NO165104B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165104B
NO165104B NO871051A NO871051A NO165104B NO 165104 B NO165104 B NO 165104B NO 871051 A NO871051 A NO 871051A NO 871051 A NO871051 A NO 871051A NO 165104 B NO165104 B NO 165104B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alkyl
substituted
unsubstituted
formula
Prior art date
Application number
NO871051A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871051D0 (no
NO871051L (no
NO165104C (no
Inventor
Heinz Ehrhardt
Ernst Blume
Wolfgang Raether
Walter Dittmar
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO871051D0 publication Critical patent/NO871051D0/no
Priority to NO873865A priority Critical patent/NO873865L/no
Publication of NO871051L publication Critical patent/NO871051L/no
Publication of NO165104B publication Critical patent/NO165104B/no
Publication of NO165104C publication Critical patent/NO165104C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse I (56)ørte pblikasjoner Ingen.hvor A . betyr t-butyl, fenyl, blfenylyl, fenoksyfenyl, benzylfenyl, benzyloksyfenyl, fenyltlofenyl, fenylsul-lnylfenyl, fenylsul fonylfeny1, naftyl, 1.2,3,4-tetrahydronaftyl, lndanyl, fluorenyl, tlenyl, furyl, pyrldyl, lsoksazolyl, pyrazolyl, benzofuryl, benzotie-nyl,. Ovennevnte forbindelser har antlmykotlsk virkning.

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater med antimykotiske egenskaper.
1-metyl- resp. 1-fenyltio-l-benzoylcyklopropan er kjent fra CA 87, 134 289 ff uten angivelse av anvendelse eller biolog-isk virkning.
Fra EP-A2 88 050 er det kjent fotoherdbare fargede masser, bestående av a) et olefinisk umettet, fotopolymeriserbart bindemiddel, b) et pigment eller et fargestoff og c) en fotoinitiator med formel
hvori Ar betyr tio- resp. sul f inyl aryl - og R^ og R^ vecj siden av et utall av andre betydninger også kan bety (C2-Cg)-alkylen, mens X er en (substituert) aminogruppe. Det finnes imidlertid hverken noen angivelse over slike cykloalkylfor-bindelser i teksten, eller eksperimentelle angivelser over fremstillingen av slike forbindelser i eksemplene. Fra EP-A 164 246 er det kjent antifungalt virkende forbindelser med formel
t med X - 0H (forestret eller foretret), F, Cl eller Br og R = fenyl (usubstituert eller substituert) eller 5-klorpyrid-2-yi.
Disse kjente forbindelser lar imidlertid i deres virksomhet, spesielt i deres antimykotiske virksomhet enda mange ønsker stå åpne.
Til grunn for oppfinnelsen lå: den oppgave å fremstille bestemte 1,1-disubstituerte cyklppropanderivater med biolog-isk interesssant virkning, samt å utarbeide enkle fremgangs-måter til deres fremstilling. Overraskende har cyklopropanderivatene av den ifølge oppfinnelsen angitte struktur antimykotisk virkning.
Oppfinnelsen vedrører derfor fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori A betyr fenyl, bifenylyl, fenoksyfenyl, eventuelt substituert med halogen, naftyl, tienyl, substituert med klor eller C1-C4 )-alkyl, pyrazolyl substituert med Cj-C^alkyl, idet fenyl er usubstituerte eller substituerte med 1-2 substltuenter, som er like eller forskjellige, som er F. Cl, (C-L-C4 )-alkyl, ( C^ C^ )-alkoksyhvori i disse grupper Z R1 betyr hydrogen, (C1-C4 )-alkoksykarbonyl, R2 betyr hydrogen eller R3 betyr hydrogen, geranyl, fenyl(C1-C4)-alkyl, fenyl eller tovor fenylgruppen er usubstituerte eller substituert en til to ganger F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alkyl-, (C1-C4)-alkoksy-, fenoksy-, idet substituentene er like eller forskjellige, R3 betyr imidlertid også resterhvori R4 betyr C1-C6-alkyl og R5 og r6 er like eller forskjellige og har betydningen av hydrogen, C^-C^-alkyl, usubstituert eller en til tre ganger med F, Cl, Br substituert fenyl, imidlertid ikke begge samtidig må være H eller fenyl, R7 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, fenyletinyl eller fenyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med 1 til 2 F, eller C1-C4-alkyl-hvori W betyr CH eller N og R12 er lik hydrogen eller (C^-C4)-alkyl, b) - X - R8 hvor X betyr 0, S, S02 og R8 betyr (C1-C12 )-alkyl, fenyl, benzyl, bifenylyl, naftyl, pyridyl eller furfuryl, idet de nevnte ringsystemer er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 som er like eller forskjellige og respektivt betyr F eller Cl,hvor Ry betyr fenyl, idet fenylkjernen respektivt er usubstituert eller substituert med en (Cl-C4)-alkoksygruppe,og deres salter med fysiologisk tålbare syrer, med unntak av forbindelser, hvori a) samtidig Z - CO, A fenyl og Y - S-CH3 eller S-fenyl, eller b) samtidig Z » C=0, A fenyl, eventuelt substituert med 1-2 substituenter (som uavhengig av hverandre er valgt fra F, Cl, CF3, (C!-C4)-alkyl og (C1-C4)-alkoksy) og Y - 1,2,4-triazol-l-yl,samt deres salter og kvaterniseringsprodukter.
Salter eller kvaterniseringsprodukter av forbindelsen med formel I, som ved nærvær av et N-atom er i stand til å danne slike derivater fremstilles på kjent måte.
Cyklopropanderivatene med formel I samt saltene og kvater-niseringsproduktene kan ved valg av bestemte substituenter ha chiral itetssentre.
Cyklopropanderivatene med formel I er, hvis de basiske forbindelser, i stand til dannelse av salter eller kvaterniseringsprodukter. Det skal nevnes salter av organiske og uorganiske syrer, som eksempelvis acetater, fumarater, oksalater, benzoater, fenolater, nitrater, bromider, klorider, sulfater, sulfonater og kvaterniseringsprodukter med alkyl- og eventuelt substituerte fenylacylhalogenider.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I samt deres salter og kvaterniseringsprodukter, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at enten 1) omsettes et w-klor-halogenketon med den generelle formel IIhvori A har den nevnte betydning og Hal betyr klor eller fortrinnsvis brom, med en nukleofil med formel IIIhvori Y har nevnte betydning i nærvær av en syreakseptor og eventuelt et fortynningsmiddel, elier 2) for det tilfellet at Y betyr 1,2,4-triazol-1-yl eller imidazol-l-yl, omsettes med et azolylketon med formel IVmed 1,2-dibrometan eventuelt i nærvær av et fortynnlngs-middel og en fasetransferkatalysator og de dannede forbindelser med formel I med Z lik CO, videreomdannes hvis ønsket etter laboratorievanlige metodere, kan overføres hvis ønsket i deres salter eller kvaterniseringsprodukter .
Ifølge fremgangsmåte 1 omsettes komponenter II og III hensiktsmessig omtrent ekvimolart. Det kan imidlertid også anvendes et underskudd av den ene eller andre komponent. Man arbeider med temperaturer mellom 0 og 120'C, fortrinnsvis ved 20 til 90°C.
Det arbeides derved således at man enten
a) arbeider i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril eller dimetylformamid, ved nærvær av minst 2 mol av en base, fortrinnsvis kaliumkarbonat, eller
b) i aceton med minst 1 mol base, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i første rekke fremstilles et derivat med formel V hvori A og Y har ovennevnte betydninger, eventuelt isolerer og renser og omsetter denne i nærvær av en vandig oppløsning av en sterk, uorganisk base, som eventuelt tilsettes et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen, diklormetan, xylen etc, og som inneholder en fasetransferkatalysator. Med en sterk base forstås I denne sammen-heng fortrinnsvis konsentrert, vandig natronlut eller kalilut, fortrinnsvis en i det minste 2normal lut.
Egnede fasetransferkatalysatorer er kvaternære ammonium-eller fosfoniumsalter samt kronetere eller polyetylengly-koler. Slike salter er 1 itteraturkjente. Som spesielt egnet for foreliggende formål viser det seg tetrabutyl-ammoniumbromid og benzyltrietylammoniumklorid.
