NO161972B - Analogifremgamgsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater. - Google Patents

Analogifremgamgsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161972B
NO161972B NO853698A NO853698A NO161972B NO 161972 B NO161972 B NO 161972B NO 853698 A NO853698 A NO 853698A NO 853698 A NO853698 A NO 853698A NO 161972 B NO161972 B NO 161972B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen atom
formula
acid
tetrahydro
reaction
Prior art date
Application number
NO853698A
Other languages
English (en)
Other versions
NO853698L (no
NO161972C (no
Inventor
Hans-Heiner Wuest
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO853698L publication Critical patent/NO853698L/no
Publication of NO161972B publication Critical patent/NO161972B/no
Publication of NO161972C publication Critical patent/NO161972C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/24—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with at least one of the acylating carboxyl groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetraliner med formel I
hvori
n er tallet 0 eller 1,
R<1> betyr en hydroksy- eller C^.g-alkoksygruppe,
R^ og R<3> hydrogen- eller C1_4~alkyl eller metoksygrupper,
R<5> et hydrogenatom eller en Ci_4~alkylgruppe,
R<6> et hydrogenatom, et nitril eller resten -CHR<7>R<8> eller -COR<9>, hvori R<7> betyr et hydrogenatom, R<8> et hydrogenatom eller resten -OR1<0> eller -NR1^1<2> (med R1<0> i betydningen et hydrogenatom, en C1_4-alkyl eller en <C>i_4~alkanoylgruppe),
R<9> er et hydrogenatom, azido, eller resten -OR13 eller -NR<14>R15 (med R<13> i betydning et hydrogenatom eller en eventuelt med en hydroksygruppe substituert C^- q-alkylgruppe og med R<14> og R<15> i betydningen hydrogenatom eller en C1_6-alkylgruppe), samt deres fysiologisk fordragelige salter.
Det er kjent fra (DE-OS 2 854 353, DE-OS 3 202 118) at stilbenderivater har farmakologiske virkninger ved topisk og systemisk terapi av neoplasier, akne, psoriasis og andre dermatologiske forstyrrelser. Deres virkning er imidlertid ikke alltid tilfredsstillende.
Det ble nå funnet at 1-substituerte tetraliner med formel
I samt deres fysiologisk fordragelige salter, har et bedre virkningsspektrum.
Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man omsetter en karbonylforbindelse med formel II hvori R<1>, R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en fosforforbindelse med formel III
hvor R<21> er hydrogenatom, en Ci_4-alkylgruppe, nitrilgruppen eller en gruppe -COOR<22>, og R<20> og R22 betyr en C1_3<->alkylgruppe ifølge Wittig-Horner, og om ønsket,
overføres erholdte syreazider med formel I i syreamider ved omsetning med tilsvarende aminer;
overføres erholdte nitriler med formel I i amider ved hydrolyse, eller i aldehyder ved DIBAH-reduksjon,
eller i aminer ved LiAlH4-reduksjon, som igjen kan overføres i karboksylsyreamider ved omsetning med tilsvarende karboksylsyre eller reaktivt derivat derav;
overføres erholdte karboksylsyrer med formel I i estere ved forestring med tilsvarende alkohol, eller i alkoholer ved reduksjon, som igjen kan overføres i etere derav ved foretring med den tilsvarende alkohol, eller karboksylestere ved omsetning med tilsvarende karboksylsyre eller reaktivt derivat derav, eller i syreazider ved omsetning med aktiveringsmiddel og deretter metallazid.
Hensiktsmessig arbeider man i et løsningsmiddel i nærvær av de vanlige basiske forbindelser for Wittig-Horner-reaksjoner.
Omsetningen ifølge Wittig-Horner går ved en temperatur på opptil 100°C, hensiktsmessig ved 20 til 50°C. Omsetningen kan utføres ved et atmosfæretrykk eller i en lukket beholder under høyere trykk, eventuelt under oppvarming til det angitte temperaturområdet.
Man kan utføre denne omsetningen i nærvær av et fortynnings-eller løsningsmiddel, f.eks. en lavere mettet dialkyleter, di-alkylglykoleter eller cyklisk eter, såsom dietyleter, etyl-tert.-butyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan,
et aromatisk hydrokarbon såsom benzen eller et alkylbenzen, såsom toluen eller xylen, eller et mettet alifatisk hydrokarbon, såsom heksan, heptan eller isooktan, et lavere alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en dialkylformamid såsom dimetyl- eller dietylformamid, eller i blandinger av de nevnte løsningsmidler. Fortrinnsvis anvender man cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran samt spesielt dimetylformamid eller blandinger derav, hvorunder omsetningen i alminnelighet forløper ved en temperatur opptil 30°C.
Omsetningen foretas i nærvær av et deprotoneringsmiddel
for fosfatet (III). Alkalimetallhydrider og alkalimetallamider er egnet, spesielt av natrium og kalium, natrium- og kalium-saltene av dimetylsulfoksyd, alkyllitiumforbindelser såsom n-butyllitium eller alkalimetallalkoholater, fortrinnsvis natrium-metanolat og natriumetanolat.
Man kan få forbindelsen fremstilt også
ved Wittig-reaksjon av et fosfoniumsalt med formel IV
12 3 hvori R , R og R' har de ovenfor angitte betydninger og X° står for et anion, fortrinnsvis klor eller brom, med et p-karbalkoksy-benzaldehyd med formel V
21
hvorunder R har den nevnte betydning.
Wittig- eller Wittig-Horner-reaksjonen gir normalt blandin-
ger av sterisk isomere (E/Z)-olefiner.
E/Z-Isomerblandingene med overveiende Z-andel omlagres under innvirkning av lys ved den olefiniske dobbeltbinding til blandinger med høyere andel av (E)-isomerer. Ut fra de erholdte (E/Z)-isomerblandinger med nå gunstigere (E)-innhold fremstilles med fordel rene (E)-forbindelser med formel (I), fortrinnsvis ved krystallisering eller en kromatografisk metode såsom søyle- eller preparativ HPLC-kromatografi.
Fotoisomeriseringen utføres fortrinnsvis i løsning. Egnede løsningsmidler er polare protiske og aprotiske løsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, eddikester, tetrahydrofuran, aceton. Konsentrasjonen av bestrålt løsning ligger på 0,1 til 50, fortrinnsvis 1 til 15 vektprosent.
Man kan bestråle i nærvær av sensibilisatorer såsom f.eks. acetofenon, 4-metoksyacetofenon, propiofenon, benzen, aceton, benzofenon, benzil, Michlers keton. Særlig foretrukket er her aceton.
Som lyskilde for utførelse av den nevnte fotoreaksjon kan man med fordel anvende kunstige stråler hvis emisjon i det minste delvis ligger i området fra 200 til 600 nm, fortrinnsvis i området fra 300 til 400 nm. Med fordel anvendes kvikksølv-damp, fluor, xenon eller wolframlamper, lysstoffrør eller kull-buelamper.
Bestrålingstemperaturen er avhengig av typen av det anvendte løsningsmiddel. Særlig foretrukket er området fra +10 til +30°C. Strålingsvarmen kan ledes vekk ved lampekjøling og/eller kjøling av reaksjonsblanding, hvorunder det i lampekjølekretsen kan anvendes destillert vann eller på kjent måte filtrerende løs-ninger med tilsetninger.
De nødvendige ketoner og aldehyder med formel II for Wittig-Horner-reaksjonen lar seg f.eks. fremstille ved acylering av de tilsvarende tetrahydrotetrametylnaftaliner i nærvær av en Lewis-syre. Særlig egnet som acyleringsmiddel er acylhaloge-nidet, fortrinnsvis acylkloridene. Foretrukne Lewis-syrer er jern(III)-klorid, aluminium(III)klorid og titan(IV)klorid. Formyleringen kan med fordel utføres med heksametylentetramin/- trifluoreddiksyre. Tetrahydrotetrametylnaftalinene er beskrevet i US-pat- 3.44 2.640 og US-pat. 3 .499 . 751, eller kan fremstilles etter de deri beskrevne fremgangsmåter ut fra 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan og et tilsvarende substituert benzen ved Friedel-Craft-alkylering.
Fosfoniumsaltene med formel IV kan fremstilles som følger: En karbonylforbindelse med formel II reduseres først ved hjelp av et kompleks metallhydrid såsom natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid til den tilsvarende alkohol. Denne halogeneres med et fosforhalogenid, såsom fosfortribromid eller fosforoksy-klorid i nærvær av en base såsom pyridin. Etterfølgende omsetning med trifenylfosfin gir fosfoniumsalt med formel IV.
Benzosyreesteren med den generelle formel I hvori n = 0 og R betyr en karboalkoksygruppe overføres hvis dette er ønskelig
i de frie karboksylsyrer og deres fysiologisk fordragelige salter ved esterforsåpning. Omvendt kan man naturligvis forestre den frie syre på kjent måte.
Hensiktsmessig utføres forsåpningen/forestringen i nærvær av et fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. en dialkyl-glykoleter eller cyklisk eter, såsom 1,2-dimetoksyetan, tetra-hydrof uran eller dioksan, et lavere alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller i en lavere alifatisk alkohol, såsom metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eventuelt i nærvær av vann, henholdsvis i blandinger av de nevnte løsningsmidler med vann.
Foretrukne løsningsmidler er vandige blandinger av etanol og metanol, hvorunder omsetningen utføres ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Forsåpningen finner fortrinnsvis sted i nærvær av alkali,såsom alkalimetallhydroksyder, alkalimetallkarbonater og -hydrogenkarbonater, spesielt av natrium og kalium, organiske tertiere baser, såsom pyridin eller lavere trialkylaminer, såsom tri-metyl- eller trietylamin i blandinger med vann. Derunder anvendes basen i forhold til esteren i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Fortrinnsvis anvendes natrium- eller kaliumhydroksyd.
Amidene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på
i og for seg kjent måte idet man først overfører de tilsvarende benzosyrer i karbonylaktive derivater, f.eks. i syrehalogenidene,
-azidene, -imidazolidene, eller -anhydridene, O-acyl-N,N'-di-cykloheksylisoureaer eller p-nitrofenylestere, og behandler
11 12
disse med aminer HNR R . I tilfelle av spesielt reaktive
aminer, fremfor alt ammoniak, er en direkte amidolysé av estere (med resten -OR"'"<0>) foretrukket.
Et halogenid av en karboksylsyre, fortrinnsvis syrekloridet, kan ved reaksjon med 2-aminoetanol og etterfølgende cyklisering overføres i oksazolinderivat med formel I.
En karboksylsyre, en karboksylsyreester eller en karbonsyre-amid med formel I kan reduseres på i og for seg kjent måte til de tilsvarende alkoholer, henholdsvis aminer. Med fordel utfø-res reduksjonen ved hjelp av metallhydrid eller alkalimetall-hydrid i nærvær av et egnet løsningsmiddel. Som metallhydrider anvendes fortrinnsvis komplekse metallhydrider såsom litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Som løsnings-middel anvendes ved arbeider med litiumaluminiumhydrid etere, såsom dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Utfører man reduksjonen med diisobutylaluminiumhydrid eller et alkoksy-natriumaluminiumhydrid, foretrekkes anvendelsen av hydrokarboner såsom heksan eller toluen.
Et amin eller en alkohol med formel I kan oppnås på i og for seg kjent måte med et alkanoylhalogenid eller -anhydrid,
et aralkylhalogenid eller et anhydrid eller et aroyl- eller heteroaroylhalogenid eller anhydrid, hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk keton såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon,
et dialkylformamid såsom dimetylformamid eller dietylformamid eller med overskudd av acyleringsmiddel som fortynnings- eller løsningsmiddel overføres i de tilsvarende amider og estere. Fortrinnsvis utføres omsetningen i nærvær av en base som syre-bindende middel i et temperaturområde som ligger mellom -20°C
og reaksjonsblandingens kokepunkt. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder eller alkoholater, spesielt av natrium og kalium, basiske oksyder såsom aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiere baser såsom pyridin, eller lavere trialkylaminer såsom trimetyl-eller trietylamin. Derunder kan basene anvendes i katalytisk mengde eller i støkiometrisk mengde, henholdsvis i lite overskudd i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel.
En alkohol med formel I kan omsettes med alkylhalogenider 12 12 12
R -J, R Br eller R -Cl i nærvær av alkalimetallhydrider, fortrinnsvis natriumhydrid, eller i nærvær av alkyllitium-forbindelse, fortrinnsvis n-butyllitium i et organisk løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, metyl-tert.-butyleter eller ved anvendelse av natriumhydrid også i dimetylformamid i et temperaturområde mellom -10°C og 40°C til en eter med formel I.
En alkohol med formel I kan med egnede oksydasjonsmidler, fortrinnsvis mangan(IV)-oksyd, eventuelt på et uorganisk bære-materiale såsom kieselgel eller aluminiumoksyd oksyderes til et aldehyd med formel I. Med fordel arbeider man i et inert organisk løsningsmiddel , f.eks. et hydrokarbon såsom heksan eller i en eter såsom f.eks. tetrahydrofuran eller i blandinger av de nevnte løsnings- og fortynningsmidler i temperaturområdet mellom -10°C og 30°C. Den nødvendige reaksjonstid er i det vesentlige avhengig av oksydasjonsaktiviteten til det anvendte mangan(IV)-oksyd.
Et aldehyd med formel I kan man også oppnå ved reduksjon av det tilsvarende nitril med formel I med diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel, fortrinnsvis i toluen, heksan, tetrahydrofuran eller blandinger av disse løsningsmidler i et temperaturområde mellom -4 0°C og romtemperatur.
En karbonylforbindelse med formel I (i tilfelle n = 0) kan det omsettes med en fosforforbindelse med formel VI eller VII
hvori R 20 har den angitte betydning i en Wittig-Horner-reaksjon, og hensiktsmessig arbeider man i et løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og i nærvær av vanlige baser for slike defineringer som f.eks. natriumhydrid eller natriumetanolat. Omsetningen forløper ved en temperatur opptil 100°C, hensiktsmessig ved 20 til 50°C.
Nitril-henholdsvis estergruppen omvandles deretter om ønsket ifølge de foran- og etterfølgende beskrevne metoder i andre funksjonelle grupper.
Et nitril med formel I kan på i og for seg kjent måte under syre eller med fordel basekatalyse forsåpes til den tilsvarende karboksylsyre. Som baser anvendes fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder, spesielt kaliumhydroksyd som anvendes i overskudd. Som løsningsmiddel anvendes som regel alkoholer som er
blandbare med vann som f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol. Omsetningen utføres normalt ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Ut fra nitrilene med formel I kan man ved addisjon av et azid, f.eks. et alkalimetallazid, fortrinnsvis natriumazid i nærvær av aluminiumklorid eller ammoniumklorid fremstille de tilsvarende tetrazoler med formel I. Som løsningsmiddel anvender man fortrinnsvis cykliske etere såsom dioksan eller tetrahydrofuran, samt spesielt dimetylformamid og blandinger derav, hvorunder omsetningen generelt forløper ved en.temperatur fra 60 - 100°C.
Noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et surt hydrogenatom og kan derfor med baser overføres på vanlig måte i et fysiologisk fordragelig, godt vannløselig salt. Egnede salter er f.eks. ammonium-, alkalimetall-, spesielt av natrium, kalium og litium, jordalkalimetallsalter, spesielt av kalsium eller magnesium, samt salter med egnede organiske baser såsom med lavere alkylaminer, f.eks. metylamin, etylamin eller cykloheksylamin, eller med substituerte lavere alkylaminer, spesielt hydroksysubstituerte alkylaminer, såsom dietanolamin, trietanolamin eller tris(hydroksymetyl)-aminometan, samt med piperidin eller morfolin.
Eventuelt overføres de erholdte aminer med formel (I) ifølge kjente fremgangsmåter i syreaddisjonssaltet av en fysiologisk fordragelig syre. Som vanlig fysiologisk fordragelig organisk eller uorganisk syre kommer f.eks. saltsyre, hydrogen-bromid, fosforsyre eller svovelsyre i betraktning, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melke-syre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzosyre eller er å finne i Fortschritte der Arznei-mittelforschung Band 10, s. 224-225, Birkhauser Verlag,
Basel og Stuttgart, 1966.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk fordragelige salter kan på grunn av sine farmakologiske egenskaper finne anvendelse ved topisk og systemisk terapi og også profylakse av prekanzeroser og karzinomer i huden, slim-hinnen og de innvendige organer, samt ved topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatologiske sykdommer som har forbindelse med patologisk forandret horndannelse samt ved behandling av revmatiske sykdommer, spesielt sådanne av betennel-ses- eller degenerativ karakter som angriper ledd, muskler, sener og andre deler av bevegelsesapparatet. Et foretrukket indikasjonsområde er ved siden av terapi av dermatologiske sykdommer den profylaktiske og terapeutiske behandling av prekanzeroser og tumorer.
De farmakologiske virkninger kan f.eks. demonstreres i de etterfølgende forsøksmodeller. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen opphever keratiniseringen som begynner etter vitamin-A-mangel in vitro på marsvintreakealvev. Keratiniseringen tilhører den tidlige fase av karcinogenese som i en lig-nende teknikk in vivo etter igangsettelse med kjemiske forbindelser inhiberes ved energirik stråling eller etter viral celle-transformasjon med forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen. Denne metodikk er beskrevet i Cancer Res. 36, 964-972 (1976) eller Nature 250, 64-66 (1974) og Nature 253, 47-50 (1975).
Dertil inhiberer forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen formeringshastigheten til bestemte maligne forandrede celler. Denne metodikk er beskrevet i J. Nati. Cancer Inst. 60, 1035-1041(1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978) og Proe. Natl.Acad. Sei. USA 77, 2937-2940 (1980).
En antiartritiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte bestemmes i dyreeksperiment i Adjuvans-artritis-modellen. Den dermatologiske aktiviteten, f.eks. for behandlingen av akne, kan blant annet påvises ved den komedolytiske aktivitet og evnen til å redusere antall cyster i Rhino-mus modellen.
Denne metode er beskrevet av L.H. Kligman et al i The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1978) og av J.A. Mezick et al. i "Models of Dermatology", Ed. Maibach, Lowe, Vol. 2, 5.59-63, Karger, Basel 1985.
Forsøkssubstansen i egnet vehikel ble brakt topisk på
hele ryggpartiet til Rhino-musen (100 yl) en gang daglig i fem på hverandre følgende dager pr. uke i to uker. Omtrent 72 timer
etter siste behandling ble rygghuden fjernet og lagt 18 timer ved 4-6°C i 0,5%-ig eddiksyre. Deretter ble en ca. 2 x 5 cm stor flate skåret ut, epidermet skrellet av, brakt på et objekt-glass (med den dermale side oppad) og spylt vannfri ved hjelp av alkohol/xylen inntil epidermet syntes gjennomsiktig. Prøven ble fiksert ved overtrekning med Permount og vurdert mikrosko-pisk. Diametere av 10 utriculi ble målt i 5 fritt valgte felt og derfra ble ved sammenligning med den ubehandlede kontroll-gruppe den gjennomsnittlige reduksjon av utriculustverrsnittet beregnet. Den følgende tabell viser de oppnådde resultater.
De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen:
A. Fremstilling av utgangsforbindelser
2-Formyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-alkoksy-3,5,5,8,8-pentametyl-naftalin
340 ml Dimetylsulfoksyd og 32,2 g kaliumhydroksyd røres
5 minutter, deretter tilsetter man i rekkefølge 0,1 mol 2-formyl--5, 6,7,8-tetrahydro-3,5,8,8-pentametyl-l-naftol og 0,24 mol alkylhalogenid, hvorunder temperaturen stiger noe. Man lar dette stå natten over ved romtemperatur, rører og ekstraherer deretter med eter/vann. Eterfasen vaskes flere ganger med vann, tørkes (Na2SO^) og inndampes. Det således erholdte råprodukt renses om nødvendig ved destillasjon.
Med denne fremgangsmåten ble de følgende forbindelser fremstilt: 1- Etoksy-2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl-naftalin, smp. 130-1323°C (0,2 mbar), utbytte 87%.
2- Formyl-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl-l-propyl-oksynaftalin, utbytte 100%(rått).
1-(Metyl)etoksy-2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8--pentametylnaftalin, smp. 112-117°C (0,1 mbar), utbytte 70%. 1- Butyloksy-2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-penta-metylnaftalin, smp. 140°C (0,2 mbar), utbytte 82%.
2- Formyl-l-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-penta-metylnaftalin, utbytte 100% (rått).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 1
(E)-4-C2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-metoksy-3,5,5,8,8-pentametyl--2-naftyl)-1-etenylJ benzosyreetylester
Til en suspensjon av 25 ml absolutt dimetylsulfoksyd og 0,75 g (25 mmol) natriumhydrid (80%-ig, først befridd for 20%-ig paraffindel med petroleter), ble med begynnelse ved romtemperatur tildrvppet en løsning av 7,5 g (25 mmol) 4-karboksyetyl-benzylfosforsyredietylester i 12 ml dimetylsulfoksyd. Deretter rørte man enda 30 minutter ved 35 - 40°C. Så ble i løpet av 10 minutter 3 g (12,5 mmol) 2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-l--metoksy-3,5,5,8,8-pentametyl-naftalin oppløst i 12 ml dimetylsulfoksyd og 1 ml tetrahydrofuran dryppet til. Man lot røre 3 timer etterpå ved romtemperatur. Så ble satsen helt i 300 ml vann og surgjort med 2 N saltsyre. Den klebrige resten ble skilt fra, rørt med metanol og filtrert. Etter søylekromato-grafisk rensing av det faste stoff (kiselgel; toluen) fikk man 1,9 g av tittelforbindelsen, smp. 123,2°C.
HPLC-Analysen (Si 60, 5 ym, 150 bar, n-heptan/eddikester (97:3), t_ = 6,7 min) har en isomerrenhet større enn 98%.
Eksempel 2
(E)-4-f2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-metoksy-3,5,5,8,8-pentametyl--2-naftyl)-1-etenyl]benzonitril
Til en suspensjon av 3 g (0,1 mol) natriumhydrid (80%-ig, først befridd for 20%-ig paraffinandel med petroleter), i 100 ml absolutt dimetylsulfoksyd ble ved 2 5 til 40°C tildryppet en løs-ning av 25,2 g (0,1 mol) 4-cyanobenzylfosfonsyredietylester i 50 ml dimetylsulfoksyd. Man rørte enda 1 time og deretter ble en løsning av 12 g (50 mmol) 2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-l--metoksy-3,5,5,8,8-pentametyl-naftalin i 100 ml dimetylsulfoksyd dryppet til. Man lot røre natten over ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i 1,2 1 vann og surgjort med 2 N saltsyre. Det dannede oljeaktige produkt skilt fra, rørt med litt metanol, og det dannede krystallisat ble filtrert fra. Det faste stoff ble ettervasket med metanol på filteret. Etter tørking ble 13,8 g av tittelforbindelsen tilbake, smp. 120°C.
Eksempel 3
(E)-4-f 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-metoksy-3,5,5,8,8-penta-metyl-2-naf tyl) -1-etanyl] benzosyre
5,1 g (15 mmol) (E)-4-f2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksy--3,5,5,8,8-pentametyl-2-naftyl)-1-etenyl] benzonitril fra eksempel 2, 75 ml etanol og 75 ml 10 N natronlut ble oppvarmet under tilbakeløp (inntil slutten av omsetningen, ca. 3 timer). Reak-sjonsblandingen ble etter avkjøling helt i 750 ml is/vann og nøytralisert med kons. saltsyre. Det dannede faste stoff ble filtrert fra, vasket nøytralt med vann, ettervasket med metanol og tørket i nitrogenstrøm. Man fikk 3,5 g av tittelforbindelsen, smp. 222-223°C (etanol/H20).
Forbindelsene som er angitt i den etterfølgende tabell
ble enten fremstilt ved Wittig-Horner-reaksjon (analogt eksempel 2) eller ved forsåpning av de tilsvarende nitriler (analogt eksempel 3):
■ ' ' • . " r" r t •-, : fr, 0 Mr[,
Eksempel 21
(E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzosyreazid
Til en løsning av 7,7 g (20 mmol) av karboksylsyren fra eksempel 14 i 35 ml aceton dryppet man ved 0°C først 3,4 ml trietylamin i 17 ml aceton, og deretter 2,6 ml (27 mmol) klormaursyre-etylester. Man lot røre 4 0 minutter videre ved 0°C og dryppet så en løsning av 2 g (31,4 mmol) natriumazid i 4,3 ml vann til dette, likeledes ved 0°C. Så rørte man 2 timer ved 0°C, og deretter filtrerte man krystallisatet fra og ettervasket med vann og etanol. Etter tørking ble 6,6 g av tittelforbindelsen tilbake, smp. 125-126°C (spaltning).
Eksempel 22
(E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl]benz(2-hydroksyetyl)amid
Til en løsning av 3 g (8 mmol) av syreazidet som er beskrevet i det forutgående eksempel 21 i 200 ml abs. THF dryppet man 16 ml etanolamin. Etter 1,5 timers henstand inndampet man satsen delvis og helte i vann. Man surgjorde med 2 N HC1, filtrerte det utfelte faste stoff fra, vasket flere ganger med vann og litt metanol og tørket. Man fikk således 2,7 g av tittelforbindelsen, smp. 201-203°C.
Eksempel 2 3
(E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl]benz(n-butyl)amid
Analogt eksempel 2 2 fikk man ut fra 3 g (7,7 mmol) av syreazidet som er beskrevet i eksempel 21 og 30 ml n-butylamin 2,3 g av tittelforbindelsen, smp. 137-140°C etter omkrystallisering fra metanol.
Eksempel 24
(E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzamid
En blanding av 2 g (5,3 mmol) av nitrilet fra eksempel 5,
5 g kaliumhydroksydpulver og 40 ml tert.-butanol ble oppvarmet i 20 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling helte man reaksjonsblandingen på mettet natriumkloridløsning og ekstraherte to ganger med eter. Resten man fikk etter tørking (Na2S04) og inndampning av eterfasene ga etter omkrystallisering fra metanol 0,9 g av tittelforbindelsen, smp. 190-194°C.
Eksempel 2 5
(E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-me tyl- 2-na f tyl ) -1-etenyl]benzosyremetylester
Til en løsning av 11,8 g (30 mmol) av karboksylsyren fra eksempel 14 i 120 ml abs. tetrahydrofuran og 2,7 ml (56 mmol) pyridin dryppet man 7,2 ml (60 mmol) tionylklorid i 10 ml tetrahydrofuran. Etter en reaksjonstid på 3 timer filtrerte man pyridinhydrokloridet fra og dryppet filtratet til 10 ml abs. metanol. Man lot røre ved romtemperatur natten over, helte så
i vann og ekstraherte tre ganger med eter. Eterfasene ble vasket to ganger med vann, tørket (Na2S0^) og inndampet. Resten ga etter omkrystallisering fra metanol 5,5 g av tittelforbindelsen, smp. 140-142°C.
Eksempel 26
(E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzaldehyd
Til en løsning av 10,2 g (27 mmol) av nitrilet fra eksempel 5 i 100 ml abs. eter satte man ved romtemperatur 47,3 ml (57 mmol) DIBAH-løsning (20%-ig i heksan). Man lot rørei ytterlige-re 40 minutter og dryppet deretter 150 ml mettet vinsyreløsning til. Etter 1 time ekstraherte man tre ganger med eter, vasket eterfasene to ganger med vann, tørket (Na2SO^) og inndampet. Resten ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol. Man fikk 4,5 g av tittelforbindelsen, smp. 108°C.
Eksempel 2 7
(E)-4-f2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzylalkohol
Til en suspensjon av 1,6 g (42 mmol) litiumaluminiumhydrid i 200 ml abs. eter dryppet man en suspensjon av 14 g (35,5 mmol) karboksylsyre fra eksempel 14 i 116 ml eter, hvorunder blandin-gen kokte svakt. Man rørte 3 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling satte man i rekkefølge 50 ml eddikester, 100 ml vann og 150 ml 2 N HC1 til. Fasene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert to ganger med eter. De samlede eterfaser ble vasket nøytrale, tørket (Na2S0^) og inndampet. Råproduktet ble først omkrystallisert fra heptan, og deretter underkastet en lynkro-matografi (Si 60, heptan med stigende andeler eddikester). Man fikk således 6,5 g av tittelforbindelsen, smp. 102-104°C.
Eksempel 28
(E)-4 — f2—(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl<]> benzylmetyleter
Til en suspensjon av 0,3 g (11 mmol) natriumhydrid i 15 ml tørt dimetylformamid dryppet man 3,8 g (10 mmol) av benzylalko-holderivatet fra eksempel 27 oppløst i 10 ml tørt dimetylformamid. Man lot røre inntil hydrogenutviklingen (ca. 1 time) var ferdig, og dryppet deretter til 1,56 g (11 mmol) jodmetan under iskjøling. Man oppvarmet deretter 5 timer ved 60°C. Neste dag dryppet man vann til og filtrerte det utfelte faste stoff fra. Dette ble løst i varm metanol. Ved avkjøling til romtemperatur dannet det seg to faser. Den øvre (metanol)-fase ble oppvarmet igjen og så stilt i kjøleskap. De utfelte krystaller ble filtrert fra og tørket. Man fikk således 2,1 g av tittelforbindelsen, smp. 66-6 8°C.
Eksempel 29
(E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl] benzylacetat 1 g (2,7 mmol) Benzylalkoholderivat fra eksempel 27 ble oppløst i 5 ml pyridin og blandet med 1 ml eddiksyreanhydrid. Man lot røre natten over ved romtemperatur, blandet så med is/vann og filtrerte det resulterende faste stoff, hvilket ble vasket med vann, 0,5 N HC1 og igjen med vann. Etter tørking ble 1 g av tittelforbindelsen tilbake, smp. 73-74°C.
Eksempel 30
(E)-4-C 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-etenyl] benzylamin
Til en suspensjon av 3 g (75 mmol) litiumaluminiumhydrid
i 150 ml abs. eter dryppet man ved romtemperatur 10 g (27 mmol) av nitrilet fra eksempel 5, oppløst henholdsvis oppslemmet i 170 ml eter (ca. 20 minutter). Man oppvarmet 3,5 timer ved tilbakeløp, hydrolyserte neste dag den avkjølte reaksjonsblanding med vann og natriumsulfatløsning og ekstraherte den vandige fase igjen tre ganger med eter. De samlede eterfaser ble vasket
med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Det ble 9,8 g av den rene tittelforbindelse tilbake, smp. 59-60°C.
Eksempel 31
N-Acetyl-(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetrametyl -2-naftyl)-1-etenyl] benzylamin
Til en løsning av 3 g (8 mmol) av benzylaminderivater fra eksempel 30, 1,6 g (16 mmol) trietylamin og 50 mg DMAP (4-n.N-dimetylaminopyridin) i 25 ml abs. tetrahydrofuran dryppet man 1 ml acetylklorid i 5 ml abs. tetrahydrofuran ved 20°C. Etter 1 time ved 0°C helte man dette i 100 ml vann og ekstraherte med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Den oljeaktige rest ble oppvarmet med heptan; etter avkjøling ble den ovenstående heptanfase helt av og prosessen gjentatt flere ganger. Til slutt krystalliserte 0,8 g av tittelforbindelsen ut fra heptanløsningen, og denne ble filtrert fra,
smp. 126-127°C.
Eksempel 32
(E,E)-4-[ 2-(5,6,7,8)-Tetrahydro-1,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-etenyl] kanelsyreetylester
Til en suspensjon av 0,5 g (16,6 mmol) natriumhydrid i 25 ml abs. tetrahydrofuran dryppet man en løsning av 3,3 g (14,8 mmol) dietylfosfonoeddiksyreetylester i 15 ml abs. tetrahydrofuran. Man rørte 1 time til og dryppet så en løsning av 2,8 g (7,4 mmol) av aldehydet som er beskrevet i eksempel 26 i 15 ml absolutt tetrahydrofuran til. Man lot røre enda i 16 timer, helte dette i vann og surgjorde. Den vandige fase ble skilt fra og ekstrahert to ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble vasket en gang med vann, tørket (Na2SOij) og inndampet. Resten (4,8 g) ble omkrystallisert fra heptan, og man fikk 0,5 g av tittelforbindelsen, smp. 205-207°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetraliner med formel I hvori n er tallet 0 eller 1, R<1> betyr en hydroksy- eller C^g-alkoksygruppe, R<2> og R<3> hydrogen- eller C1_4-alkyl eller metoksygrupper, R<5> et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, R<6> et hydrogenatom, et nitril eller resten -CHR<7>R<8> eller -COR<9>, hvori R<7> betyr et hydrogenatom, R<8> et hydrogenatom eller resten -OR1<0> eller -NR1:LR1<2> (med R<10> i betydningen et hydrogenatom, en C1_4-alkyl eller en C1_4-alkanoylgruppe), R<9> er et hydrogenatom, azido, eller resten -OR<13> eller -NR<14>R<15 >(med R<13> i betydning et hydrogenatom eller en eventuelt med en hydroksygruppe substituert C^.g-alkylgruppe og med R<14> og R<15> i betydningen hydrogenatom eller en C^.g-alkylgruppe), samt deres fysiologisk fordragelige salter, karakterisert ved at man omsetter en karbonylforbindelse med formel II hvor R<1>, R<2> og R<3> har de angitte betydninger, med en fosforforbindelse med formel III hvori R<21> er hydrogenatom, en C1_4-alkylgruppe, nitrilgruppen eller en gruppe -COOR<22>, og R20 og R22 betyr en C^_3-alkylgruppe ifølge Wittig-Horner,og om ønsket, overføres erholdte syreazider med formel I i syreamider ved omsetning med tilsvarende aminer; overføres erholdte nitriler med formel I i amider ved hydrolyse, eller i aldehyder ved DIBAH-reduksjon, eller i aminer ved LiAlH4-reduksjon, som igjen kan overføres i karboksylsyreamider ved omsetning med tilsvarende karboksylsyre eller reaktivt derivat derav; overføres erholdte karboksylsyrer med formel I i estere ved forestring med tilsvarende alkohol, eller i alkoholer ved reduksjon, som igjen kan overføres i etere derav ved foretring med den tilsvarende alkohol, eller karboksylestere ved omsetning med tilsvarende karboksylsyre eller reaktivt derivat derav, eller i syreazider ved omsetning med aktiveringsmiddel og deretter metallazid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[2- -(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl-l-propyloksy-2-naftyl)-1-etenyl]benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[2- -l-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl-2-naftyl)- -1-etenyl]benzonsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[2- -(l-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[2- -(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO853698A 1984-09-22 1985-09-20 Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater. NO161972C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434944 DE3434944A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853698L NO853698L (no) 1986-03-24
NO161972B true NO161972B (no) 1989-07-10
NO161972C NO161972C (no) 1989-10-18

Family

ID=6246160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853698A NO161972C (no) 1984-09-22 1985-09-20 Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4801733A (no)
EP (1) EP0176035B1 (no)
JP (1) JPH0643348B2 (no)
AT (1) ATE53377T1 (no)
AU (1) AU587995B2 (no)
CA (1) CA1318325C (no)
DE (2) DE3434944A1 (no)
FI (1) FI87193C (no)
HU (1) HU193817B (no)
IL (1) IL76456A (no)
NO (1) NO161972C (no)
ZA (1) ZA857275B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
FR2648131B1 (fr) * 1989-06-13 1991-10-18 Oreal Nouveaux derives de tetrahydro -5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant
DE4033568A1 (de) * 1990-10-22 1992-04-23 Henkel Kgaa Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2129773C (en) 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
PT873295E (pt) 1995-10-06 2003-08-29 Ligand Pharm Inc Moduladores de rxr selectivos para dimeros para a sua utilizacao
WO1999063980A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001016139A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US6667313B1 (en) 1999-08-27 2003-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators
AU7586600A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
US8709985B2 (en) * 2006-11-17 2014-04-29 Afton Chemical Corporation Lubricant composition
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202118A1 (de) * 1982-01-23 1983-07-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IL76456A0 (en) 1986-01-31
IL76456A (en) 1990-01-18
HUT39152A (en) 1986-08-28
US4801733A (en) 1989-01-31
JPS6185335A (ja) 1986-04-30
ZA857275B (en) 1986-05-28
DE3578063D1 (de) 1990-07-12
FI853624L (fi) 1986-03-23
JPH0643348B2 (ja) 1994-06-08
FI87193B (fi) 1992-08-31
HU193817B (en) 1987-12-28
AU4780285A (en) 1986-08-14
EP0176035B1 (de) 1990-06-06
ATE53377T1 (de) 1990-06-15
AU587995B2 (en) 1989-09-07
DE3434944A1 (de) 1986-04-03
FI87193C (fi) 1992-12-10
CA1318325C (en) 1993-05-25
FI853624A0 (fi) 1985-09-20
NO853698L (no) 1986-03-24
EP0176035A2 (de) 1986-04-02
EP0176035A3 (en) 1987-09-02
NO161972C (no) 1989-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161910B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater.
NO161972B (no) Analogifremgamgsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater.
NO162613B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diarylacetylener.
NO853695L (no) Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav.
CA1338939C (en) Vinylphenol derivatives, their preparation and their use
NO146322B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater
US6573404B2 (en) Method for producing ortho-alkylated benzoic acid derivatives
US4144397A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
NO165960B (no) Dimetyloksazolforbindelser.
NO172044B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner
US4054740A (en) Hydroxybiotin
FR2803846A1 (fr) 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation
JP3663229B2 (ja) ４−ハロ−２′−ニトロブチロフエノン化合物の製造方法
EP0101004B1 (en) Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative
US4284562A (en) Process for preparing pyrrole-2-acetic acids
US4804670A (en) Substituted hexatriene derivatives and their use in treating acne and psoriasis
US4894473A (en) Process for preparing 7-(2-hexyl-5-hydroxy-cyclopentyl)-heptanoic acid
SU932989A3 (ru) Способ получени производных 2-аминопиразина
JPS6051465B2 (ja) ３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル〕ピルビン酸エステル類
PAPA et al. α-NAPHTHYL-AND αTETRALYL-CINNAMIC ACIDS
JPS60116642A (ja) ２−モノ−置換メチル−５，５−ジメチル−シクロ−２−ヘキセノン誘導体
US6054624A (en) 2,3-dihalogeno-6-trifluoromethylbenzene derivatives and process for producing the same
US4220804A (en) Synthesis of gem-dinitroalkanes
RU2070193C1 (ru) Способ получения 5-бромникотиновой кислоты
HU196167B (en) Process for preparing 5,6-dialkoxy-anthranilic acid derivatives