HUT64523A - Process for producing 3-substituted-1-(aryl- or aryl-alkyl)-2(1h)-quinolones and medical preparatives containing them - Google Patents
Process for producing 3-substituted-1-(aryl- or aryl-alkyl)-2(1h)-quinolones and medical preparatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64523A HUT64523A HU9201576A HU157692A HUT64523A HU T64523 A HUT64523 A HU T64523A HU 9201576 A HU9201576 A HU 9201576A HU 157692 A HU157692 A HU 157692A HU T64523 A HUT64523 A HU T64523A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- quinolone
- phenyl
- methyl
- formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás allergiaellenes és gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítható, új
3-szubsztltuált 1-aril- vagy l-aralkil-2-(1H) -kinolonok előállítására.
A 4 748 246 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból váltak ismertté az (A) általános képletű, szubsztltuált pirazolo[4,3-c]-kinolinok, amelyekről ugyanott azt közük, hogy képesek az interleukin-1 (IL—1) hatását antagonizálni, ezért gyulladásgátlóként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, ahol enzimatikus szövetkárosodások lépnek fel.
Az 1984. március 20-án, 84103231.1 szám alatt benyújtott és 1984. október 3-án közzétett, 0120 483A1 európai szabadalmi bejelentésben leírják a (B) általános képletű (lH-tetrazol-5-il)-2(1H)-kinolonokat - a képletben A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; és X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy metil-szulfonil-csoport, valamint két X együttesen metilén-dioxi-csoportot is jelenthet; azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport, akkor n értéke 1 lehet - amelynek allergiaellenes hatást tulajdonítanak.
Az 1986. november 11-én, 86309207.8 szám alatt benyújtott, és 1987. június 24-én nyilvánosságra hozott, 0 226 357A1 számú európai szabadalmi bejelentés a (C) általános • · ·
- 3 képletü 2(1H)-kinolonokra vonatkozik. A képletben Hét 5-tagú, monociklusos, aromás, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó csoportot jelent, amely a nitrogénatomjával 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben kapcsolódik a kinolonvázhoz; R jelentése hidrogénatom, illetve ugyancsak 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetű halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hídroxi-, trifluor-metil-, ciano- vagy hidroxi-metil-csoport. A leírás szerint ezek a vegyületek a szívre ható stimulánsok.
A mindennapos használatban előforduló nem-szteroid gyulladásgátlók, például az aszpirin, az indometacin és a piroxamin a ciklooxigenáz enzim gátlása réván fejtik ki hatásukat, ezért gyakran okoznak mellékhatásként gyomorbántalmakat és fekélyt. Természetesnek tekinthető tehát a kutatóknak az a törekvése, hogy olyan új vegyületeket találjanak, amelyek gyulladásgátló tulajdonságúak ugyan, de amelyek alkalmazása során ezekkel a mellékhatásokkal nem vagy lényegesen kisebb mértékben kell számolni. A találmány célja olyan új gyulladásgátló és allergiaellenes hatóanyagok előállítása, amelyek hatásmechanizmusában mind az 5-lipoxigenáz (5-LO), mind a ciklooxigenáz (CO) közvetítőanyagai, meghonosodott idegen szóval: mediátorai érintve vannak, és a mellékhatások súlyossága, illetve azok előfordulásának gyakorisága csekély.
A fenti célnak megfelelően a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü vegyületek - a képletben egymástól függetlenül
2
R es R azonos vagy különböző jelentésüek lehetnek, és • « • · «
- 4 függetlenül
2
R és R azonos vagy különböző jelentésüek lehetnek, és jelenthetnek hidrogénatomot vagy alkilcsoportot;
p jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy
2;
Y jelentése a kinolingyürühöz 5-, 6-, 7- és/vagy
8-helyzetben kapcsolódó halogénatom, nitro-, cinao-, alkil-, egy vagy több halogénatommal, így egymástól függetlenül fluor-, klór-, brómvagy jódatommal szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, acil-, karboxi-, aril-, aralkil-, alkil-aril-, heteroaril-, aroil-, vagy heteroaroilcsoport, illetve nem aromás heterociklusos csoport;
R -Q- általános képletű csoport, ahol R alkil-, acil-, aril-, heteroaril-, aroil- vagy heteroaroilcsoportot, Q pedig kén- vagy oxigénatomot, illetve egy -R NH- általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben
R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, aril-, alkil-aril-, aralkil-, aroil-, heteroaril- vagy heteroaroil-, illetve nem aromás heterociklusos csoport lehet;
S
R -O- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot, cikloalkilcsoportot vagy heterociklusos csoportot, illetve alkll-aril- vagy aralkilcsoportot jelenthet;
• ·
- 5 R --C00- általános képletű csoport, ahol
4’
R hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkil-aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve nem aromás heterociklusos csoportot jelent;
(R4)2N- általános képletű csoport, ahol R a fenti jelentésű, és a két R azonos vagy különböző csoportot jelenthet;
4’
R -SO - altalános képletű csoport,
4» ahol q értéke 1 vagy 2, és R a fentebb megadott jelentésű;
R4-S- általános képletű csoport, ahol
R4 a fentebb megadottakat jelentheti;
4* 6 (R )t“R -CO-Q - általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2, £
Z nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, R pedig 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, továbbá t értéke 1, ha Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és 2, ha Z nitrogénatomot jelent, amikoris a két
4’
R azonos vagy különböző jelentésű lehet;
R -CO-NH- általános képletű csoport, ahol
R4 a fent meghatározott jelentésű;
4’
R -SO2~NH- általános képletű csoport,
4’ ahol R jelentése a fenti; vagy
(R )jN-SC^- általános képletű csoport, ahol a két R jelentése azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, illetve alkil- vagy árucsoportot;
n értéke 0, 1 vagy 2, és ha 2, akkor a két Y jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző lehet;
X jelentése R4 -SO R4-S-, (R4),N-, ahol a két R4 azonos vagy különböző jelentésű, R4-CO-NH-, (R4J^R6-Qr-, HO-R6-CO-Qr- vagy R3-Qáltalanos képletű csoport, amely általános képletekben q, r és t értéke, valamint R4, R4', Q, R^ és Z jelentése azonos az Y szimbólum meghatározásánál megadottakkal; illetve azido-, heteroaril- vagy heteroaroilcsoport, továbbá egy olyan heterociklusos csoport, amelynek a szabad vegyértéke valamely szénatomján található, vagy nitrogénatomjával kapcsolódik a molekula többi részéhez, kivéve, ha a gyűrű heteroatomként oxigén- vagy kénatomot is tartalmaz;
m értéke 0, 1 vagy 2; és
W jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három azonos vágy különböző, egymástól függetlenül választott csoportot viselhet helyettesítőként az alábbiak közül: halogénatom, hidroxi-, hidroxi-metil-, alkil-, nitro-, alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, cikloalkil-, alkinil-oxi-, alkenil-oxi- vagy formil-amino-csoport, továbbá • '4 Λ 9 a · «»«··«*« • · · ♦ ♦ · ♦ ♦ · - * · • · * · · · 4 4
444 * ·* ·· ··
- Ί R4’-SOq~, R4-S~, R8-CO-(CH2)v~0- vagy (R4)2N- általános képletű csoport, amely általános képletekben q értéke, valamint R4 és R4' jelentése
Q az Y meghatározásánál megadottak valamelyike, R
9 hidroxicsoportot, illetve (R )2N- vagy R -0általános képletű csoportot jelenthet, ahol R9 jelentése alkilcsoport, és v értéke egész szám 1-től
4-ig;
azzal a megszorítással, hogy ha R8 vagy R4 heteroaromot magában foglaló csoportot jelent, és kén-, nitrogén- vagy oxigénatomhoz kapcsolódik, akkor a szabad vegyértéke csak valamely szénatomján lehet; ha p értéke 0, és W heteroatomot magában foglaló csoportot jelent, akkor a W szimbólumnak megfelelő csoport csak valamely szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez; továbbá az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, acil-, aril-, aralkil-, alkil-aril-, heteroaril-, aroil- és heteroaroil-csoportként, valamint nem aromás heterociklusos csoportként megadott helyettesítők a későbbiekben közelebbről meghatározandó csoportoknak felelnek meg és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint szolvatált formáik előállítására.
A fentiek szerint meghatározott (1) általános képletű vegyületek különlegesen előnyös tulajdonságaik révén gyulladásos és allergiás betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Anélkül, hogy bármiféle elméleti magyarázathoz kötnénk, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem közvetlenül gátolják a ciklooxi• · · genáz és 5-lipoxigenáz enzimeket, ezért mentesek azoktól a mellékhatásoktól, amelyek ezen enzimek gátlásának következményeként lépnek fel. Mindezeken túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása az interleukin-1 (IL-1) képződésének csökkentésében is megnyilvánul, az pédig ismert tény, hogy az IL-1 gyulladásos mediátorként kapcsolatba hozható olyan súlyos gyulladásos betegségekkel, mint például az arthritis.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, aminovagy merkaptocsoport, valamint egy G^-CH (3-b) általános képletű csoport, ahol
G fluor-, bróm- vagy klóratomot, b pedig egész számot jelent, amelynek értéke 1, 2 vagy 3 lehet;
egy R -0- általános képletű csoport, ahol
R10 hidrogénatomot, illetve alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot jelent;
R4-CO-O-, R4-CO-NH-, R4-S-NH- vagy
R -SC^-NH- általános képletű csoport;
11 egy R -NH- általános képletű csoport, ahol R alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot jelent;
13 egy R R N- általános képletű csoport, ahol
R alkil- vagy árucsoportot, R1-5 pedig R -COáltalános képletű csoportot jelent;
egy R ~S0 - általános képletű csoport, ahol
R a fent megadott jelentésű; vagy • · · · « «
- 9 egy (R10)2N-SO2- általános képletű csoport, ahol a két R szimbólum egymástól függetlenül a fent megadottak közül két azonos vagy különböző csoportot jelenthet; és amely általános képletekben q értéke, valamint R4 és R4- jelentése az előzőekben megadottak valamelyikével azonos;
X jelentése azido-, heteroaril-, heteroaril-tio- vagy heteroaroilcsoport, R4 -S0 -, R4-S-, (R4)0N-, q z
R4-CO-NH- vagy R4R14N- általános képletű csoport, ahol R acil-, aril-, heteroaril-, aroil- vagy heteroaroilcsoportot jelent, és q értéke, valamint R4 4>
és R ‘ jelentése azonos az Y meghatározásánál megadottakkal; és
W jelentése fenil-, illetve pirazinil-, piridazinil-, píridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek valamely szénatomjukkal kapcsolódnak a molekula többi részéhez, ha p értéke 0.
A többi, itt nem említett szimbólum jelentése a kiemelkedő jelentőségű vegyületek képletében is az (1) általános képlet meghatározása során megadottaknak felel meg.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szimbólumok X kivételével az előzőekben megadott jelentésűek, és X jelentése azido-, imidazolil-, indolíl-, oxazolil-, oxadiazolil-, pirazinil-, pirazolíl-, piridazinil-, píridil-, pirimidinii-, pirrolíl-, tiadiazolil-, tiazolil-, triazinil-, tríazolil- vagy tetrazolilcsoport, illetve R4-S-, R4'-SO '•a • · · ·
- 10 vagy R4-CO-NH- általános képletű csoport. A fentieken kívül X jelentése még benzo-tiofuranil-csoport is lehet, és ez, valamint az indolilcsoport a molekula többi részéhez egyaránt kapcsolódhat a benzolgyűrünek megfelelő részével vagy a heteroaromot tartalmazó gyűrű valamely szénatomjával, illetve az indolilcsoport esetében a nitrogénatomjával is. Ha ezen vegyületek képletében p értéke nulla, akkor a W szimbólumnak megfelelő csoport valamely szénatomjával kapcsolódik a molekula többi részéhez, és ha X, Y vagy W egy oxigén- vagy kénatomot magában foglaló heterociklusos csoportot jelent, akkor az ugyancsak valamely szénatomján viseli a szabad vegyértéket. A többi szimbólum, az itt említettekeket kivéve, az (1) általános képlet meghatározásánál megadott jelentésű .
A legfontosabb (1) általános képletű vegyületeknek azokat tekintjük, amelyek képletében p értéke nulla, W fenilcsoportot, X pedig metil-tio-, metil-szulfinil-, 1-triazolil- vagy 1—tetrazolil-csoportot jelent, és a többi szimbólum jelentése megfelel az (1) általános képlet meghatározásánál megadottaknak.
Előnyös továbbá, ha az (1) általános képletben m értéke 1 vagy 2, de még inkább, ha m értéke 1.
A legkiemelkedőbb vegyületek név szerint a következők: l-fenil-3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon (2), l-fenil-3-[(lH-tetrazol-l-íl)-metil]-2(lH)-klnolon (3), l-fenil-3-[(metil-szulfinil)-metil]-2(1H)-kinolon (4), l-fenil-3-[(metil-tio)-metil]-2(1H)-kinolon (5) és l-fenil-3-[(lH-imidazolil-l-il)-metil]-2(lH)-kinolon (6) .
A felsorolt vegyületek közül is kitűnik előnyös tulaj11 donságaival a (2) jelű vegyület, vagyis az 1-fenil-3-[ (1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinőIon.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyulladás, allergia és/vagy hiperproliferativ bőrbetegségek - ilyen például a pszoriázis vagy más néven pikkelysömör - kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogaható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt. Allergia vagy gyulladás kezeléséhez előnyösebbek az orális készítmények, míg a hiperproliferativ bőrbetegségek esetében célszerű a helyileg alkalmazható gyógyszerformák valamelyikével végezni a kezelést. Hatóanyagként elsősorban a (2) - (6) jelű (1) általános képletű vegyületeket, de kiváltképpen a (2) jelű vegyületet előnyös alkalmazni.
A találmány azonfelül eljárás allergiás betegségek kezelésére, amely abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló páciensnek valamely (1) általános képletű vegyületnek az allergiaellenes hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk. Hatóanyagként előnyösen a (2) - (6) jelű vegyületek valamelyikét, de kiváltképpen a (2) jelű vegyületet alkalmazzuk, és a kezelés módjának célszerűen az orális beadást választjuk.
A felsoroltakon kívül a találmány tárgya eljárás gyulladásos megbetegedések kezelésére, melynek során az ilyen kezelésre szoruló páciensnek valamely (1) általános képletű vegyület, előnyösen a (2) - (6) jelű vegyületek, de kiváltképpen a (2) jelű vegyület gyulladásgátlóként hatásos mennyiségét adjuk, elő• · · · • ·
- 12 nyösen orálisan.
Végül a találmány tárgya eljárás hiperproliferatív bőrbetegségek kezelésére, amely abból áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő páciensnél az (1) általános képletű vegyületek valamelyikét, előnyösen a (2) - (6) jelű vegyületeket, de kiváltképpen a (2) jelű vegyületet a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisban, előnyösen helyileg - bár az orális kezelés is hatékony lehet - alkalmazzuk.