Ifølge fremgangsmåte 2 anvendes komponentene IV og 1,2-dibrometan hensiktsmessig omtrent ekvimolart. Det kan imidlertid også anvendes et overskudd av den ene eller andre komponent. Man arbeider ved temperaturer mellom 30 og 150"C, fortrinnsvis ved 50 til 100°C, i nærvær av en syreakseptor i minst molar mengde. Det gåes derved fram således at man omsetter i nærvær av en vandig oppløsning av en sterk uorganisk base, som eventuelt tilsettes et inert oppløsnings-middel, som f.eks. toluen, 1,2-dikloretan, xylen, og som inneholder en fasetransferkatalysator. Med en sterk base forstås i denne forbindelse fortrinnsvis konsentrert, vandig natronlut eller kalilut, fortrinnsvis en minst 2normal lut. Egnede fasetransferkatalysatorer er de som er angitt ved fremgangsmåte lb.
De som utgangsstoffer tjenende u-klorhalogenketoner II kan fåes ved halogenering av de tilsvarende u-klorketoner.
De nukleofile med formel III er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemi.
Reaksjonsforløpet skal eksempelvis vises ved omsetning av 1-brom-3-klorproppyl-4-fenylfenylketonet med 1,2,4-triazol:
Det glatte reaksjonsforløpet er overraskende for man måtte regne med dannelsen av monosubstitusjonsprodukter samt kvaterniseringsprodukter.
Ketonene kan hvis ønsket etter laboratoriemessige metoder overføres i ytterligere forbindelser Ifølge oppfinnelsen og disse hvis ønsket omdannes i salter eller kvaterniseringsprodukter etter kjente metoder.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter er verdifulle legemidler eller kan finne anvendelse som mellom-produkter. De virker spesielt antimikrobielt og egner seg til forebyggelse og behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller forskjellige pattedyrtyper.
De nye forbindelsene er in vitro meget godt virksomme mot hudsopp, som f.eks. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, mot muggsopp, som f.eks. Aspergillus niger eller mot gjær, som f.eks. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata og Trichosporon cutaneum eller mot protozoer som Trichomonas vaglnalis eller T. fetus, eller også mot grampositive og gramnegative bakterier.
Også in vivo, f.eks. ved den eksperimentelle nyrekandidose hos mus, har forbindelsene etter oral eller parenteral anvendelse en meget god systemisk effekt, f.eks. mot Candida albicans. Likeledes består en meget god effekt mot forskjellige frembringere av hudmykoser (f.eks. Trichophyton mentagrophytes) på marsvin etter oral, parenteral eller lokal anvendelse.
Som indlkasjonsområder i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser frembragt ved Trichophyton mentagrophytes og andre Trichophytonarter, Mikrosporonarter, Epidermophyton floccosum, sprossesopp og bifasisk sopp samt muggsopp.
Som indikasjonsområde i veterinærmedisinen kan det eksempelvis anføres: Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike som frembringes ved de ovennevnte frembringere.
Eksempel 1 - frerogangsmåtevariant la)
4- fenvl fenyl-!"!-( 1. 2. 4- trlazol- l- yl )- cvklopropyll- keton
Man suspenderer 434-,7 g (0,648 mol) 1,2,4-triazol og 89,5 g (0,648 mol) vannfritt kaliumkarbonat i 525 ml acetonitril og tilsatte porsjonsvis under tilbakeløp 202 g (0,6 mol) 1-brom-3- klorpropyl-4-fenylfenylketon i løpet av 20 minutter. Etter 3 timers reaksjonstid ved tilbakeløp helte man på Isvann og frasuget de dannede krystaller. Man fikk 162,0 g (93* av det teoretiske) fargeløse krystaller av smeltepunkt 154-155-C.
Eksempel 2 - fremgangsmåtevariant lb)
4- kl or f envl - 1- r4-( 2- metoksvfenvl )- piperazinvl1 cyklopropyl-keton
Man suspenderte 26,9 g (0,195 mol) vannfritt kaliumkarbonat i 70 ml aceton, tilsatte 30 g (0,156 mol) l-(2-metoksyfenyl)-piperazin og tildryppet under avkjøling ved 0"C oppløsningen av ' 38,5 g (0,13 mol) l-brom-3-klorpropyl-4-klorfenylketon oppløst i 50 ml aceton. Man lot det henstå natten over, frasuget saltene og fjernet acetonet i vakuum. Man opptok i diklormetan, utrystet med vann, tørket og fjernet oppløs-ningsmidlet. Den gjenblivende olje (52,9 g) ble opptatt I etylacetat og dihydrokloridet utfelt med klorhydrogen.
Man fikk 38,5 g (62* av det teoretiske) 3-klor-l-[4-(2-metoksyf enylpiperazinyl]-propyl-4-klorfenylketon-dihydroklo-rid av smeltepunkt 176°C (etanol).
Det således dannede salt ble suspendert i 200 ml diklormetan, blandet med 100 ml 2 N natronlut, den organiske fase adskilt, blandet med 29 ml 50*-ig natronlut og 2,2 g benzyltrietylammoniumklorid og omrørt godt i 5 timer ved 20° C. Man fortynnet med vann, adskilte den organiske fase, vasket den med vann, tørket og fjernet oppløsningsmldlet i vakuum. Den gjenblivende olje krystalliserte med metanol.
Utbytte: 25,2 g (85* av det teoretiske) av tittelforbindelsen av smeltepunkt 103-104°C.
Fremstilling av utgangsproduktet l-brom-3-klorpropyl-4-fenyl-fenylketon.
Man hadde 246 g (0,95 mol) 3-klorpropyl-4-fenylfenylketon i 380 ml iseddik og tildryppet ved 30°C 152 g (0,05 mol) brom, idet reaksjonen startet under oppløsning og avfarging. Etter 1 time falt det ut en tykk utfelling. Til fullstendig omsetning ble det dessuten omrørt i 4 timer ved vaerelsestero-peratur. Man frasuget de dannede krystallser, vasket med vann, oppløste i diklormetan, utrystet oppløsningen med NaHC03-oppløsning og vann, tørket og fikk 250 g (78* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 85-88°C.
Eksempel 3 - fremgangsmåtevariant 2
1- naf tyl-!"!-( 1. 2 . 4- trlazol- l- vl )- cvklopropyll - keton Man hadde i en kolbe 20,7 g (0,1 mol) (1,2 ,4-triazol-l-yl)-metyl-l-naftylketon i 100 ml dikloretan, 0,3 g benzyltrietylammoniumklorid og 27 ml 50*-ig natronlut og tildryppet i løpet av 15 minutter under tilbakeløp 20,7 g (0,,11 mol) 1,2-dibrometan. Det ble oppvarmet videre i 5 timer under tilbakeløp, avkjølt, fortynnet med vann og utrystet med dikloretan. Etter tørking og fjerning av oppløsningsmidlet fikk man 10,6 g (45* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som olje.
Eksempel 4
4- kl or f enyl- 4- fluorfenyl- f 1-( 1. 2. 4- tr 1azol- 1- yl)- cykIo-propyll- karbinol
Man fremstilte av 21,0 g (0,12 mol) 4-fluorbrombenzen og 3,0 g (0,126 mol) magnesiumspon i 60 ml eter 4-fluorfenylmagne-siumbromid og tildryppet ved værelsestemperatur oppløsningen av 15 g (0,06 mol) 4-klorfenyl-[l-(l,2,4-triazol-l-yl)-cyklopropyl]-keton i 30 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp, spaltet under avkjøling med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraherte med diklormetan. Etter oppløsningsmidlets avdestillerIng i vakuum ble det tilbake 15,0 g (73* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 5
3- ( 4- fenylfenvi )- 3- ri-( l. 2. 4- triazol- l- yl)- cyklopropyl" l - acrvlsvreet<y>lester
Man hadde i en kolbe 17,4 g (0,06 mol) av forbindelsen fra eksempel 1 og 14,8 g (0,066 mol) dietylfosfonyleddiksyreetyl-ester I 66 ml dimetylformamid og tilsatte I porsjoner 1,98 g (0,066 mol) 80* natriumhydrid. Under gassutvikling og oppvarming startet reaksjonen som var avsluttet etter 5 timers omrøring ved25°C. Man helte på isvann og fikk ved frasuging av det dannede faste stoff 21,4 g (99* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som brunaktige krystaller av smeltepunkt 98-100°C. For rensing ble det kromatografert over en kort kiselgelsøyle med CEtøC^/etanol = 20:1 som elueringsmiddel, smeltepunkt 140-142°C.
Eksempel 6
4- klorfenyl- l" l-( l . 2. 4- trlazol- l- yl )- cyklopropyl" l- keton-h<y>drazon
Man oppvarmet 37,1 g (0,15 mol) 4-klorfenyl-[l-(1,2,4-triazol-l-yl)-cyklorpropyl]-keton med 37,5 g (0,3 mol) 80* hydrazinhydrat i 150 ml etanol i 6 timer under tilbakeløp. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum fikk man 38,5 g (98*) av tittelforbindelsen som gul olje.
Eksempel 7
l-( 4- klorbenzvl)-!-( 1. 2. 4- triazol- l- yl)- cyklopropan
Man oppvarmet suspensjonen av 24,8 g (0,1 mol) 4-klorfenyl-[1-(1,2,4-triazol-l-yl)cyklopropyl]-keton med 19,8 g 80* hydrazinhydrat i 40 ml dietylenglykol i 1 time under tilbake-løp, avkjølte og blandet den klare gule oppløsning med 14,3 g pulverisert kaliumhydroksyd. Man oppvarmet under tilbake-løp, avdestillerte deretter det dannede reaksjonsvann inntil igjen dietylenglykol tilbakeløpskokte. Etter 1 time ble det helt på vann og ekstrahert med diklormetan, etter tørking ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det gjenblivne residuet destillert i høyvakuum. Man fikk 13,5 g (57* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som gulaktig olje av kokepunkt 0,05 - 154-156°C, som krystalliserte smeltepunkt 67-68°C.
Eksempel 8
4- kIorfenyl- l" l-( 1. 2. 4- triazol- l- yl)- cyklopropvll- ketonoksim
Man oppvarmet 24,8 g (0,1 mol) 4-klorfenyl-[l,2,4-triazol-l-yl )-cyklopropyl] -keton med 10,4 g hydroksylaminhydroklorid, 10,6 g natriumacetat i 200 ml etanol og 100 ml vann i 4 timer under tilbakeløp, fjernet oppløsningsmidlet i vakuum og utrev den dannede krystallgrøt med vann. Man fikk 21,7 g (83* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 186-218°C.
Eksempel 9
4- klorfenyl-|" l-( l. 2 . 4- triazol- l- yl )- cyklopropyl1 - ketonoksim-metylkarbamat
Man hadde 10 g (0,038 mol) av den i eksempel 8 dannede forbindelse i 30 ml aceton, tilsatte 2,9 g metylisocyanat og 2 dråper trietylamin. Etter 3 timers tilbakeløp frasuget man det suspenderte faststoff og isolerte 2,9 g utgangsprodukt. Fra moderluten ble det ved avdestillering i vakuum isolert 8,5g (98* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 116-118°C.
Eksempel 10
4- f luorf enyl - ["!-( 1. 2 . 4- triazol- l- yl )- cvklopropyll - karbinol
Man blandet oppløsningen av 13,8 g (0,06 mol) 4-fluorfenyl-[1-(1,2,4-trIazol-l-yl)-cyklopropyl]-keton i 50 ml metanol med 1,2 g natriumborhydrid, oppvarmetl time under tilbakeløp og isolerte 12,4 g (89* av det teoretiske) av tittelforbindelsen ved opparbeidelse med diklormetan/vann, smeltepunkt 104-106°C.
Eksempel 11
4- klorfenvl- fl-( 1. 2. 4- trlazol- l- vl)- cvklopropyl1- metyl- 4-trifluormetylbenzvleter
Man hadde 16,3 g (0,065 mol) av den Ifølge eksempel 6 dannede forbindelse i 50 ml dlmetylformamld, tilsatte 2,16 g 80* natrlumhydrid, omrørte til gassutviklingen er avsluttet (ca, 1 time) og tildryppet 14,0 g 4-trifluormetylbenzylklorid, idet den indre temperatur steg fra 30° C til 67° C. Man oppvarmet 4 timer ved 80° C og opparbeidet med diklormetan/- vann. For rensing ble det destillert, man fikk 23,1 g (87* av det teoretiske) av tittelforbindelsen som gulaktig olje av kokepunkt 0,03 - 195-197°C.
Ifølge eksemplene 1 til 11, imidlertid under anvendelse av tilsvarende forbindelser med formlene II, III og I med
0
Z ■» -C-, ble det fremstilt følgende forbindelser med formel
I.
Som eksempler for den høye orale og parenterale ln-vivo virkning av forbindelsene Ifølge oppfinnelsen anføres behand-lingsresultatene av eksperimentelt med Candida albicans infiserte laboratoriedyr.
For å fastslå den orale og parenterale virkning ble grupper på hver gang 5 18-20 g tunge mus (stamme HOE: NMRKF, SPF 71) infisert med 2 . IO<6> kimer/dyr.
Behandlingen av dyrene foregikk oralt resp. subkutant i 8 like enkeltdoser på hver 30 mg/kg resp. 10 mg/kg legemsvekt (-24/-18/-2h/+2/24/30/48/54h).
Ved siden av de med stoffene I ifølge oppfinnelsen behandlede grupper på 5 dyr ble det tilsammenligning behandlet en gruppe på likeledes 5 dyr med referansestoffet ketokonazol. En kontrollgruppe på 10 dyr forble ubehandlet etter infeksjonen.
Som det fremgår av tabell 2, fant det seg ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen en innti rundt det dobbelte forlengede overlevningstid av dyrene etter infeksjonen, sammenlignet med det samtidige standardpreparat ketokonazol.

Claims (1)

1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori: A betyr fenyl, bifenylyl, fenoksyfenyl, eventuelt substituert med halogen, naftyl, tienyl, substituert med klor eller C^-C4-alkyl, pyrazolyl substituert med C^-C4~alkyl,
idet fenyl er usubstituerte eller substituerte med 1-2 substituenter, som er like eller forskjellige, som er
F, Cl, (C1-C4)-alkyl, (C!-C4 )-alkoksy
hvori i disse grupper Z
R<1> betyr hydrogen, (C1-C4)-alkoksykarbonyl,
R<2> betyr hydrogen eller
R<3> betyr hydrogen, geranyl, fenyl(C1-C4)-alkyl, fenyl eller hvor fenylgruppen er usubstituerte eller substituerte en til to ganger F, Cl, Br, CF3, (C^-C4)-alkyl-, (C1-C4)-alkoksy-, fenoksy-, idet substituentene er like eller forskjellige,
R<3> betyr imidlertid også rester hvori R<4> betyr Ci-C^-alkyl og R<5> og R<6> er like eller forskjellige og har betydningen av hydrogen, C^-C^-alkyl, usubstituert eller en til tre ganger med F, Cl, Br substituert fenyl, imidlertid ikke begge samtidig må være H eller fenyl, R<7> betyr hydrogen, Ci-C^-alkyl, fenyletinyl eller fenyl, Idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med 1 til 2 F, eller C1-C4-alkyl- hvori
W betyr CH eller N og R<12> er lik hydrogen eller (C^-C4)-alkyl,
b) - X - R<8 >
hvor
X betyr 0, S, S02 og
R<8> betyr (C1-<C>12)-alkyl, fenyl, benzyl, bifenylyl, naftyl, pyridyl eller furfuryl, idet de nevnte ringsystemer er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 som er like eller forskjellige og respektivt betyr F eller Cl,
hvor R^ betyr fenyl, idet fenylkjernen respektivt er
usubstituert eller substituert med en (C^-C4)-alkoksygruppe, og deres salter med fysiologisk tålbare syrer, med unntak av forbindelser, hvori a) samtidig Z = C=0, A «• fenyl og Y = S-CH3 eller S-fenyl, eller b) samtidig Z - C=0, A = fenyl, eventuelt substituert med 1-2 substituenter (som uavhengig av hverandre er valgt fra F, Cl, CF3, (C1-C4 )-alkyl og ( C-^- C^ )-alkoksy) og
Y = 1,2,4-triazol-l-yl, samt deres salter og kvaterniseringsprodukter, karakterisert ved at enten 1) omsettes et u-klorhalogenatom med formel II hvori A har ovennevnte betydning og Hal betyr klor eller fortrinnsvis brom, med en nukleofil med formel III
hvori Y har nevnte betydninger, i nærvær av en syreakseptor og eventuelt et fortynningsmiddel, eller 2) for det tilfellet at
Y betyr 1,2,4-triazol-l-yl eller imidazol-l-yl, omsettes med et azolylketon med formel IV
med 1,2-dibrometan eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel og en fasetransferkatalysator,
og de dannede forbindelser med formel I med Z lik CO omdannes hvis ønsket etter laboratorievanlige metoder videre , samt overføres hvis ønsket i deres salter eller kvaterniseringsprodukter.
NO871051A 1986-03-15 1987-03-13 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. NO165104C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO873865A NO873865L (no) 1986-03-15 1987-09-15 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863608727 DE3608727A1 (de) 1986-03-15 1986-03-15 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871051D0 NO871051D0 (no) 1987-03-13
NO871051L NO871051L (no) 1987-09-16
NO165104B true NO165104B (no) 1990-09-17
NO165104C NO165104C (no) 1990-12-27

Family

ID=6296459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871051A NO165104C (no) 1986-03-15 1987-03-13 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4829075A (no)
EP (1) EP0237916A3 (no)
JP (1) JPS62230742A (no)
KR (1) KR870008859A (no)
AU (1) AU588980B2 (no)
DE (1) DE3608727A1 (no)
DK (1) DK131387A (no)
FI (1) FI871080A (no)
HU (1) HUT43829A (no)
IL (1) IL81880A (no)
NO (1) NO165104C (no)
NZ (1) NZ219605A (no)
PT (1) PT84459B (no)
ZA (1) ZA871838B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747424A (en) * 1989-09-11 1998-05-05 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Herbicidal 4-substituted isoxazol
US5650533A (en) * 1989-09-11 1997-07-22 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles
US5656573A (en) * 1989-09-11 1997-08-12 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Herbicidal 4-substituted isoxazoles
DE4318916A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag Cyclobutylazole
FR2754260B1 (fr) * 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR112014012588A2 (pt) * 2011-11-25 2017-06-13 Bayer Ip Gmbh novos derivados heterocíclicos de alcanol
WO2013144224A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Syngenta Participations Ag Acetylenic microbiocides
EP2746262A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds for combating phytopathogenic fungi
EP2746263A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Alpha-substituted triazoles and imidazoles
AR109695A1 (es) 2016-09-29 2019-01-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de triazol como fungicidas y como reguladores del crecimiento de plantas
CA3219084A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Nematicidal composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3365773D1 (en) * 1982-02-26 1986-10-09 Ciba Geigy Ag Coloured photo-hardenable composition
GB8414519D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
CN1008735B (zh) * 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPS61271280A (ja) * 1985-05-23 1986-12-01 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HUT43829A (en) 1987-12-28
PT84459A (de) 1987-04-01
EP0237916A2 (de) 1987-09-23
DK131387D0 (da) 1987-03-13
DK131387A (da) 1987-09-16
NO871051D0 (no) 1987-03-13
AU6999087A (en) 1987-09-17
IL81880A0 (en) 1987-10-20
KR870008859A (ko) 1987-10-21
NO871051L (no) 1987-09-16
JPS62230742A (ja) 1987-10-09
FI871080A0 (fi) 1987-03-12
IL81880A (en) 1991-01-31
US4829075A (en) 1989-05-09
EP0237916A3 (de) 1990-08-22
NO165104C (no) 1990-12-27
PT84459B (pt) 1989-10-04
ZA871838B (en) 1987-09-02
DE3608727A1 (de) 1987-09-17
NZ219605A (en) 1989-04-26
FI871080A (fi) 1987-09-16
AU588980B2 (en) 1989-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1096873A (en) Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments
KR890000377B1 (ko) 아졸류의 제조방법
DK160610B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO155884B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater.
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
JPS584713B2 (ja) イミダゾリル−オキシムエ−テル及びその製法
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
JPH02207083A (ja) ２―ニトロイミノイミダゾリジン類の製法
US4102891A (en) 1-(2-Halogeno-2-phenyl-ethyl)-triazoles
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
JP4097291B2 (ja) 置換バリンアミド誘導体の製造方法
CA1130810A (en) Fluorenyl-azolymethyl-carbinol compounds, their production and their medicinal use
CA1059024A (en) 1,2-dialkyl-3(or 3,5)-n-heterocyclic pyrazolium salts or derivatives thereof as fungicidal agents
NO138025B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler
NO784041L (no) Azolylalkyl-pyridinyl-etere, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som fungicider
JPH0288566A (ja) ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物
US3647815A (en) Triphenylmethyl imidazoles
JPH01221365A (ja) 化合物の新規な製造方法
US4443612A (en) Process for the stereospecific preparation of imidazolyl oximes
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
JPH05271165A (ja) 抗真菌活性をもつベンゾフェノン類
JPH01168675A (ja) １，３−ジアルキルピラゾール−５−カルボン酸エステル類の製造法
US4118501A (en) Thiazolidine derivatives