JPS59199680A - トリアゾ−ル系ケト−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（］）目的 本発明は一般式（Ｉ） （式中。 ＲおよびＲ′はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、ｊ〜乙員の異項環基またはハロケン、低級アルキルお
よび低級アルコキシから選ばれた７〜３個の置換基を有
してもよいフェニルをそれぞれ表イつす。ただし、Ｒお
よびＲ′が同時に前記フエそルである場合を除く。） で示される化合物その異性体またはその製薬上許容され
る酸付加塩に関し、抗真菌剤として有用な化合物を提供
することを目的とする。 （２）先行技術 従来経口用抗真菌剤としてはケトコナゾールが開発され
、欧米ではすでに実用に供されている（特開昭３３−９
３９７３　）が、一部には肝臓障害などの副作用が報告
されている。その他、ＩＣＩ／３３０乙乙［／　−（２
，弘−ジクロロフェニル）−／−（弘−フルオロフェニ
ル）−２−（／Ｈ−１２゜弘−トリアゾール−／−イル
）エタノール］（特開昭５７−乙グ乙／弘）およびＢａ
ｙ　ｎ７／３３　Ｃ３，３−ジメチル−／−（４Ｌ−ク
ロロフェノキシ）−スチル）ブタン−２−オール］（Ｉ
ＣＩ特許、ＥＰ６／ざ３３）なとが発表されている。本
発明者らは。 新規物質であるトリアゾール系ケトール誘導体（Ｉ）が
外用のほか経口投与でも抗真菌作用を示すことを見出し
１本発明を完成した。 （３）構成 前記一般式（Ｉ）の定義中に使用される用語について説
明すると、アルキルとしては直鎖状または分枝状のＣ，
−Ｃオアルキル９例えばメチル、エチル。 プロピル、イソプロピル、ブチル、　５ＣＣ−ブチル。 も−ブチル、ペンチルなどが、シクロアルキルとしては
Ｃ３−Ｃ，のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、
シクロフチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
、アルケニルとしてはＣ，−Ｃ，のアルケニル、例えば
、ビニル、アリル、／−プロペニル、イソプロペニル、
２−フ５−ニル、２−ペノテニル、２−へキセニルなど
が、３〜乙員の異項環基としてはＯまたはＮなどのへテ
ロ原子を含む　　　　　　□異項環基１例えばチェニル
フリル、ピリジルなどが、さらにフェニルが有してもよ
い置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン。 メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどの低級ア
ルキル及び、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシなどの低級アルコキシが挙げられる
。 本発明目的化合物（Ｉ）の具体例を次に示す。 ／）、２−（，２，グージクロロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−／−（／Ｈ−１２，グートリアゾール−／−イ
ル）−３−ペンタノン ２）、２−Ｃ２，グージクロロフェニル）−ニーヒドロ
キシー／−４（／Ｈ−ｉ、２ゲートリアゾール−／−イ
ル）−３−ヘプタノン ３）３−（２，グージクロロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−弘−（／Ｈ−１２，ゲートリアソール−／−イル）
−ニーブタノン ≠）、２−（，２，％−ジクロロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−／−（／Ｈ−１２，ゲートリアゾール−／−イ
ル）−３−ヘキサノン ３）２−（２，’ｌ−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−グーメチル−（／　Ｈ−１２，ＩＩ　−１−リア
ゾール−／−イル）−３−ペンタノン 乙）２−（，２，グージクロロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−久グージメチル−（／Ｈ−１２，１／−−−トリ
アゾール−／−イル）−３−ペンタノン７）、２−（２
ｔｔ−ジクロロフェニル）−ユーヒドロキシ−ｊ−メチ
ル−（／Ｈ−１２，ゲートリアゾール−／−イル）−３
−ヘキサノン ｆ）／−シクロペンチル−２，−Ｃ２，’ｌ−ジクロロ
フェニルー２−ヒドロキシ−３’−（／Ｈ−１，２゜弘
−トリアブール−／−イル）−／−プロパノン？）／−
（２１Ａ−ジクロロフェニル）−ユーヒドロキシースー
プロピル−３−（／Ｈ−＜２≠−トリアゾールー／−イ
ル）−１−プロパノン１０）２−（グークロロフェニル
）−２−ヒドロキシ−／−（／Ｈ−１２，グー１−リア
ゾール−／−イル）−３−ヘキサノン ／／）、２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
−／−（／Ｈ−／：２．ゲートリアゾール−／−イル）
−３−ヘキサノン ／、２）２−（ｌｌ−−クロロフェニル）−スーヒドロ
キシーグーノチルー／−（／Ｈ−１２，ｌＡ−トリアゾ
ール−／−イル）−３−ペンタノン ／３）　２−　（ｇ−りＤロフェニル）−，２−ヒドロ
キシ−弘−メチル−／　−（／　Ｈ−１２，ｌｌ−−１
−リアソール−／−イル）−３−ヘキサノン ／４’　）　１．２−シ（２７’Ｊ　ＪＬ／　）　−２
にＦ　Ｄ　キシ−３−（／Ｈ−／　２．’Ａ−トリアゾ
ールー／−イル）−ノープロパノン ／３）１２−ジ（２−ピリジル）−ノーヒドロキシ−３
−（／Ｈ−ｙ、２グートリアゾール−／−イル）−ノー
プロパノン なお上記定義において目的物質（１）の異性体とは、不
整炭素にかかる立体異性体およびＩ・リアゾリル基にか
かる異性体を全て含有する。 本発明目的物質（■）は下記図式に示す製造方法Ａおよ
びＢによって得られる。 （以下金白） 製造法人： Ｒ−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｒ’　　　（ＩＩ）（：［）　　　
　　　　　　　　（Ｗ）（式中９Ｍは水素またはアルカ
リ金属原子を表イっし、ＲおよびＲ′は前記と同意義を
有する。）製造法Ｂ：　ＲとＲ′が同一の揚台 Ｒ−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ’ 罵 （Ｉ）　　　＋　　　（ＶＩ） 製造法人 第１工程 原料物質（ＩＩ）の活性メチレンに、さらにメチレン基
を導入する反応であり、この反応は通常、原料物質（Ｉ
Ｉ）に無水酢酸中、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、コーチトラメチルジ
アミノメタンを反応せしめることにより行う０ なお本発明で使用される原料物質（ＩＩ）は、下記の文
献に記載の方法で合成することができる。 ａ）ニトリル鉄とグリニヤール試薬の反応。例えば、　
Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　’ｆｆｆ　５乙２（／り５Ｓ
）ｂ）ニトリル鉄とアルキルリチウムの反応。例えば、
　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　９２３３乙（／
９７０）Ｃ）アシルクロライドに２−メルカプトピリジ
ンを反応させて得られるアシルチオピリジンとグリニヤ
ール試薬の反応。例えば、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、９３．グア乙３Ｃ／９７３）第ユニ程 上記で得られるメチレン化合物（ＩＩＩ）をオキシラン
生成反応に何して、オキシラン（■）に導く。オキシラ
ン生成反応とは、過酸化水素などの過酸化物あるいは過
ギ酸、過酢酸、トリクロロ過酢酸。 過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、過フタル酸などの
有機過酸を使用してエポキシド化する方法を言う。反応
は、適当な溶媒例えば、アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン系溶媒、エーテル。 テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、塩
化エチレンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族系溶媒。 およびギ酸、酢酸などの低級カルボン酸を用い。 冷却下または室温下で行う。 第３工程 上記で得られるオキシラン（■）に／　Ｈ−１２，’Ａ
−トリアゾール（Ｖ）を反応させてケトール（Ｉ）に導
く。本反応は例えば、ジメチルポルムアミド。 ジメチルスルホキシ１−、ヘキサメチルポスホリソクト
リアミドなどの有機溶媒中／　Ｈ−１：Ｚ、ψ−トリア
ゾールまたはそのアルカリ塩例えば、ナトリウムｍと２
θ〜／θ０°Ｃに加熱反応させるなどの常法により実施
される。場合によっては、目的物質（Ｉ）としてトリア
ゾリル基に関する異性体が同時に生成し得るが、これら
は容易に分離することができる。 製造法Ｂｉ　　ＲとＲ′か同一の場合 第１工程 原料物質（■）をオキシラン生成反応に付してオキシラ
ン（■）に導く。オキシラン生成反応は、ジメチルホル
ムアミドなどの有機溶媒中ジアソメタンヲ使用する方法
４′およびジメチルスルホキシ１−中水酸化ナトリウム
の存在下ジメチルオキッスルホニウムメチリドを使用す
る方法りなどにより達成される。 ＊／　　Ｅｉｓｔｅｒｔら、Ｂｅｒ、９／、、２７１０
（／９３！’）ＩＪＩ２Ｃｏｒｅｙら、　Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃ１ｊｅｒｒｔ　Ｓｏｃ、　、　ｆ７　、　（乙）／
３３３（／９乙ｊ） 本発明で使用される原料物質Ｑ７Ｉ）は、一般に市販の
ものを使用すればよい。 第２工程 上記で得られるオキシラン（■）を製造法人の第３工程
と同様の反応にイ」シて目的物質（Ｉ）を得る。 製造法人およびＢにより得られる目的物質（Ｉ）は、そ
れらの製薬上許容される酸何加塩に変換され得る。この
ような塩を形成し得る酸としては。 ンユウ酸１酢酸、クエン酸、酒石酸、リンコ酸。 コハク酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸
などの有機酸およびハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの無機酸が例示される。 （４）効果 目的物質（Ｉ）またはそれらの塩は、陵れた抗真菌作用
を示し、医薬または動物薬としてカンング症、皮膚糸状
菌症の治療に有用であり、外用のほの か内服用または注射用抗真菌剤とし啜曲値が高い。 下記の実験例で使用する化合物は、前記不発明目的化合
物（Ｉ）の具体例および後に示す実施例の化合物と同−
Ｎｎを用いて示す。 実施例 試験管抗真菌試験におけるトリコフィトン・アステロイ
テｘ　（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ａｓＬｃｒｏｉｄ
ｃｓ　）に対する最小発育阻仕濃度（ＭＩＣ）　（ｐｙ
／ｍｌ）は下記の成績を示した。培地としてはサブロー
デキストロース培地（５ａｂｏｕｒａｕｄｓ　ｄｅｘｌ
、ｒｏｓｅ　ｂｒｏｌ、ｈ　）’　を使用した。 ！＋ｉ　　　Ｔｏ　ｌ：ａｌｌ　Ｉら　、　Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　２’Ａ　、　（／　２　）　／１．
ｔ９２（／９ｆ／　） 化合物Ｎ（１Ｍ　Ｉ　Ｃ（ｐｑ／ｙｎｔ　）／　　　　
　　　　ｏ／ ６２　　　　　　　　ｏ／ ３　　　　　　　　　Ｑ、２ グ　　　　　　　　０／ ３　　　　　　　　　　　０ノ 乙　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ／７　　　
　　　　　０．１ ｆ　　　　　　　　　　　　Ｏ，／ ９　　　　　　　　　　　０グ １０　　　　　　　　ｏ／ ／／　　　　　　　　　□ｆ ／２　　　　　　　　　　０／ ／３　　　　　　　　　　　　０／ ／・グ　　　　　　　　　　１００ ｙｓ　　　　　　　　＞１０゜ 実施例 カンシタ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａｎｓ　）仮性菌糸形成に対する阻害試験 イーグルＭＥＭ培地にソサノユ１日水製薬株式会社’Ｍ
　）　ニ２０　％牛血清を添加し９次いてカンシタ・ア
ルヒカン／Ｚ、　（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ
　）　ＫＥ−，２０）酵母細胞を最終菌量が／×／ｃＩ
細胞／　ｍｔとなるように接種したのち、試験化合物を
λ倍希釈系列にて添加し、３７°Ｃて／ｇ時間培養する
。培養後、各希釈系列の菌体をスライドクラス上に塗抹
固定シ度をその化合物の仮性菌糸形成阻害濃度とする。 化合物ＮＩＬ　　　　仮性菌糸形成阻害濃度（ｐｇ／ｍ
ｌ　）／　　　　　　　　　　　　０．０’１．２　　
　　　　　　　　０．９４１ ３　　　　　　　　　　　０、Ｑｌｌ。 グ　　　　　　　　　　θｏ４ｔ ３　　　　　　　　　　０．０１１− 乙　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｌｌ−７
００２ と　　　　　　　　　　００２ ９　　　　　　　　　　　／、　２３ １０　　　　　　　　　０θｇ ／／　　　　　　　　　　　０．０グ ／２０．θグ ／３　　　　　　　　００弘 ／１１．〉２００ ／３　　　　　　　　＞２０．０ （５）使用法 目的物質（Ｉ）またはその製薬上許容さＪｌる酸イ」″
加塩は、単独にもしくは他の賦形剤、８釈斉ｌ１分散剤
などの添加物とともに内用もしく（よ外用のｔこめの剤
型に製剤化して使用される。このような剤型としては溶
液、懸濁液、粉剤、丸剤、顆粒斉Ｕ。 カプセル剤１錠剤、注射剤、軟膏剤、千ンキ斉０゜坐剤
などが挙げられ、またこれらの製剤（よ一般をこ製剤化
のための常法に従って調製され得る。ヒトの成人向は日
用量は、経口投与の場合／３〜（以下余白） 実施例／ ｑβ 〔２〕 （ん／−（２，４１−ジクロロフェニル）−２＝ブタノ
ンＣ／〕１９　Ｑを無水酢酸／３ヴゾに加え、これニ攪
拌下、　Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ／、　Ｈ′−テトラメチル
ジアミノメタンＺ３４１９を滴下すると２発熱し、透明
となる。 ｌｊ分後２反応液に少量のメタノールを加えた後。 重炭酸ソータ水浴液を用いてアルカリ性とし、ベンゼン
で抽出する。ついて抽出液を水洗し、芒硝て乾ｍｅ、ベ
ンゼンを蒸発させる。残渣をンリカケルによるカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出する。こ
の溶出液から溶媒を留去し、油状のグ〜（２，’ｌ−−
ジクロロフェニル）−５−ペンテン−３−オン〔ユ〕１
３７９を得る。 （Ｂ）上記生成物〔ユ〕ヲアセトン６９ｍ１に溶かし。 ７０％水酸化ナトリウム水溶液θ−ｌざｍｌ　１ｇ加え
。 さらに３０％過酸化水素水、２０弘ｇ（３モル当量）を
加えた後、室温下に／Ｓ分閤攪拌する。反応終了後、冷
却した亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで溶出する。溶出液を水洗し。 芒硝て乾燥し、塩化メチレンを留去する。残渣をンリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
で溶出する。目的物を含む分画を集め、溶媒を留去し、
油状の２−（，２，グージクＯＣ＋フェニル）−１２−
エポキンー３−ペンタノン〔３〕／３９ｙを得る。 （Ｃ）上記生成物ｃ３’Ｊ７ｒ乾燥ジノチルホルムアミ
ドｌｒ、　３　ｍｌに溶かし、この溶液に、／Ｈ−１２
，ＩＩ−トリアゾールｋｊ０■（７３モル当量）、５０
％水素化ナトリウム（油状懸濁物）を順次加え、３０°
Ｃて３時間加熱攪拌する。反応終了後、氷水を加え、メ
タノール−塩化メチレンの混合溶媒で抽出する・抽出液
を水洗し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をンリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに伺し１．２％
メタノール−塩化メチレンで溶出して１分画を集め溶媒
を留去する。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｆ
取すると目的物を含む生成物／ｇを得る。これを、メタ
ノール−酢酸エチルから再結晶し、融点２０３〜２０す
°Ｃの結晶として、２−（２、グージクロロフェニル）
−ニーヒドロキン−／　−（’／　Ｈ−１２，’ｌ−−
１−リアゾール−／−イル）−３−ペンタノン〔グ〕Ｋ
ＯθＭ９７ｅ得る。収率１１−ｇ％。 元素分析　０／３Ｈ７３°、２当０１−！とじて計算値
：Ｃ，グ９．７０．Ｈ，グ／７　ｉＮ、　７３．３ｇ　
：Ｃｊ？、、２．２５７（係） 実験値：　Ｃ，’ｌ−９ＪＯ；Ｈ，４１，０乙；Ｎ、／
３．３３゜Ｃβ、２２．３３（慢 ｕｊｏｌ ＩＲｖ　　　／７０３．３／θθｌ’ さらにカラムを７％メタノール−塩化メチレンで溶出し
て３分画を集め、溶媒を留去する。残渣の結晶をメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶し。 ’Ｐ２３ｇ　〜２’ｌＯ°Ｃ（７）結晶とし−Ｃ，２−
（２，’ｌ−ジクロロフェニル）−２−ヒＦｏキシ−／
−（’１ｎ−７．２．ｔｔ−トリアゾール−ｔ−イル）
ペンタノン〔！ＶＪＪ　／　００　）ｎｇを得る。収率
乙％。 元素分析　”／３Ｉ（／３０ユＮ３０もとして計算値：
　Ｃ、’ｌ−９７０　、Ｈ、弘／７　；　Ｎ　、　／３
．３ｇ　。 ＣＩ！、２２タフ（（６） 実験値：Ｃ，グ９．３２．Ｈ，１Ａ００．Ｎ、／３．３
／　：ＣＡＴ、ムじ３（（６） 実施例２〜／３ 下記の原料物質ｔ’１Ｉ）ｅ使用し、実施例／と同様に
反応を行い、中間体（■）および（Ｎ’）を経由して目
的物質（１）を得る。 Ｃ以下余白） 目的物質（Ｉ） なお中間体の物性は下記のとおりである：（以下余白） （Ａ）フリル〔乙〕／９ｇをジノチルポルムアＥ　Ｆ／
　９　ｍｌに溶かした溶液に、Ｎ−ニトロソメチル尿素
３０９ｇと７０％水酸化カリウム水溶液から調製したジ
アゾメタンのエーテル溶液を加え、３０分間攪拌する。 反応終了後、氷水を加え、エーテルで抽出する。ついで
抽出液を水洗し、芒硝で乾燥後、エーテルを蒸発し、１
２−ジ（，２−フリル）−（２，３−エポキシ）−／−
プロパノン〔７〕を得る。 （Ｂ）残渣〔７〕を乾燥ジノチルポルムアミド１０ｍ１
に溶かした溶液に、／Ｈ−１２，’Ａ−トリアゾール物 １０３／／、３０％水素化ナトリウム懸帷／グＱ　Ｔｎ
ｆｌを加え、３０°Ｃで７５時間攪拌する。反応終了後
。 氷水を加え、塩化ノチレンで抽出する。抽出液を水洗し
、芒硝で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をンリカゲルに
よるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化ノチレン、
２％メタノールー塩化ノチレンで溶出し、溶出液から溶
媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化させ、濾過した
後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し、
　”Ｐ　／　ｊ　ｌＡ〜／３３″Ｃの結晶として４２−
ジ（２−フリル）−スーヒドロキン−３−（／　Ｈ−１
２，ゲートリアゾール−／−イル）−／−プロパノン〔
ｇ〕ヲ得る。 元素分析　Ｃ／３Ｈ／１０１Ａ当として計算値：　Ｃ，
３７／グ；Ｈ，４４０乙、Ｎ、／３．３ｆ（％）実験値
：Ｃ，３７２乙；Ｈ２３ｇざ；Ｎ、／３．３涼係）Ｎｕ
ｊｏｌ　　　　　　　−／ ＩＲ，ν　　　　　／乙７Ｑｃｍ 実施例／３ 下記の原料物質２．２’−ピリジル

〔９〕を用い実施例
／ゲと同様に反応を行い、中間体１２−ジ（２−ピリジ
ル）−（２，３−エポキシ）−／−プロパノン〔１０〕
を経由して、目的物質×ユーシ（，２−ピリジル）−２
−ヒドロキン−３−（／Ｈ−１２゜ｇ−トリアゾール−
／−イル）−／−プロパノン〔／／〕を得る。を／グ５
３〜／ゲ７　”Ｃ８元素分析　Ｃ７，■（７３Ｎ、０４
トシテ計算値：Ｃ１乙／、０／：Ｈ，４１，グ４ｔ、Ｎ
、、２３７２＠）実験値：Ｃ９乙θｊ乙；Ｈ，グ瞳へＮ
、２３．３グ（９１８）特許出願人　　塩野義製薬株式
会社 代　理　人　　弁理士　岩崎　光隆 （Ｃ０７Ｄ　４０１／１４ ２１３１００ １３１０２ ２４９１００　） ０発　明　者　松本博 茨木型山手台５下目１０の２５ ０発　明　者　俵勝也 茨木車乗太田１の１の８１４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式１４゜ ＲおよびＲ′はアルキル、シクロアルキル、アルケ＝ル
   、３〜乙員の異項環基またはハロケン、低級アルキルお
   よび低級アルコキシから選ばれた７〜３個の置換基を有
   してもよいフェニルをそれぞれ表わす。ただし、Ｒおよ
   びＲ′が同時に前記フェニルである場合を除く。） て示される化合物、その異性体またはその製薬上許容さ
   れる酸付加塩。 Ｃ以下余白） （２）一般式 （式中。 ＲおよびＲ′はアルキル、シクロアルキル、アル’ｙニ
   ール、３〜乙員の異項環基またはハロゲン、低級アルキ
   ルおよび低級アルコキシから選ばれた７〜３個の置換基
   を有してもよいフェニルをそれぞれ表わす。ただし、Ｒ
   １およびＲ′が同時に前記フェニルである場合を除く。 ） で示される化合物、その異性体またはその製薬上許容さ
   れる酸伺加塩を含有してなる抗真菌剤。