JPH0331198B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0331198B2
JPH0331198B2 JP60017687A JP1768785A JPH0331198B2 JP H0331198 B2 JPH0331198 B2 JP H0331198B2 JP 60017687 A JP60017687 A JP 60017687A JP 1768785 A JP1768785 A JP 1768785A JP H0331198 B2 JPH0331198 B2 JP H0331198B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
benzo
dichlorophenyl
group
thienyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60017687A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60181086A (ja
Inventor
Fuogetsuto Rafuaeru
Moreno Marushiaru
Raga Manueru
Rosa Kuberesu Emu
Emu Kasutero Josepu
Ei Oruteizu Jose
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferrer Internacional SA
Original Assignee
Ferrer Internacional SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrer Internacional SA filed Critical Ferrer Internacional SA
Publication of JPS60181086A publication Critical patent/JPS60181086A/ja
Publication of JPH0331198B2 publication Critical patent/JPH0331198B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（） 〔式中〔Ａ〕はイミノ基
【式】又はメチン 基
【式】であり、R1及びR2は共に水素も しくはハロゲンであるか又はR1及びR2のいずれ
かがそれぞれ水素もしくはハロゲンであり、ここ
で塩素、臭素又はフツ素から選択されるハロゲン
はベンゾ〔ｂ〕チオフエン基の２，４，５，６も
しくは７位のいずれかにあり、そしてメチレン基
（−CH2−）はベンゾ〔ｂ〕チオフエン基にその
２位もしくは３位で結合している〕 の1H−イミダゾール誘導体及びその非毒性付加
塩類、好ましくは−硝酸塩類ならびにヘミナフタ
レン−１，５−ジスルホン酸塩類、及びこれらの
化合物の製造方法ならびにこれらの化合物を含有
する医薬組成物に関する。 本発明の化合物は次の図式に従つて製造され
る。 一般式（）の出発化合物において、〔Ａ〕は
前述したと同じ意味を有し、一般式（）の出発
化合物において、Ｘは塩素又は臭素であり、R1
およびR2は前述したと同じ意味であり、同様に
メチレン基（−CH2−）はベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン基に前記と同じ位置で結合している。 一般式（）のオキシムもしくはアルコールと
一般式（）のハロゲン化物との反応は、一般式
（）の化合物をイオン化するのに十分な強さの
適切な無機の塩基の存在で都合よく起こる。ここ
で該塩基は水酸化物、又はアルカリもしくはアル
カリ土類の水素化物のような塩基であり、好まし
くは水酸化カリウム及び水素化ナトリウムが使用
される。 反応は、広範囲の温度（−55℃〜100℃）で、
そしてポリアルキル化アミド又は炭素原子６個ま
でのアルカノンから選択される非プロトン性溶媒
中で有利に実施される。ここで該溶媒にはヘキサ
メチルホスホロトリアミド又はアセトンが好んで
使用される。 これまで記載した反応段階は、本発明に従つて
一般式（）の化合物を導く。 一般式（）の出発物質として使用したオキシ
ム及びアルコールは既に知られており、それらは
フオン、ジ−、ミキシヒ（Von G.Mixich）及び
ケ−、チーレ（K.Thiele）による「オキシム、
Ｚ配置」〔アルツナイミツテル・フオルシユンク
（Arzneimitel−Forscchung）、第29（）巻、
Nr10第1510−３頁、1979年〕に記載され、又は
イ−、エフ、ゴードフロイ（E.F.Godefroi）によ
る「アルコール」〔ジヤーナル、オブ、メデイシ
ナル、ケミストリー（J.Med.Chem.）第12巻、第
784−９頁、1969年〕に記載された方法に従つて、
例えば、１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）エタノンをヒド
ロキシルアミンもしくは水素化ホウ素ナトリウム
でそれぞれ処理することによつて得られる。 一般式（）のハロゲン化物は、有機化学の既
知方法によつて得られる。例えば ａ ベンゾ〔ｂ〕チオフエンからクロロメチル化
による方法〔アール・ナイドレン（R.
Neidlen）及びイ−・ピ−・ムルゴブスキー
（E.P.Mrugowski）：「アルキフ デア フアル
マツイ− ウント ベリヒテ デア ドイチエ
ン、フアルマツオイシエン ゲゼルシヤフト」
（Arch.Pharm.）、ドイツ国ワインハイム
（Weinheim）、第308(7)巻、第513−９頁、1975
年〕： か又はメチル化し、最終的に臭素化する方法
〔デイ−、エ−、シヤーレ−（D.A.Shirley）及
びエム、デイ−、カメロン（M.D.Cameron）
ジヤーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサイテイ−（JACS）第74巻、第664頁、
1952年；米国特許第4282227号明細書〕： ｂ ２−クロロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンから臭素化による方法（欧州特許第54233
号）： そして２−クロロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンは、３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンの塩素化によつて順に得られる。〔ブイ、ア
イ、ドロノブ（V.I.Dronov）等「ケミカル・
アブストラクト」（CA）第79巻、115388f〕： ｃ 対応したチオフエノールから全合成による方
法、例えば、２−クロロ−２−プロペニルフエ
ニルチオエーテルを２，３−ジクロロプロペン
で処理することによつて生成し、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリン中で転位し、濃塩酸で環化する。
〔ダブリユ−・ケ−・アンダーソン（W.K.
Anderson）及びイ−・ジエ−・ラボイエ（E.
J.La Voie）：「ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイテイ− 、ケミカル・コミユニケー
シヨンズ」（J.Chem.Soc.，Chem.Commun.）
(5)第174頁、1974年；ダブリユー・ケ−・アン
ダーソン（W.K.Anderson）等：「ジヤーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイテイ−、パー
キン・トランザクシヨンズ」（J.Chem.Soc.，
Perkin Trans.）１，(1)第１−４頁、1976
年〕： 又は対応したチオフエノールから全合成による
別法、例えば、ナトリウム、エトキシド中で２
−ブロモ−プロピオンアルデヒドで処理するこ
とによつてそれぞれの２−フエニルチオプロピ
オンアルデヒドアセタルを生成し、ポリリン酸
及び五酸化リンの混合物で環化する。（松木保
夫及び庄子房次：日本化学雑誌第86(10)巻第1067
−72頁、1965年）： ｄ 同様の方法で３−位の化合物も全合成によつ
て対応したチオフエノールから得られ、クロロ
アセトンで処理することによつてそれぞれのフ
エニルチオアセトンを生成し、ポリリン酸で環
化する。〔エヌ・ビ−・チヤツプマン（N.B.
Chapman）等：「ジヤーナル・オブ．ケミカ
ル・ソサイエテイ−・シ−」（J.Chem.Soc.
C.，）(5)、第512−22頁、1968年；エヌ・ビ−・
チヤツプマン（N.B.Chapman）等：同誌、
(5)、第2747−51頁、1968年〕： 四塩化炭素中で、中間体（、Ｘ＝Ｈ）は、エ
ヌ・ビ−・チヤツプマン（N.B.Chapman）等
〔ジヤーナル オブ ケミカル ソサイエテイ−
パートＣ（J.Chem.Soc.C.，）(5)第512−22頁、
1968年〕及びエヌ・ビ−・チヤツプマン（N.B.
Chapman）等（同誌、(5)第2747−51頁、1968年）
によつて記載された条件下で中間体（、Ｘ＝
Ｈ）の四塩化炭素中Ｎ−ブロモスクシンイミドも
しくはＮ−クロロスクシンイミドによるハロゲン
化は中間体（、Ｘ＝BrもしくはCl）に導く。 R1又はR2がメタ位のハロゲンであるとき、出
発物質のチオフエノールは対応した４並びに６位
置換ベンゾ〔ｂ〕チオフエンとなり、有機化学の
常套の方法によつて異性体を分離できる；カラム
クロマトグラフイーが好ましい。 本発明の化合物は、抗真菌活性を有する。従つ
て、真菌及び酵母菌によつて起こる人体及びペツ
ト動物の感染に対して強力な薬物となる。該化合
物は、前記感染性微生物によつて引き起ごされる
農作物の異常を撲滅するのにも適している。 表１に一硝酸ミコナゾールを対照にして本発明
の好適な２化合物の最小発育阻止濃度（MIC）
（μg／mlで表示）を示す。各表示は４日（１−14
酵母微生物）、若しくは５日（15−20真菌微生物）
で効果があつた。
【表】 薬学的に許容できる担体と混合した本発明の化
合物は、人体及びペツト動物に対して、錠剤、カ
プセル剤、コーテイング剤、シロツプ剤、液剤、
散剤等の形態で経口経路によつて、注射可能な経
路によつて、直腸経路によつて、そして膣坐剤
（ovulum）、膣錠剤、軟膏剤、クリーム剤、ペツ
サリー剤、ローシヨン剤等の形態で膣−子宮内の
経路によつて、１日の投与量100〜800mgの範囲で
投与でき；又クリーム剤、ローシヨン剤、軟膏
剤、乳剤、液剤、シヤンプー剤、粉末剤、ゲル剤
等の局所経路で0.1から５％までの範囲の濃度で
投与することができる。 農作物の病変に対して使用するときは、希釈剤
若しくは担体と混合した本発明の化合物を、散水
法、散布法（atomizing）、噴霧法、散粉法によ
りあるいは粉剤、乳剤、ペースト剤等の形態で、
農地の１ヘクタール当り0.1−15Kgの割合で投薬
することができる。 実施例 本発明の本質の範囲内で、非限定的な例示とし
て、開示した方法の段階に従うことによつて′
を得るための可能な方法に言及していくつかの例
を以下に記載した。この方法は、勿論、ここで示
したより大量使用することによつて工業化するこ
とができる。 例 １ １−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−
イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）−Ｏ−
〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチル〕オキシム （、
【式】、R1＝R2＝Ｈ、３位） 25mlのフラスコ中に、1.89g（0.0070モル）の１
−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）オキシムを
６mlのアセトン中に懸濁させ、次に激しくかきま
ぜながら0.507g（0.0077モル）の85％の粉砕した
水酸化カリウムを加える。混合物を室温で１時間
かきまぜ、次いで1.41g（0.0077モル）の３−クロ
ロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを加え、かきま
ぜながら室温で一夜放置する。溶媒を減圧下で留
去し、残留物をクロロホルムに溶解し、中性にな
るまで水洗し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去する。こうして得られた粗品をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーによつて精製し、
1.58g（54％）の１−（２，４−ジクロロフエニル）
−２−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタ
ノン〔Ｚ〕−Ｏ−〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）
メチル〕オキシム（油状物）を得る。 1H−NMR（CDCl3）：δ5.20（ｓ，2H）、5.80
（ｓ，2H）、6.70（ｓ，wide，1H）、6.95（ｓ，
wide，1H）、7.0−8.15（ｍ，9H） 例 ２ ビス〔１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）エタノン〕（Ｚ）
−Ｏ−〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチル〕オ
キシム ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩 （、
【式】R1＝R2＝Ｈ、３位、1/ 2C10H8O6S2） エタノール３ml中、例１で得られた化合物
0.100g（0.00024モル）の溶液をエタノール５ml中
１，５−ナフタレン−ジスルホン酸（75.8％）
0.050g（0.000132モル）の溶液に加える。0.060gの
ビス〔１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）エタノン〕（Ｚ）
−Ｏ−〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチル〕オ
キシム ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を
得る。融点206−208℃。収率45％。 例 ３ １−〔２−〔（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メト
キシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニル）エチ
ル〕−1H−イミダゾール （、
【式】R1＝R2＝Ｈ、２位） 予め不活性乾燥雰囲気中にさらした100mlのフ
ラスコ中に、0.0925g（0.00212モル）の水素化ナ
トリウム55％含有パラフイン油中懸濁液を注ぎ、
次いで５mlの無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドで３回洗う。その後、５mlのヘキサメチルホス
ホロトリアミドを加え、この混合物を０℃で冷却
し、次いでヘキサメチルホスホロトリアミド７ml
中0.521g（0.00202モル）のα−（２，４−ジクロ
ロフエニル）−1H−イミダゾール−１−エタノー
ル溶液を加える。水素の発生が停止するまで室温
でこの混合物をかきまぜた後、１時間50℃で放置
する。次に、該混合物を再び０℃で冷却し、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド５ml中0.470g
（0.00207モル）の２−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンの溶液を15分かかつて加え、かきまぜ
ながら５時間室温で放置する。水及びジエチルエ
ーテルを加えた後、水相を数回エーテルで抽出
し、有機相を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで製精す
る。0.323gの１−〔２−〔（２−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニ
ル）エチル〕−1H−イミダゾール（油状物）を得
る。収率40％。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.05−4.25（ｍ，2H）、
4.35−4.85（two ｄ，2H）、4.95−5.20（ｍ，1H）、
6.9（Ｓ wide，1H）、7.0−8.0（ｍ，１ OH）。 例 ４ １−〔２−〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メト
キシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニル）エチ
ル〕−1H−イミダゾール （、
【式】R1＝R2＝Ｈ、３位） 予め不活性乾燥雰囲気中にさらした100mlのフ
ラスコ中に0.142g（0.00325モル）の水素化ナトリ
ウム55％含有パラフイン油中懸濁液を注ぎ、次い
で５mlの無水ヘキサメチルホスホロトリアミドで
３回洗う。その後、５mlのヘキサメチルホスホロ
トリアミドを加え、この混合物を０℃で冷却し、
次いでヘキサメチルホスホロトリアミド10ml中、
0.771g（0.0030モル）のα−（２，４−ジクロロフ
エニル）−1H−イミダゾール−１−エタノール溶
液を加える。水素の発生が停止するまで室温でこ
の混合物をかきまぜた後、50℃で１時間放置す
る。次に、該混合物を再び０℃で冷却し、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド10ml中0.595g（0.00326
モル）の３−クロロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンの溶液をゆつくり加え、かきまぜながら室温で
５時間放置する。水及びジエチルエーテルを加え
た後、0.805gの１〔２−〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニ
ル）エチル〕−1H−イミダゾールを得る。融点
165−167℃。収率67％。 1H−NMR（CDCl3）：δ3.7−4.3（ｍ，2H）、4.4
−4.8（two ｄ，2H）、4.9−5.1（ｍ，1H）、6.7
（ｓ，1H）、6.85（ｓ，1H）、7.0−7.8（ｍ，9H） 例 ５ １−〔２−〔（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メト
キシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニル）エチ
ル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩 （、
【式】R1＝R2＝Ｈ、３位、 NO3H） ｎ−ブタノール10ml中に例４で得られた化合物
0.804g（0.00199モル）を以て調製した溶液を0.73
mlの3N硝酸に加える。0.437gの１−〔２−〔（３−
ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メトキシ〕−２−（２，４
−ジクロロフエニル）エチル〕1H−イミダゾー
ル−硝酸塩が０℃で結晶化する。融点127−129
℃。収率47％。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.25−5.20（ｍ，5H）、
6.85（ｓ、1H）、7.2−8.0（ｍ，9H）、9.1（ｓ、1H） 例 ６ １−〔２−〔（４−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）エチル〕−1H−イミダゾール （、
【式】R1＝４−Cl、R2＝ Ｈ、３位） 予め不活性乾燥雰囲気中にさらした100mlのフ
ラスコ中に0.142g（0.00325モル）の水素化ナトリ
ウム55％含有パラフイン油懸濁液を注ぎ、次いで
５mlの無水ヘキサメチルホスホロトリアミドで３
回洗う。その後、５mlのヘキサメチルホスホロト
リアミドを加え、この混合物を０℃で冷却し、次
いでヘキサメチルホスホロトリアミド10ml中
0.771g（0.0030モル）のα−（２，４−ジクロロフ
エニル）1H−イミダゾール−１−エタノールの
溶液を加える。水素の発生が停止するまで室温で
かきまぜ、50℃で１時間放置する。その後、該混
合物を再び０℃で冷却し、ヘキサメチルホスホロ
トリアミド10ml中0.837g（0.0032モル）の３−ブ
ロモメチル−４−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフエン
の溶液を15分以内に加え、かきまぜながら５時間
室温で放置する。該混合物に水及びジエチルエー
テルを加えた後、水相を数回エーテルで抽出し、
有機相を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物を塩
化メチレン：ジエチルエーテルから再結晶によつ
て精製し、0.765gの最終物を与えるが、なお出発
物質のアルコールが不純物として残つているた
め、シリカゲルカラムによつてクロマトグラフイ
ーを行ない、融点107−108℃の0.65g（50％）の１
−〔２−〔（４−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニ
ル）エチル〕1H−イミダゾールを得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ3.9−4.4（ｍ、2H）、4.8−
5.1（ｍ、2H）、5.0−5.2（ｍ、1H）、6.9（ｓ、1H）、
7.0（ｓ、1H）、7.1−7.5（ｍ、7H）、7.65−7.85
（dd、1H JCa7.5、2.5Hz） 例 ７ １−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−
イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）−Ｏ−
〔（２−クロロ−３ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチ
ル〕オキシム （、
【式】R1＝２−Cl、R2＝Ｈ、 ３位） 25mlのフラスコ中に1.35g（0.0050モル）の１−
（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−イミダ
ゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）オキシムを10
mlのアセトン中に懸濁させ、次に0.362g（0.0055
モル）の85％の粉砕した水酸化カリウムを加え
る。得られた黄色の溶液を−55℃で冷却し、アセ
トン10ml中1.44g（0.0055モル）の３−ブロモメチ
ル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフエンの溶液を
加える。該混合物を１時間かきませ、さらに室温
に達するまで30分間放置する。溶媒を減圧下で留
去し、残留物をクロロホルムに溶解し、中性にな
るまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。こうして得られた粗品をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて精製する。2.3g
の１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−
イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）−Ｏ−
〔（２−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチ
ル〕オキシム（油状物）を得る。収率84％。 例 ８ ビス〔１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）エタノン〕（Ｚ）
−Ｏ−〔（２−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）メチル〕オキシムナフタレン−１，５−ジス
ルホン酸塩 （、
【式】R1＝２−Cl、R2＝Ｈ ３位、1/2C10H8O6S2） 例２で記載したように、例７で得られた化合物
からビス〔１−（２，４−ジクロロフエニル）−２
−（1H−イミダゾール−１−イル）エタノン〕
（Ｚ）−Ｏ−〔（２−クロロ−３ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）メチル〕オキシム、ナフタレン−１，５−ジ
スルホン酸塩融点218−220℃（エタノール）を得
る。 例 ９ １−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−
イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）−Ｏ−
〔（２−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチ
ル〕オキシム−硝酸塩 （、
【式】R1＝２−Cl、R2＝Ｈ、 ３位、NO3H） 例５で記載したように、例７で得られた化合物
からの１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）
−Ｏ−〔（２−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）メチル〕オキシム−硝酸塩融点140−141℃
（ｎ−ブタノール）を得る。 例 10 １−〔２−〔（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）エチル〕−1H−イミダゾール （′、
【式】R1＝４−Ｆ、R2＝ Ｈ、３位） 不活性乾燥雰囲気中にさらした100mlのフラス
コ中に0.044g（0.0018モル）の水素化ナトリウム
の55％のパラフイン油懸濁液を注ぎ、次いで５ml
の無水ヘキサメチルホスホロトリアミドで３回洗
う。その後、５mlのヘキサメチルホスホロトリア
ミドを加え、０℃で冷却し、次いでヘキサメチル
ホスホロトリアミド８ml中の0.222g（0.86ミリモ
ル）のα−（２，４−ジクロロフエニル）−1H−
イミダゾール−１−エタノールの溶液を加える。
水素の発生が停止するまで、該混合物を室温でか
きまぜ、50℃で１時間放置する。次いで該混合物
を再び０℃で冷却し、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド５ml中の0.235g（0.96ミリモル）の３−ブ
ロモメチル−４−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンの溶液を穏やかに加え、かきまぜながら室温で
５時間放置する。水及びジエチルエーテルを加え
た後、水相を数回エーテルで抽出し、有機相を中
性になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製すると、融点110
−112℃の１−〔２−〔（４−フルオロ−３−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジク
ロロフエニル）エチル〕−1H−イミダゾールを
0.236g（65％）を得る。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.0−4.2（ｍ、2H）、4.72
（JCa13Hz、2H）でAB系の中心、5.11（dd、Ｊ
Ca7及び４Hz、1H）、6.89（ｓ、1H）、6.95（ｓ、
1H）、7.0−7.8（ｍ、8H） 例 11 １−〔２−〔（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩 （′、
【式】R1＝４−Ｆ、R2＝ Ｈ、３位、NO3H） アセトン５ml中の例10で得られた化合物0.436g
（1.035ミリモル）の溶液を調製し、0.60mlの3N硝
酸を加える。混合物を２ml容量まで濃縮し、０℃
で結晶化させるために放置すると、融点150−151
℃の１−〔２−〔（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩を
0.239g（48％）得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ4.1−4.4（ｍ、2H）、4.45
（ｄ、Ｊ、Ca12Hz、1H）、4.80（ｄ、Jca12Hz、
1H）、4.95−5.15（ｍ、1H）、6.90（ｓ、wide、
1H）、7.10（ｓ、wide、1H）、7.10−7.64（ｍ、
7H）、8.76（ｓ、1H） 例 12 １−〔２−〔（７−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）エチル〕−1H−イミダゾール （′、
【式】R1＝７−Cl、R2＝ Ｈ、３位） 不活性乾燥雰囲気中にさらした100mlのフラス
コ中に、0.142g（0.00325モル）の水素化ナトリウ
ムの55％パラフイン油懸濁液を注ぎ、次いで５ml
の無水ヘキサメチルホスホロトリアミドで３回洗
う。その後、５mlのヘキサメチルホスホロトリア
ミドを加え、０℃で冷却し、次いで該混合物を、
0.771g（3.0ミリモル）ヘキサメチルホスホロトリ
アミド15ml中0.771g（3.0ミリモル）のα−（２，
４−ジクロロフエニル）−1H−イミダゾール−１
−エタノールの溶液に加える。水素の発生が停止
するまで室温でかきまぜ、50℃で１時間放置す
る。その後、該混合物を再び０℃で冷却し、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド15ml中0.837g（3.2ミ
リモル）の３−ブロモメチル−４−クロロベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの溶液を加え、かきまぜながら
５時間室温で放置する。水及びジエチルエーテル
を加えた後、水相をエーテルで数回抽出する。有
機相を中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると融点
146−147℃の１−〔２−〔（７−クロロ−３−ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジ
クロロフエニル）エチル〕−1H−イミダゾールを
0.805g（62％）得る。 1H−NMR（CDCl3）：δ3.95−4.15（ｍ、2H）、
4.5（Ｊ、ca11Hz、2H）に中心におかれたAB系、
4.95（dd、Ｊ、ca6及び４Hz、1H）、6.7（ｓ、1H）、
6.8（ｓ、1H）、7.1−7.5（ｍ、8H） 例 13 １−〔（２−〔（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メト
キシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニル）エチ
ル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩 （′、
【式】R1＝R2＝Ｈ、２位、 NO3H） アセトン５ml中、例３で得られた化合物1.40g
（3.55ミリモル）の溶液を調製し、1.5mlの3N硝酸
を０℃で加える。０℃で結晶化させた後、融点
149−151℃の１−〔２−〔（２−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエニ
ル）エチル〕−1H−イミダゾールを1.31g（81％）
得る。 1H−NMR（d6−DMSO）：δ4.2−4.6（ｍ、4H）、
5.0（ｔ、Ｊ ca6Hz、1H）、7.1−8.0（ｍ、10H）、
9.1（ｓ、wide、1H） 例 14 １−〔２−〔（５−クロロ−２−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）エチル〕−1H−イミダゾール （′、
【式】R1＝５−Cl、R2＝ Ｈ、２位） 不活性乾燥雰囲気中にさらした100mlのフラス
コ中に0.070g（1.60ミリモル）の水素化ナトリウ
ム（55％相当）含有パラフイン油懸濁液を注ぎ、
次いで５mlの無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドで３回洗う。その後、５mlのヘキサメチルホス
ホロトリアミドを加え、０℃で冷却し、次いでヘ
キサメチルホスホロトリアミド５ml中0.372g
（1.447ミリモル）のα−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−1H−イミダゾール−１−エタノールの溶
液を加える。水素の発生が停止するまで室温でか
きまぜ、50℃で１時間放置する。その後、該混合
物を再び０℃で冷却し、ヘキサメチルホスホロト
リアミド５ml中0.420g（1.6ミリモル）の２−ブロ
モメチル−５−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
溶液をおだやかに加え、５時間室温で放置する。
水及びジエチルエーテルを加えた後、水相をエー
テルで数回抽出し、有機相を中性になるまで水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製すると0.234g（37％）の１−〔２−
〔（５−クロロ−２ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メトキ
シ〕−２−（２，４−ジクロロフエニル）エチル〕
−1H−イミダゾール（油状物）を得る。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.04−4.25（ｍ、2H）、
4.6（Ｊ ca12Hz、2H）に中心をおたAB系、5.1
（dd、Ｊ ca6及び４Hz、1H）、6.9−7.9（ｍ、
10H） 例 15 １−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１−
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）−
Ｏ−〔（５−クロロ−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）
メチル〕オキシム （′、
【式】R1＝５−Cl、R2＝Ｈ、 ２位） 25mlのフラスコ中に1.89g（0.0070モル）の１−
（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−イミダ
ゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）オキシムを６
mlのアセトン中に懸濁させ、次にかきまぜながら
0.507g（0.0077モル）の85％の粉砕した水酸化カ
リウムを加えた。得られた黄色の溶液を−55℃で
冷却し、アセトン15ml中1.44g（0.0055モル）の２
−ブロモメチル−５−クロロベンゾ〔ｂ）チオフ
エンの溶液を加える。該混合物を１時間かきま
ぜ、さらに室温に達するまで30分間放置する。溶
媒を減圧下で留去し、残留物をクロロホルムに溶
解し、中性になるまで水洗し、硝酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去する。こうして得られた粗品
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによつて
精製する。2.21g（70％）の１−（２，４−ジクロ
ロフエニル）−２−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）エタノール（Ｚ）−Ｏ−〔（２−クロロ−３−
ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチル〕オキシム（油状
物）を得る。 1H−NMR（CDCl3）：δ5.35（ｓ、2H）、5.50
（ｓ、2H）、6.8（ｓ、wide、1H）、6.95（ｓ、
wide、1H）、7.1−8.0（ｍ、8H） 例 16 ビス〔１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）
−Ｏ−〔（５−クロロ−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル）メチル〕オキシム ナフタレン−１，５−ジ
スルホン酸塩 （′、
【式】R1＝５−Cl、R2＝Ｈ、 ２位、1/2C10H8O6S2） エタノール30ml中、例15で得られた化合物
1.11g（0.00246モル）で調製された溶液を調製し、
0.475g（75.8％）の１，５−ナフタレン−ジスル
ホン酸（0.00125モル）を含有するエタノール
（50ml）溶液に加える。融点174−175℃のビス
〔１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H−
イミダゾール−１−イル）エタノン（Ｚ）−Ｏ−
〔（５−クロロ−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メチ
ル〕オキシム ナフタレン−１，５−ジスルホン
酸塩を0.731g（50％）得る。 例 17 １−〔２−〔（５−フルオロ−２−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）エチル〕−1H−イミダゾール （″、
【式】R1＝５−Ｆ、R2＝ Ｈ、２位） 不活性乾燥雰囲気中にさらした250mlのフラス
コ中に、水素化ナトリウムの0.132g（0.003モル）
の55％パラフイン懸濁液を注ぎ、15mlの無水ヘキ
サメチルホスホロトリアミドで３回洗う。その
後、15mlのヘキサメチルホスホロトリアミドを加
え、０℃で冷却し、次いで0.720g（2.8ミリモル）
のα−（２，４−ジクロロフエニル）−1H−イミ
ダゾール−１−エタノールを含有するヘキサメチ
ルホスホロトリアミド20mlの溶液を加える。水素
の発生が停止するまで該混合物を室温でかきま
ぜ、50℃で１時間放置する。次いで、該混合物を
再び０℃で冷却し、0.700g（2.85ミリモル）の２
−ブロモメチル−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンを含むヘキサメチルホスホロトリアミド
（15ml）溶液を穏やかに加え、かきまぜながら５
時間室温で放置する。水及びジエチルエーテルを
加えた後、水相をエーテルで数回抽出し、有機相
を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで製精すると0.334g
（29％）の１−〔２−〔（５−フルオロ−２−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジク
ロロフエニル）エチル〕−1H−イミダゾール（油
状物）を得る。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.05−4.2（ｍ、2H）、4.6
（Ｊ ca12Hz、2H）に中心のあるAB系、5.1（dd、
Ｊ ca7及び４Hz、1H）、6.9−7.9（ｍ、10H） 例 18 １−〔２−〔（５−フルオロ−２−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩 （″、
【式】R1＝５−Ｆ、R2＝ Ｈ、２位、NO3H） アセトン３ml中、例17で得られた化合物0.090g
（0.213ミリモル）の溶液を調製し、0.2mlの3N硝
酸を加える。該混合物を２ml容量まで濃縮し、結
晶化させるために０℃で放置する。融点164−166
℃の１−〔２−〔（５−フルオロ−２−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩を
0.050g（48％）得る。 1H−NMR（d6−DMSO）：4.45−5.0（ｍ、4H）、
5.24（ｔ、Ｊ ca7Hz、1H）、7.1−8.0（ｍ、9H）、
9.0（ｓ、1H） 例 19 １−〔２−〔（７−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩 （″、
【式】R1＝７−Cl、R2＝ Ｈ、３位、NO3H） アセトン30ml中、例12で得られた化合物1.30g
（2.97ミリモル）の溶液を調製し、1.5mlの3N硝酸
を加える。該混合物を10ml容量まで濃縮し、結晶
化させるために０℃で放置する。融点156−157℃
の１−〔２−〔（７−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩を
1.24g得る。収率84％。 1H−NMR（d6DMSO）：δ4.5（ｄ、Ｊ ca5Hz、
2H）、4.7（Ｊ ca12.8Hz、2H）でAB系中心、5.2
（ｔ、Ｊ ca5Hz、1H）、7.2−7.75（ｍ、9H）、9.0
（ｓ、1H） 例 20 １−〔２−〔（５−クロロ−２−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）エチル〕−1H−イミダゾール−硝酸塩 （″、
【式】R1＝５−Cl、R2＝ Ｈ、２位、NO3H） アセトン５ml中、例14で得られた化合物0.810g
（1.85ミリモル）の溶液を調製し、1.0mlの3N硝酸
を０℃で加える。該混合物を３ml容量まで濃縮
し、結晶化させるために０℃で放置する。融点
153−155℃の１−〔２−〔（５−クロロ−２−ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル）メトキシ〕−２−（２，４−ジ
クロロフエニル）エチル〕−1H−イミダゾール−
硝残塩を0.754g得る。 収率81％。 1H−NMR（d6−アセトン）：δ4.6−5.0（ｍ、
4H）、5.4（dd、Ｊ ca4.4及び7.1Hz、1H）、7.2−
8.0（ｍ、9H）、8.95（ｓ、1H） 例21−43 以下（表２）に示した化合物は、それぞれの合
成中間体を使用し、前記の例の記載に従つて得ら
れる。
【表】 ｜

【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中(A)はイミノ基【式】又はメチン基 【式】であり、R1及びR2は共に水素もし くはハロゲンであるか又はR1及びR2のいずれか
    がそれぞれ水素もしくはハロゲンであり、ここ
    で、塩素、臭素又はフツ素から選択されるハロゲ
    ンはベンゾ〔ｂ）チオフエン基の２，４，５，６
    もしくは７位のいずれかにあり、そしてメチレン
    基（−CH2−）はベンゾ〔ｂ〕チオフエン基にそ
    の２位もしくは３位で結合している〕を有する
    1H−イミダゾール誘導体及びその非毒性付加塩
    類。 ２ 一般式（）： 〔式中〔Ａ〕はイミノ基【式】又はメチン 基【式】であり、R1及びR2は共に水素も しくはハロゲンであるか又はR1及びR2のいずれ
    かがそれぞれ水素もしくはハロゲンであり、ここ
    では塩素、臭素又はフツ素から選択されるハロゲ
    ンはベンゾ〔ｂ〕チオフエン基の２，４，５，６
    もしくは７位にあり、そしてメチレン基（−CH2
    −）はベンゾ〔ｂ〕チオフエン基にその２位もし
    くは３位で結合している〕を有する1H−イミダ
    ゾール誘導体及びその非毒性付加塩類の製造方法
    において、一般式（）： 〔式中〔Ａ〕は（）と同じ意味を有する〕の
    化合物を、一般式（）： 〔式中Ｘは塩素又は臭素であり、R1及びR2は
    （）で示した通りであり、メチレン基（−CH2
    −）もベンゾ〔ｂ〕チオフエン基に（）で示し
    たと同じ位置で結合している〕の化合物と炭素原
    子６までのアルカノン又はポリアルキル化アミド
    のいずれかから選択される非プロトン性溶媒によ
    り構成される媒質中で、かつ無機塩基の存在下
    に、１〜24時間の範囲の時間で、−55℃〜100℃の
    範囲の温度で反応させ、次いで結晶化もしくは抽
    出、中性になるまで水洗、乾燥そしてカラムクロ
    マトグラフイーを行うことによつて精製し、必要
    に応じて１〜４炭素原子のアルカノ−ルもしくは
    アセトンから選択される有機溶媒またはその溶媒
    と水を混合することによつて構成される媒質中
    で、それぞれの酸で処理することによつてその付
    加塩類を得ることを特徴とする上記化合物の製造
    方法。
JP60017687A 1984-02-02 1985-01-31 １ｈ―イミダゾール誘導体及びその製造方法 Granted JPS60181086A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES529608A ES8504779A1 (es) 1984-02-02 1984-02-02 Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol
ES529608 1984-02-02
ES533353 1984-06-01
ES535656 1984-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60181086A JPS60181086A (ja) 1985-09-14
JPH0331198B2 true JPH0331198B2 (ja) 1991-05-02

Family

ID=8486866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60017687A Granted JPS60181086A (ja) 1984-02-02 1985-01-31 １ｈ―イミダゾール誘導体及びその製造方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS60181086A (ja)
ES (1) ES8504779A1 (ja)
ZA (1) ZA8410086B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2249991B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
ES2249992B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133266A (en) * 1975-04-30 1976-11-18 Pfizer Antibacterial agent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133266A (en) * 1975-04-30 1976-11-18 Pfizer Antibacterial agent

Also Published As

Publication number Publication date
ZA8410086B (en) 1986-04-30
JPS60181086A (ja) 1985-09-14
ES529608A0 (es) 1985-05-01
ES8504779A1 (es) 1985-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3834204C2 (ja)
US5079264A (en) Chemical process
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU211296A9 (en) Lignan analogues, methods of preparation thereof and anti-hyperlipemic agents
AU2005284330B2 (en) Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
JPH0466237B2 (ja)
JPH0331198B2 (ja)
EP0370300B1 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0049913B1 (en) New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
CA1130810A (en) Fluorenyl-azolymethyl-carbinol compounds, their production and their medicinal use
EP0142754A2 (en) 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH0446275B2 (ja)
US4052409A (en) Disubstituted triphenylmethylimidazoles
JPS6247178B2 (ja)
JPH04368375A (ja) イソオキサゾール誘導体
US6545163B1 (en) Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers
WO1999021838A1 (es) Procedimiento de preparacion del eberconazol e intermedios para el mismo
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
US5420300A (en) Substituted 2-ethylbenzo [b] thiophene, process for preparation thereof and use thereof as synthetic intermediate
JP4201268B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその塩の製造方法
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4859693A (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term