Az (1) általános képletben előforduló szimbólumok jelentésének meghatározásához olyan általános elnevezéseket is alkalmazunk, amelyek értelmezését szükségesnek tartjuk. Ha tehát az adott helyen más definíció nem szerepel, akkor acilcsoport alatt alkil-karbonil-, alkenil-karbonil-, alkinil-karbonil-, cikloalkil-karbonil-, cikloalkenil-karbonil- vagy cikloalkínil--karbonil-csoportot értünk.
Az alkil-aril-csoport itt a leírásban olyan aromás csoportot jelent, amelynek egy vagy több hidrogénatomját alkilcsoport helyettesíti.
Az alkenilcsoport értelmezésünk szerint egy olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származtatható csoport, amelyben legalább egy szén-szén kettős kötés található, és előnyösen 2-6 szénatomos.
Az alkenil-oxi-csoport megfelelője egy egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származtatható csoport, amely legalább egy szén-szén kettős kötést foglal magában, és - hacsak az adott helyen más meghatározás nem szerepel - 3-6 szénatomos, és amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik a vele szomszédos mole13 kularészhez.
Az oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokat alkoxicsoportként nevezzük meg, és az alkilcsoportok alatt itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, közelebbi meghatározás hiányában 1-6 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk.
Az alkil-amino-csoport értelmezésünknek megfelelően olyan aminocsoport, amelynek egyik vagy mindkét hidrogénatomja helyén egy, a fenti meghatározás szerinti alkilcsoport áll.
Az alkinilcsoport megnevezést itt a leírásban olyan egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 2-6 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportokra alkalmazzuk, amelyek képletében legalább egy szén-szén hármas kötés található.
Az alkinil-oxi-csoport egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy szén-szén hármas kötést magában foglaló, eltérő meghatározás hiányában 3-6 szénatomos szénhidrogénből származtatható csoport lehet, amely a vele szomszédos molekularészhez oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Aralkilcsoport alatt egy olyan, a fentiek szerint meghatározott alkilcsoportot értünk itt a leírásban, amelynek egyik hidrogénatomja helyén egy - később meghatározandó árucsoport áll.
Az aroilcsoport elnevezést használjuk az aril-karbonil-csoport jelölésére, aholis - és természetesen itt a leírásban bárhol - az arilcsoport egy olyan 6-15 szénatomos karbociklusos csoportnak felel meg, amelyben legalább egy aromás gyűrű található - lehet például fenilcsoport vagy valamilyen kon• « ·
- 14 denzált gyűrűs vegyületből származtatható csoport a szabad vegyértéket bármely helyettesíthető szénatom viselheti, és amely adott esetben halogénatommal, illetve alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált.
A cikloalkenilcsoport megfelelője itt a leírásban egy 3-7 szénatomos, legalább egy szén-szén kettős kötést magában foglaló karbociklusos vegyületből származtatható csoport.
A halogénatomként megnevezett helyettesítő itt a leírásban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom egyaránt lehet, mindazonáltal ezek közül a fluor-, klór- vagy brómatomot tartjuk előnyösnek.
Heteroarilcsoport - beleértve a heteroaril-metilcsoport heteroarilcsoportját is - alatt olyan ciklusos csoportot értünk, ahol a gyűrűben legalább egy oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatom ékelődik a szénatomok közé, és a delokalizált pielektronok száma megfelel az aromás jellegnek. A heteroarilcsoportok közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyek 3-14 szénatomosak, ilyenek például a 2-, 3- vagy 4-piridil-, a 2- vagy
3- furil-, a 2- vagy 3-tienil-, a 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, a 2-,
4- vagy 5-imidazolil-, a 2-, 4- vagy 5-pirimídinil-, a 2-pirazinil-, a 3- vagy 4-plridazinil-, a 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo-furanil-, a 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-, a 3-,
4- vagy 5-pirazolil- és a 2-, 4- vagy 5-oxazolil-csoport, továbbá az 1,2,4—triazin—3—il—, -5-il-, vagy -6-il-, az 1,2,4-tiadiazol-3-il- vagy -5-il-csoport és más hasonlók. Különösen előnyös heteroarilcsoportok a piridil-, a 2- vagy 3-furil-, a 3-tienil-, a • · « ·* » · .»,···»· • · * 4 · * • · · ♦ * · • · ···«·· • ·· · · «· «· ««
2-, 3- vagy 5-imidazolil-, a 7-indolil-, az 1-triazolil-, a 4-triazolll- és az 1- vagy 2-tetrazolil-csoport.
A heteroarilcsoportok a fenti heteroarílcsoportokból származtatható heteroaril-karobnil-csoportoknak felelnek meg.
A nem aromás heterociklusos csoport értelmezésünk szerint egy olyan gyűrűs vegyületből származtatható, amely 3-7 szénatomot, legalább egy heteroaromot, így nitrogén-, oxigénvagy kénatomot, és adott esetben legalább egy szén-szén kettős vagy hármas kötést foglal magában. Ilyen gyűrűs, helyesebben heterociklusos vegyületek - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk például a következők: pirrolidon, piperidin, piperazin, heptametilén-imin, hexametilén-imin, homopiperazin, perhidroindol, azetidin, 4-piperldino-piperldin, 1-aza-cikloheptán, perhidroizokinolin, dekahidrokinolin, 1-fenil-piperazin, 4-fenil-piperazin, 1-(4-fluor-fenil)-piperazin, hexahidro-1,3,5-triazin, glikoluril vagy más néven acetilénkarbamid, morfolin, fenil-morfolin, tiomorfolin, tietán, tetrahidrotiofén, tiazolidin, -CD -tíokaprolaktám, 1,4-tioxán, 1,3-ditián, 1,4,7-tritia-ciklononán, 1,3,5-tritián, tetrahidrotiopirán, 1,5-ditia-ciklooktán-3-ol,
1,4-ditia-spiro[4.5)dekán-8-ol, tiirán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, 2,4,8,10-tetraoxa-spiro[5.5]undekán, oxetán, 1,3,5-trioxán, oxepán és hasonlók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül némelyek izomerek formájában létezhetnek. Magától értetődően a találmány oltalmi köre magában foglalja ilyen esetekben mind a tiszta izomerek, mind azok keverékeinek - beleértve a ra cemátokat is - előállítását.
X
- 16 Bizonyos vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárással állíthatunk elő, szolvatált formában - ilyenek a kristályvizet tartalmazó vegyületek, például a hemihidrátok - is előfordulnak. Általánosságban-kijelenthetjük, hogy azok a szolvatált formák, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal vagy hasonlókkal képződnek, a találmány lényegét tekintve egyenértékűnek tekintendők ugyanazon vegyület nem szolvatált formájával.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyek képletében karboxi- vagy fenolos hidroxicsoport található, savas jellegűek, ezért belőlük gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetünk. Ilyen sókra példaként a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsókat említhetjük, de ugyanide sorolhatjuk a gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, így az ammónával, alkil-aminokkal, (hidroxi-alkil)-aminokkal vagy az N-metil-glukaminnal és hasonlókkal képzett sókat is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körében bizonyos vegyületek bázisos karakterűek, mivel bázisos aminocsoportot tartalmaznak, ezért ezekből szerves vagy szervetlen savakkal szintén gyógyszerészetileg elfogadható sók képezhetők. A sóképzéshez megfelelő savak, például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szálicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav, és még sorolhatnánk az ásványi savakat vagy karbonsavakat, amelyek jól ismertek a szakemberek előtt. A sók előállítása rendszerint úgy történik, hogy a szabad bázist a szokásos módon reagáltatjuk a kiválasztott sav megfelelő meny17 nyiségével. A szabad bázist a sóból úgy kaphatjuk vissza, hogy a sót valamilyen alkalmas bázis híg oldatával kezeljük. E a célra megfelelő lehet például a nátrium-hidroxid, a kálium-karbonát, az ammónium-hidroxid vagy a nátrium-hidrogén-karbonát híg vizes oldata. Bár a vegyületek szabad bázis formájában más fizikai tulajdonságúak, mint a sók, például különböző lehet az oldhatóságuk poláris oldószerekben, mégis azt kell mondanunk, hogy a találmány szerinti vegyületek rendeltetését illetően valamely vegyület szabad bázis és só formája teljesen egyenértékűnek tekintendő.
Az (1) általános képletű vegyületeket az alább ismertetendő eljárásokkal állíthatjuk elő. Az itt következő részben a vegyületek leírására szolgáló általános képletekben ugyanazokat a szimbólumokat alkalmazzuk, mint az eddigiek során, és azok jelentése is megegyezik az előzőekben megadottakkal, hacsak az adott helyen külön nem jelezzük az eltérést. Azok számára, akik a szakterületen már némi jártasságot szereztek, teljesen nyilvánvaló, hogy a közölt reakciók kivitelezése mindig olyan hőmérsékleten történik, amely mellett a reakció megfelelő sebességgel megy végbe, de ez a hőmérséklet soha nem lehet olyan magas, hogy a reagensek és/vagy reakciótermékek nemkívánatos bomlását idézze elő.
Szót kell ejtenünk arról is, hogy azokban az esetekben) amikor akár az aromás gyűrűn, akár a kinolinvázon szubsztituensként hidroxi- vagy aminocsoport, illetve R-NH- általános képletű csoport található, a reagáltatást úgy végezzük, hogy ezeket a csoportokat védőcsoporttal látjuk el, majd a reagáltatást követően a védőcsoportokat a szokásos eljárások valame« ft «04« ♦·<« • W ♦ · ·*»·*
Λ ««««·« • ·« ·· *«
- 18 lyikével eltávolítjuk a molekulából.
A fenolos hidroxicsoport megvédésére alkalmas csoportok például a benzil-, a metil-, a triizopropil-szilil-, a benzoilés az acetilcsoport. Aminvédő csoportként elsősorban a metoxi-. -karbonil-, a benzoil-oxi-karbonil-, a ftaloil- és a terc-butoxi-karbonil-csoportot említhetjük.
a) Az egyik eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket - különösen a (2) jelű vegyületet - előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (7) általános képletű vegyületet, amelynek képletében L valamilyen kilépő csoportot jelent, egy XH vagy egy X általános képletű nukleofil reagenssel - az X anion egy
M+X- általános képletű vegyületből származtatható, ahol M valamilyen alkálifématomot, például nátrium- vagy káliumatomot jelent reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint valamilyen poláris oldószerben, például N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, metanol vagy etanol és hasonlók jelenlétében végezzük. A reagáltatás hőmérséklete általában a 25 és 100°C között, előnyösen a 25 és 50’C közötti tartományba esik. A (7) általános képletben m értéke lehet 1 vagy 2, de mindenképpen nullától különböző kell legyen. Az L szimbólumnak megfelelő kilépő csoport rendszerint klóratom, de lehet bróm- vagy jódatom, illetve metil-szulfoníl-oxi-csoport vagy ezekhez hasonló. Az XH vagy X nukleofil reagenst attól függően reagáltatjuk szabad bázis formájában vagy anionos formában, hogy milyen reakciókörülményeket alkalmazunk, illetve mit reagáltatunk. Például, ha a nukleofil reagens imidazol vagy valamilyen amin, akkor azokat bázisként reagáltathatjuk, ha viszont a reagens triazol, tetrazol vagy egy
- 19 R-SH általános képletű vegyület, akkor célszerű ezek anionos formájával lejátszatni a reakciót.
Konkrét példákkal is illusztrálhatjuk a fent elmondottakat, vagyis szabad bázis, tehát XH általános képletű vegyület formájában reagáltathatjuk az ammóniát, az Ra-NH2 általános képletű vegyületeket - a képletben Ra jelentése alkil- vagy arilcsoport, illetve heterociklusos csoport -, az imidazolt és hasonlókat. Anionos formában, vagyis valamilyen alkálifémmel képzett só, például nátrium- vagy káliumsó formájában reagáltatunk viszont több más nukleofil reagenst, így - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - a triazolt Na+[triazol]- formájában, a nátrium-azidot, a tiolokat Na+[Ra-S]_ formájában, valamint a tetrazolt Na+[tetrazol]~ formájában, és még folytathatnánk a sort.
Amennyiben az a) eljárás szerinti reakcióban a nukleofil reagens nem szimmetrikus molekulájú, izomer elegy formájában keletkezhet a termék, amely izomer elegyből a tiszta izomereket a preparatív kémia jól ismert módszereivel, például kromatográfiás eljárásokkal, kristályosítással vagy más hasonló módon különíthetjük el.
Az itt elmondottak jobb megvilágítása végett néhány konkrét példát ismertetünk:
b) l-fenil-3-(klór-metil)-2(1H) -kinolont (8) 1,2,4-triazol nátriumsójával reagáltatva keverék terméket kapunk, mert keletkezik a (2) jelű l-fenil-3-[(1H-1,2,4-tríazol-l-il)-metil)-2(1H)-kinolon és a (2A) jelű l-fenil-3-[(lH-l,2,4-triazol-4-il-metil]-2(1H)-kinolon.
c) Ha a (8) jelű l-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont • ·
- 20 tetrahidrofuránban melegítve imidazollal reagáltatjuk, akkor 1-fenil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolont (6) kapunk.
d) A (9) jelű l-fenil-3-[(lH-pirazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolont úgy állítjuk elő, hogy a (8) jelű klór-metil-vegyületet pirazol nátriumsójával reagáltatjuk tetrahidrofuránban, melegen.
e) A (10) jelű vegyület a 3-(azido-metil)-1-fenil-2(1H)-kinolon, amelynek az előállítása úgy történik, hogy a (8) jelű kinolonszármazékot N,N-dimetil-formamidban, melegen, nátrium-aziddal reagáltatjuk.
f) Egy másik eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő (11) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a ciklizálást valamilyen aprotikus oldószerben, így etilén-dikloridban vagy N,N-dímetll-formamidban, valamilyen aktiválószer, például foszfor-triklorid-oxid, oxalil-diklorid vagy hasonlók jelenlétében, 50 -
- 120'C-on hajtjuk végre. Egy tipikus példa: valamely (11) általános képletű vegyület, N,N-dimetil-formamid és foszfor-triklorid-oxid elegyét 100°C-on reagáltatjuk, aminek eredményeképpen megtörténik a gyűrűzáródás, majd forró vizet adunk a reakcióelegyhez, hogy a köztitermékként keletkezett só hidrolízisével teljessé tegyük a reakciót.
Az f) eljárás alkalmazása során a (11) általános képletben m értéke 0, 1 vagy 2 lehet. Ilyen típusú cíklizációra néhány példát a szakirodalomban is találunk, például: Ghupp J.P. és Metz S.J.: J. Heterocyclic Chem. 1979, 65-71; valamint Meth-Cohn és munkatársai: J.Chem.Soc. Perkín I, 1981,
1520-1530.
• ·
- 21 Szükségesnek tartjuk még megjegyezni az f) eljárással kapcsolatban, hogy ha p értéke nulla, és w árucsoportot jelent, a reakció akkor megy végbe a kívánt módon, ha Y jelentése valamilyen elektronküldő szubsztituens, például metoxicsoport, R4-CO-NH- általános képletű vagy hasonló csoport, és ilyenből egy vagy több található a molekulában. Ha Y valamilyen elektronvonzó csoportot jelent, ilyenek például az (R )2N-SO2- általános képletű csoportok, valamint a cianocsoport vagy ezekhez hasonlók, és ezekből egy vagy több van jelen helyettesítőként a molekulában, akkor ez az eljárás nem vezet kielégítő eredményre.
g) Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány sze- rint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (12) általános képletű vegyületet valamilyen bázis jelenlétében egy (D) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció kivitelezése általában 25 és 150°C közötti, előnyösen 25 és 100°C közötti, leginkább 25 °C körüli hőmérsékleten történik. Az általános képletekben m értéke 0, 1 vagy 2, azonban p értéke csak nullától különböző lehet, és L valamilyen kilépő csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, illetve metil-szulfonil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy hasonló csoportot jelent. Bázisként alkalmazhatunk valamilyen alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet, alkálifém-alkoholátokat, például nátrium-etilátot vagy kálium-(terc-butilát)-ot és hasonlókat.
A g) eljárás alapját képező reakció, a 2-kinolonok N-alkilezése jól ismert a szakirodalomból [lásd például Deady és munkatársai: Aust. J.Chem. 30, 1349-52 (1977)], a Boulton és munkatársai szerkesztésében megjelent Comprehensive Heterocyclic • · · ·
- 22 Chemistry (Pergamon Press, 1984) 2. kötetének 349-352. oldalain általánosságban van szó az ilyen típusú reakciókról.
h) Egy még további eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy egy (13) általános képletű vegyületet valamilyen bázis jelenlétében vagy egy (E) általános képletű, vagy egy (F) általános képletű vegyülettel - a képletben jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint a 25 és 200’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen mintegy 50-150’C-on, illetve még előnyösebben 100°C körüli hőmérsékleten végezzük.
Ha a reagens egy (E) általános képletű savanhidrid, akkor a bázis nátrium-hidrogén-karbonát vagy az anhidridnek megfelelő karbonsav nátriumsója lehet, ha pedig egy (F) általános képletű észtert reagáltatunk a megfelelő (13) általános képletű vegyülettel, akkor elsősorban alkálifém-alkoholátokat, így R^-ONa vagy R^-OK általános képletű - a képletben R^ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely azonos vagy különböző lehet az R^ szimbólum jelentésével - vagy hasonló alkoholátokat alkalmazhatunk bázisként. Tipikus példaként szolgál a nátrium-etilát és a kálium-(terc-butilát). Az eljárás alkalmazására kiviteli példákat találunk a 0 231 709 számú európai szabadalmi bejelentésben.
j) Egy másik eljárásváltozat szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (13) általános képletű aldehidek helyett a megfelelő (14) általános képletű észtereket - a képletben Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk. A reakciókörülmények azonosak a h) eljárásnál megadottakkal, akár (E) általános képletű savanhidriddel,akár (F) • · ·
- 23 általános képletű észterrel hajtjuk végre a reakciót, azonban itt először egy (15) általános képletű köztitermék keletkezik, amelynek a hidroxicsoportját ismert kémiai eljárásokkal [lásd például Subrananion és munkatársai: Synthesis 481-485 (1984)] távolíthatjuk el a molekulából, hogy megkapjuk a kívánt (1) általános képletű vegyületet.
k) Azokat a köztitermékeket, amelyek olyan (1) általános képletű vegyületek szintézisét teszik lehetővé, ahol a képletben m értéke 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy először egy (16) általános képletű N-szubsztituált anilinszármazékot a szakirodalomban leírt módszerek valamelyikét követve - például 50 és 150’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 90°C-on, etilén-dikloridban egy (G) általános képletű vegyülettel acilezunk, aminek eredményeképpen egy (17) általános képletű vegyület keletkezik. A (17) általános képletű vegyületeket kétféleképpen alakíthatjuk tovább:
ka) az a) eljárás kapcsán tárgyalt módon egy XH vagy X általános képletű nukleofil reagenssel reagáltatjuk, amikoris a megfelelő (11) általános képletű vegyületet kapjuk; vagy kb) N,N-dimetil-formamidban, valamilyen aktiválószer, például foszfor-triklorid-oxid jelenlétében, hozzávetőlegesen 50 és 150°C közötti, előnyösen 100°C körüli hőmérsékleten reagáltatva, majd vízzel megbontva a reakcióelegyet, egy (8A) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
Ez utóbbi gyűrüzárásra, ha a (17) általános képletben n értéke nulla, vagyis az anilín aromás gyűrűje szubsztituálatlan, továbbá p értéke is nulla, W fenilcsoportot jelent, és m értéke 1 vagy 2, példát is találunk a szakirodalomban [Hayes és munkatár• ·
- 24 sai: J.Chem.Res. (Synop), 414 (1980)].
A fentiek alapján tehát egy (8B) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy ke) először dlfenil-anillnt reagáltatunk egy (G) általános képletű vegyülettel, majd kd) a kapott (17A) általános képletű vegyületet N,Ndimetil-formamidban foszfor-triklorid-oxíd jelenlétében melegítve, például 50 és 150°C közötti hőmérsékleten ciklizáljuk.
A reakcióelegyet ezután vízzel megbontjuk és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 24 óra hosszáig, aminek eredményeképpen a megfelelő (8B) általános képletű vegyület keletkezik. A részletes leírást megtaláljuk Hayes és munkatársai már idézett közleményében.
m) Ha a k) eljárás kiindulási vegyülete egy nem szimmetrikusan szubsztituált difenil-amin-származék, akkor izomerek keverékének keletkezésére számíthatunk, figyelembe véve természetesen, hogy az elektronokban gazdagabb aromás gyűrű irányába a gyűrűzáródás kedvezményezettebb.
N,N-dimetil-formamidban, foszfor-triklorid-oxid jelenlétében kivitelezve a reakciót, majd az elegyhez vizet adva az f) eljárásnál megadottaknak megfelelően, N-fení1-3-klór-N-(3-metoxi-fenil)-propionsavamídból (18) l-fenil-3-(klór-metil)-7-metoxi-2 (1H)-kinolon és l-fenil-3-(klór-metil)-5-metoxi-2(1H)-kinolon a (19A) és (19B) jelű vegyületek - keverékét kapjuk.
n) A fent leírtaknak megfelelően, N-fenil-3-klór-N-(3-klór-fenil)-propionsavamídból (20) azonos módon eljárva l-(3• · ♦ · ♦ · · · · • · · * · · ·
-25-klór-feníl)-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolon és l-feníl-7-klőr-3-(klór-metil)-2(1H)kinolon - a (21) és (22) képletű vegyületek keveréke keletkezik.
A 2-kinolon és rokonvegyületeinek az aromás gyűrűben szubsztituált származékait a szokásos elektrofil szubsztitúciós reakciókkal állíthatjuk elő. Összefoglaló értékelést találunk ezzel kapcsolatban a technika állásáról a Boulton és munkatársai szerkesztésében, a Pergamon Press által 1984-ben kiadott Comprehensive Heterocyclic Chemistry 2. kötetének 166-169. és 186-210. oldalain, különös tekintettel a 203. oldalon közölt X. táblázatra. Némely esetben, például a triazolilszármazékoknál, az aromás gyűrű szubsztitúciója történhet a 3-helyzetű oldallánc kialakítása után.
Az elmondottakhoz illusztrációként szolgálnak az alábbi reakciók:
o) 1-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont (8) elemi brómmal reagáltatva 6-brőm-l-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont (23) kapunk;
p) 1-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont (8) a szokásos módon nitrálunk, a kapott termék 1-fenil-3-(klór-metil)-6-nitro-1 (1H)-kinolon (24).
A molekulába beépített szubsztituensek ismert kémiai eljárásokkal alakíthatók át más szubsztítuensekké.; Ilyen eljárásokra példaként adjuk meg a következőket:
q) 1-fenil-3-[(metil-tio)-metil]-kinolont (5) metilén-dikloridban 3-klór-perbenzoesavval, kontrollált körülmények között
- általában -10°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen O’C-on
- oxidálva l-fenil-3-[(3-metil-szulfinil)-metil]-2(1H)-kinolont • · (4) állíthatunk elő, amelynek további oxidációja ugyancsak metilén-dikloridban, de feleslegben vett 3-klór-perbenzoesavval, a (25) jelű 1-fenil-3-[(metíl-szulfonil)-metil]-2(1H)-kinolont eredményezi.
r) Ha a 3- (azido-metil)-1-fenil-1(1H)-kinolont (IQ) katalitikusán redukáljuk palládiumkatalizátor jelenlétében, 3-(amino-fenil)-1-fenil-2(1H)-kinolont (26) kapunk. Ezt a terméket azután további átalakításnak vethetjük alá, például piridin jelenlétében egy (H) általános képletű savkloriddal reagáltatva, általában -10°C és +50’C közötti hőmérsékleten, előnyösen O’C-on, a megfelelő l-fenil-2(1H)-kinolon-származék keletkezik, amely 34
-helyzetben egy R -CO- általános képletű acilcsoporttal szubsztituált amino-metil-csoportot visel helyettesítőként.
A kémiában jártas szakemberek könnyen belátják, hogy az a) és b) pontokban ismertetett reakciók izomerek elegyeinek keletkezéséhez vezethetnek. Ezeket az izomereket rendszerint ismert, és a szintetikus kémiában általánosan alkalmazott módszerekkel, például kromatográfiás eljárásokkal vagy kristályosítással választhatjuk szét. Izomer keverék keletkezik például az alábbi reakció során.:
s) 1-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont (8) tetrazol nátriumsójával reagáltatunk N,N-dimetil-formamidban, 25°C-on. A; termék a (3) jelű l-fenil-3-[(lH-tetrazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon és a (3A) jelű 1 fenil-3-[ (2H-tetrazol-2-íl)-metil]-2(1H)-kinolon keveréke.
t) A találmány szerint azokat az (1) általános képletű,
3-helyzetben szubsztituált l-aril-2(1H)-kinolonokat, ame27 lyek képletében m értéke 1, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (13) általános képletű vegyületet valamilyen bázis, például nátrium-propíonát jelenlétében, vagy propinsavanhidriddel vagy etil-propionáttal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (28) általános képletű vegyület keletkezik, majd ezt N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, és végül a kapott (29) általános képletű brőmszármazékot az a) eljárásnál leírtaknak megfelelően a kívánt X- vagy XH nukleofil reagenssel reagáltatjuk, amikoris egy (30) általános képletű termékhez jutunk. Ismét a már említett, Boulton és munkatársai szerkesztésében a Pergamon Press kiadónál 1984-ben Comprehensive Heterocyclic Chemístry címmmel megjelent monográfiára utalunk, amelynek 2. kötetében a 443-448. oldalakon foglalkoznak a kinolonok és rokonvegyületeik antranllsavból történő előállításával.
u) Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése valamely szénatomjával kapcsolódó heterociklusos csoport - ebbe a körbe azokat a vegyületeket is beleszámítjuk, amelyeknél ez a bizonyos heterociklusos csoport egy vagy több metiléncsoporton keresztül kapcsolódik a kinolon 3-as szénatomjához -, úgy állítjuk elő, hogy egy (31) általános képletű vegyületet a megfelelő savkloriddal acilezve, előbb egy (32) általános képletű vegyületté alakítunk, majd ezt N,N-dimetil-formamid és valamilyen aktiválószer, például foszfor-trikloríd-oxid jelenlétében, melegen ciklizáljuk, végül a reakcióelegyet vízzel megbontjuk. Hasonló reakciók leírása megtalálható a szakirodalomban, amint ezt az f) eljárás során már tárgyaltuk, illetve megadtuk az irodalmi hivatkozásokat is.
v) Ismert módon állíthatjuk elő azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X heteroarllcsoportot jelent. Például a (34) képletű 3-(ciano-metil)-1-fenil-2(1H)-kinolon etanolban hidrogén-kloriddal a (35) képletű köztiterméket adja, amelyet ugyancsak etanolban,· 0°C-on előbb hidrazinnal, majd az így kapott (36) képletű vegyületet 100°C-on hangyasavval vagy valamilyen rövidszénláncú alkil-formiáttal reagáltatva állíthatjuk elő a (37) képletű 1-fenil-3-[(4H-1,2,4-triazol-3-il)
-metil] -2 (1H)-kinolont.
w) A 3-helyzetben szubsztituált, de N-szubsztituálatlan
2-kinolonok előállítása ismert reakciók sorozatával, az irodalomban közölt eljárást [például Meth-Cohn és munkatársai:
J.Chem.Soc. Perkin I, 1520-1530 (1981)] követve a következőképpen történhet: egy (38) általános képletű vegyületet N,N-dimetil-formamid és foszfor-triklorid-oxid jelenlétében egy (39) általános képletű vegyületté ciklizálunk, majd ezt 100°C-on vízzel hidrolizáljuk. A kapott (40) általános képletű vegyület redukciója nátrium-[tetrahidro-borát]-tal, és a keletkezett alkohol acilezése piridinben metánszulfonil-kloriddal, egy olyan (41) általános képletű terméket eredményez, amelynek képletében X metil-szulfonil-oxi-csoportot jelent.
x) Bizonyos (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke nulla, a kinolinváz benzolgyűrűjének elektrofil szubsztitúciójával más (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók át. így például ismert módon, a szakirodalomban leírtak szerint [lásd például a már többször idézett Comprehensive Heterocyclic Chemistry 2. kötetének 166-169. és 186-210. olda» « • ·
- 29 Iáin közölteket] egy (42) általános képletű vegyületet elemi krómmal, salétromsavval vagy klór-kénsavval reagáltatva, a megfelelő (43) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben Y jelentése brómatom, illetve nitro- vagy klór-szulfonil-csoport. Ennél az. eljárásnál a W szubsztituensnek megfelelő aromás gyűrűn helyettesítőként nem lehet elektronküldő csoport, például metoxícsoport, és általában nem alkalmazhatjuk ezt az eljárást akkor, ha X olyan csoportot jelent, amely oxidációra érzékeny, mint például a metil-tio- vagy a metil-szulfinil-csoport. Ezzel szemben kiválóan alkalmas az eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X helyén valamilyen azolból, például triazolból vagy tetrazolból származtatható csoport áll.
y) Az (1) általános képlettel leírható vegyületek közül némelyiket egy másik (1) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő. A (45) általános képletű vegyületek előállítása például ismét kémiai szintézismódszerekkel történhet, miszerint egy (44) általános képletű vegyületet palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, majd a kapott terméket egy (J) általános képletű savanhídriddel acilezzük.
z) Az (1) általános képletű vegyületek köréből az 1,2,4-triazol-4-il-származékokat a találmány szerint előállíthajuk a megfelelő primér aminokból is. A (2) jelű vegyületet, vagyis az 1-feni1-3-((4H-l,2,4-triazol-4-il)-metil]-2(1H)-kínolont például úgy állítjuk elő, hogy 3-(amino-metil)-l-feníl-2(1H)-kínolont (26) oldószer nélkül N,Ν'-diformil-hidrazinnal reagáltatunk, mintegy 150-180°C-on.
··«· ·..
- 30 zs) Végül egy (46) általános képletű vegyület alkalmas oldószerben, így metilén-dikloridban, egy ekvivalens 3-klór-perbenzoesavval a megfelelő (47) általános képletű vegyületté történő oxidációja révén, példával illusztráljuk, hogy miként alakíthatjuk át ismert kémiai eljárásokkal valamely (1) általános képletű kinolonszármazék 3-helyzetü oldalláncát.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlős fajok egyedeinél - beleértve természetesen az embert is allergiás betegségek, mindenekelőtt az allergiás elzáródásos légzőszervi megbetegedések, vagy más néven krónikus elzáródásos légzőszervi megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Krónikus elzáródásos légzőszervi megbetegedés alatt itt azokat a kórós állapotokat értjük, amelyeknél a levegő ki- és beáramlása a tüdőbe teljességgel gátolt vagy erősen korlátozott, mint például az asztma, az időszaki orrüreggyulladás és/vagy hörghurut, valamint más elváltozások esetében.
A találmány szerinti hatóanyagok másrészt mind az 5-lipoxigenáz (5-LO), mind a ciklooxigenáz (CO) enzimekkel kapcsolatos gyulladásos mediátorokra hatást gyakorolnak, de nem gátolják közvetlenül ezeknek az enzimeknek a működését. Ezen előnyös tulajdonságukból adódóan a találmány szerinti hatóanyagok emlős fajok egyedeinél - beleértve természetesen az embert is - a legkülönbözőbb gyulladásos betegségek, így az ízületi gyulladás (arthritis), a nyálkatömlő-gyulladás (burtsitis), az ínygyulladás (tendonítis, a köszvény és más hasonló kóros állapotok gyógyszeres terápiájában szerephez juthatnak, már csak azért is, mivel • · ·
- 31 hatékonyságuk, valamint a ciklooxigenáz közvetlen inhibitorainál - ilyen például az indometacin és a piroxikám - jelentkező, elsősorban a gyomor-bél csatorna irritációjában megnyilvánuló mellékhatások csaknek teljes elmaradása alkalmazásukat különösen előnyössé teszi.
A klasszikus nem-szteroid gyulladáscsökkentők biológiai aktivitása a ciklooxigenáz működésének - az arachidonsav átalakítása prosztaglandinokká - gátlására vezethető vissza. Következésképpen bizonyos betegségeknél - ilyen például a reumatoid arthritis - ezeknek a hatóanyagoknak a hatékonysága korlátozott, ugyanis például a reumatoid arthritis létrejötte nem csupán egyetlen mechanizmus szerint történhet. Ezt a feltevést alátámasztja a korai gyulladásos állapot mediátorainak, a leukotriéneknek, köztük az erős neutrofil kemotaktikus hatású leukotrién felfedezése, amely arachidonsavból az 5-lipoxigenáz közreműködésével keletkezik. Teljesen nyilvánvaló tehát, hogy mindazon hatóanyagok, amelyek hatásmódjában mind a ciklooxigenáz, mind az
5-lipoxigenáz gyulladásos mediátorai érintve vannak, az eddig ismerteket felülmúló hatású gyulladásgátlóknak bizonyulhatnak.
A találmány szerinti hatóanyagok azonfelül emlős fajok egyedeinél - az embert is beleértve - hiperproliferatív bőrbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is hasznosíthatók. Ezen bőrbetegségek közül megemlíthetjük például a sömörösödött ekcémát, a pszoriázist vagy pikkelysömört, valamint a seborrhoeás bőrgyulladást.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok mentesek azoktól a káros gasztrointesztinális hatásoktól, amelyek bizonyos ciklooxigenáz inhibitorokra jellemzőek.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői - anélkül azonban, hogy ezekre korátoznánk a vegyületek körét - az eddig ismertetettek közül a (2), (2A), (3) , (4), (5), (6), (9), (10), (25), (26), (27) és (37) jelű vegyületek. További ilyen vegyületeket - (48)-tói kezdődően egészen (98)-ig számokkal jelölve - sorolunk fel név szerint az alábbiakban:
(48) l-fenil-3-{[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-metil}-2 (1H) — -kinolon (49) l-fenil-3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etil]-2(1H)-kinolon (50) 3-[ (2-etil-lH-imidazol-l-il)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon (51) l-benzil-3-[(metil-szulfinil)-metil]-2(1H)-kinolon (52) l-benzil-3-[ (1H-1,2,4-triazol-l-il) -metíl)-2(1H)-kinolon (53) 1- (4-klór-fenil)-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]2(1H)-kinolon (54) 6-bróm-l-fenil-3-[ (1H-1, 2,4-triazol-l-íl)-metil]-2(1H)-
-kinolon (55) 1-fenil-7-klór-3-[ (1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H) -
-kinolon (56) 1- (3-klór-fenil)-3- [(1H-1, 2,4-triazol-l-il)-metil]—2 (1H) — -kinolon (57) 1-feni1-3-( (l-pirazolil)-metil]-2(1H)-kinolon (58) 3-[(acetil-amino)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon (59) 3-[(4-acetil-píperazin-l-il)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon (60) 1-feni1-3-[2-(metil-szulfonil)-etil]-2(1H)-kinolon (61) 1-(3-klór-fenil)-3-((metil-szulfinil)-metil]-2(1H)-kinolon • ♦ · (62) l-fenil-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil)-2(1H) -kinolon (63) l-fenll-3-{[(lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-2(1H)-kinolon (64) 1-(3—fluor-fenil)-3-[(IH-imidazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon (65) l-fenil-3-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-etil]-2(1H)-kinolon (66) 1-fenil-8-fluor-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-meti]-2(1H)-
-kinolon, (67) 1-fenil-6-fluor-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil] -2 (1H) —
-kinolon (68) 1-(3-fluor-fenil)-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-
-kinolon (69) 3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-1-(3-(trifluor-metil)-
-fenll]-2(1H)-kinolon (70) 1-fenil-3-[ (2,3-dihidro-3-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-
-2(1H)-kinolon (71) 1-(3-piridil)-3-[ (1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-
-kinolon (72) 6-ciano-1-feni1-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-
-kinolon (73) 1-fenil-6-szulfamoil-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-
-2(1H)-kinolon (74) 1-(2-tienil)-3-[1H-1,2,4-triazol-l^il)-metil]-2(1H)-kinolon (75) l-fenil-3- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-2(1H)-kinolon (76) l-fenil-3-[(1H-1,2,4-triazol-5-il)-metil]-2(1H)-kinolon (77) l-fenil-3-[(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-2 (1H) —
-kinolon (78) 3-[(3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-fenil-2 (1H)34
-kinolon (79) l-fenil-3-{[(karboxi-metil)-tio]-metil}-2(1H)-kinolon (80) l-fenil-3-[(5-hidroxi-pentil)-tio]-2(1H)-kinolon (81) l-fenil-3-{[5-(lH-imidazol-l-il)-pentil]-tio)-2(1H)-kinolon (82) 3-(benzil-oxi)-l-fenil-2(1H)-kinolon (83) l-fenil-3-[(1,2-dihidro-piridin-l-il)-metil]-2(1H)-
-kinolon (84) 1—f enil—3—[’2 — (metil-tio) -etil]-2 (1H) -kinolon (85A) 1—fenil—3—[3]4-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-2(1H) -kinolon és (85B) l-fenil-3-[ (5-metil-lH-imidazoll-il)-metil] - 2(1H)-kinolon keveréke (86) l-fenil-3-[2-(metil-szulfinil)-etil]-2(1H)-kinolon (87) l-fenil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon (88) l-fenil-3-[(1,4-dihidro-4-oxo-piridin-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon (89) 3-[(4-acetil-piperazin-l-il)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon (90) l-fenil-3-(karboxi-metil)-2(1H)-kinolon (91) l-fenil-3-{[5-(1,2,4-triazol-l-il)-pentil]-tio}-2(lH)-kinolon (92) l-fenil-3-{[(metil-szulfonil)-amino]-metil}-2(1H)-kinolon (93) 3-[(benzoil-amino)-metil)-l-fenil-2(1H)-kinolon (94) l-fenil-3-[(formil-amino)-metil]-2(1H)-kinolon (95) A (95) képletü vegyületek (96) l-fenil-3-(guanidino-metil)-2(1H) -kinolon (97) l-fenil-3-[(2H-1,2,3-triazol-2-il)-metil]-2(1H)-kinolon (98) 1-feni1-3-[(1H-1,2,3-triazol-l-il) -metil]-2(1H)-kinolon.
A találmány szerinti eljárással előállátott vegyületek hatékonynak bizonyultak gyulladásos betegségek, allergia és hiperproliferatív bőrbetegségek kezelésében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként bármely szokásos gyógyszerformában alkalmazhatjuk, előnyben részesítjük azonban az orális gyógyszerformákat allergia és gyulladásos betegségek kezelésénél, és megpróbálkozhatunk az orális kezeléssel hiperproliferatív bőrbetegségeknél is. Az orális beadásra szánt készítmények lehetnek szilárd gyógyszerformák, igy kapszula, tabletta, pirula, por, ostya vagy kúp, valamint folyékony gyógyszerformák, például szuszpenzió vagy oldat. A parenterális, azaz az emésztőcsatorna megkerülésével alkalmazható gyógyszerformák közül elsősorban a steril oldatok és szuszpenziók érdemelnek említést. Az inhalációs készítmények orális vagy nazális permet, illetve belélegezhető köd formájában alkalmazhatók. A helyi kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények elsősorban a hiperproliferatív bőrbetegségek esetében kerülnek előtérbe, és ezek formája lehet krém, kenőcs, lemosó, valamint a bőrön keresztül felszívódó, tapasz vagy matrica típusú készítmény.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - elsősorban a fent említett gyógyszerformákat értve alatta - a szokásos és a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott eljárásokkal, ismert, gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával állíthatók elő. A vívőanyagokon kívül a gyógyszerészetben alkal mázott adalékanyagok köréből említhetjük például a kötőanyagokat, az ízesítőszereket, a pufferanyagokat, a sűrüsítő-, színező- és tartósítószereket, az emulgeátorokat, szuszpendáló- és diszpergálószereket, az illatanyagokat, stabilizálószereket és sikosítóanyagokat, valamint más, általánosan ismert segédanyagokat.
Amint már korábban említettük, a találmány szerinti hatóanyagokból orális, parenterális, és helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformákat - ezek közül előnyben részesítjük az orális készítményeket - állíthatunk elő oly módon, hogy a gyógyszerészetben általánosan ismert eljárásokat követve, inért, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony vívőanyagokkal kombináljuk azokat. A szilárd készítmények közül a por, tabletta, granulátum, kapszula, ostya és a kúp a leggyakoribbak. A szilárd gyógyszerformák egy vagy több segédanyag felhasználásával készülhetnek, amelyek betölthetik a vivő-, hígító- és kötőanyag, az ízjavító vagy oldódást elősegítő szer, a sikosítószer, a szuszpendálószer, valamint a tabletta szétesést elősegítő anyag szerepét, de lehet az például valamilyen bevonóanyag vagy tok. A porok és a tabletták előnyösen mintegy 5-70 tömegszázalék menynyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A szilárd vívőanyagok többek között a következők lehetnek: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, szacharóz, laktóz, pektin, dextrín, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsója, alacsony olvadáspontú viasz és kakóvaj. Orálisan alkalmazható szilárd gyógyszerformák: a tabletta, a por, az ostya és a kapszula.
A folyékony győgyszerformák közül az oldatok, szuszpenziók és emulziók a leginkább használatosak. Példaként említhetjük a parenterális beadásra szánt vizes vagy víz és propilénglikol elegyével készült oldatokat. Készíthetünk olyan folyékony gyógyszerformát is, amelynél az oldószer polietilénglikol és/vagy propilénglikol, illetve ezek vizet tartalmazó elegye. Az orális alkalmazásra szánt vizes oldatokat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy először a hatóanyagot adjuk a vízhez, majd sorban hozzákeverjük a különböző segédanyagokat, például színezőanyagot, ízjavító szert, stabilizáló-, édesítő- és sűrűsítőszereket, valamint az oldódást elősegítő adalékokat, szükség szerint. Az orálisan adható vizes szuszpenziók készítésénél a finoman elporított hatóanyagot különböző polimerek, így természetes eredetű vagy szintetikus mézgák, és gyanták, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium vagy más jól ismert szuszpendálószerek segítségével diszpergáljuk a vízben.
A helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformák közül, amelyek különösen a hiperproliferativ bőrbetegségek esetében előnyösek, a fenti folyékony készítményeken kívül még megemlíthetjük a krémeket, aeroszolokat vagy permeteket (spray) , a porozószereket vagy hintőporokat, a lemosókat és a kenőcsöket. Ezeket a gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét a győgyszerészetben általánosan elterjedt, száraz, cseppfolyós, pasztaszerü vagy aeroszol készítmények előállításához használatos vívöanyagokkal összedolgozzuk. A kenőcsök és krémek például lehetnek olajos vagy vizes alapú készítmények, amelyekhez megfelelő sürűsítő és/vagy gélképző adalékokat adunk. A krémalapanyag állhat például vízből és/vagy valamilyen olajból, így folyékony paraffinból vagy növényi olajokból, többek között földimogyoró-olajból vagy ricinusolajból. A surüsítőszer a krémalapanyagtól függően például lágy paraffin, aluminium-sztearát, cetosztearil-alkohol, propilénglikol, valamilyen polietilénglikol, gyapjúzsír, hidrogénezett lanolin, méhviasz vagy ezekhez hasonló lehet.
A lemosok vagy borogatószerek ugyancsak lehetnek vizes vagy olajos alapúak, és rendszerint még az alábbi segédanyagokból is tartalmaznak egyet vagy többet: stabilizálószerek, emulgeáló-, diszpergáló- vagy szuszpendálószerek, sürüsítőanyagok, színezővágy illatanyagok és más ezekhez hasonlók.
A hintőporok a szokásos vívőanyagok, ilyenek például a talkum, a laktóz, a keményítő és hasonlók, bármelyikével készíthetők. A cseppek lehetnek vizes vagy nem-vizes készítmények, és tartalmazhatnak egy vagy több diszpergáló- vagy szuszpendálószert, az oldódást elősegítő adalékot vagy hasonlókat .
A helyi kezelésre használatos gyógyszerkészítmények előállításához a találmány szerint általában egy vagy több tartósítószert és más, például baktériumellenes hatóanyagokat is alkalmazhatunk. Megfelelő tartósítószerek például a metil-(4hidroxi-benzoát), a propil-(4-hidroxi-benzoát), a klór-krezol, a -benzalkónium-klorid és hasonlók. A hatóanyagok közül elsősorban a mikróbaellenes szerek, különösen az antibiotikumok, az érzéstelenítők, a fájdalomcsillapítók és a viszketés elleni szerek kerülhetnek alkalmazásra.
A találmány szerinti hatóanyagokból a fentieken kívül előállíthatunk olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek kiszerelési formája szilárd, és közvetlenül a felhasználás előtt alakíthatók át akár orálisan, akár parenterálisan alkalmazható folyékony készítménnyé. Ezeknek a készítményeknek a folyékony gyógyszerforrnája oldat, szuszpenzió vagy emulzió egyaránt lehet. Az ilyen speciális szilárd gyógyszeralakot akkor tudjuk a legkényelmesebben felhasználni, ha olyan formában van kiszerelve, amely egységnyi dózist tartalmaz, vagyis az ampulla egyetlen dózisból áll, amelyet osztatlanul megkaphat a páciens. Mindazonáltal létezhet olyan kiszerelési forma is, amikor a szilárd gyógyszeralakot több dózisnak megfelelő folyékony gyógyszerformává alakíthatjuk át, és az adagolást valamilyen térfogatmérő eszköz, például fecskendő, teáskanál vagy egyéb ismert térfogatú edény segítségével végezzük. A folyékony gyógyszerformává alakítandó szilárd készítmények a hatóanyagon kívül általában tartalmazhatnak még más gyógyszerészeti segédanyagokat is, így ízjavító, színező- és stabilizálószereket, pufferanyagokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergáló- vagy sürűsítőanyagokat, az oldódódást elősegítő anyagokat és ezekhez hasonló adalékokat. A folyékony gyógyszerformává történő átalakításhoz szükséges oldószer lehet például víz, izotóniás sóoldat, etanol, glicerin, propllénglikol és ezekhez hasonlók, illetve ezek különböző elegyei. Természetesen az oldószert attól függően kell megválasztani, hogy milyen alkalmazásra szánjuk a készítményt, mert például nagy mennyiségű etanolt tartalmazó oldatot nyilvánvalóan nem lehet parenterális úton, például injekció formájában beadni.
» 4
- 40 A találmány szerinti hatóanyagok további alkalmazási formája lehet a bőrön át felszívódó, szisztémásán ható készítmény. A bőrön át felszívódó készítmények közül említhetjük a krémeket, borogatószereket és/vagy emulziókat, de a gyógyszerészeiben kiterjedten használják ilyen célra a tapaszokat, amelyek vagy valamilyen beágyazóanyagban, vagy kis tartályszerű tasakokban tartalmazzák a hatóanyagot.
Bármely gyógyszerkészítmény alakjában hasznosítjuk is a hatóanyagokat, célszerű egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési formát választani. Ez azt jelenti, hogy a készítmény olyan kisebb egységekre bontott formában van kiszerelve, amelyek a hatóanyag egységnyi dózisának megfelelő mennyiségét tartalmazzák. Az egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési formát általában megfelelő csomagolással lehet megvalósítani, például úgy, hogy a csomagolás a készítmény elkülönített kis egységeit - ez lehet tabletta, kapszula, porampulla vagy fiola - tartalmazza. Az egységnyi dózisnak megfelelő adagot tartalmazhatja egyetlen tabletta, kapszula vagy ostyátok, illetve megfelelő számú darab felelhet meg ezekből a kívánt dózisnak.
Az alkalmazandó dózis általában különböző lehet, a páciens egyéni szükségletétől, a kezelendő betegség súlyosságától, valamint a kiválasztott hatóanyagtól függően. A helyes adagolás megállapítása egy adott helyzetben mindig a kezelőorvos feladata. Kényelmi szempontok indokolhatják, hogy kívánt esetben a teljes napi dózist a páciens több adagra elosztva a nap folyamán különböző időpontokban kapja meg.
Allergiás betegségek kezelésére a találmány szerinti hatóanyagokat bármely ismert kezelési mód formájában alkalmazhatjuk, előnyösnek tartjuk azonban az orális alkalmazást, amikoris a betegnek a kívánt antiallergiás hatás eléréséhez szükséges menynyiséget szájon át, a hatóanyagból előállított orális készítmény formájában adjuk. Ami az adagolást illeti, például orális beadásnál a találmány szerinti hatóanyagok hatékony dózisai testtömegkilogrammonként mintegy 0,5 és 25 mg között, előnyösen 0,5 és 10 mg között vannak; parenterálisan, például intravénásán adva általában 0,1 és 5 mg/kg, előnyösen 0,1 és 2,5 mg/kg közötti dózisok szükségesek a kívánt hatás eléréséhez; míg inhalációs készítményként, aeroszol vagy belélegezhető köd formájában a hatóanyagot úgy adagoljuk, hogy a készülék működtetésekor egyszerre mintegy 0,1 és 5 mg közötti dózist kapjon a páciens, és négyőránként 1-4 ilyen adag biztosítja a megfelelő hatékonyságot. Mindazonáltal hangsúlyozni szeretnénk, hogy az adagolás, valamint a kezelési mód meghatározása a kezelőorvos hatáskörébe tartozik, aki mindig figyelembe veszi az adott esetben alkalmazott hatóanyagot, a páciens korát és általános egészségi állapotát, továbbá az allergiás betegség súlyosságát.
Gyulladásgátlóként ugyancsak bármely kezelési módot választhatjuk a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazásakor, azonban itt is előnyben részesítjük az orális kezelést, vagyis amikor az adott hatónyag gyulladásgátlóként hatékony mennyiségét szájon át juttatjuk a beteg szervezetébe.
A találálmány szerinti hatóanyagokat gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények formájában általában napi 0,5 és 1000 mg, előnyösen 5 és 500 mg közötti dózisban adjuk a páciens* ·
- 42 nek. Célszerű a napi dózist 2-4 részre osztani és a nap folyamán egyenletesen elosztva kisebb mennyiségeket adni, ami azt jelentheti, hogy például a orális kezeléshez szükséges napi 5 és 500 mg közötti mennyiséget kisebb adagokban négyóránként kaphatja a beteg. Mindazonáltal itt is megjegyezzük, hogy az adagolást, valamint a kezelési módot illetően a döntés a kezelőorvosra van bízva, aki az alkalmazandó hatóanyagtól függően, a beteg korának és általános egészségi állapotának, valamint a gyulladás súlyosságának figyelembevételével határozhat.
A hiperproliferatív bőrbetegségek kezelésére alkalmazzuk a találmány szerinti hatóanyagokat, akkor helyi kezelés, valamint orális, rektális vagy parenterális beadási mód egyaránt szóba jöhet, mindazonáltal a helyi kezelést részesítjük előnyben még akkor is, ha az orális kezelés is hatékonynak mutatkozik. Helyileg alkalmazva a szükséges hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, a kezelendő bőrfelület nagyságától, valamint a készítmény hatóanyag-koncentrációjától - a szokásos készítmények általában 0,1 és 10,0 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot - függően. Orális alkalmazás során a találmány szerinti hatóanyagok napi dózisa a testtömegre számítva mintegy 0,1-100 mg/kg, előnyösen 5-50 mg/kg lehet, amely dózist több részletben is kaphatja a páciens. Végbélen át adva a találmány szerinti hatóanyagokat, rendes körülmények között 0,1 mg/kg-tól mintegy 100 mg/kg-íg terjedhet a dózishatár, míg a parenterálisan adott hatóanyag dózisa hiperproliferatív bőrbetegségek kezelésére naponta és testtömegkilogrammonként 0,1 és 10 mg között elfogadott, megengedve, hogy a napi dózist több részletre ϊ
- 43 elosztva kapja a páciens.
A találmány szerinti hatóanyagokkal, illetve az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel végzett kezelés eredményeképpen a legtöbb esetben nem várható, hogy a pikkelysömörben szenvedő páciensek tünetei maradéktalanul elmúlnak. A pszoriázis kezelésekor általában arra számíthatunk, hogy a pikkelyesedés, a bőrpirosság, a plakk mérete, a viszketés és más, a pszoriázis velejárójaként ismert kellemetlenség csökkent mértékben jelentkezik. A gyógyszerek adagolása, valamint a gyógyszeres terápia időtartama, amely a sikeres kezeléshez szükséges, általában minden egyes pikkelysömörben szenvedő páciens esetében más és más lehet, azonban az ilyen terápiában jártas orvos abban a helyzetben van, hogy kiválaszthatja a lehetséges variációk közül a legmegfelelőbbet, és hatásos kúrát rendelhet a beteg számára.
A találmány szerint a pszoriázis, illetve más hiperproliferatív bőrbetegségek kezelésénél akkor járunk el megfelelően, ha a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok valamelyikét, valamint nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható, a helyi kezelésre szánt gyógyszerformáknál szokásos vívőanyagokat összedolgozva, általában 0,1 és 10, előnyösen 0,1 és 5 tömegszázalék hatóanyag-tartalmú gyógyszerkészítményt állítunk elő, és azzal a kezelést addig folytatjuk, amíg a páciens állapotában számottevő javulást nem tapasztalunk.
Az itt következő részben a gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó példákat adunk meg, bemutatva a különböző gyógyszerformák készítését. Az itt leírt példákban a hatóanyag minden esetben a (2) jelű vegyületre vonatkozik, azonban tudunk ϊ
- 44 kell, hogy azt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármelyikének a hatékonyságot tekintve egyenértékű menynyiségével helyettesíthetjük.
Gyógyszerkészítmény példák
A példa: tabletta készítése
Összetétel:
mg/tabletta mg/tabletta
Hatóanyag
100
Laktóz (USP minőségű) 122
Kukoricakeményítő (élelmiszer minőségű, tiszta vízzel készült 10 %-os pép) 30
Kukoricakeményítő (élelmiszer minőségű)
500
113
Magnézium-sztearát összesen: 300 700
Elkészítés:
A hatóanyagot és a laktózt egy alkalmas keverőberendezésben 10 - 15 perc alatt alaposan összekeverjük, majd a keveréket a keményítőpéppel granuláljuk, és a nedves granulátumot, ha szükséges, eg durva szitán (például 0,63 cm lyukméretű) átengedjük. Ezután megszáritjuk a granulátumot és ha szükségesnek látjuk, ismét átengedjük egy szitán, majd hozzáadjuk a kukorica keményítő port és 10 - 15 percig keverjük. Végül, mintegy 1-3 perc alatt a magnézium-sztearátot keverjük az anyaghoz, azután a maszzát megfelelő méretű és tömegű tablettává préseljük egy tablettázógép segítségével.
B példa; kapszula készítése
Összetéel:
Hatóanyag
Laktóz (USP minőségű)
Kukoricakeményítő (élelmisze minőségű)
Magnézium-sztearát (NF minős mg/kapszula mg/kapszula
| 100 10b | 500 123 | |
| 40 | 70 | |
| Ü) | 4 | 7 |
összesen: 250 700
Elkészítés:
Alkalmas keverőberendezésben, mintegy 10 - 15 percig folytatva a keverést, a hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és még 1-3 percen át keverjük az anyagot. Ezután a fenti keveréket egy kapszulatöltőgéppel kétrészes, keményzseltinból készült kapszulába töltjük. ;
C példa: porampulla készítése (oarenterális készítmény) Összetétel: mg/ampulla mg/ampulla
Hatóanyag steril por formájában 100 500
Az injekció elkészítése végett az ampullához injekciós minőségű steril, illetve bakteriosztatikus hatóanyagot tartalmazó :
««** ··*·
- 46 vizet adunk.
Az itt következő részben a találmány lényegét példákkal illusztráljuk, azonban szükségesnek tartjuk kijelenteni, hogy a példák valóban csak ezt a célt szolgálják, és semmilyen módon nem tekinthetők korlátozó érvényűnek., A szakemberek számára teljesen nyilvánvaló, hogy a megadott példákon kívül még számos olyan változat lehetséges, amelyek lényegi eltérést nem jelentenek, ezért magától értetődően a találmány oltalmi körébe tartoznak. 1-21. példa
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló és allergiaellenes hatását az alábbi vizsgálatokkal állapítottuk meg.
Fordított passzív mellhártvaqyulladásos Arthus-reakció
A fordított passzív mellhártyagyulladásos Arthus-reakcióra gyakorolt hatást Yamamoto és munkatársai kísérleti módszerének [Agents and Actions 5, 374-377 (1975)] módosított változatával vizsgáltuk. A vizsgálat menete a következő:
Patkányoknak orálisan adjuk az I. táblázatban felsorolt hatóanyagokat, majd 30 perccel később a dietil-éterrel elkábított állatokat 0,2 ml steril fiziológiás sóoldattal, valamint 0,33 mg marhaszérum-albuminból (BSA) készült intravénás injekcióval szenzibilízáljuk. Újabb 30 perc múlva az állatokat felületesen ismét elaltatjuk, majd intrapleurálisan adott, 0,2 ml steril sóoldattal készült, 1,2 mg fehérjét tartalmazó, nyulakkal termeltetett anti-BSA ellenanyaggal (Organon) anafilaxiás reakciót váltunk ki. További 4 óra elteltével a kísérleti állatokat szén-díoxíd belélegeztetésével leöljük, feltárjuk a mellhártyaüreget, és a ·* * 99 «’ *··» *«·· • * « < Q 9 <····* • t ··♦>♦♦ •·»· 4 4« «· *4
- 47 váladékot összegyűjtjük. Állatonként feljegyezzük a váladék teljes térfogatát, és egy Coulter Counter ZM berendezés segítségével meghatározzuk az összes leukocita számot.
Ezt követően a váladékot centrifugáljuk, a felülúszót dekantáljuk és négyszeres térfogatú, hideg, 95 %-os acetont adunk hozzá.
Újabb fél óra múlva a mintákat ismételten centrifugáljuk 10 percig, majd közvetlenül ezután a felülúszóból 5 ml-t kiveszünk és nitrogéngáz alatt beszáritjuk. Az így kapott mintákat fagyasztószekrényben tároljuk, majd radioimmunoassay-kitek (Amersham) segítségével meghatározzuk azokban a leukotrién E^ (LTE4) és a tromboxán B2 (TXB2) mennyiségét. Az eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze.
