NO165960B - Dimetyloksazolforbindelser. - Google Patents
Dimetyloksazolforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165960B NO165960B NO865194A NO865194A NO165960B NO 165960 B NO165960 B NO 165960B NO 865194 A NO865194 A NO 865194A NO 865194 A NO865194 A NO 865194A NO 165960 B NO165960 B NO 165960B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- compounds
- dimethyl
- added
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- PSOZJOZKEVZLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyloxazole Chemical class CC1=COC(C)=N1 PSOZJOZKEVZLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 abstract 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 abstract 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 abstract 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FWWQKRXKHIRPJY-UHFFFAOYSA-N octadecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=O FWWQKRXKHIRPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 dodecenes Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLHTVIBELQURV-UHFFFAOYSA-N 1-pentadecene Chemical class CCCCCCCCCCCCCC=C PJLHTVIBELQURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N magnesium-25 atom Chemical compound [25Mg] FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N pentadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/70—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
Description
Foreliggende oppfinnelse angår dimetyloksazolforbindelser som kan benyttes for fremstilling av proteaseinhibitorer, dvs. forbindelser for å hindre eller behandle sykdomstilstander som skyldes den nedbrytende virkning av proteaser på patte-dyrelastien eller andre proteiner.
Når det gjelder anvendelsen av foreliggende forbindelse for fremstilling av de nevnte proteaseinhibitorene og disse inhibitorenes terapeutiske egenskaper, så vises det til NO patent 158.378.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt dimetyloksazolforbindelser som er kjennetegnet ved formelen:
hvor:
R2 er halogen,
R3 er
a) -C(0)R4; b) -CH(OH)R4;
c) -CH2R4; eller
d) -CH-CHR4;
og R4 er en alkylgruppe med 13-25 karbonatomer inklusive,
og farmakologisk akseptable baseaddisjonssalter derav.
Som nevnt kan disse forbindelsene anvendes for fremstilling av proteaseinhiberende forbindelser, og disse har den gene-relle formelen:
hvor R} er hydrogen eller C^_^ alkyl, og R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger.
Eksempler på halogenatomer er klor, fluor og brom.
Eksempler på alkylgrupper med 13-25 karbonatomer er dodeka-ner, dodecener, heksadekaner, heksadecener, pentadekaner, pentadecener, eikosadekaner, eikosadecener, o.l., samt deres forgrenede isomerer.
Fremstillingen av foreliggende dimetyloksazolforbindelser og deres anvendelse for fremstilling av de ovennevnte terapeutisk aktive sluttforbindelser med formel (I) er illustrert i nedenstånde prosessdiagram:
Prosessdiagram (side 25)
Som det fremgår fra prosessdiagrammet omdannes substituert 4— eller 5-halogenbenzoesyre med formel (XI) til oksazolin-derivater med formel XII ved å omdanne syrene til de tilsvarende acylhalogenider hvoretter disse omsettes med et passende etanolamin, og deretter foretas en ringslutning av de resulterende, intermediære amider. Foretrukne betingelser for fremstilling av acylhalogenider innbefatter en reaksjon mellom forbindelsen med formel (XI), hvor X er brom, med tionylhalogenider slik som tionylklorid eller tionylbromid i et relativt oppløsningsmiddel slik som karbontetraklorid. Foretrukne betingelser for amiddannelse Innbefatter en reaksjon av acylhalogenidene med 2-amino-2-metylpropanol i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan. Foretrukne betingelser for ringslutning innbefatter at man omsetter amidmellomproduktene med tionylklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, hvoretter de resulterende hydrokloridsalter nøytraliseres for videre reaksjoner ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
De intermediære halogenfenyloksazolInene med formel (XII) kan aktiveres for den etterfølgende reaksjon ved hjelp av forskjellige metallreagenser, f.eks. kan man danne litium eller Grignard-mellomprodukter med formel (XIII). Litium-mellomproduktene (M = Li<+>) kan fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel (XII) med et alkyllitium i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer under —60°C. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med n-butyllitium i tetrahydrofuran ved —70°C under tørr argon. De etter-følgende utføres in situ fra -50° til -70°C. Grignard-forbindelsene (M = MgX<+>) kan fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel (XII) med et magnesiummetall i et inert oppløsningsmiddel. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med magnesium i tetrahydrofuran under tørr argon. De etterfølgende reaksjoner slik de er beskrevet i det etter-følgende, utføres in situ ved ca. 0°C. Metallholdige mellomprodukter med formel (XIII) (M = Li<+> eller MgX<+>) kan således omsettes med aldehyder for fremstilling av alkohol-derivater med formel (XIV). For de litiumholdige mellom-produktene vil foretrukne betingelser innbefatte at man tilsetter oppløsninger av passende aldehyder, slik som okta-dekanal, i forkjølt tetrahydrofuran (under 0°C) til de kald-ere litiumreagensoppløsningene (se ovenfor), hvoretter man kan tilsette vann når reaksjonen er ferdig. For Grignard-forbindelsene vil foretrukne betingelser innbefatte at man tilsetter passende aldehyder direkte til de kalde Grignard-oppløsningene (se ovenfor), hvoretter man avslutter reaksjonen ved å tilsette vann. Forbindelser med formel (XIV) kan således renses etter vandig opparbeiding ved ekstraksjon over i organiske oppløsningsmidler, slik som etylacetat, dietyleter eller diklormetån, og en etterfølgende kolonnekromatografi på silisiumsioksydgel. Metallholdige mellomprodukter med formel (XIII) (M - Li<+> eller MgX<+>) kan også omsettes med acylhalogenider for fremstilling av ketonderivater med formel (XV) idet man bruker fremgangsmåter av samme type som nevnt ovenfor I forbindelse med aldehydene. Foretrukne acylhalogenider innbefatter alkanoylklorider slik som okta-dekanoylklorid.
Forbindelser med formel (XIV) og (XV) kan også omdannes ved hjelp av fremgangsmåter som I seg selv er kjente. Således kan f.eks. ketoner med formel (XV) omdannes til de tilsvarende alkoholer med formel (XIV), ved en reaksjon med aktiverte hydridreduserende forbindelser. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med natriumborhydrid i etanol. Alkoholen med formel (XIV) kan også omdannes tilbake til ketonene med formel (XV) ved en reaksjon med egnede oksydasjonsmidler. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med en suspensjon av mangandioksyd i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.ks. diklormetån.
Oksazoliner med formel (XIV) (alkoholer) og (XV) (ketoner) kan lett omdannes til de respektive tilsvarende terapeutisk aktive benzosyrer med formel (XVI) ved hjelp av syrehydro-lyse. Foretrukne betingelser Innbefatter en oppvarming til 70-90°C i ca. 4,5N saltsyre i ca. 4 døgn. De forbindelser som utkrystalliserer seg ved henstand, kan reduseres ved omkrystallisering, f.eks. ved hjelp av metanol eller metanol/dietyleter. De forbindelser som ikke umiddelbart lar seg utkrystallisere, kan renses ved ekstraksjon over et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetån eller etylacetat, fulgt av kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av foreliggende forbindelser. I alle eksemplene er temperaturene angitt i °C, og alle mengder er gitt i gram og milliliter hvis Intet annen er angitt.
Eksempel 1 - 4-brombenzoylklorid
En oppløsning av 4-brombenzoesyre (0,113 mol) og 45 ml tionylklorid i 100 ml karbontetraklorid ble kokt under
tilbakeløp i 3 1/2 time. Oppløsningsmiddel og overskudd av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk, og det urene 4-brom-benzoylklorid ble brukt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Eksemgel_2 - N-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4-brombenzamid
En kald oppløsning (5°C) av urent 4-brombenzoylkloid (0,11 mol) i 200 ml metylenklorid ble dråpevis i løpet av 1i time tilsatt en oppløsning av 2-amino-2-metylpropanol (0,22 mol) i 50 ml metylenklorid. Etter røring i 72 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i 200 ml vann. Lagene ble skilt, og det vandige lag vasket med'metylenklorid. De samlede metylenkloridoppløsninger ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert, hvoretter op<p>løsningsmiddelet ble fjernet ved hjelp av nitrogen, noe som ga 27 g av et hvitt faststoff. Tittelforbindelsen med et nmr-spektrum som var i overensstemmelse med den angitte struktur, ble brukt uten ytterligere rensing i den etterfølgende reaksjon.
Eksempel 3 - 2-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol
Tittelforbindelsen fra eksempel 2 (0,1 mol) ble dråpevis i løpet av 35 minutter tilsatt kald tionylklorid (0,4 mol). Etter røring i 1 tdme ble blandingen overført til en dråpe-trakt og dråpevis tilsatt raskt rørt 700 ml dietyleter. Etter røring i 20 timer ble et hvitt produkt frafiltrert under redusert trykk og vasket godt med dietyleter. Det tørre produkt ble behandlet med 75 ml 20% natriumhydroksyd. Etter røring i time ble produktet ekstrahert over i dietyleter, og det vandige lag ble vasket med eter. De samlede eterekstrak-ter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til en olje. Oljen ble destillert under vakuum til 20,0 g av tittelforbindelsen som en fargeløs væske, kokepunkt 69-73°C/0,04 mm Hg.
Analyse, beregnet for C^H^BrNO:
C,51,99; H,4,76; N,5,51; Br,31,44 Funnet: C,51 ,53; H,4,75; N,5,34; Br,31,57
Eksemp_el_4 - 2-(2-klor-4-bromfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåtene fra eksemplene 1-3. Strukturangivelsen ble bekreftet ved nmr, infrarøde og ultrafiolette spektra og ved en elementæranalyse.
Analyse beregnes for 1H1 ^OClBr (288 , 57) :
C, 45,78; H, 3,84; N, 4,85.
Funnet: C, 45 , 86 ; H, 3 , 93 ; N, 4,93 .
Eksemp_el_5 - 2-(2-klor-5-bromf enyl) -4 ,5-dihydro-4 ,4-dimetyloksazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåten fra eksempel 4. Strukturangivelsen ble bekreftet ved hjelp av nmr-spektrum og ved elementæranalyse.
Analyse beregnet for C^H^NOClBr (288,57):
C, 45,78; H, 3,84; N, 4,84; Cl, 12,29; Br, 27,69. Funnet: C, 45,97; H, 3,84; N, 4,85; Cl, 12,12; Br, 27,82.
Eksem<p>el_6 - 1-/4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)-fenyl7~1-oktadekanol
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av produktet fra eksempel 3 (4 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran avkjølt under røring til ca. -75°C. 2 ml n-butyllitium (2,04 M i heksan) ble dråpevis tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av et kvarter. Etter røring i 2 timer ble en ny oppløsning av oktadekylaldehyd (4 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran for-avkjølt til -5°C tilsatt den ovennevnte oppløsning i løpet av 25 minutter mens man holdt temperaturen under -60°C. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 2i rime, ble så tilsatt 10 ml vann og rørt i 60 timer. Mesteparten av tetrahydrofuranen ble så fordampet under nitrogen.. 100 ml mer vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert over i etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og filtrert, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet ved nitrogen, noe som ga en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, noe som ga 0,80 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 72-75°C.
Analyse beregnet for C2gH44N02(443,7):
C, 78,50; H, 11,11; N, 3,16.
Funnet C, 78,47; H, 11,17; N, 2,98.
Eksemgel_7 - 1-/3-klor-4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7~1-oktadekanol
En oppløsning av produktet fra eksempel 4 (4 mmol) i 150 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til ca. -75°C under argon. 2 ml n-butyllitium (2,04 M i heksan) ble.tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av 15 minutter, mens man holdt temperaturen under -70°C, hvoretter oppløsningen ble rørt i 3} time. En kald o<p>pløsning av 4 mmol oktadekylaldehyd (ca. -8°C) i 100 ml tetrahydrofuran ble ved hjelp av nevnte sprøyte tilsatt ovennevnte oppløsning i løpet av 25 minutter idet man holdt temperaturen under -60°C. Reaksjonstemperaturen steg til 25°C i løpet av de neste 2 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 10 ml vann, og blandingen ble rørt over natten. Etter fjerning av tetrahydrofuran under nitrogen tilsatte man 75 ml vann og ekstraherte produktet over i etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og renset for oppløsningsmiddel under redusert trykk, noe som ga 1,7 g av en olje. Dette produkt ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, noe som ga 0,85 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 74-78°C. Analyse beregnet for C29H49C1N02 (478,2): C, 72,85; H, 10,12; N, 2,93; Cl, 7,41
Funnet C, 73,03 ; H, 10,30; N, 2,77; Cl, 7,33.
Eksemp_el_8 - 1 -/4-klor-3- (4 , 5-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-1-oktadekanol (metode A) Under en argonatmosfære ble en oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 5 (0,016 mol) i 400 ml tetrahydrofuran avkjølt under røring til ca. -75°C. 8 ml n-butyllitium (2,04 M i heksan) ble ved hjelp av en injeksjonssprøyte tilsatt i løpet av 35 minutter, mens temperaturen ble holdt under -72°C. Oppløsningen ble så oppvarmet til -55°C og holdt på denne temperatur i 30 minutter. En oppløsning av oktadekylaldehyd (0,016 mol) i 75 ml tetrahydrofuran foravkjølt til -2°C ble så tilsatt oppløsningen i løpet av 30 minutter mens man holdt temperaturen under -50°C. Man lot temperaturen stige til -40°C i løpet av 1 time- og holdt temperaturen på dette nivå i 1} time. Blandingen ble sa avkjølt til ca. -75°C og rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til ca. 10°C og tilsatt 40 ml vann. Blandingen ble rørt i 21 time hvoretter tetrahydrofuranen ble fjernet ved hjelp av nitrogen. 150 ml vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert over i etylacetat. Det samlede ekstrakt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og renset for oppløsningsmiddel under redusert trykk, noe som ga 8 g av en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, og man fikk 1,5 g faststoff av tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 63-68°C.
Analyse beregnet for C29H4<gC>1N02(478,16):
C, 72,85; H, 10,12; N, 2,93; Cl, 7,41.
Funnet C, 73,11; H, 10,24; N, 2,93; Cl, 7,48.
Eksempel_9 - 1-/4-klor-3-(4,5-dihydro-4,4-dimety1-2-oksa-zolyl)-fenyl7oktadekanol (metode B)
Reaksjonen ble utført under argon i tørkede glasskår. Reaksjonskaret ble tilsatt 0,24 g (0,01 mol) magnesiummetall og 25 ml destillert tetrahydrofuran (THF.), hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble hellet av, og 5 ml frisk THF ble tilsatt. En porsjon på 2,9 g av tittelforbindelsen fra eksempel 5 ble tilsatt, og reaksjonen ble startet. Den gjenværende mengde av oksazoli-net ble tilsatt hvoretter man tilsatte ytterligere 15 ml THF. Man lot Grignard-reagensen danne seg i løpet av ca. 18 timer eller inntil alt magnesium var forbrukt. Stearinsyrealdehyd oppløst i 10 ml THF ble tilsatt i løpet av 20 minutter, og blandingen ble så holdt på 0°C i 2 timer. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen hellet over i 250 ml is/kon-sentrert saltsyre og så ekstrahert flere ganger med eter. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 3,97 g (83%) råprodukt. Dette ble renset ved kromatografi og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 2,43 g (51%) av det rene tittelprodukt, identisk med det som er angitt fra eksempel 8.
Analyse beregnet for C2gH4Q<C>1N02:
C, 72,85; H, 10,12; N, 2,93; Cl, 7,41.
Funnet: C, 72,92; H, 10,20; N, 2,63; Cl, 7,69.
EksenjDel<_>10 - 1 -/4-(4 ,5-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-oksazolyl) -
fenyl7-1-oktadekanon
En blanding av produktet fra eksempel 6 (1,0 mmol)
og 18,0 mmol magnesiumdioksyd i 25 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble uoppløselige forbindelser frafiltrert ved hjelp av et filterhjelpemiddel og så vasket med metylenklorid. Det samlede filtrat og vaske-oppløsning ble konsentrert under redusert trykk til en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk 330 mg av tittelforbindelsen som et faststoff, smeltepunkt ca. 73-76°C.
Analyse beregnet for C2gH47N02 (441,7)
C, 78,86; H, 10,72; N, 3,17.
Funnet: C, 79,21; H,10,68; N, 3,49.
NMR (CDC13): Metylen inntil ny karbonyl, 3,0
ppm (t). Tao av CH-OH ved 4,7 ppm.
-1 -1
IR (CHC13): C=0, 1680 cm ; oksazolin, 1642 cm (Intet alkoholbånd).
Eksemoel_1_1 - 1-/3-(klor-4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenyl7~1-oktadekanon Tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 57-60° ble fremstilt som angitt i eksempel 10, idet man brukte produktet fra eksempel 7 (1,6 mmol) og mangandioksyd (17 mmol) som ble tilsatt i flere porsjoner.
Analyse beregnet for C2gH4gC1N02 (476,14):
C, 73,14; H, 9,74; N, 2,94; Cl, 7,45
Funnet: C, 73,41; H, 9,79; N, 2,97; Cl, 7,21.
NMR (CDC1-): Metylen inntil ny karbonyl, 2,9 <p>pm (t)
IR (CHC13): C=0, 1690 cm ; oksazolin, 1650 cm
Eksemoel_22 - 1-/4-klor-3-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenyl7-1-oktadekanon Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåten fra eksempel 10, idet man brukte produktet fra eksempel 8 (1,15 mmol) og mangandioksyd (5,8 mmol) som ble tilsatt i flere porsjoner.
Analyse beregnet for C29H4gC1N02 (476,14):
C, 73,15; H, 9,74; N, 2,94; Cl, 7,45.
Funnet: C, 73,28; H, 9,71; N, 3,21; Cl, 7,37.
Claims (6)
1. Dimetyloksazolforbindelser, karakterisert ved formelen:
hvor:
1*2 er halogen; R.j er a) -C(0)R4; b) -CH(OH)R4; c) -C<H>2<R>4; eller d) -CH=CHR4;
og R4 er en alkylgruppe med 13-25 karbonatomer inklusive,
og farmakologisk akseptable baseaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-/~4-klor-3-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-l-oktadekanol.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-klor-3-(4 , 5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-l-oktadekanon.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-^ 3-klor-4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-l-oktadekanol.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-^~3-klor-3(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl/-l-oktadekanon.
6. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at den er 1-metyl-l-/ 4/^~klor-3-(4,5-dihydro-4 , 4-dimetyl-2-oksazolyl)fenyl7oktadekanol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO865194A NO165960C (no) | 1983-05-09 | 1986-12-19 | Dimetyloksazolforbindelser. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/492,843 US4469885A (en) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | Halogenated protease inhibitors |
| NO841841A NO158378C (no) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av halogenerte proteaseinhibitorer. |
| NO865194A NO165960C (no) | 1983-05-09 | 1986-12-19 | Dimetyloksazolforbindelser. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO865194L NO865194L (no) | 1984-11-12 |
| NO165960B true NO165960B (no) | 1991-01-28 |
| NO165960C NO165960C (no) | 1991-05-15 |
Family
ID=23957852
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841841A NO158378C (no) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av halogenerte proteaseinhibitorer. |
| NO865194A NO165960C (no) | 1983-05-09 | 1986-12-19 | Dimetyloksazolforbindelser. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841841A NO158378C (no) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av halogenerte proteaseinhibitorer. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469885A (no) |
| EP (1) | EP0126372B1 (no) |
| JP (1) | JPS59210046A (no) |
| AT (1) | ATE20732T1 (no) |
| AU (2) | AU571513B2 (no) |
| CA (2) | CA1235426A (no) |
| DE (1) | DE3460296D1 (no) |
| DK (1) | DK228984A (no) |
| ES (1) | ES532343A0 (no) |
| IE (1) | IE57394B1 (no) |
| NO (2) | NO158378C (no) |
| ZA (1) | ZA843451B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847202A (en) * | 1983-05-09 | 1989-07-11 | Georgia Tech Research Institute | Heterocyclic inhibitors of serine proteases |
| US4501895A (en) * | 1983-05-09 | 1985-02-26 | G.D. Searle & Co. | [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones |
| US4469885A (en) * | 1983-05-09 | 1984-09-04 | G. D. Searle & Co. | Halogenated protease inhibitors |
| US4803294A (en) * | 1987-10-29 | 1989-02-07 | G. D. Searle & Co. | Process and intermediates for the preparation of halogenated protease inhibitors |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5238908A (en) * | 1989-08-31 | 1993-08-24 | Rohm And Haas Company | Herbicidal glutaramic acids and derivatives |
| US5302752A (en) * | 1989-10-30 | 1994-04-12 | Ethyl Corporation | Acetic acid derivatives and their production |
| US5086067A (en) * | 1989-12-18 | 1992-02-04 | G. D. Searle & Co. | Ltb4 synthesis inhibitors |
| US5179123A (en) * | 1989-12-18 | 1993-01-12 | G. D. Searle & Co. | LTB4 synthesis inhibitors |
| US5112864A (en) * | 1991-05-30 | 1992-05-12 | G. D. Searle & Co. | PLA2 inhibitors as antiinflammatories |
| US5356919A (en) * | 1991-05-30 | 1994-10-18 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene B4 synthesis inhibitors |
| TW200520745A (en) * | 2003-09-19 | 2005-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors |
| MY144232A (en) * | 2004-07-26 | 2011-08-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors |
| ITMI20061365A1 (it) * | 2006-07-13 | 2008-01-14 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di acidi boronici e loro derivati |
| CN111925289A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-11-13 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1417412A1 (de) * | 1958-05-22 | 1969-10-09 | Tenneco Chem | Pflanzenvernichtungsmittel |
| US3882180A (en) * | 1969-10-08 | 1975-05-06 | Merck & Co Inc | Trifluoromethyl-substituted aromatic acids |
| US3661922A (en) * | 1970-06-15 | 1972-05-09 | Commercial Solvents Corp | Process for purification of vinyl oxazolines |
| US3988471A (en) * | 1973-07-05 | 1976-10-26 | Chevron Research Company | Insect control employing certain benzoates |
| US4092326A (en) * | 1976-12-13 | 1978-05-30 | Imc Chemical Group, Inc. | Process for production of substituted oxazolines |
| DE2961325D1 (en) * | 1978-09-30 | 1982-01-14 | Bayer Ag | Process for preparation of alkali salts of hydroxybenzoic acid esters essentially free of water and hydroxybenzoic acids |
| US4469885A (en) * | 1983-05-09 | 1984-09-04 | G. D. Searle & Co. | Halogenated protease inhibitors |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-05-09 US US06/492,843 patent/US4469885A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-08 DE DE8484105172T patent/DE3460296D1/de not_active Expired
- 1984-05-08 AT AT84105172T patent/ATE20732T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 AU AU27785/84A patent/AU571513B2/en not_active Ceased
- 1984-05-08 EP EP84105172A patent/EP0126372B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 IE IE1140/84A patent/IE57394B1/en unknown
- 1984-05-08 NO NO841841A patent/NO158378C/no unknown
- 1984-05-08 DK DK228984A patent/DK228984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-08 CA CA000453853A patent/CA1235426A/en not_active Expired
- 1984-05-08 ZA ZA843451A patent/ZA843451B/xx unknown
- 1984-05-09 ES ES532343A patent/ES532343A0/es active Granted
- 1984-05-09 JP JP59092718A patent/JPS59210046A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-27 CA CA000521532A patent/CA1252106A/en not_active Expired
- 1986-12-19 NO NO865194A patent/NO165960C/no unknown
-
1988
- 1988-02-02 AU AU11222/88A patent/AU590145B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0126372B1 (en) | 1986-07-16 |
| JPS59210046A (ja) | 1984-11-28 |
| NO165960C (no) | 1991-05-15 |
| ZA843451B (en) | 1985-06-26 |
| AU590145B2 (en) | 1989-10-26 |
| DK228984D0 (da) | 1984-05-08 |
| CA1235426A (en) | 1988-04-19 |
| NO158378C (no) | 1988-08-31 |
| IE841140L (en) | 1984-11-09 |
| NO865194L (no) | 1984-11-12 |
| CA1252106A (en) | 1989-04-04 |
| CA1252106C (no) | 1989-04-04 |
| AU1122288A (en) | 1988-05-05 |
| NO841841L (no) | 1984-11-12 |
| DE3460296D1 (en) | 1986-08-21 |
| US4469885A (en) | 1984-09-04 |
| EP0126372A1 (en) | 1984-11-28 |
| AU2778584A (en) | 1984-11-15 |
| DK228984A (da) | 1984-11-10 |
| JPH0481577B2 (no) | 1992-12-24 |
| NO158378B (no) | 1988-05-24 |
| ATE20732T1 (de) | 1986-08-15 |
| AU571513B2 (en) | 1988-04-21 |
| ES8602589A1 (es) | 1985-12-01 |
| ES532343A0 (es) | 1985-12-01 |
| IE57394B1 (en) | 1992-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165960B (no) | Dimetyloksazolforbindelser. | |
| US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
| NO161910B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater. | |
| NO166936B (no) | Polycykliske aromatiske, kosmetiske forbindelser, og deres anvendelse i kosmetiske blandinger. | |
| NO760401L (no) | ||
| NO161972B (no) | Analogifremgamgsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater. | |
| JPS6339587B2 (no) | ||
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| US3957794A (en) | 3-Amino-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-one | |
| NO172050B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukt for fremstilling av 1,4-diazabicyklo(3.2.2.)nonan | |
| NO143902B (no) | Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer | |
| JP7094942B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| US4009172A (en) | 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones | |
| NZ203144A (en) | Benzothioenylallylamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS58174369A (ja) | １−メチル−５−ハイドロキシピラゾ−ル−４−カルボン酸低級アルキルエステルおよびその製造法 | |
| US4232039A (en) | Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds | |
| JP3810858B2 (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
| US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
| US4098791A (en) | Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| US4208349A (en) | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols | |
| JPH08501306A (ja) | キラルなキノロン誘導体 | |
| CN110498808B (zh) | 一种合成(2s,3r)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用 | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives |