NO780100L - Fremgangsmaate til fremstilling av (1,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propyl-(3))-(1-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2))-amin og (1. ,1-ditienyl-(3-propen-(1)-yl-(3))-(1-fenyl-propyl-(2))-amin - Google Patents

Description

Det er kjent å fremstille Cl,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propy 1-( 3) J- fl- f eny 1-1-hydroksy-propy 1-(. 2 )./-amin med formelen

under anvendelse av tienyl-(3)-litium (.tysk patent 1.921.453): Fremgangsmåte A:

Fremgangsmåte B:

Ved behandling med dehydratiserende midler lar det seg fra forbindelse I avspalte tertiære hydroksygrupper under dannelse av fl, 1-dit ieny 1- ( 3 ) -properf-( 1) - yl-( 3-)./" A-f eny 1-propy l-( 2 )7~amin .

Forbindelsen med formel I har verdifulle farmakodyna-miske virkninger. Dessuten er den et viktig mellomprodukt for frem stilling av det likeledes farmakodynamisk meget virksomme fly1-ditienyl-(2)-propen-(1)-yl-(3) J- fl- fenyl-l-hydroksy-propyl-(2)7-amin.

De kjente fremgangsmåter A og B har imidlertid tungt-veiende ulemper som ikke tillater fremstilling av forbindelse I

i teknisk målestokk.

Sålede.s forløper ved de kjente fremgangsmåter reaksjonen, ikke enhetlig og den ønskede forbindelse med formel I kan bære isoleres i utbytte på maksimalt 30%. Spesielt oppstår ved denne fremgangsmåte tienyl-(2)-isomere i større'mengder.

Dessuten er adskillelse og rensing.av den ønskede forbindelse I fra de øvrige reaksjonsprodukter meget vanskelig og eksempelvis bare mulig ved omstendelig og komplisert flere gangers omkrys.tallisering i kombinasjon med en aktivkull-behandling. fly l-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propy1-(3) J- fl- feny1-1-hydroksy-propyl-( 2 )./-amin med formel I fåes således etter de kjente fremgangsmåter bare i et utbytte på rundt 27% (fremgangsmåte A) resp.

rundt 2k% (fremgangsmåte B) (se de to sammenligningseksempler).

Det er nu funnet at kondensasjonen av tienyl-(3)_

litium med den annen reaksjonsdeltager overraskende forløper en-

hetlig på den ønskede måte og praktisk talt uten andre forstyrrende følgestoffer, når tienyl-(3)-litium først omsettes med lavere halogenpropionsyrealkylester med formel:

hvori R betyr en lavere alkylgruppe og Hal betyr klor, brom eller jod, ved temperaturer under -50°C i et inert middel og deretter kondenseres, den dannede forbindelse med formel

hvori Hal betyr klor, brom eller jod, i et inert middel og i nærvær av en basisk forbindelse med 2-amino-1-feny1-propanol-(1).

I henhold til fremgangsmåten i henhold til oppfinnel-

sen oppstår forbindelsen med formel III i et utbytte på eksempel-

vis 96% av det teoretiske (ref. til halogenpropionsyrealkylesteren), mens etter, den 'kjente fremgangsmåte innføringen av tienyl-(3)~

resten bare foregår i utbytte på mindre enn 30%.

I den generelle formel II betyr resten R spesielt en mettet, alifatisk alkylgruppe med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atorner, som også kan være forgrenet. Hal er fortrinnsvis klor

eller brom.

Omsetningen av. tienyl-(3)-litium med 8-halogenpropionsyreesteren foregår^ved temperatur under -50°C i en inert flytende oppløsningsmiddelblanding s.om fortrinnsvis består av en mettet eter og et mettet hydrokarbon og/eller en med C-^-C^alkylrester, fortrinnsvis C^-C^-alkylrest, mono- eller disubstituert benzen .

Består oppløsningsmiddelblandingen av en eter og mettet hydrokarbon, kommer det eksempelvis til anvendelse på en volum-

t del hydrokarbon 0,3-3, fortrinnsvis 0,8-3 volumdeler eter. For en oppløsningsmiddelblanding av eter og mono- eller dialkylbenzen gjelder eksempelvis pr. 1 volumdel alkylbenzen 0,1-3, fortrinnsvis 0,2-1 volumdel eter. Består oppløsningsmiddelblandingen av de tre komponenter: eter, mettet hydrokarbon og alkylbenzen,er eksempelvis blandingsforholdet av de tre komponenter eter:hydrokarbon:

benzen = 0,1-0,9 : 0,1-0,9 : 0,1-0,9. Som mettet eter kommer det spesielt på tale alifatiske symmetriske eller usymmetriske dialkyl-etere, idet alkylgruppene fortrinnsvis består av 1-6 C-atomer og eksempelvis er metyl, etyl, isopropyl, propyl, isobutyl eller butyl. Videre kommer det som eter eksempelvis også i betraktning C^-Cg-alkyleter av mettede cykloalkanoler og alkylsubstituerte cykloalkanoler, idet cykloalkanolringene består hver gang av 3,4,5 eller 6 C-atomer. Fortrinnsvis er etrene flytende i området mellom -80 og +20°C.

Ved de mettede hydrokarboner dreier det seg om alifatiske eller cykloalifatiske hydrokarboner som er flytende i tempe-raturområdet mellom -80 og +20°C, og eksempelvis har 5 til 9, fortrinnsvis 6-7 C-atomer og også kan være forgrenet. De cykloalifatiske hydrokarboner er--fortrinnsvis substituert med C-^-C24-alkylrester,'spesielt metyl-, etyl- eller propylrester, en- eller også flere ganger (to ganger, tre ganger), idet antall ringatomer kan være 3,4,5,6 eller 7. De mettede alkylrester som kommer på tale som substituenter for benzen er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, 1-metyl-propyl.

Eksempler for angjeldende oppløsningsmidler er: dietyleter,diisopropyleter, metylcyklopentyleter, hexan, cyklo-hexan, toluen, xylen, metylcyklohexan, metylcyklopentan, etyl-cyklohexan, dimetylcyklohexan.

Det er fordelaktig når g-halogenpropionsyreesteren tildoseres som sådann eller i form av en oppløsning i hydrokarbonet og/eller eteren (eksempelvis diisopropyleter og/eller toluen) til den til reaksjonstemperatur foravkjølte oppløsning av tienyl-(3)_ litium, og deretter holdes reaksjonsblandingen ennu i 1 til 4

timer ved reaksjonstemperatur. Deretter blandes eksempelvis reaksjonsoppløsningen med vann, eventuelt etter oppvarming ved -20 til +20°C Den organiske fase tørkes (MgSO^, Na2S0^) og inn-dampes under nedsatt trykk. Den således dannede rå 1,l-bis-/~tieny 1-(3)J-3-halogenpropanol kan anvendes uten ytterligere rensing for omsetningen med 2-amino-l-feny1-propanol-(1). Tienyl-(3)-litium fremstilles vanligvis hver gang på forhånd av 3-brom-tiofen eller 3-jod-tiofen i eter og en C-^-C^-alkyllitium- eller aryllitium-forbindelse i eter-hydrokarbonblanding, idet det som eter og hydrokarbon (innbefattende alkylbenzen) kommer på tale de allerede nevnte (som eter spesielt dialkyleter). Alkylresten av alkyllitium-forbindeIsen kan være rettlinjet eller forgrenet. Eksempler er: butyllitium, sec .-butyllitium, tert.-butyllitium-,-metyllitium, etyllitium, fenyllitium, naftyllitium.

Konsentrasjonen av alkyl- resp. aryllitium-forbindelsen i det eventuelle oppløsmngsmiddel ligger eksempelvis mellom 5 og 30 vekt%. Konsentrasjonen av 3-brom-tiofen eller 3-jod-tiofen i det eventuelle oppløsningsmiddel ligger eksempelvis mellom 10 og 100 vekt/S.

Vanligvis går man frem således at man tildoserer brom-eller jodtiofenet som sådant eller i form av en oppløsning i eter eller flytende alifatisk hydrokarbon, eller alkylbenzen i litiumalkyl eller litiumaryl, som er oppløst resp. suspendert i et av de nevnte etere eller en blanding av eter og alifatiske hydrokarbon (forhold 1-1,5 : 1) eller oter og alkylbenzen (forhold 0,2-0,5 : D (litiumforbindelsens konsentrasjon mellom 5 og 30 vekt%) og er av-kjølt til temperaturer under -70°C, således at temperaturen ikke øker over -70°C. Reaksjonskomponentene formel II tilsettes da eksempelvis i form av en 10-100 %- ig oppløsning (vekt%) i en som allerede angitt dialkyleter eller alkylbenzen således at temperaturen ikke øker over -70°C.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres reaksjonen i en oppløsnings-middelblanding av toluen og diisopropyleter og etter hydrolyse av reaksjonsblan-ingen underkastes den organiske fase en fraksjonert vakuumdestillering, idet øverst uttas de lettkokende deler av blandingen som eksempelvis diisopropyleter, tiofen, butylbromid o.l. samt en del av det anvendte toluen og som sumpresidu fåes en oppløsning av 1, l-bis<ftienyl-( 3 )J-3-halogen-propanol i toluen som anvendes direkte i fremgangsmåtens neste trinn.