A bronchusgörcsre gyakorolt gátló hatás tenoerimalacon
A találmány szerinti vegyületek allergiaellenes hatását szenzibilizált tengerimalacokon az anafilaxiás bronchusgörcs gátlása alapján határoztuk meg, antigénnel kiváltva az állatokon az SRS-A által közvetített bronchus-összehúzódást [SRS-A az antigén-antitest reakció következtében felszabaduló mediátor általánosan használt angol nevének: slow reactíng substance of anaphylaxis a szakirodalomban elterjedt rövidítése).
Az allergiás bronchospazmus mérését tengerimalacokon, azok aktív szenzibilizálását követően, Konzett és Rossler [Arch. Expt. Pathol. Pharmakol. 194, 71-74 (1940)] írták le, a vizsgálatokat ennek a módszernek a módosított változatával végeztük a következőképpen:
Hím, Hartly tengerimalacoknak 5-5 mg ovalbumint adunk 1 ml fiziológiás sóoldatban intraperitoneálisan és a bőr alá fecs48 «* * « «··« ···« • · ·· w ♦ »»»«·· • * ·*·»«« • ··· a «« a · ♦ · kendezve az első napon, majd a 4. napon az intraperitoneális injekciót (5 mg ovalbumin) megismételjük. A szenzibilizált állatokat 3-4 héttel később a II. táblázatban megadottak szerint kezeljük a vizsálandó hatóanyagokkal. Az anafilaxiás bronchospazmus méréséhez a szenzibilizált tengerimalacokat éjszakán át éheztetjük, majd a következő nap reggelén 0,9 mg/kg intraperitoneálisan adott dialuretánnal elaltatjuk. A légcsőbe, valamint a torkolati vénába kanült helyezünk, és az állatokat egy Harvard-féle berendezésben mesterségesen lélegeztetjük, miközben a légcsőbe helyezett kanül egyik mellékágát egy Harvard-féle jelátalakítóhoz csatlakoztatva folyamatosan mérjük a légcsőben uralkodó nyomást, ez utóbbi növekedése ugyanis a hörgőszükület mértékének meghatározására szolgál. Az így előkészített tengerimalacok mindegyikének összesen 1 ml térfogatban 1 mg/kg propranololt, 5 mg/kg indometacint és 2 mg/kg mepiramínt adunk intravénásán, majd 15 perccel később a légcsőbe helyezett kanülön keresztül 30 másodpercig adagolt 0,5 %-os ovalbumin aeroszolollal, amelyet egy DeVilbiss Model 65 ultrahangos porlasztókészülék segítségével állítunk elő, anafilaxiás rohamot váltunk ki. A légcsőben a roham kiváltását követő 15 percen belül mért legmagasabb nyomásnövekedéssel adjuk meg a hörgőszükület mértékét. Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze.
Az ARS-A felszabadulásának meghatározása in vitro körülmények között
A szenzibilizált tengerimalacokat a fejre mért ütéssel megöljük, külön-külön kivesszük az egyes állatok tüdejét és megtisztítjuk a szemmel látható kötőszöveti részektől, a légcsőtől, • * *»·*·♦ ··»· * *· «« valamint a véredényektől, majd egy Mcllwain-féle vágógéppel felaprítjuk hozzávetőlegesen 1 mm vastagságú szeletekre. A tüdődarabkákat oxigénnel átáramoltatott Tyrode-oldattal mossuk, azután közelítőleg 400 mg nedves tömegű részeket egy fiolába helyezve, 2 ml, 10 mM koncentrációban ciszteint tartalmazó, friss Tyrode-oldattal a vizsgálandó anyag jelenlétében, illetve távollétében, 12 percig 37°C-on inkubáljuk. Ezt követően annyi ovalbumint adunk a mintákhoz, hogy a végső koncentrációja 20 jug/ml legyen, és folytatjuk az inkubálást további 15 percen át.
A felszabaduló leukotrién meghatározásához a felülúszó folyadékból mért mennyiséget kivesszük, és négyszeres térfogatú 100 %-os etanolt adva hozzá, a kicsapódott fehérjétől megszabadítjuk az oldatot, majd nitrogéngáz áramban beszárítjuk. A leukotrién mennyiségét radioimmunoassay módszerrel mérjük, a New England Nuclear cégtől vásárolt 3H-izotóppal jelzett leukotrién C4 ((3H]LTC4) és antiszérum segítségével. A leukotrién felszabadulásának %-ban kifejezett gátlását minden egyes tüdöpreparátum esetében a vizsgálandó hatóanyag jelenlétében, illetve a vizsgálandó anyag nélkül végzett mérések során kapott értékekből számítjuk ki. Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze.
··*· «
- 50 I, TÁBLÁZAT
Patkányok mellhártyaüreq-váladékában mért értékek
A példa A vegyület Dózis Patkány mellhártyaüreg-váladék
| száma | jele | (mg/kg p.o. | % Sejtszám | -os gátlás Folyadék | LTE . 4 | TXB2 |
| 1. | 4 | 25 | 80 | 79 | 73 | 85 |
| 2 . | 48 | 25 | 75 | 40 | 57 | 67 |
| 3. | 6 | 25 | 85 | 88 | 100 | 100 |
| 4 . | 49 | 25 | 86 | 53 | — | — |
| 5. | 3 | 10 | 75 | 50 | 61 | 77 |
| 6. | 50 | 25 | <10 | <10 | — | — |
| 7. | 2 | 5 | 64 | 42 | 53 | 67 |
| 8. | 51 | 25 | 22 | <10 | — | — |
| 9. | 52 | 25 | 44 | 46 | — | — |
| 10. | 53 | 25 | <10 | 18 | — | — |
| 11. | 54 | 25 | <10 | <10 | — | — |
| 12. | 55 | 25 | <10 | <10 | — | — |
| 13. | 56 | 5 | 56 | 63 | — | — |
| 14. | 57 | 25 | 20 | 19 | — | — |
| 15. | 10 | 25 | 61 | 78 | 96 | 99 |
| 16. ' | 58 | 25 | 62 | 53 | — | — |
| 17. | 59 | 25 | 68 | 68 | — — | ___ |
- 51 LTE4 = leukotrién E4 - a lipoxigenázzal kapcsolatos gyulladásos mediátorokra jellemző adat
TXB2 = tromboxán B2 - a ciklooxigenázzal kapcsolatos gyulladásos mediátorokra jellemző adat.
Az I. táblázat adatiból látható, hogy a leírt kísérleti elrendezésben vzsgálva, a találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatásúnak bizonyultak. Általánosan elfogadott nézet szerint a vizsgálat eredménye az emberre, illetve más emlős fajok egyedeire vonatkozóan a gyulladásgátló hatás becsléséhez
| szolgálhat | támpontként. | |||
| II | . T Á B | LÁZAT | ||
| Az SRS-A | felszabadulására és | tenoerimalacok | ||
| - | bronchusoörcsére ovakorolt hatás | |||
| SRS-A | felszabadulás | Tengerimalac | ||
| in | vitro | bronchospazmus | ||
| A példa | A vegyület | Dózis | Gátlás | Dózis Gátlás |
| száma | jele | (μΜ) | (¾) | mg/kg p.o.) (%) |
| 18. | 4 | 30 | 76 | 1,5 51 |
| 19. | 3 | 30 | 83 | 1,5 49 |
| 20. | 2 | 30 | 83 | 1,5 54 |
| 21. | 53 | 30 | 76 | 5 18 |
| A | II. táblázat | adatai | jól mutatják, | hogy a találmány |
szerinti hatóanyagok gátolják az SRS-A, azaz az anafilaxiás reak52 ció slow reacting substance néven ismert mediátorának a felszabadulását in vitro körülmények között, és ugyancsak gátolják állatkísérletekben az allergiás bronchospazmus modellen az SRS-A közvetítésével létrejövő hörgő-összehúzódást. Ezeket a vizsgálatokat is alkalmasnak tartják ember és más emlős fajok vonatkozásában a hatás közelítő megítélésére.
22. példa l-Fenil-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon és 1-fenil-3-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A vegyületeket a b) eljárásnál megadottak szerint állítjuk elő. 10 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal megmosva felszuszpendálunk 600 ml N,N-dimetil-formamidban, kis részletekben hozzáadunk 19 g 1,2,4-triazolt, és 25°C-on 0,5 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután 59 g 1-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést 25°C-on további 18 órán át. A reakcióidő leteltével előbb 10 ml metanolt,majd 1200 ml vizet adva az oldathoz,a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott termék a (2) és (2A) jelű vegyületek keveréke, amelyek szétválasztását kromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük. A kromatografálás során grádienselúciót alkalmazunk, 0,5 %-ról 20 %-ig növelve a metanol arányát az eluensként használt metanol-metilén-diklorid elegyben, amikoris először a (2) jelű vegyület, majd azt követően a (2A) jelű vegyület jön le az oszlopról. A megfelelő frakciókat egyesítve és külön-külön bepárolva szilárd termék marad vissza mindkét esetben. Ezeket a maradékokat dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, majd nagyvákuumban, 50’C-on megszárítjuk. Az így kapott 1-fenil-3-[ (1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon (2) olvadáspontja: 203-205°C.
^H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
5,39 (s, 2H), 6,67 (d, 1H) , 7,1-7,7 (m, 8H) , 7,80 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) .
A másik vegyület, a (2A) jelű 1-fenil-3-[(4H-1,2,4-triazol-4-íl)-metil)-2(1H)-kinolon olvadáspontja: 211-213°C. ^H-NMR-spektrum (CDClj) , 5:
5,17 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 7,0-7,8 (m, 9H) , 8,33 (s, 2H) .
23, példa l-Fenil-3-[(lH-tetrahol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon és 1-fenil-3-[(2H-tetrazol-2-íl)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A vegyületeket az s) eljárásnál tárgyaltaknak megfelelően állítjuk elő, miszerint a (8) jelű klórvegyületet a 22. példában megadott módon, N,N-dimetil-formamídban tetrazol nátriumsójával reagáltatjuk 25°C-on, 18 órán át. Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, metílén-dikloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk el, etil-acetát és metilén-diklorid elegyével koncentrációgrádiens mellett eluálva az oszlopot, melynek során először a kevésbé poláris (3) jelű vegyületet tartalmazó frakciókat, majd azt követően a polárisabb (3A) jelű vegyületet tartalmazó frakciókat kap juk.
Az l-fenil-3-[(lH-tetrazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon olvadáspontja 183-185°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
5,91 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,1-7,7 (m, 8H), 8,62 (s, 1H) .
Az 1-feni1-3-((2H-tetrazol-2-il)-metil]-2(1H)-kinolon
182-183°C-on olvad. ^H-NMR-spektrum (CDC13), δ:
5,62 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,2-7,7 (m, 8H),
8,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) .
24. példa l-Fenil-3-[(metíl-tio)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A vegyületet a (8) jelű klórvegyület és nátrium-metántiolát reakciójával állítjuk elő, amikoris az (5) jelű vegyület keletkezik.
A 22. példában bemutatott eljárást követve, a klórvegyületet nátrium-metántioláttal raagáltatjuk metanolban, szobahőmérsékleten, 2 óra hosszáig, majd a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel megszárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítjuk metilén-diklorid és hexán elegyéből. Az így kapott termék az (5) jelű l-fenil-3-[(metil-tio)-metil]-2(1H)-kinolon, amelynek az olvadáspontja 138-140°C.
^Η-NMR-spektrum (CDC13), δ:
2,18 (s, 3H), 3,75 (S, 2H), 6,66 (d, lh), 7,1-7,7 (m, 8H), 7,85 (S, ΙΗ).
25. példa
3-(Azido-metil)-l-fenil-2(1H)-kinolon előállítása
A vegyületet az f) eljárásnál leírtaknak megfelelően állítjuk elő, vagyis a 22. példában megadottakat követve, a (8) jelű klórvegyületet dimetil-szulfoxidban, 25’C-on, feleslegben vett nátrium-aziddal reagáltatjuk 18 óra hosszáig. Ezután meghígítjuk a reakcióelegyet vízzel, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot díetí1-éterből átkrístályosítva, a (10) jelű vegyületet, azaz a 3-(azido-metil)-l-fenil-2(1H)-kinolont kapjuk, amely 150°C-on bomlás közben olvad. ^-NMR-spektrum (CDC13), δ:
4,47 (s, 2H) , 6,67 (d, 1H) , 7,1-7,7 (m, 8H) ,
7,87 (S, 1H).
26. példa l-Fenil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-2(lH)-kinolon előállítása
A vegyület előállítását a c) pontban megadottak szerint végezzük. A 22. példában bemutatott eljárást követve, a (8) jelű klórvegyületet imidazol nátriumsójával reagáltatjuk tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, vagy nagy feleslegben vesszük az imidazolt, és ugyancsak tetrahidrofuránban reagáltatjuk, visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet. A reakció végeztével az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, szárítjuk, majd bepároljuk, végül a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, koncentrációgrádiens mellett metanol és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott fehér, 111- 113°C-on olvadó anyag az l-fenil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon.
^H-NMR-spektrum (CDCl^), δ:
5,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H) , 7,0-7,7 (m, 12H) .
27. példa
3-[(4-Acetil-piperazin-l-il)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (89) jelű vegyületet a (8) jelű klőrvegyület és 1-acetil-piperazin reakciójával állítjuk elő.
A 22. példában bemutatott eljárást követve, a (8) jelű klórvegyületet dimetil-szulfoxidban, 25°C-on, 1-acetil-piperazinnal reagáltatjuk 18 óra hosszáig, amikoris vizet adunk a reakcióelegyhez, a terméket kiszűrjük és vízzel mossuk, majd nagyvákuumban, 50°C-on megszárítjuk. Az így kapott fehér por a 3-[(4-acetil-piperazin-l-il)-metil]-1-fení1-2(1H)-kinolon, amelynek az olvadáspontja 193-195'C.
^Η-NMR-spektrum (CDC13), δ:
2,08 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,4-3,9 (m, 6H),
6,65 (d, 1H), 7,1-7,7 (m, 8H) , 7,85 (s, 1H) .
28.oélda l-Fenil-3-{[(l-metíl-lH-imídazol-2-il) -tio]-metil}-2(1H)-kinolon előállítása
A címben nevezett (48) jelű vegyületet a (8) jelű klórvegyület és l-metil-2-merkapto-imidazol reakciójával állítjuk elő.
A (8) jelű klórvegyületet l-metil-2-merkapto-imidazol nátriumsójával reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a kapott termék 1-fenil-3-{[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio)-metil)-2(1H)-kinolon.
29. példa
1-Benzi1-3-((1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A 22. példában bemutatott eljárást követve, l-benzil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolon N,N-dimetil-formamidban, 25°C-on, 1,2,4-triazol nátriumsójával reagáltatunk 18 órán át. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 %-os metanol-metilén-diklorid elegyet használva eluensként. Az így kapott főtermék az l-benzil-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon .
30. példa
1-(3-Klór-fenil)-3-((1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (56) jelű vegyületet a (21) jelű vegyületből állítjuk elő.
A 22. példában bemutatott eljárást követve, l-(3-klőrfenil)-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolont N,N-dimetil-formamidban triazol nátriumsójával reagáltatunk. A kromatográfiás eljárással tisztított főtermék az 1-(3-klór-fenil)-3-[(1H-1,2,4-triazol-l5
- 58 -il)-metil]2(1H)-kinolon.
31. Példa l-Fenil-7-klór-3-[ (1H-1,2, 4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (55) jelű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 22. példában bemutatott eljárást követve, l-fenil-7-klór-3-(klór-metil)-2 (1H)-kinolont N,N-dimetil-formamidban triazol nátriumsójával reagáltatunk. A kromatográfiás eljárással tisztított fötermék az 1-feníl-7-klór-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon.
32. példa l-Fenil-8-fluor-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metily]-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (66) jelű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 22. példában bemutatott eljárást követve, 3-(bróm-metil)-1-fenil-8-fluor-2(1H)-kinolon N,N-dimetí1-formamidban triazol nátriumsójával reagáltatunk. A kromatográfiás eljárással tisztított főtermék az 1-fenil-8-fluor-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon.
33. példa
3-(Amino-metil)-1-fenil-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (26) jelű vegyületet az r) eljárásnál megadottak szerint, a (10) jelű vegyület katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. 5 g, a 25. példában megadottak
- 59 szerint előállított azidovegyületet 100 ml tetrahidrofuránban, 1 g csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 25°C-on, mintegy 4,1 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában rázatunk 4 órán át. Az oldatot ezután megszűrjük, bepároluk, és a párlási maradékot 50’C-on, vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen fehér amorf por formájában kapjuk a 3-(amino-metil)-1-fenil-2(1H)-kínolont.
^-NMR-spektrum (CDCl-j) ,
2,05 (s, 2H, D2O jelenlétében kicserélődik),
3,89 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,1-7,7 (m, 8H), 7,80 (S, 1H) .
34, példa l-Fenil-3-{[(metil-szulfoní1)-amino]-metil}-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (92) jelű vegyületet a (26) jelű vegyületből állítjuk elő.
ml metilén-diklorld és 1 ml pirídin elegyében feloldunk 0,5 g, 33. példában megadottak szerint előállított amint, majd keverés közben, 0-5°C-on, mintegy 0,5 óra alatt beadagoljuk 0,2 ml metánszulfonil-klorid 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolás végeztével további 0,5 órán át keverjük az elegyet 0-5’C-on, majd metilén-dikloriddal meghígítjuk, 1 M sósavval, valamint 1 M nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, koncentrácíógrádiens mellett etil-acetát és metilén-diklorid • « « · · X * • · ······ ···· ··«<···
- 60 elegyével eluálva az oszlopot. Az így elkülönített főterméket dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, aminek eredményeképpen 173-175’C-on olvadó kristályok formájában kapjuk az l-fenil-3-{[(metil-szulfonil)-amino(-metil}-2(1H)-kinolont. 1H-NMR-spektrum (CDC13), δ:
2,97 (S, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,6 (széles s, 1H, D2O jelenlétében kicserélődik), 6,73 (d, 1H), 7,2-7,8 (m, 8H), 7,95 (s, 1H).
35, példa
3-[(Acetil-amino)-metil]-1-feni1-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (27) jelű vegyületet az r) eljárás szerint állítjuk elő.
Mindenben a 34. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban metánszulfonil-klorid helyett ecetsavanhidridet reagáltatunk. Az így kapott termék a 3-[ (acetil-amino)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon, amelynek az olvadáspontja 165-167°C. ^Η-NMR-spektrum (CDCl^), δ:
2,00 (S, 3H), 4,47 (d, 2H), 6,7 (széles d, 2H, 1H D2O jelenlétében kicserélődik), 7,1-7,8 (m, 8H), 7,90 (s, 1H) .
36. példa l-Fenil-3-[(formil-amíno)-metilJ-2(1H)-kinolon előállítása
A (26) jelű amint N,N-diformil-hidrazinnal reagáltatva keletkezik a címben megnevezett (94) jelű vegyület és a (2A) jelű triazolszármazék.
·· * • * a* · · • · ··«··* «4·· « *· 4« · ·
- 61 A 33. példában közöltek szerint előállított amin és feleslegben vett N,Ν'-diformil-hidrazin elegyét felmelegítjük 180-190°C-ra, és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakcióterméket víz és metilén-diklorid keverékével összerázzuk, elválasztjuk a két fázist és a szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, koncentrációgrádiens mellett metanol és metilén-díklorid elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott egyik termék azonosnak bizonyult a 22. példában közölt eljárásnál melléktermékként képződő (2A) jelű vegyülettel, a másik termék az l-fenil-3- [(forrni1-amino)-metil]-2(1H)-kinolon.
37. példa
1-Feni1-3-[(metil-szulfinil)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A vegyület előálítása a q) eljárás első lépésének megfelelően történik. 2,81 g, a 24. példában leírtak szerint előállított metil-tio-származékot feloldunk 50 ml metiléndikloridban, majd állandó keverés közben, 0 és 5’C közötti hőmérsékleten, cseppenként beadagoljuk 2,10 g 85 %-os 3-klór-perbenzoesav 20 ml metilén-diklorid és 5 ml dietil-éter elegyével készült oldatát. A beadagolást követően még 2 órát 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, majd 0,5 óra hosszat 25°C-on, 50 ml 1M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük az elegyet, azután elválasztjuk a szerves fázist, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, 179-180°C-on olvadó szilárd anyagként kapjuk az l-fenil-3-[(metil-szulfinil)-metil]-2(1H)• · 4 » * « **··· • « «··«·· Á «4·· * «· «· «»
- 62 -kinolont.
1H-NMR-spektrum (CDC13), 5:
2.62 (s, 3H), 4,06 (AB rendszer, 2H, J = 14Hz),
6,67 (d, 1H) , 7,1-7,7 (m, 8H) , 7,79 (s, 1H) .
38. példa l-Fenll-3-[(metil-szulfonil)-metilJ-2(1H) -kinolon előállítása
A címben megnevezett (25) jelű vegyületet az (5) jelű vegyületből állítjuk elő.
A 37. példában bemutatott eljárást követve, a metil-tio-származékot 2,25 ekvivalens 3-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk 25°C-on, metilén-dikloridban, 6 órán át, majd egymás után 1 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-szulfit-oldattal kikeverjük a reakcióelegyet. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, aminek eredményeképpen az 1-fenil-3-((metilszulf onil) -metil]-2(1H)-kinolont kapjuk.
A fenti módon előállított termék azonosnak bizonyult azzal a mintával, amelyet a 22. példában megadott általános eljárással kapunk, ha a (8) jelű klórvegyületet nátrium-metánszulfináttal reagáltatjuk etanolban, visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet.
39.. példa
6-Bróm-1-fenil-3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon előállítása
A címben nevezett (54) jelű vegyületet a (2) jelű ♦ * «· »· ««<«· ·»·· • · · 4 < · • « «« · • » * ·« · a « ··«* « ·» ·* «« vegyületből állítjuk elő.
1,0 g, a 22. példában leírtak szerint előállított triazol, 0,5 ml bróm, 0,25 g vízmentes vas(III)-klorid és 20 ml etilén-diklorid elegyét visszafolyató hütő alatt forraljuk 24 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metilén-dikloriddal meghígítjuk, mossuk 5 %-os nátrium-szulfit-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítva kapjuk a 6-bróm-l-fenil-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-íl)-metil]-2 (1H) -kinolont, amelynek olvadáspontja 237-240°C.
Az itt következő példák a találmány szerinti eljárás köztitermékeinek az előállítására vonatkoznak, ezért ezeket hivatkozási példaként közöljük.
1. hivatkozási példa l-Fenil-3-(klór-metíl)-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (8) jelű vegyületet difenil-aminból és 3-klőr-propionil-kloridból állítjuk elő.
g difenil-amin, 150 ml etilén-diklorid és 40 ml 3-klór-propionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig, majd lehűtjük 40 és 50°C közötti hőmérsékletre. Egy másik lombikban hűtés közben 160 ml foszfor-triklorid-oxidhoz cseppenként 60 ml N,N-dimetí1-formamidot adunk, majd az így kapott oldatot mintegy 15 perc alatt a reakcióelegyhez adjuk, lassan ismét forrásig melegítjük, és 3 óra hosszat vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az elegyet keverés közben 1500 ml jeges víz és 500 ml metilén-diklorid keverékéhez csurgatjuk, majd 18 órán át hagyjuk keveredni. A két fázist elválasztva a vizes • 3 · » « * · · · ·
4« ·· fr·
- 64 részt kétszer metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet ezután átengedjük egy 100 g szílikagélből készített rétegen, a szilikagélt 5 % dietil-étert tartalmazó metilén-dikloriddal mossuk, végül az oldatot és a mosófolyadékot egyesítve bepároljuk. A maradékot kevés dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet szűrve és szárítva jutunk az l-fenil-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolonhoz.
2. hivatkozási példa l-Fenil-3-(2-klór-etil)-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett vegyületet difenil-aminból és 4-klór-butiril-kloridból állítjuk elő, az 1 hivatkozási példában megadott eljárást követve, azonban 3-klór-propíonil-klorid helyett 4-klór-butiril-kloridot reagáltatunk. Az így kapott termék az l-fenil-3-(2-klór-etil)-2 (1H)-kinolon.
3. hivatkozási példa l-Benzíl-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett vegyületet N-benzil-anilinből N-benzil-3-klór-propionsavaniliden keresztül állítjuk elő.
1,0 ekvivalens N-benzil-anilin és 1,2 ekvivalens piridin jéggel hütött oldatához 1,1 ekvivalens 3-klór-propionil-kloridot adunk. Az elegyet 0-5’C-on keverjük 1 óra hosszáig, majd 1 M sósavval, valamint vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen a köztitermék savanilidet kapjuk.
ekvivalens foszfor-triklorid-oxidot 3 ekvivalens N,N-
-dimetil-formamiddal elegyítünk, majd ezt hozzáadjuk a fenti savanilidhez. Ezután lassan 100’C-ra melegítjük a reakcióelegyet és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át, majd jeges vízre öntjük, és az 1. hivatkozási példában megadottak szerint feldolgozzuk. Szilikagélen átszűrve tisztítjuk a terméket, végül dietil-éter-hexán elegyből átkristályosítva kapjuk az l-benzil-3-(klór-metil)-2 (1H)-kinolont.
4. hivatkozási példa
1-(3-Klór-fenil)-3-(klór-metil) -2(1H) -kinolon és 1-fenil-7-klór-3-(klór-metil)-2(1H)-kinolon előállítása
A címben megnevezett (21) és (22) jelű vegyületeket 3-klór-difenii-aminból állítjuk elő.
Az 1. hivatkozási példában megadottak szerint járunk el, azonban difenil-amin helyett 3-klór-difenil-amint reagáltatunk. A reakcióelegyet azonos módon feldolgozva keveréket kapunk, amelynek az elválasztását flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, 0,25 % dietil-étert tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot.
Az egyes komponenseket etanolból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen kapjuk a tiszta 1-(klór-fenil)-3-(klór-metil)-2 (1H)-kinolont és az 1-fenil-7-klór-3-(klór-metil)-2 (1H)kinolont.
5, hivatkozási példa
3-(Bróm-metil)-1-fenil-8-fluor-2(1H)-kinolon előállítása
0,54 g 1-fenil-8-fluor-3-metíl-2(1H)-kinolon, 0,38 g ,Ν-bróm-szukcinimid és 0,04 g benzoil-peroxid 11 ml vízmentes benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán át. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot szobahőmérsékleten, nagyvákuumban megszárítva továbbreagáltatáshoz megfelelő tisztaságú (lásd a 32. példát) 3-(bróm-metil)-l-fenil-8-fluor-2(1H)-kinolont kapunk.
6, hivatkozási példa l-Fenll-8-fluor-3-metll-2 (1H)-kinolon előállítása
0,92 g, a megfelelő hidroxi-kinolon és 1,06 ml trietil-amin elegyét metilén-dikloridban keverjük, amíg oldat keletkezik, majd az oldatot lehűtjük 0°C-ra, és cseppenként beadagolunk 0,58 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet. 10 perc elteltével az elegyet vizes borkősavoldattal mossuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat bepárolva köztitermékként 0,74 g trifluor-metánszulfonsav-észtert kapunk.
0,7 g fenti köztiterméket feloldunk 15 ml etil-acetátban, 0,19 ml piridint, valamint 0,17 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, és 16 órán át híd rogéngáz atmoszférában keverjük. A reakcióidő leteltével az oldatot megszűrjük, 1 M sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 0,42 g, 171 - 173’C-on olvadó termék az l-fenil-8-fluor-3-metil-2(1H)-kinolon.
7. hivatkozási példa l-Fenil-3-(klór-metil)-6-nitro-2(1H)-kinolon előállítása
0,27 g (8) jelű klórvegyületet feloldunk 3,5 ml vízmentes ecetsavban, keverés közben előbb 0,4 ml 90 %-os salétromsavat, majd 0,4 ml tömény kénsavat adunk az oldathoz, azután még 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióidő leteltével vizet adunk az elegyhez, a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az újonnan keletkezett terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagélen különítjük el, 5 % dietil-étert tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot, majd dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-fenil-3-(klór-metil)-6-nitro-2(1H)-kinolon olvadáspontja 152 - 154’C.
A fenti példákkal illusztrált találmány szerinti eljárás nyilvánvalóan még számtalan változatban kivitelezhető, anélkül azonban, hogy ezek a változatok a találmány lényegét illetően annyira különböznének, hogy a találmány oltalmi körén kívül esőnek kellene tekintenünk. Magától értetődő tehát, hogy mindezen változatok és módosítások a találmány részét képezik, és annak oltalmi körébe tartoznak.
