NO165960B - Dimetyloksazolforbindelser. - Google Patents

Dimetyloksazolforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO165960B
NO165960B NO865194A NO865194A NO165960B NO 165960 B NO165960 B NO 165960B NO 865194 A NO865194 A NO 865194A NO 865194 A NO865194 A NO 865194A NO 165960 B NO165960 B NO 165960B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
dihydro
compounds
dimethyl
added
Prior art date
Application number
NO865194A
Other languages
English (en)
Other versions
NO865194L (no
NO165960C (no
Inventor
Richard August Mueller
Richard Allen Partis
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO865194L publication Critical patent/NO865194L/no
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Priority to NO865194A priority Critical patent/NO165960C/no
Publication of NO165960B publication Critical patent/NO165960B/no
Publication of NO165960C publication Critical patent/NO165960C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår dimetyloksazolforbindelser som kan benyttes for fremstilling av proteaseinhibitorer, dvs. forbindelser for å hindre eller behandle sykdomstilstander som skyldes den nedbrytende virkning av proteaser på patte-dyrelastien eller andre proteiner.
Når det gjelder anvendelsen av foreliggende forbindelse for fremstilling av de nevnte proteaseinhibitorene og disse inhibitorenes terapeutiske egenskaper, så vises det til NO patent 158.378.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt dimetyloksazolforbindelser som er kjennetegnet ved formelen:
hvor:
R2 er halogen,
R3 er
a) -C(0)R4; b) -CH(OH)R4;
c) -CH2R4; eller
d) -CH-CHR4;
og R4 er en alkylgruppe med 13-25 karbonatomer inklusive,
og farmakologisk akseptable baseaddisjonssalter derav.
Som nevnt kan disse forbindelsene anvendes for fremstilling av proteaseinhiberende forbindelser, og disse har den gene-relle formelen:
hvor R} er hydrogen eller C^_^ alkyl, og R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger.
Eksempler på halogenatomer er klor, fluor og brom.
Eksempler på alkylgrupper med 13-25 karbonatomer er dodeka-ner, dodecener, heksadekaner, heksadecener, pentadekaner, pentadecener, eikosadekaner, eikosadecener, o.l., samt deres forgrenede isomerer.
Fremstillingen av foreliggende dimetyloksazolforbindelser og deres anvendelse for fremstilling av de ovennevnte terapeutisk aktive sluttforbindelser med formel (I) er illustrert i nedenstånde prosessdiagram:
Prosessdiagram (side 25)
Som det fremgår fra prosessdiagrammet omdannes substituert 4— eller 5-halogenbenzoesyre med formel (XI) til oksazolin-derivater med formel XII ved å omdanne syrene til de tilsvarende acylhalogenider hvoretter disse omsettes med et passende etanolamin, og deretter foretas en ringslutning av de resulterende, intermediære amider. Foretrukne betingelser for fremstilling av acylhalogenider innbefatter en reaksjon mellom forbindelsen med formel (XI), hvor X er brom, med tionylhalogenider slik som tionylklorid eller tionylbromid i et relativt oppløsningsmiddel slik som karbontetraklorid. Foretrukne betingelser for amiddannelse Innbefatter en reaksjon av acylhalogenidene med 2-amino-2-metylpropanol i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan. Foretrukne betingelser for ringslutning innbefatter at man omsetter amidmellomproduktene med tionylklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, hvoretter de resulterende hydrokloridsalter nøytraliseres for videre reaksjoner ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
De intermediære halogenfenyloksazolInene med formel (XII) kan aktiveres for den etterfølgende reaksjon ved hjelp av forskjellige metallreagenser, f.eks. kan man danne litium eller Grignard-mellomprodukter med formel (XIII). Litium-mellomproduktene (M = Li<+>) kan fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel (XII) med et alkyllitium i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer under —60°C. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med n-butyllitium i tetrahydrofuran ved —70°C under tørr argon. De etter-følgende utføres in situ fra -50° til -70°C. Grignard-forbindelsene (M = MgX<+>) kan fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel (XII) med et magnesiummetall i et inert oppløsningsmiddel. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med magnesium i tetrahydrofuran under tørr argon. De etterfølgende reaksjoner slik de er beskrevet i det etter-følgende, utføres in situ ved ca. 0°C. Metallholdige mellomprodukter med formel (XIII) (M = Li<+> eller MgX<+>) kan således omsettes med aldehyder for fremstilling av alkohol-derivater med formel (XIV). For de litiumholdige mellom-produktene vil foretrukne betingelser innbefatte at man tilsetter oppløsninger av passende aldehyder, slik som okta-dekanal, i forkjølt tetrahydrofuran (under 0°C) til de kald-ere litiumreagensoppløsningene (se ovenfor), hvoretter man kan tilsette vann når reaksjonen er ferdig. For Grignard-forbindelsene vil foretrukne betingelser innbefatte at man tilsetter passende aldehyder direkte til de kalde Grignard-oppløsningene (se ovenfor), hvoretter man avslutter reaksjonen ved å tilsette vann. Forbindelser med formel (XIV) kan således renses etter vandig opparbeiding ved ekstraksjon over i organiske oppløsningsmidler, slik som etylacetat, dietyleter eller diklormetån, og en etterfølgende kolonnekromatografi på silisiumsioksydgel. Metallholdige mellomprodukter med formel (XIII) (M - Li<+> eller MgX<+>) kan også omsettes med acylhalogenider for fremstilling av ketonderivater med formel (XV) idet man bruker fremgangsmåter av samme type som nevnt ovenfor I forbindelse med aldehydene. Foretrukne acylhalogenider innbefatter alkanoylklorider slik som okta-dekanoylklorid.
Forbindelser med formel (XIV) og (XV) kan også omdannes ved hjelp av fremgangsmåter som I seg selv er kjente. Således kan f.eks. ketoner med formel (XV) omdannes til de tilsvarende alkoholer med formel (XIV), ved en reaksjon med aktiverte hydridreduserende forbindelser. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med natriumborhydrid i etanol. Alkoholen med formel (XIV) kan også omdannes tilbake til ketonene med formel (XV) ved en reaksjon med egnede oksydasjonsmidler. Foretrukne betingelser innbefatter en reaksjon med en suspensjon av mangandioksyd i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.ks. diklormetån.
Oksazoliner med formel (XIV) (alkoholer) og (XV) (ketoner) kan lett omdannes til de respektive tilsvarende terapeutisk aktive benzosyrer med formel (XVI) ved hjelp av syrehydro-lyse. Foretrukne betingelser Innbefatter en oppvarming til 70-90°C i ca. 4,5N saltsyre i ca. 4 døgn. De forbindelser som utkrystalliserer seg ved henstand, kan reduseres ved omkrystallisering, f.eks. ved hjelp av metanol eller metanol/dietyleter. De forbindelser som ikke umiddelbart lar seg utkrystallisere, kan renses ved ekstraksjon over et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetån eller etylacetat, fulgt av kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av foreliggende forbindelser. I alle eksemplene er temperaturene angitt i °C, og alle mengder er gitt i gram og milliliter hvis Intet annen er angitt.
Eksempel 1 - 4-brombenzoylklorid
En oppløsning av 4-brombenzoesyre (0,113 mol) og 45 ml tionylklorid i 100 ml karbontetraklorid ble kokt under
tilbakeløp i 3 1/2 time. Oppløsningsmiddel og overskudd av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk, og det urene 4-brom-benzoylklorid ble brukt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Eksemgel_2 - N-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4-brombenzamid
En kald oppløsning (5°C) av urent 4-brombenzoylkloid (0,11 mol) i 200 ml metylenklorid ble dråpevis i løpet av 1i time tilsatt en oppløsning av 2-amino-2-metylpropanol (0,22 mol) i 50 ml metylenklorid. Etter røring i 72 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i 200 ml vann. Lagene ble skilt, og det vandige lag vasket med'metylenklorid. De samlede metylenkloridoppløsninger ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert, hvoretter op<p>løsningsmiddelet ble fjernet ved hjelp av nitrogen, noe som ga 27 g av et hvitt faststoff. Tittelforbindelsen med et nmr-spektrum som var i overensstemmelse med den angitte struktur, ble brukt uten ytterligere rensing i den etterfølgende reaksjon.
Eksempel 3 - 2-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol
Tittelforbindelsen fra eksempel 2 (0,1 mol) ble dråpevis i løpet av 35 minutter tilsatt kald tionylklorid (0,4 mol). Etter røring i 1 tdme ble blandingen overført til en dråpe-trakt og dråpevis tilsatt raskt rørt 700 ml dietyleter. Etter røring i 20 timer ble et hvitt produkt frafiltrert under redusert trykk og vasket godt med dietyleter. Det tørre produkt ble behandlet med 75 ml 20% natriumhydroksyd. Etter røring i time ble produktet ekstrahert over i dietyleter, og det vandige lag ble vasket med eter. De samlede eterekstrak-ter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til en olje. Oljen ble destillert under vakuum til 20,0 g av tittelforbindelsen som en fargeløs væske, kokepunkt 69-73°C/0,04 mm Hg.
Analyse, beregnet for C^H^BrNO:
C,51,99; H,4,76; N,5,51; Br,31,44 Funnet: C,51 ,53; H,4,75; N,5,34; Br,31,57
Eksemp_el_4 - 2-(2-klor-4-bromfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåtene fra eksemplene 1-3. Strukturangivelsen ble bekreftet ved nmr, infrarøde og ultrafiolette spektra og ved en elementæranalyse.
Analyse beregnes for 1H1 ^OClBr (288 , 57) :
C, 45,78; H, 3,84; N, 4,85.
Funnet: C, 45 , 86 ; H, 3 , 93 ; N, 4,93 .
Eksemp_el_5 - 2-(2-klor-5-bromf enyl) -4 ,5-dihydro-4 ,4-dimetyloksazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåten fra eksempel 4. Strukturangivelsen ble bekreftet ved hjelp av nmr-spektrum og ved elementæranalyse.
Analyse beregnet for C^H^NOClBr (288,57):
C, 45,78; H, 3,84; N, 4,84; Cl, 12,29; Br, 27,69. Funnet: C, 45,97; H, 3,84; N, 4,85; Cl, 12,12; Br, 27,82.
Eksem<p>el_6 - 1-/4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)-fenyl7~1-oktadekanol
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av produktet fra eksempel 3 (4 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran avkjølt under røring til ca. -75°C. 2 ml n-butyllitium (2,04 M i heksan) ble dråpevis tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av et kvarter. Etter røring i 2 timer ble en ny oppløsning av oktadekylaldehyd (4 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran for-avkjølt til -5°C tilsatt den ovennevnte oppløsning i løpet av 25 minutter mens man holdt temperaturen under -60°C. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 2i rime, ble så tilsatt 10 ml vann og rørt i 60 timer. Mesteparten av tetrahydrofuranen ble så fordampet under nitrogen.. 100 ml mer vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert over i etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og filtrert, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet ved nitrogen, noe som ga en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, noe som ga 0,80 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 72-75°C.
Analyse beregnet for C2gH44N02(443,7):
C, 78,50; H, 11,11; N, 3,16.
Funnet C, 78,47; H, 11,17; N, 2,98.
Eksemgel_7 - 1-/3-klor-4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7~1-oktadekanol
En oppløsning av produktet fra eksempel 4 (4 mmol) i 150 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til ca. -75°C under argon. 2 ml n-butyllitium (2,04 M i heksan) ble.tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av 15 minutter, mens man holdt temperaturen under -70°C, hvoretter oppløsningen ble rørt i 3} time. En kald o<p>pløsning av 4 mmol oktadekylaldehyd (ca. -8°C) i 100 ml tetrahydrofuran ble ved hjelp av nevnte sprøyte tilsatt ovennevnte oppløsning i løpet av 25 minutter idet man holdt temperaturen under -60°C. Reaksjonstemperaturen steg til 25°C i løpet av de neste 2 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 10 ml vann, og blandingen ble rørt over natten. Etter fjerning av tetrahydrofuran under nitrogen tilsatte man 75 ml vann og ekstraherte produktet over i etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og renset for oppløsningsmiddel under redusert trykk, noe som ga 1,7 g av en olje. Dette produkt ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, noe som ga 0,85 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 74-78°C. Analyse beregnet for C29H49C1N02 (478,2): C, 72,85; H, 10,12; N, 2,93; Cl, 7,41
Funnet C, 73,03 ; H, 10,30; N, 2,77; Cl, 7,33.
Eksemp_el_8 - 1 -/4-klor-3- (4 , 5-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-1-oktadekanol (metode A) Under en argonatmosfære ble en oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 5 (0,016 mol) i 400 ml tetrahydrofuran avkjølt under røring til ca. -75°C. 8 ml n-butyllitium (2,04 M i heksan) ble ved hjelp av en injeksjonssprøyte tilsatt i løpet av 35 minutter, mens temperaturen ble holdt under -72°C. Oppløsningen ble så oppvarmet til -55°C og holdt på denne temperatur i 30 minutter. En oppløsning av oktadekylaldehyd (0,016 mol) i 75 ml tetrahydrofuran foravkjølt til -2°C ble så tilsatt oppløsningen i løpet av 30 minutter mens man holdt temperaturen under -50°C. Man lot temperaturen stige til -40°C i løpet av 1 time- og holdt temperaturen på dette nivå i 1} time. Blandingen ble sa avkjølt til ca. -75°C og rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til ca. 10°C og tilsatt 40 ml vann. Blandingen ble rørt i 21 time hvoretter tetrahydrofuranen ble fjernet ved hjelp av nitrogen. 150 ml vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert over i etylacetat. Det samlede ekstrakt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og renset for oppløsningsmiddel under redusert trykk, noe som ga 8 g av en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, og man fikk 1,5 g faststoff av tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 63-68°C.
Analyse beregnet for C29H4<gC>1N02(478,16):
C, 72,85; H, 10,12; N, 2,93; Cl, 7,41.
Funnet C, 73,11; H, 10,24; N, 2,93; Cl, 7,48.
Eksempel_9 - 1-/4-klor-3-(4,5-dihydro-4,4-dimety1-2-oksa-zolyl)-fenyl7oktadekanol (metode B)
Reaksjonen ble utført under argon i tørkede glasskår. Reaksjonskaret ble tilsatt 0,24 g (0,01 mol) magnesiummetall og 25 ml destillert tetrahydrofuran (THF.), hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble hellet av, og 5 ml frisk THF ble tilsatt. En porsjon på 2,9 g av tittelforbindelsen fra eksempel 5 ble tilsatt, og reaksjonen ble startet. Den gjenværende mengde av oksazoli-net ble tilsatt hvoretter man tilsatte ytterligere 15 ml THF. Man lot Grignard-reagensen danne seg i løpet av ca. 18 timer eller inntil alt magnesium var forbrukt. Stearinsyrealdehyd oppløst i 10 ml THF ble tilsatt i løpet av 20 minutter, og blandingen ble så holdt på 0°C i 2 timer. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen hellet over i 250 ml is/kon-sentrert saltsyre og så ekstrahert flere ganger med eter. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 3,97 g (83%) råprodukt. Dette ble renset ved kromatografi og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 2,43 g (51%) av det rene tittelprodukt, identisk med det som er angitt fra eksempel 8.
Analyse beregnet for C2gH4Q<C>1N02:
C, 72,85; H, 10,12; N, 2,93; Cl, 7,41.
Funnet: C, 72,92; H, 10,20; N, 2,63; Cl, 7,69.
EksenjDel<_>10 - 1 -/4-(4 ,5-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-oksazolyl) -
fenyl7-1-oktadekanon
En blanding av produktet fra eksempel 6 (1,0 mmol)
og 18,0 mmol magnesiumdioksyd i 25 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble uoppløselige forbindelser frafiltrert ved hjelp av et filterhjelpemiddel og så vasket med metylenklorid. Det samlede filtrat og vaske-oppløsning ble konsentrert under redusert trykk til en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk 330 mg av tittelforbindelsen som et faststoff, smeltepunkt ca. 73-76°C.
Analyse beregnet for C2gH47N02 (441,7)
C, 78,86; H, 10,72; N, 3,17.
Funnet: C, 79,21; H,10,68; N, 3,49.
NMR (CDC13): Metylen inntil ny karbonyl, 3,0
ppm (t). Tao av CH-OH ved 4,7 ppm.
-1 -1
IR (CHC13): C=0, 1680 cm ; oksazolin, 1642 cm (Intet alkoholbånd).
Eksemoel_1_1 - 1-/3-(klor-4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenyl7~1-oktadekanon Tittelforbindelsen, smeltepunkt ca. 57-60° ble fremstilt som angitt i eksempel 10, idet man brukte produktet fra eksempel 7 (1,6 mmol) og mangandioksyd (17 mmol) som ble tilsatt i flere porsjoner.
Analyse beregnet for C2gH4gC1N02 (476,14):
C, 73,14; H, 9,74; N, 2,94; Cl, 7,45
Funnet: C, 73,41; H, 9,79; N, 2,97; Cl, 7,21.
NMR (CDC1-): Metylen inntil ny karbonyl, 2,9 <p>pm (t)
IR (CHC13): C=0, 1690 cm ; oksazolin, 1650 cm
Eksemoel_22 - 1-/4-klor-3-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenyl7-1-oktadekanon Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåten fra eksempel 10, idet man brukte produktet fra eksempel 8 (1,15 mmol) og mangandioksyd (5,8 mmol) som ble tilsatt i flere porsjoner.
Analyse beregnet for C29H4gC1N02 (476,14):
C, 73,15; H, 9,74; N, 2,94; Cl, 7,45.
Funnet: C, 73,28; H, 9,71; N, 3,21; Cl, 7,37.

Claims (6)

1. Dimetyloksazolforbindelser, karakterisert ved formelen: hvor:
1*2 er halogen; R.j er a) -C(0)R4; b) -CH(OH)R4; c) -C<H>2<R>4; eller d) -CH=CHR4; og R4 er en alkylgruppe med 13-25 karbonatomer inklusive, og farmakologisk akseptable baseaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-/~4-klor-3-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-l-oktadekanol.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-klor-3-(4 , 5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-l-oktadekanon.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-^ 3-klor-4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl7-l-oktadekanol.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-^~3-klor-3(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksa-zolyl)fenyl/-l-oktadekanon.
6. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at den er 1-metyl-l-/ 4/^~klor-3-(4,5-dihydro-4 , 4-dimetyl-2-oksazolyl)fenyl7oktadekanol.
NO865194A 1983-05-09 1986-12-19 Dimetyloksazolforbindelser. NO165960C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO865194A NO165960C (no) 1983-05-09 1986-12-19 Dimetyloksazolforbindelser.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/492,843 US4469885A (en) 1983-05-09 1983-05-09 Halogenated protease inhibitors
NO841841A NO158378C (no) 1983-05-09 1984-05-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av halogenerte proteaseinhibitorer.
NO865194A NO165960C (no) 1983-05-09 1986-12-19 Dimetyloksazolforbindelser.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO865194L NO865194L (no) 1984-11-12
NO165960B true NO165960B (no) 1991-01-28
NO165960C NO165960C (no) 1991-05-15

Family

ID=23957852

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841841A NO158378C (no) 1983-05-09 1984-05-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av halogenerte proteaseinhibitorer.
NO865194A NO165960C (no) 1983-05-09 1986-12-19 Dimetyloksazolforbindelser.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841841A NO158378C (no) 1983-05-09 1984-05-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av halogenerte proteaseinhibitorer.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4469885A (no)
EP (1) EP0126372B1 (no)
JP (1) JPS59210046A (no)
AT (1) ATE20732T1 (no)
AU (2) AU571513B2 (no)
CA (2) CA1235426A (no)
DE (1) DE3460296D1 (no)
DK (1) DK228984A (no)
ES (1) ES532343A0 (no)
IE (1) IE57394B1 (no)
NO (2) NO158378C (no)
ZA (1) ZA843451B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501895A (en) * 1983-05-09 1985-02-26 G.D. Searle & Co. [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones
US4469885A (en) * 1983-05-09 1984-09-04 G. D. Searle & Co. Halogenated protease inhibitors
US4847202A (en) * 1983-05-09 1989-07-11 Georgia Tech Research Institute Heterocyclic inhibitors of serine proteases
US4803294A (en) * 1987-10-29 1989-02-07 G. D. Searle & Co. Process and intermediates for the preparation of halogenated protease inhibitors
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5238908A (en) * 1989-08-31 1993-08-24 Rohm And Haas Company Herbicidal glutaramic acids and derivatives
US5302752A (en) * 1989-10-30 1994-04-12 Ethyl Corporation Acetic acid derivatives and their production
US5086067A (en) * 1989-12-18 1992-02-04 G. D. Searle & Co. Ltb4 synthesis inhibitors
US5179123A (en) * 1989-12-18 1993-01-12 G. D. Searle & Co. LTB4 synthesis inhibitors
US5356919A (en) * 1991-05-30 1994-10-18 G. D. Searle & Co. Leukotriene B4 synthesis inhibitors
US5112864A (en) * 1991-05-30 1992-05-12 G. D. Searle & Co. PLA2 inhibitors as antiinflammatories
WO2005028426A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
ITMI20061365A1 (it) * 2006-07-13 2008-01-14 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di acidi boronici e loro derivati
CN111925289A (zh) * 2020-06-30 2020-11-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1417412A1 (de) * 1958-05-22 1969-10-09 Tenneco Chem Pflanzenvernichtungsmittel
US3882180A (en) * 1969-10-08 1975-05-06 Merck & Co Inc Trifluoromethyl-substituted aromatic acids
US3661922A (en) * 1970-06-15 1972-05-09 Commercial Solvents Corp Process for purification of vinyl oxazolines
US3988471A (en) * 1973-07-05 1976-10-26 Chevron Research Company Insect control employing certain benzoates
US4092326A (en) * 1976-12-13 1978-05-30 Imc Chemical Group, Inc. Process for production of substituted oxazolines
DE2961325D1 (en) * 1978-09-30 1982-01-14 Bayer Ag Process for preparation of alkali salts of hydroxybenzoic acid esters essentially free of water and hydroxybenzoic acids
US4469885A (en) * 1983-05-09 1984-09-04 G. D. Searle & Co. Halogenated protease inhibitors
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2778584A (en) 1984-11-15
AU590145B2 (en) 1989-10-26
NO158378B (no) 1988-05-24
JPS59210046A (ja) 1984-11-28
ES8602589A1 (es) 1985-12-01
NO841841L (no) 1984-11-12
ATE20732T1 (de) 1986-08-15
NO158378C (no) 1988-08-31
ES532343A0 (es) 1985-12-01
EP0126372B1 (en) 1986-07-16
CA1252106C (no) 1989-04-04
ZA843451B (en) 1985-06-26
DK228984D0 (da) 1984-05-08
JPH0481577B2 (no) 1992-12-24
CA1252106A (en) 1989-04-04
US4469885A (en) 1984-09-04
AU571513B2 (en) 1988-04-21
IE841140L (en) 1984-11-09
NO865194L (no) 1984-11-12
EP0126372A1 (en) 1984-11-28
IE57394B1 (en) 1992-08-26
AU1122288A (en) 1988-05-05
CA1235426A (en) 1988-04-19
DE3460296D1 (en) 1986-08-21
NO165960C (no) 1991-05-15
DK228984A (da) 1984-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165960B (no) Dimetyloksazolforbindelser.
US4321387A (en) Process for the preparation of optically active nicotine analogs
NO161910B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater.
NO166936B (no) Polycykliske aromatiske, kosmetiske forbindelser, og deres anvendelse i kosmetiske blandinger.
CZ159895A3 (en) Asymmetric process for preparing intermediates of florphenicol, triamphenicol, chloramphenicol and oxazoline
DK154563B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton
NO161972B (no) Analogifremgamgsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater.
JPS6339587B2 (no)
NO178396B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO172050B (no) Fremgangsmaate og mellomprodukt for fremstilling av 1,4-diazabicyklo(3.2.2.)nonan
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
US4353911A (en) Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
JP3810858B2 (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
NZ203144A (en) Benzothioenylallylamide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58174369A (ja) １−メチル−５−ハイドロキシピラゾ−ル−４−カルボン酸低級アルキルエステルおよびその製造法
US4232039A (en) Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
JP7094942B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
US4083997A (en) 10-(2-Substituted-amino-ethyl)-10,11-dihydro-5-methylene-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes
US4211870A (en) Preparation of substituted 2-aminopyrazines
JPH08501306A (ja) キラルなキノロン誘導体
US5142091A (en) α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives
US4190728A (en) Process for the production of lower alkyl 2-chloro-2-hydroxyiminoacetates
NO780100L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av (1,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propyl-(3))-(1-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2))-amin og (1. ,1-ditienyl-(3-propen-(1)-yl-(3))-(1-fenyl-propyl-(2))-amin