Reaksjonsdeltagerne kan eksempelvis anvendes i føl-gende molforhold: tienyl-(3)-litium: forbindelse II = 2,0-4,0 : 1.

Refererer man til litiumalkyl og brom- eller jod-tiofen, kommer eksempelvis følgende molforhold på tale: alkyl-litiumforbindelse : 2-brom(jod)tiofen: forbindelse 11= 2,5-5,0 : 2,0-4,0. : 1, spesielt 2,0-5,0 : 2,0-4,0 : 1.

Reaksjonstemperaturen bør aldri overstige -50°C, foretrukket er gjennomføring av reaksjonen ved temperaturer mellom -65° og -75°C. Fortrinnsvis overholdes en temperatur under -70°C, eksempelvis mellom -80 og -70°C.

Det dannede 1,1-bis^tienyl-( 3)7_halogen propanolmed formel III kan deretter omsettes direkte uten videre rensing med 2-amino-l-feny1-propanol-(1). Denne omsetning kan foregå

med eller uten oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel. Som inerte oppløsnings- eller suspensjonsmidler egner det seg eksempelvis de samme midler som kommer på tale for reaksjonen av tienyl-(3)~litium med forbindelse II, eksempelvis diisopropyleter, toluen og lignende. Dessuten kan det eksempelvis anvendes også andre alkyl- og dialkylbenzener, dialkyleter, alifatiske ketoner og alifatiske og cykloalifatiske alkoholer. Konsentrasjonen av forbindelse III i oppløsnings- resp. suspensjonsmidlet ligger eksempelvis mellom 10 og 50%. Hensiktsmessig foregår omsetningen med 2-amino-l-feny1-propanol-(1) i nærvær av en base resp. en halogenhydrogenakseptor som eksempelvis trietylamin, pottaske, ved temperaturer fra 20 til 150°C, fortrinnsvis 60-120°C.

Som halogenhydrogenakseptor kan det også anvendes 2-amino-l-f enyl-propanol-(1) . 1,1-bisjftienyl-( 3 )./_3-halogenpropanol og 2-amino-l-fenyl-propanol-( 1) omsettes derved fortrinnsvis i støkiometrisk forhold, imidlertid kan man også anvende- et vil-kårlig høyt overskudd av 2-amino-l-f enyl-propanol-(1) Reak-sjonstiden retter seg etter reaksjonstemperaturen.' Ved temperaturer på 100-120°C er omsetningen avsluttet iløpet av 4-12 timer.

Det er også mulig å omsette direke reaksjonsblandingen hvori forbindelsen med formel III fremkommer med 2-amino-l-feny1-propanol-(1). Da iren slik reaksjonsblanding dessuten det ved reaksjonen dannede alkylhalogenid er tilstede, er det eventuelt nødvendig å anvende tilsvarende overskudd av 2-amino-l-fenyl-propanol- ( 1).

Vil man få forbindelsen I i form av et salt, eksempelvis som hydroklorid, så adskiller man etter avkjøling av reaksjonsblandingen den utskilte utfelling, blander .den gjenblivende oppløsning med den tilsvarende syremengde, resp. en oppløsning av denne syre, eksempelvis med etanolisk eller isopropanolisk saltsyre, og lar det utkrystallisere hydroklorid av forbindelsen I, eventuelt etter tilsetning av dietyleter.

Til omdannelse i den umettede forbindelse Z~L > tienyl-(3)-propen-(l)-yl-(3)J-A-fenyl-propyl(2 jj-amin er det ikke nødvendig å. isolere forbindelse I, men man kan direkte behandle den etter omsetning med 2-amino-l-f eny l-propanol-.( 1) tilstedeværende reaksjonsblanding med vannavspaltende.midler.Som vannavspaltende midler kommer det eksempelvis i betraktning : mineralsyrer som svovelsyre eller halogenhydrogensyrer, organiske syrer som oksal-syre, maursyre, tionylklorid, aluminiumklorid, sinkklorid, tinn-klorid, bortrifluorid, kaliumhydrogensulfat, aluminiumoksyd, fos-forpentoksyd, syreklorider, rødt fosfor + jod i nærvær av vann. Denne reaksjon gjennomføres eksempelvis mellom 20 og 150°C. Fortrinnsvis anvendes oppløsnings- eller suspensjonsmidler som dialkyleter, dioksan, iseddik, benzen, toluen, lavere alifatiske alkoholer og lignende.

Eksempelvis kan man blande reaksjonsblandingen direkte med isopropanolisk eller etanolisk saltsyre og oppvarme noen minutter til kokning, idet *det foregår dehydratisering. Opp-arbeidelsen kan foregå på vanlig måte. ;Sluttproduktene er praktisk talt isomerfrie og fåes ;etter en gangs omkrystallisering i tilfredsstillende renhet.;Alt etter.som det anvendes racemisk eller optisk aktiv 2-amino-l-fenyl-propanol-(l) får man sluttforbindelsene som .racemater eller som optisk aktive forbindelser. Racematene kan på vanlig måte eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre opp-spaltes i de optisk aktive isomere. 2-amino-l-fenyl-propanol-(1) kan foreligge i erythro- eller threo-konfigurasjon. ;Eksempel 1;I en 1,5 1 firehalset kolbe med rørverk,dryppetrakt, termometer, kjøler med påsatt tørkerør og en innretning til inn-føring av nitrogengass haes under nitrogen 300 ml absolutt, dietyleter og 335ml av en 15%-ig oppløsning av n-butyllitium i hexan .(o,55 mol) og.avkjøles til -75°C. ' Deretter tildryppes en opp-løsning av 8l,5 g 3-bromtiofen (0,5 mol) i 100 ml absolutt dietyleter iløpet av 1| time, således at temperaturen ikke overskrider -70°C. Etter en etterreaksjonstid på en time tildoseres iløpet av Il time en oppløsning av 36,2 g 3-brompropionsyre-etylester (0,2 mol) i 60 ml absolutt dietyleter. Derved må det likeledes påsees at temperaturen ikke overskrider -70°C. Man lar det deretter dessuten etterreagere 4 timer ved samme temperatur, fjerner kjøle-badet^tilsetter l6o ml P^O og omrører videre inntil temperaturen øker over 0°C. Den organiske fase adskilles, tørkes med MgSO^, filtreres og alle lettkokende stoffer avdestilleres under vakuum i rotas j onsf ordamper. Som residu får man 58,2 g 1,1-bis-^ftienyl-(3X7-3-brom-propanol-(1) som lysegul olje. Dette produkt er praktisk talt isomerfritt og kan videreforarbeides direkte. ;Utbytte 96% av det teoretiske res. til brompropionsyre - ;ester. ;Denne forbindelse oppvarmes nå uten videre rensing med 30,2 g (£•)-norefedrin (0,2 mol) og 32 ml trietylamin i 120 ml diisopropyleter i 18 timer under tilbakeløp.. Deretter fortynnes med 100 ml diisopropyleter, avkjøles, den dannede utfelling frasuges, filtratet blandes under isavkjøling med ca. 6n isopropanolisk HC1 og rå hydroklorid av l- fl,1-ditieny1-(3)-1-hydroksy-propy 1- ( 3 )-7-Zl-feny 1-1-hy droksy-propy 1-( 2 )7-amin faller ut. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og diisopropyleter og tørkes i vakuum (51,7 g)• Etter omkrystallisering fra isopropanol under tilsetning av aktivkull får man 36,2 g (= 44,1% ref. til anvendt norefedrin) av det rene og isomerfrie HCl-salt av den venstre- ;dreiende forbindelse I som smelter ved 2l4°C under spaltning.;For fremstilling av den umettede forbindelse oppløses;50 g av råproduktet av den dannede venstredreiende forbindelse I;varmt i 200 ml etanol, blandes med noen ml ca. 6 n isopropanolisk HC1 og kokes 5 minutter under tilbakeløp. Deretter avkjøles til 0°C, ;den dannede utfelling frasuges, vaskes med aceton og omkrystalli-;seres en gang fra etanol. Etter tørking får man 20,9 g (= 27,6%;ref. til anvendt norefedrin) rent og isomerfritt l- £1,1-ditieny1-(3)-propen-(1)-yl-(3)^-/1-^enyl-l-hydroksy-propyl-(2 )J-amin-hydroklorid. Hydrokloridets smeltepunkt 231-232°C (under spaltning). ;Eksempel 2;I en 1,5 1 firehalset kolbe med rørverk, dryppetrakt, termometer, kjøler med påsatt tørkerør og en innretning til inn-føring av nitrogengass, haes under nitrogen 150 ml diisopropyleter, ;100 ml toluen og 295. ml av en 23 %-ig oppløsning av n-butyllitium i toluen (0,875 mol) avkjøles til p75°C. Deretter tildryppes en oppløsning av 101,9 g 3-bromtiofen (0,625 mol) i 100 ml toluen iløpet av to timer, således at temperaturen ikke overstiger -70°C. ;Etter en etterreaksjonstid på lg time tildoseres;iløpet av -1 \ time en oppløsning av 45,3 g (0,25 mol) 3-brom-propionsyreetylester i 100 ml toluen. Derved er det likeledes å ;påse at temperaturen ikke overstiger -70°C. Man lar det deretter enda etterreagere i 4 timer ved samme temperatur, fjerner kjøle- ;badet, tilsetter 250 ml vann og omrører videre inntil temperaturen er steget over 0°C. Den organiske'fase adskilles, tørkes med MgSOjp filtreres og alle lettkokende stoffer avdestilleres i vakuum over en fyllegemekolonne inntil sumpmassene utgjør ca. 200 g (utbytte av forbindelse III: minst 85% ref. til 3-brompropion-syreetylester). Den således dannede oppløsning av 1,1-bisZtienyl-(3)J-3-brom-propanol-(1) i toluen oppvarmes med 37,8 g £-norefe- ;drin (o,25 mol), 37,5 ml trietylamin (0,25 mol) og 3,75 ml H20 i ;12 timer under tilbakeløp. Deretter surgjøres/oppløsningen med;55 ml ca. 6n isopropanolisk" saltsyre til pH 3, oppvarmes 5 minutter under tilbakeløp og helles deretter i 300 ml koldt vann. Derved fremkommer et fast produkt. Massen omrøres og den nedre vannfase tas deretter av.. Deretter utrøres denne to ganger med hver gang 300 ml H20, residuet blandes med 350 ml H20 og toluenet avdestilleres azeotropt. Deretter tilsetter man 350 ml etanol, oppvarmer, tilsetter to ganger hver gang 2,5 g aktivkull, filtrerer, blander filtratet.med 350 ml H20 og avkjøler til 0°C. Det utfelte produkt frasuges og vaskes med aceton. Etter tørking får man 49,5 g £- fl,1-ditieny1-(3)-propen-(1)-yl-(3) J- £l- feny1-1-hydroksy-propyl-(2 ),/-amin-hydroklorid (råprodukt). ;Dette råprodukt oppløses under ytterligere rensing;i 350 ml etanol og 350 ml H20 (varm), blandes med 2,5 g aktivkull, filtreres, blandes med 12,5 ml konsentrert ammoniakk og ytterligere 350 ml H20 tilsettes. Man avkjøler til 20°C, frasuger den utfelte base, og vasker nøytralt med vann. Etter tørking får man 42 g £-/*l,l-ditienyl-(3)-propen-(l)-yl-(3).7-ri-fenyl-l-hydroksy-propy 1-(2 )J-amin.