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONOK1. Az (1) általános képletü vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat vagy szolvatált formákat Is amelyek képletébenR és R azonos vagy különböző jelentésüek, és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek;p jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy 2;Y jelentése a kinolingyürühöz 5-, 6-, 7- és/vagy 8helyzetben kapcsolódó halogénatom, nitro-, ciano-, alkil-, egy vagy több halogénatommal, így egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált alkil-, alkenil-,alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, acil-, karboxi-, aril-, aralkil-, alkil-aril-, heteroaril-, aroil- vagy heteroaroilcsoport, illetve nem aromás heterociklusos csoport:R3-Q- általános képletü csoport, ahol R3 alkil-, acil-, aril-, heteroaril-, aroil- vagy heteroaroilcsoportot, Q pedig kén- vagy oxigénatomot, illetve egy -R4NH- általános képletü csoportot jelent, amely általános képletbenR4 jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, aril-, cikloalkil-, alkil-aril-, aralkil-, aroil-, heteroarilvagy heteroaroil-, illetve nem aromás heterociklusos csoport lehet;R5-0- általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatomot, cikloalkilcsoportot vagy heterociklusos csoportot, illetve alkil-aril- vagy aralkilcsoportot jelenthet;R -COO- általános képletű csoport, ahol R4 1 hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkil-aril- vagy heteroarilcsoportot, illetve nem aromás heterociklusos csoporotot jelent;(R4)2N- általános képletű csoport, ahol R4 a fenti jelentésű, és a két R azonos vagy különböző csoportot jelenthet;4’R _θθ - általános képletű csoport, ahol q értéke1 vagy 2, és R4' a fentebb megadott jelentésű;4 4R —S— általános képletű csoport, ahol R a fentebb megadottakat jelentheti;4) g (R )tZ-R CO-Qr~ általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2, Z nitrogén-, oxigén- vagy kénatmot, R& pedig 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, továbbá t értéke 1, ha Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és 2, ha Z nitrogénatomot jelent, amikoris a )két R4 azonos vagy különböző jelentésű lehet;R4-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R4 a fent meghatározott jelentésű;. 1 . >R --SO2~NH- általános képletű csoport, ahol R ~ jelentése a fenti; vagy7 7 (R )2N-SO2~ általános képletű csoport, ahol a két R jelentése azonos vagy különböző, és egymástól • ·- ΊΟ függetlenül jelenthet hidrogénatomot, illetve alkllvagy árucsoportot;n értéke 0, 1 vagy 2, és ha 2, akkor a Y jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző lehet;X jelentése R4 -SO - R4-S-, (R4)-N-, ahol a. két qzR azonos vagy különböző jelentésen, R -CO-NH-, (R4* )tZ-R6-Qr-, HO-R6-CO-Qr- vagy R3-Qáltalános képletű csoport, amely általános képletekben4 4’6 q, r és t értéké, valamint R , R , Q, R és Z jelentése azonos az Y szimbólum meghatározásánál megadottakkal; illetve azido-, heteroaril- vagy heteroaroilcsoport, továbbá egy olyan heterociklusos csoport, amelynek a szabad vegyértéke valamely szénatomján található, vagy nitrogénatomjával kapcsolódik a molekula többi részéhez, kivéve, ha a gyűrű heteroatomként oxigén- vagy kénatomot is tartalmaz;m értéke 0, 1 vagy 2; ésW jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző, egymástól függetlenül választott csoportot viselhet helyettesítőként az alábbiak közül: halogénatom, hidroxi-, hidroxi-metil-, alkil-, nitro-, alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, cikloalkil-, alkinil-oxi-, alkenil-oxi- vagy formil-amino-csoport, továbbáR4'-SO -, R4-S-, RS-CO-, r8-CO-(CH2)v-o4 vagy (R ) 2 N“ általános képletű csoport, amely általános képletekben q értéke, valamint R4 és R4 • «- 71 jelentése az Y meghatározásánál megadottak valamelyike, R8 hidroxicsoportot, illetve (R4)2N- vagy R9-Oáltalános képletű csoportot jelenthet, ahol R^ jelentése alkilcsoport, és v értéke egész szám 1-től4-ig;3 4 azzal a megszorítással, hogy ha R vagy R heteroatomot magában foglaló csoportot jelent, és kén-, nitrogén- vagy oxigénatomhoz kapcsolódik, akkor a szabad vegyértéke csak valamely szénatomján lehet; továbbá ha p értéke nulla, és W heteroaromot magában foglaló csoportot jelent, akkor a W szimbólumnak megfelelő csoport csak valamely szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, illetve nitro-, amino- vagy merkaptocsoport; egy G^-CH- általános képletű csoport, ahol G fluor-, bróm- vagy klóratomot, b pedig egyész számot jelent, amelynek értéke 1, 2 vagy 3 lehet; egyR10-O- általános képletű csoport, ahol R10 hidrogénatomot,Illetve alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot jelent;R4-CO-O-, R4-CO-NH- vagy R4-S-NH- vagy R4 -SO2~NH11 általános képletű csoport; egy R -NH- általános képletű cső11 port, ahol R alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot jelent;1213 12 egy R R N- általános képletű csoport, ahol R alkil-13 4 vagy árucsoportot, R pedig R -CO- általános képletű csoportot jelent;egy R -S0 - általános képletű csoport, ahol R jelen10 tése a fenti; vagy egy (R )2N-SO2~ általános képletű • · • · · * · a <t- 72 csoport, ahol a két R10 * * * szimbólum egymástól függetlenül a fent megadottak közül két azonos vagy különböző csoportot jelenthet; és amely általános képletekben q értéke, valamint R4 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadottak valamelyike.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése azido-, heteroaril-, heteroaril-tio- vagy heteroarilcsoport, illetve R4 -S0 -, R4-S-, (R4)2N-,R4-CO-NH- vagy R4R14N- általános képletű csoport, ahol R14 acil-, aril-, heteroaril-, aroil- vagy heteroaroilcsoportot
- 4 4 jelent, és q értéke, valamint R és R ' jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal.4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében p értéke nulla, és W jelentése pirazinil-, piridazlnil-, piridil-, pirimidil- vagy fenilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenY jelentése fluor-, bróm- vagy klóratom, illetve nitro-, amino- vagy merkaptocsoport, vagy a Gb-CH(3_b)-,R10-O-, r4-co-o-, runh-, r4-co-nh-.4’ 12 13 12R4 -SO,-NH-, RiZR1JN-, R -SO - és z q (R )2N-SO2~ általános képletű csoportok valamelyike;jelentése azido-, heteroaril-tio- vagy heteroarilcsoport, illetve R4 -SO -, (R4)2N-, R4-CO-NH4 14 vagy R R N- általános képletű csoport;W jelentése pirazinil-, piridazinil-, piridil-, pirimidinil- vagy fenilcsoport; és értéke nulla;•4 · ·< ·♦ ··*·**·· • · · ·fc • 4 « « ·4 • · ··«··« * ·4········*Λ- 73 és az általános képletekben a szimbólumok az 1-4. igénypontokban megadott jelentésnek.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése azido-, imidazolil-, indolil-, oxazolil-, oxadiazolil-, pirazinil-, pirazolil-, piridazinil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolil-, tiadiazolil-, tiazolil-, tiazolil-, triazinil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport, illetve R4-S-,47 4R -SO - vagy R -CO-NH- általános kepletü csoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képle- tében W jelentése pirazinil-, piridazinil-, piridil-, pirimidinil- vagy fenilcsoport.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2.
- 9. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n és p értéke egyaránt nulla.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése metll-tio-, metil-szulfinil-, 1H-1,2,4-triazol-1-11-, IH-tetrazol-l-il- vagy lH-imidazol-l-il-csoport.
- 11. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 1, és W jelentése pirazinil-, piridazinil-, piridil-, pirimidinil- vagy fenilcsoport.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint-a következők:1-feni1-3-( (1H-1,2,4-triazol — 1 —11)-metil]-2(1H) — -kinolon,1-fenil-3-[ (IH-tetrazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon, l-fenil-3-[(metil-szulfinil)-metil]-2(1H)-kinolon, « · a » « ·9 * · * · « • · ·«·*·· ·♦·· ♦ ·* ·· ··- 74 l-fenil-3-[ (metil-tio) -metil]-2(1H)-kinolon és l-fenil-3-[ (lH-imidazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a következők:,l-fenil-3-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)-metil]-2(1H)-kinolon,1-fenil-3-[ (2H-tetrazol-2-il)-metil]-2(1H)-kinolon,3-(azido-metil)-l-fenil-2(1H)-kinolon,3-((4-acetil-piperazin-l-il)-metil]-1-fenil-2(1H)—-kinolon,1-(3-klór-fenil)-3-((1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon,1-feni1-3-{[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-metil}-2(1H)-kinolon,1-benzi1-3-( (1H—1,2, 4-triazol-l-il)-metil]-2 (1H)-kinolon,1—fenil—7—klór—3—((1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]—2(1H)-kinolon,1-feni1-8-fluor-3-((1H-1,2, 4-triazol-l-il)-metil]-2(1H)-kinolon,3-(amino-metil)-l-fenil-2(1H)-kinolon,1-feni1-3-(((metil-szulfonil)-amino]-metil}-2 (1H)-kinolon,3-((acetil-amino)-metil]-l-fenil-2(1H)-kinolon,1-feni1-3-[ (formil-amino)-metil]-2(1H)-kinolon, l-fenil-3-((metil-szulfonil)-metil]-2(1H)-kinolon és6-bróm-l-fenil-3-((1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-metil]i- 75 -2(1H)-kinolon.
- 14. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet tartalmaz, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal összedolgozva.
- 15. Eljárás emlős fajok egyedeinél allergiás betegségek kezelésére, azzal jellemezve,hogy az ilyen kezelésre szoruló egyednek valamely 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület allergiaellenes hatóanyagként hatékony mennyiségét adjuk.
- 16. Eljárás emlős fajok egyedeinél gyulladásos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló egyednek valamely 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület gyulladásgátlóként hatékony mennyiségét adjuk.
- 17. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 12. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazza, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal összedolgozva.
- 18. Eljárás emlős fajok egyedeinél allergiás betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló egyednek a 12. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét allergiaellenes hatóanyagként hatékony mennyiségét adjuk.
- 19. Eljárás emlős fajok egyedeinél gyulladásos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló egyednek a 12. igénypont szerinti vegyületek valamelyikének gyulladásgátlóként hatékony mennyiségét adjuk.
- 20. Eljárás allergiás vagy gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal összedolgozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/435,148 US5064837A (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201576D0 HU9201576D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT64523A true HUT64523A (en) | 1994-01-28 |
Family
ID=23727189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201576A HUT64523A (en) | 1989-11-13 | 1990-11-09 | Process for producing 3-substituted-1-(aryl- or aryl-alkyl)-2(1h)-quinolones and medical preparatives containing them |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5064837A (hu) |
| EP (1) | EP0593461A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05501566A (hu) |
| KR (1) | KR927003572A (hu) |
| AU (1) | AU646007B2 (hu) |
| CA (1) | CA2068514A1 (hu) |
| FI (1) | FI922121A (hu) |
| HU (1) | HUT64523A (hu) |
| IE (1) | IE904064A1 (hu) |
| WO (1) | WO1991007401A1 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225402A (en) * | 1989-02-10 | 1993-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| DE4208304A1 (de) * | 1992-03-16 | 1993-09-23 | Merck Patent Gmbh | 2-oxochinolinderivate |
| EP0687255A1 (en) * | 1993-03-05 | 1995-12-20 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Quinolone derivatives as dopamine d4 ligands |
| ATE186642T1 (de) * | 1993-03-10 | 1999-12-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Interleukin-1 inhibitor |
| US6034100A (en) * | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
| DE19727410A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel |
| WO2001087328A2 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-22 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| KR100908418B1 (ko) | 2001-06-20 | 2009-07-21 | 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 | 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법 |
| US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| WO2006054912A1 (fr) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Obchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'u 'asineks Medhim' | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base |
| EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| WO2006132192A1 (ja) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規２－キノロン誘導体 |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| WO2008113006A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
| DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
| EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US8883857B2 (en) | 2012-12-07 | 2014-11-11 | Baylor College Of Medicine | Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use |
| WO2015050379A1 (ko) * | 2013-10-01 | 2015-04-09 | 광주과학기술원 | 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH390256A (de) * | 1960-08-10 | 1965-04-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten |
| JPS5473783A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivative |
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| US4735948A (en) * | 1983-03-25 | 1988-04-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof |
| GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| US4748246A (en) * | 1987-05-07 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Pyrazolo(4,3-c)quinolines |
-
1989
- 1989-11-13 US US07/435,148 patent/US5064837A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-09 WO PCT/US1990/006414 patent/WO1991007401A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 CA CA002068514A patent/CA2068514A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-09 KR KR1019920701111A patent/KR927003572A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 AU AU68721/91A patent/AU646007B2/en not_active Ceased
- 1990-11-09 HU HU9201576A patent/HUT64523A/hu unknown
- 1990-11-09 JP JP3500494A patent/JPH05501566A/ja active Pending
- 1990-11-09 EP EP91909395A patent/EP0593461A1/en not_active Withdrawn
- 1990-11-12 IE IE406490A patent/IE904064A1/en unknown
-
1991
- 1991-07-19 US US07/732,553 patent/US5318971A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-11 FI FI922121A patent/FI922121A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0593461A1 (en) | 1994-04-27 |
| FI922121A0 (fi) | 1992-05-11 |
| JPH05501566A (ja) | 1993-03-25 |
| IE904064A1 (en) | 1991-05-22 |
| HU9201576D0 (en) | 1992-08-28 |
| WO1991007401A1 (en) | 1991-05-30 |
| AU6872191A (en) | 1991-06-13 |
| AU646007B2 (en) | 1994-02-03 |
| US5064837A (en) | 1991-11-12 |
| FI922121A (fi) | 1992-05-11 |
| KR927003572A (ko) | 1992-12-18 |
| US5318971A (en) | 1994-06-07 |
| CA2068514A1 (en) | 1991-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64523A (en) | Process for producing 3-substituted-1-(aryl- or aryl-alkyl)-2(1h)-quinolones and medical preparatives containing them | |
| US5371101A (en) | Azole compounds, their production and use | |
| TW490464B (en) | N-[4-(heteroaryl-methyl)phenyl]-heteroarylamines | |
| CA1149386A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl- piperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| EP0971588B1 (en) | Novel cannabinoid receptor modulators | |
| JP2755560B2 (ja) | 三環式ピラゾール誘導体 | |
| EP0255134B1 (en) | Carbostyril derivatives and salts thereof, process for preparing them, and cardiotonic composition containing same | |
| KR100288099B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| ZA200201485B (en) | N-Heterocyclic derivatives as NOS inhibitors. | |
| JP2001503776A (ja) | コルチコトロピン―放出因子受容体ｃｒｆ▲下１▼特異的リガンドとしての特定のピラゾール誘導体 | |
| JP2001515037A (ja) | 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル | |
| HU195961B (en) | Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives | |
| US20080214622A1 (en) | Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists | |
| SK112893A3 (en) | Benzofuran derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0641785B1 (en) | Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof | |
| JPH1045750A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
| JPS63290821A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| JP2544939B2 (ja) | ベンゾヘテロ環誘導体 | |
| JPH04234387A (ja) | ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 | |
| HU196989B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| JPH0649033A (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
| US4379155A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| JPH11503739A (ja) | アポリポタンパク質−ｂ合成阻害剤としての新規なトリアゾロン | |
| JPH06758B2 (ja) | イミダゾール誘導体、その製法およびそれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |