ｙはキノロン環の５−．６−．７−および／または８−位に存在し、以下の基か ら選択される： （５）　Ｆ、Ｃ１，Ｂｒまたは■から独立して選択される１つまたはそれ以上の ハロ原子で置換されたＣ　から０６アルキル：（８）　ＣからＣ７シクロアルキ ル； （９）　Ｃから０７ンクロアルケニル；（１０）−Ｃ（０）−Ｃ，からＣ６アル キル、−Ｃ（０）−Ｃ２からＣ６アルケニル、−Ｃ（０）−Ｃ２からＣ６アルキ ニル、−Ｃ（０）−０３からＣ７シクロアルキル、−Ｃ（０）　−Ｃから０７シ クロアルケニルまたは−Ｃ（０）−ンクロアルキニルから選択されるアンル。

（１１）カルボキシル。

（１２）３から７の炭素原子を含む非−芳香族性の環を表わし、任意に少なくと も１つの炭素−炭素二重または三重結合を含んでいてもよく、窒素、酸素または 硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含む、ヘテロサイクリル；− ル基がアルキルＨ原そのうちの１つで置換されている：（１５）Ｃ６からＣ１５ アリール基を持つアルカリール、ここでＣｌから０６アルキル基がアリールＨ原 子のうちの１つで置換されている。

（１６）炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つの０．Ｓおよび／またはＮ ヘテロ原子を持つ環式基を表わすヘテロアリール、ご二で芳香族へテロ環式基は ３から１４の炭素原子を含む： （１７）−Ｃ（０）−Ｃ６からＣｌ５アリールを表わすアロイル；（１８）　− Ｃ（０）−ヘテロアリールを表わすヘテロアロイル、ここで該ヘテロアリールは 、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのｏ、ｓおよび／まＣ１５アリー ル、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのｏ、ｓおよび／またはＮヘテ ロ原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含むヘテロアリー ル、−Ｃ（０）−Ｃ６がらＣ１５アリールを表わすアロイル、および−Ｌ、Ｃ、 （−０，）−へテロアリールを表わすヘテロアロイル、ここで該ヘテロアリール は炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのｏ、ｓおよび／またはＮヘテロ 原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含む、から選択され 、および式中ＱはＳ、０および−ＮＲがら選択され、式中Ｒ４は以下の基より選 ケニル、−Ｃ（０）−Ｃ２からＣ６−ｙ’ルキニル、−Ｃ（０）−Ｃ３がらｃ７ ノクロアルキル、−Ｃ（０）−Ｃ３から０７ンクロアルケニルまたは−Ｃ（０） −シクロアルキニルから選択されるアノル。

（ｄ）・Ｃ３から０７ンクロアルキル；（ｅ）３から７の炭素原子を含む非−芳 香族性の環を表わし、任意に少なくとも１つの炭素−炭素二重または三重峙命ヲ 含んでいてもよく、窒素、酸素または硫黄から選択される少なく之、、ｂｉ−ｉ つのヘテ、ロー賊子を含む、ヘテロサイクリル。

（ｆ）　ＣからＣＩｓアリ二、・ル： （ｇ）　し６からＣＩ５アリール鼾持−り、アルカリール、ここてｃｌからＣ６ アルキル基がアリールＨ原子のうちの１つで置換されている；（ｈ）　ｃ　から ０６アルキル基を持つアラルキル、ここでＣからＣアリ−ル基がアルキルＨ原子 のうちの１つ工置換されている。

（１）　Ｃ（０）　Ｃ５からＣＩ５アリールを表わすアロイル：（Ｄ炭素環式環 構造を中断させる少なくとも１１）の、０．Ｓおよび／またはＮヘテロ原子を持 つ環式基を表わすヘテロアリール、ここで芳香族へテロ環式基は３から１４の炭 素原子を含む、および（ｋ）−Ｃ（０）−へテロアリールを表わすヘテロアロイ ル、ここで該ヘテロアリールは、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つの ０．ＳおよＴｊ／またはＮヘテロ原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３から１４ の炭素原子を含む；（２０）−ＯＲ、式中ＲはＨ，Ｃ３からＣ７ソク・ロアルキ ル１，３から７の炭素原子を含む非−芳香族性の環を表わし、任意に少なＫ、と も１つの炭素−炭素二重または三重結合を含んでいてもよく、窒素、酸素または 硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含むヘテロサイクリル、Ｃｌ から０６アルキル基か了り−ルＨ原子のうちの１つで置換されている、Ｃ６から ＣＩ５アリール基を持つアルカリール、およびＣからＣ１５アリール基がアルキ ルＨ原子のうちの１っ０７ンクロアルキル、３から７の炭素原子を含む非−芳香 族性の環を表わＩＬ、任意に少なくとも１つの炭素−炭素二重または三重結合を 含んでいてもよく、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのへテ ロ原子を含むヘテロサイクリル、Ｃ６からＣ１５アリール、ＣＩからＣ６アルキ ル基がアリールＨ原子のうちの１つで置換されている、Ｃ６からＣ１５アリール 基を持つアルカリール、Ｃ６からＣ１５アリール基がアルキルＨ原子のうちの１ つで置換されている、ＣｌからＣ６アルキル基をもつアラルキル、および炭素環 式環構造を中断させる少なくとも１つのＯｌＳおよび／またはＮヘテロ原子を持 つ環式基を表わし、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含むヘテロア リール；Ｃ（０）〜、Ｃ２からＣ６アルキニルーＣ（０）−またはＣ３から０７ シクロアルケニルーＣ（０）−である。

４′ （２３）づ（０）　Ｒ、式中ｑは１から２の整数であり１式中Ｒ４′はここで前 に定義したとおりである。

ＺはＮ、Ｓおよび０から選択され、Ｒ６は１から６の炭素原子を持つアルキレン 基であり、ｔはＺがＳまたは０である場合は１であり、およびＺがＮである場合 ｔは２であり、および各々のＲ４′は同じかまたは異なっている。

（２６）−Ｎｌ（Ｃ（０）Ｒ’　。

および独立してＦｌ、ＣｌからＣ６アルキルおよびＣ６からＣＩ５アリールから 選択される： ｎはＯから２の整数てあり、ｎか２である場合、各々のＹは同しかまたは異なっ ており： Ｘは以下の基から選択され： （３）　−Ｎ（Ｒ）２、式中Ｒは同じかまたは異なっている：（６）　−Ｑ　Ｃ （０）ＲＺ（Ｒ４′）　：（７）　−Ｑ　Ｃ（０）　Ｒ６０Ｈ。

（９）　炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのＯ９Ｓおよび／またはＮ ヘテロ原子を持つ環式基を表わすヘテロアリール、ここで芳香族へテロ環式基は ３から１４の炭素原子を含み、窒素原子を通して結合されている。

（１０）−Ｃ（０）−ヘテロアリールを表わすヘテロアロイル、ここで該ヘテロ アリールは、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのＯ３Ｓおよび／また はＮヘテロ原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含む：（ １１）３から７の炭素原子を含む非−芳香族性の環を表わし、任意に少なくとも １つの炭素−炭素二重または三重結合を含んでいてもよく、窒素、酸素または硫 黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含み、ここでヘテロサイクリル 環中にも酸素または硫黄へテロ原子がある場合を除いて該ヘテロサイクリルは炭 素原子または窒素原子を通して結合されている。

４　４′ 式中、該ｑ、Ｒ，Ｒ、Ｑ、ｒ、Ｒ６，ＺおよびｔはＹで定義したとおりである： ｍは０から２の整数であり： ＷはＣからＣ１５アリール、および炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つ のＯｌＳおよび／またはＮヘテロ原子を持つ環式基を表わし、芳香族へテロ環式 基は３から１４の炭素原子を含むヘテロアリールから選択され、およびＷは３つ までの基で任意に置換でき、ここで各々の基は同じかまたは異なっており以下の 基から選択される： （６）　酸素原子を通して分子へ結合されているＣ１から０６アルキル基を表わ すアルコキン： （７）　−ＣＦ３； （８）　−ＣＮ。

少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持ち、および３から６の炭素原子を含む 炭素鎖を表わすアルキニルオキシ； （１１）そのアルケニル基が隣接する構造要素に酸素を通して結合されている、 少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持ち、および３から８の炭素原子を含む （１７）−ＮＨＣ（０）Ｈ； ４′ 式中、ｑ、ＲおよびＲ４は前記Ｙで定義したとおりである。

ただし、式（１）においてＲおよびＲ４がヘテロ原子含有基である時、該へテロ 原子含有基は（Ｓ、　ＮまたはＯ原子に結合されている場合）へテロ原子含有基 の炭素原子を通して結合されており、およびさらにただし、式（１）においてｐ が０でありおよびＷがヘテロ原子含有基である場合、ＷはＷ基中の炭素原子を通 して結合されている。〕２　Ｙが以下の基から選択される、請求項１に記載の化 合物。

（１）　ハロ、ここでハロはＦ、ＢｒおよびＣｌから選択される。

（２）　−Ｃ（Ｈ）　３−ｂ　Ｇ、　、式中すは１から３までの整数であり、お よびＧはＦ、ＢｒおよびＣＩから選択されるハロ原子である。

（３）　−ＯＲ、式中ＲＩＱはＨ，ＣからＣアルキル、ＣからＣアリ−ル、およ び炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つの０．Ｓおよび／またはＮヘテロ 原子を持つ環式基を表わし、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含む ヘテロアリールから選択される：（４）　−０−Ｃ（０）　Ｒ’　。

ル、および炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのＯ９ｓおよび／または Ｎヘテロ原子を持つ環式基を表わし、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原 子を含むヘテロアリールから選択される：（１１）−３（０）　Ｒ、式中Ｒ１２ は（１０）で定義したとおりである。

（１２）−３Ｈ，および 式中、Ｒ４，Ｒ４’　およびｑは請求項１で定義したとおりである。

３、Ｘが以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物：（６）　−ＮＲ’ 　Ｒ’、式中Ｒ１１はアシル、アリール、−Ｃ（０）　−ＣからＣ１５アリール で表わされるアロイル、−Ｃ（０）−へテロアリールを表わすヘテロアロイル、 ここで該ヘテロアリールは、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのＯｌ Ｓおよび／またはＮヘテロ原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素 原子を含む、および、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つのＯｌＳおよ び／またはＮヘテロ原子を持つ環式基を表わし、芳香族へテロ環式基は３から１ ４の炭素原子を含むヘテロアリール。

環式基は３から１４の炭素原子を含む；（８）　炭素環式環構造を中断させる少 なくとも１つのＯ９Ｓおよび／またはＮヘテロ原子を持つ環式基を表わすヘテロ アリール、ここで芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含む： （９）　−Ｃ（０）−ヘテロアリールを表わすヘテロアロイル、ここで該ヘテロ アリールは、炭素環式環構造を中断させる少なくとも１つの０．Ｓおよび／また はＮヘテロ原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭素原子を含む；式 中ｑ、Ｒ４およびＲ４′は請求項１で定義したとおりである。

４　Ｗがピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、フェニルまたは置 たはＮヘテロ原子を持つ環式基を表わし、芳香族へテロ環式基は３から１４の炭 素原子を含む−８−へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−へテロアリールを表わすヘテ ロアロイル、ここで該ヘテロアリールは、炭素環式環構造を中断させる少なくと も１つのＯ２Ｓおよび／′またはＮヘテロ原子を持ち、芳香族へテロ環式基は３ から１４の炭素原子を含む、から選択され、およびＷがピラジニル；ピリダジニ ル、ピリジル、ピリミジルおよびフェニルから選択され、および ｐがＯである： （式中すべての置換基は請求項１に定義したとおりである）請求項１に記載の化 合物。

６　Ｘが−ＳＲ’；づ（０）　Ｒ”、イミダゾリル：インドリルニオキサゾリル ；オキサジアゾリル：ピラジニル：ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジル；ピリ ミジル：ピロリル：チアジアゾリル；チアゾリル：トリアジニル；トリアゾリル ；テトラゾリル；　Ｎ３　；および−ＮＨＣ（０）　Ｒから選択される、請求項 １に記載の化合物。

７　Ｗがピラジニル；ピリダジニル；ピリジル：ピリミジル；フェニルおよび置 換フェニルから選択される、請求項６に記載の化合物。

８　ｎが０である、請求項７に記載の化合物。

９　Ｘが以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。

（Ｃ） （ｅ） １０、ｍが１であり、およびＷがピラジニル、ピリダジニル：ピリジル、ピリミ ジル、フェニルおよび置換フェニルから選択される、請求項８に記載の化合物。

および から選択される、請求項１に記載の化合物。

１２１−フェニル−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル） １−フェニル−３−（アジドメチル）−２（ＬＨ）−キノロン：１−フェニル− ３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２（ＬＨ）−キノロン。

１−（３−クロロフェニル）−３−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ルメチル）−２（ＩＨ）−キノロン：１−フェニル−３−（１−メチル−ＩＨ− イミダゾール−２−イルチオメチル）−２（ＬＨ）−キノロン； １−フェニル−７−クロロ−３−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−２（Ｈ（）−キノロン： １−フェニル−８−フルオロ−３−（ＩＨ（，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−２（ＩＨ）−キノロン：１−フェニル−３−アミノメチル−２（ＩＨ ）−キノロン：１−フェニル−３−（メタンスルホニルアミノメチル）−２（Ｉ Ｈ）−キノロン： １−フェニル−３−（アセトアミドメチル）−２（ＩＨ）−キノロン：１−フェ ニル−３−（ホルムアミドメチル）　−２（ＩＨ）−キノロン：１−フェニル− ３−（メタンスルホニルメチル）−２（ＬＨ）−キノロン：および ６−ブロモ−１−フェニル−３−（ＩＨ−１，２，４−１−リアゾール−１−イ ルメチル）−２（１０）−キノロン から選択される、請求項１に記載の化合物。

１３、請求項１に定義された式（１）の化合物を薬学的に受容可能な担体と組合 せて含む医薬組成物。

１４　請求項１に定義された式（１）の化合物の抗−アレルギー有効量を哺乳類 に投与することを含む、哺乳類におけるアレルギーの治療方法。

１５　請求項１に定義された式（１）の化合物の抗−炎症有効量を哺乳類に投与 することを含む、哺乳類における炎症の治療方法。

１６　請求項１１に定義された化合物を薬学的に受容可能な担体と組合せて含む 医薬組成物。

１７請求項１１に定義された化合物の抗−アレルギー有効量を哺乳類に投与する ことを含む哺乳類におけるアレルギーの治療方法。

＋８　請求項」１に定義された式（２）の化合物を哺乳類に投与することを含む 哺乳類における炎症の治療方法。

１９　請求項１の化合物を薬学的に受容可能な担体と混合することを含むアレル ギーまたは炎症の治療のための医薬組成物の製造。

国際調査報告 Ｉ吻晴響−醪＾６６１ｄ＆ｌ・＾Ｈ・　ρＣＴ／ＵＳ９０１０６４１４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）で表わされる化合物またはその薬学的 に受容可能な塩または溶媒和物。 〔式中： Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なっており、各々が独立してＨおよび１から６ の炭素原子を持つアルキルから選択される；Ｐは０から２の整数であり； Ｙはキノロン環の５−，６−，７−，および／または８−位に存在し、以下の基 から選択される： （１）ハロ； （２）−ＮＯ２； （３）−ＣＮ； （４）アルキル； （５）Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩから独立して選択される１つまたはそれ以上のハ ロ原子で置換されたアルキル； （６）アルケニル； （７）アルキニル； （８）シクロアルキル； （９）シクロアルケニル； （１０）アシル； （１１）カルボキシル； （１２）ヘテロサイクリル； （１３）アリール； （１４）アラルキル； （１５）アルカリール； （１６）ヘテロアリール； （１７）アロイル； （１８）ヘテロアロイル； （１９）−ＱＲ３；式中Ｒ３は前に定義したてとくアルキル、アシル、アリール 、ヘテロアリール、アロイルおよびヘテロアロイルから選択され、および式中Ｑ はＳ，Ｏおよび−ＮＲ４から選択され、式中Ｒ４は以下の基より選択される；（ ａ）Ｈ； （ｂ）アルキル； （ｃ）アシル； （ｄ）シクロアルキル； （ｅ）ヘテロサイクリル； （ｆ）アリール； （ｇ）アルカリール； （ｈ）アラルキル； （ｉ）アロイル； （ｊ）ヘテロアリール；および （ｋ）ヘテロアロイル； （２０）−ＯＲ５、式中Ｒ５はＨ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルカ リールおよびアラルキルから選択される；（２１）−ＣＯ２Ｒ４′；式中Ｒ４′ はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アルカリール 、アラルキルおよびヘテロアリールから選択される； （２２）−Ｎ（Ｒ４）２；式中各々のＲ４は同じかまたは異なっており；（２３ ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ４′；式中ｑは１から２の整数であり；式中Ｒ４′；はここで前 に定義したとおりである； （２４）−ＳＲ４； （２５）−ＱＣ（Ｏ）Ｒ６Ｚ（Ｒ４′）ｔ；式中ｒは０から１の整数であり、Ｚ はＮ，ＳおよびＯから選択され、Ｒ６は１から６の炭素原子を持つアルキレン基 であり、ｔはＺがＳまたはＯである場合は１であり、およびＺがＮである場合ｔ は２であり、および各々のＲ４′は同じかまたは異なっている；（２６）−ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｒ４； （２７）−ＮＨＳＯ２Ｒ４′；および （２８）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；式中各々のＲ７は同じかまたは異なっておりお よび独立してＨ、アルキルおよびアリールから選択される；ｎは０から２の整数 であり、ｎが２である場合、各々のＹは同じかまたは異なっており； Ｘは以下の基から選択され； （１）−Ｓ（Ｏ）Ｒ４′； （２）−ＳＲ４； （３）−（Ｒ４）２；式中Ｒ４は同じかまたは異なっている；（４）−Ｎ３； （５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４； （６）−Ｑ１Ｃ（０）Ｒ６Ｚ（Ｒ４′）１；（７）−Ｑ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＯＨ； （８）−ＱＲ３； （９）ヘテロアリール； （１０）ヘテロアロイル； （１１）ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリル環中にも酸素または硫黄ヘ テロ原子がある場合を除いて該ヘテロサイクリルは炭素原子または窒素原子を通 して結合されている； 式中該ｑ，Ｒ４，Ｒ４′，Ｑ，ｒ，Ｒ６，ＺおよびｔはＹで定義したとおりであ る； ｍは０から２の整数であり； Ｗはアリールおよびヘテロアリールから選択され、およびＷは３つまでの基で任 意に置換でき、ここで各々の基は同じかまたは異なっており以下の基から選択さ れる： （１）−ＯＨ； （２）ヒドロキシメチル； （３）アルキル； （４）ハロ； （５）−ＮＯ２； （６）アルコキシ； （７）−ＣＦ３； （８）−ＣＮ； （９）シクロアルキル； （１０）アルキニルオキシ； （１１）アルキニルオキシ； （１２）−Ｓ（Ｏ）ｑＲ４′； （１３）−ＳＲ４； （１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８；式中Ｒは−ＯＨ，−Ｎ（Ｒ）２および−ＯＲ９（Ｒ９ はアルキルである）かり選択される；（１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８；式中ｖは１から４の整数である；（１６）−Ｎ（Ｒ４）２；および （１７）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ； 式中、ｑ，Ｒ４′およびＲ４は前記Ｙで定義したとおりである。 ただし、式（１）においてＲ３およびＲ４がヘテロ原子含有基である時、該ヘテ ロ原子含有基は（Ｓ，ＮまたはＯ原子に結合されている場合）ヘテロ原子含有基 の炭素原子を通して結合されており；およびさらにただし、式（１）においてｐ がＯでありおよびＷがヘテロ原子含有基である場合、ＷはＷ基中の炭素原子を通 して結合されている。〕２．Ｙが以下の基から選択される、請求項１に記載の化 合物：（１）ハロ、ここでハロはＦ，ＢｒおよびＣｌから選択される；（２）− Ｃ（Ｈ）３−ｂＧｂ；式中ｂは１から３までの整数であり、およびＧはＦ，Ｂｒ およびＣｌから選択されるハロ原子である；（３）−ＯＲ１０；式中Ｒ１０はＨ 、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される； （４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４； （５）−ＮＯ２； （６）−ＮＨ２； （７）−ＮＨＲ１１；式中Ｒ１１はアルキル、アリールおよびヘテロアリールか ら選択される； （８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４； （９）−ＮＨＳＯ２Ｒ４； （１０）−ＮＨＳＲ４； （１１）−ＮＲ１２Ｒ１３；式中Ｒ１２はアルキルおよびアリールから選択され 、およびＲ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である； （１２）−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１２；式中Ｒ１２は（１１）で定義したとおりである； （１３）−ＳＨ；および （１４）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２；式中各々のＲ１０は同じでも異なっていても よく、およびＲ１０は（３）で定表したとおりである；式中、Ｒ４，Ｒ４′およ びｑは請求項１で定義したとおりである。 ３．Ｘが以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物：（１）−Ｓ（Ｏ） ｑＲ４′； （２）−ＳＲ４； （３）−Ｎ（Ｒ４）２； （４）−Ｎ３； （５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４； （６）−ＮＲ４Ｒ１４、式中Ｒ１４はアシル、アリール、アロイル、ヘテロアロ イルおよびヘテロアリールから選択される；（７）−Ｓ−ヘテロアリール； （８）ヘテロアリール；および （９）ヘテロアロイル； 式中ｑ，Ｒ４およびＲ４′は請求項１で定義したとおりである。 ４．ｐがＯであり、およびＷがピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジ ルまたはフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。 ５．ＹがＦ；Ｂｒ；Ｃｌ；−Ｃ（Ｈ）３−ｂＧｂ；−ＯＲ１０；−Ｏ−Ｃ（Ｏ） Ｒ；−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＮＨＲ１１；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；−ＮＨＳＯ２Ｒ ４′；−ＮＲ１２Ｒ１３；−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１２；−ＳＨ；および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ １０）２から選択され； Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｑＲ４′；Ｎ（Ｒ４）２；−Ｎ３；−ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；−Ｎ Ｒ４Ｒ１４；−Ｓ−ヘテロアリールおよびヘテロアロイから選択され；およびＷ がピラジニル；ピリダジニル；ピリジル；ピリミジルおよびフェニルから選択さ れ；および ＰがＯである； （式中すべての置換基は請求項１に定義したとおりである）請求項１に記載の化 合物。 ６．Ｘが−ＳＲ４；−Ｓ（Ｏ）ｑＲ４′、イミダゾリル；インドリル；オキサゾ リル；オキサジアゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジル； ピリミジル；ピロリル；チアジアゾリル；チアゾリル；トリアジニル；トリアゾ リル；テトラゾリル；−Ｎ３；および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４から選択される、請求 項１に記載の化合物。 ７．Ｗがピラジニル；ピリダジニル；ピリジル；ピリミジル；およびフェニルか ら選択される、請求項６に記載の化合物。 ８．ｍが１または２である、請求項１に記載の化合物。 ９．ｎが０であり、およびｐが０である、請求項７に記載の化合物。 １０．Ｘが以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。 （ａ）−ＳＣＨ３； （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３； （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等がありま す▼および（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼１１．ｍが１であり、およ びＷがピラジニル；ピリダジニル；ピリジル；ピリミジル；およびフェニルから 選択される、請求項９に記載の化合物。 １２． ▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式、化学式、表等があります▼（ ３）▲数式、化学式、表等があります▼（４）▲数式、化学式、表等があります ▼（５）▲数式、化学式、表等があります▼（６）から選択される、請求項１に 記載の化合物。 ｌ３．１−フェニル−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル ）−２（１Ｈ）−キノロン； １−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−２（１Ｈ）−キ ノロン； １−フェニル−３−（アジドメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；１−フェニル− ３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン； １−（３−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；１−フェニル−３−（１−メチル−１Ｈ− イミダゾール−２−イルチオメチル）−２（１Ｈ）−キノロン； １−ベンジル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル−２（ １Ｈ）−キノロン； １−フェニル−７−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−２（１Ｈ）−キノロン； １−フェニル−８−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；１−フェニル−３−アミノメチル−２（１ Ｈ）−キノロン；１−フェニル−３−（メタンスルホニルアミノメチル）−２（ １Ｈ）−キノロン； １−フェニル−３−（アセトアミドメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；１−フェ ニル−３−（ホルムアミドメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；１−フェニル−３ −（メタンスルホニルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；および ６−ブロモ−１−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−２（１Ｈ）−キノロン から選択される、請求項１に記載の化合物。 １４．請求項１に定義された式（１）の化合物を薬学的に受容可能な担体と組合 せて含む医薬組成物。 １５．請求項１に定義された式（１）の化合物の抗−アレルギー有効量を哺乳類 に投与することを含む、哺乳類におけるアレルギーの治療方法。 １６．請求項１に定義された式（１）の化合物の抗−炎症有効量を哺乳類に投与 することを含む、哺乳類における炎症の治療方法。 １７．請求項１２に定義された化合物を薬学的に受容可能な担体と組合せて含む 医薬組成物。 １８．請求項１２に定義された化合物の抗−アレルギー有効量を哺乳類に投与す ることを含む哺乳類におけるアレルギーの治療方法。 １９．請求項１２に定義された式（２）の化合物を哺乳類に投与することを含む 哺乳類における炎症の治療方法。 ２０．請求項１の化合物を薬学的に受容可能な担体と混合することを含むアレル ギーまたは炎症の治療のための医薬組成物の製造。