Dette produkt oppløses i 280 ml varm etanol, blandes med ca. 25 ml 6n isopropanolisk HC1 og avkjøles til 20°C. Utfellingen frasuges, vaskes med aceton og tørkes i vakuum. Man får således 38 g (tilsvarende 38,8% utbytte, ref. til anvendt norefedrin) av den rene og isomerfrie forbindelse (hydroklorid). Hydrokloridets smeltepunkt 231-232°C (under spaltning).

Sammenligningseks empler

.(Fremstilling etter den kjente fremgangsmåte A).

I en 1-liters firehalset kolbe med rørverk, dryppetrakt, termometer, kjøler med påsatt tørkerør og en innretning til inn-føring av nitrogengass has 200 ml absolutt dietyleter og 167 ml av en,15%-ig oppløsning av butyl-litium i hexan (= 0,274 mol butyl-litium) og avkjøles til -75°C. Deretter tildryppes en oppløsning av 40,7 g 3-brom-tiofen (= 0,25 mol) i 75 ml dietyleter iløpet av ca. to timer således at temperaturen ikke går over -70°C. Etter en etterreaksjonstid på én time tildoseres iløpet av én time en suspensjon av 25,1 g 8-&-norefedrinpropionsyréetylester (=0,1 mol)

i 150 ml dietyleter. Derved må det også påsees at temperaturen ikke overstiger -70°C. Deretter lar man det etterreagere enda i' tre timer ved samme temperatur, fjerner kjølebadet, lar den indre temperatur øke til ca. -20°C og tilsetter deretter 200 ml vann, idet temperaturen øker til +10°C. Den organiske fase adskilles, tørkes .med kaliumkarbonat og. ved tilsetning av 15 ml 6n HC1 i isopropanol ut felles det rå hydroklorid av forbindelse I. Utfellingen adskilles, vaskes med 50 ml eter og tørkes i vakuum ved 50°C.

Man får 32 g l- fl, 1-ditieny l-( 3)-1-hydroksypropy 1-(3 ) J- fl- f enyl- ' 1-hydroksy-propyl-(2)y-amin-hydroklorid som råprodukt. Dette råprodukt omkrystalliseres nå to ganger fra isopropanol under tilsetning av aktivkull. På denne måte får man 11,2 g av det rene.

og isomerfrie venstredreiende HCl-salt av forbindelsen I.

Smp, 2l4°C (under spaltning).

Utbytte: 25, 9% ref. av anvendt norefedrin.

Sammelingingseksempel (Fremstilling etter den kjente fremgangsmåte B).

I en 1-liters firehalset kolbe med rørverk, dryppetrakt, termometer, kjøler med påsatt tørkerør og en innretning til inn-føring av nitrogengass avkjøles en oppløsning av 35 g n-butyl-litium (0,55 mol) i 333 ml n-hexan under nitrogenatmosfære til -70°C til -75°C og blandes med 8l,8 g 3-bromtiofen (0,5 mol). Til denne oppløsning haes ved samme temperatur en suspensjon av 48,2 g f in-pulverisert l-{ 2- fl- f eny 1-3-hydroksy-propy l-( 2 ) -aming_7-ety 1 }-• tieny1-(3)^keton (0,5 mol) i 300 ml absolutt dietyleter og videre-omrøres i tre timer ved -70°C til -75°C. 'Deretter lar man temperaturen øke til 0°C og spalter med vann. Den organiske fase adskilles, tørkes med kaliumkarbonat og filtreres. Fra oppløsningen utfelles med ca. 7n isopropanolisk HC1 under avkjøling med is det rå hydroklorid av forbindelsen I. Man får 60g. hydroklorid av forbindelsen som råprodukt.

Dette råprodukt omkrystalliseres fra isopropanol under tilsetning av aktivkull.

Man får således 50 g av det rene og isomerfrie HCl-salt av den venstredreiende forbindelse I. Smp. 2l4°C (under spaltning). Utbytte: 16,5% ref. til anvendt norefedrin.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av £1,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propy l-( 3 )7"-/fl-fenyl-l-hydroksy-propy 1- ( 2 \7-amin, karakterisert ved at tienyl-(3)-litium kondenseres med en B-halogenpropionsyrealkylester med formel-:

hvori R betyr en lavere mettet alifatisk alkylgruppe og Hal betyr klor, brom eller jod, ved temperaturer under -50°C i et inert middel og deretter omsettes den dannede forbindelse med formel

hvori Hal betyr klor, brom ellerijod, i et inert middel og i nærvær av en basisk forbindelse med 2-amino-l-fenyl-propanol-(1).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av tienyl-(3)-litium med forbindelsen med formel II foregår under -70°C.

3. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at omsetningen av tienyl-(3)-litium med forbindelsen II foregår i en inntil -80°C flytende oppløsningsmiddelblanding som består av en mettet eter og et mettet hydrokarbon og/eller en mono- eller di- C-^-C^-alkylbenzen.

4. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det dannede reaksjons-produkt med formel I dehydratiseres til £l, l-ditienyl-( 3) -propen-(l)-yl-(3)7-A-fenyl-propyl-(2)7-amin .

5. Fremgangsmåte ifølge krav ^ karakterisert ved at reaksjonsproduktet med- formel I dehydratiseres uten foregående isolering og rensing.