JPH0643348B2 - １‐置換テトラリン誘導体 - Google Patents

１‐置換テトラリン誘導体

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JPH0643348B2
JPH0643348B2 JP60209012A JP20901285A JPH0643348B2 JP H0643348 B2 JPH0643348 B2 JP H0643348B2 JP 60209012 A JP60209012 A JP 60209012A JP 20901285 A JP20901285 A JP 20901285A JP H0643348 B2 JPH0643348 B2 JP H0643348B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の１−置換テトラリン誘導体に関する。
従来の技術 スチルベン誘導体が腫瘍、痙瘡、乾癬及びその他の皮膚
科学的疾患の局所的及び系統的治療において薬理作用を
有することは公知である（ドイツ連邦共和国特許出願公
開第2854353 号明細書、同第3202118 号明細書）。しか
しながら、この作用効果は満足されない。
発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、上記分野において満足すべき作用効果
を有する新規化合物を提供することであつた。
問題点を解決するための手段 ところで、式Ｉ： 〔式中、 ｎは０又は１の数字を表わし、 Ｒ１はヒドロキシル基、メチル基又はＣ１〜６−アルコ
キシ基を表わし、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４−ア
ルキル基又はメトキシ基を表わし、 Ｒ４は水素原子又は６個までの炭素原子を有する環式又
は非環式アルキル基を表わし、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜４−アルキル基を表わし、 Ｒ６は水素原子、ニトリル基、又はＣ２〜１０−ケター
ル基、２−オキサゾリニル基又はテトラゾリル基又は−
ＣＨＲ７Ｒ８基又は−ＣＯ−−Ｒ９基を表わし、 上記式中Ｒ７は水素原子又はＣ１〜３−アルキル基を表
わし、Ｒ８は水素原子又は−ＯＲ１０基又は−ＮＲ１１
Ｒ１２基を表わし、該式中Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜４
−アルキル基、Ｃ１〜２０−アルカノイル基、場合によ
り置換されたアルアルキル基又は場合により置換された
ベンゾイル基を表わしかつＲ１１及びＲ１２は水素原
子、Ｃ１〜４−アルキル基、Ｃ１〜２０−アルカノイル
基又は場合により置換されたベンジル基、又はそれらが
結合された窒素原子と一緒に複素環式基を表わし、Ｒ９
は水素原子又はハロゲン原子、Ｃ１〜４−アルキル基、
アジト基、イミダゾール基又はチアゾール基又は−ＯＲ
１３基又は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表わし、該式中Ｒ１３
は水素原子、場合によりヒドロキシ基又はＣ１〜６−ア
ルコキシ基によつて置換されたＣ１〜８−アルキル基、
場合により置換されたアリール基又はアルアルキル基を
表わしかつＲ１４及びＲ１５は水素原子、Ｃ１〜６−ア
ルキル基又は場合により置換されたアリール基又はアル
アルキル基又はテトラゾリル基を表わすか又はＲ１４及
びＲ１５はそれらが結合された窒素原子と一緒に複素環
式基を表わす〕で示される１−置換テトラリン並びに該
化合物の生理学的に許容される塩が良好な作用スペクト
ルを有することが判明した。
アリール基としては、メチル基、メトキシ基又はニトロ
基によつて置換されていてもよいフエニル基が有利であ
り、アルアルキル基としては、アリール基がメチル基又
はメトキシ基又はハロゲン原子によつて置換されていて
もよいベンジル基が有利である。ベンゾイル基の置換基
は、例えばメチル基又はメトキシ基又はハロゲン原子で
あつてよい。複素環式基としては、有利にはピロリジノ
基、ピペリジノ基又はモルホリノ基が該当する。ハロゲ
ン原子としては、Ｒ２及びＲ３に関しては弗素原子がか
つＲ１０に関しては弗素原子又は塩素原子が有利であ
る。
本発明に適合した化合物は以下の通りである。
４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−３，５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−１−プロピレン〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−１−ナフ
チル）−１−プロピレン〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−４，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ジメチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒド
ロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフ
チル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（１−ヘキシロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナ
フチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（１−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ジメトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−
ナフチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（３−フルロル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（３−クロル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，
５，５，８，８−ヘキサメチル−２−ナフチル）−１−
プロペニル〕−安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−
ジメチル−４，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナ
フチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−４，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒド
ロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフ
チル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（１−ヘキシロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナ
フチル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（１−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ジメトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−
ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４，
５，５，８，８−ヘキサメチル−２−ナフチル）−１−
プロペニル−安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−ブテン(1)−イル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−１−ブテン(1)−イル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−１−ブテン(1)−イル〕安息香酸 ４−〔３−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル
−２−ナフチル）−１−ブテン(1)イル〕安息香酸 ４−〔２−シクロプロピル−２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペン
タメチル−２−ナフチル）−１エテニル〕安息香酸 ４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−ヘキセン(1)−イル〕安息香酸 ４−〔２−シクロヘキシル−２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペン
タメチル−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸 本発明の化合物においては、さらに典型的にはカルボキ
シル基の代りに以下の基が該当する：メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アジ
ドカルボニル、クロルカルボニル、フルオルカルボニ
ル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチル、ア
セチル、メトキシメチル、エトキシ、メチル、ベンジル
オキシメチル、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシ、メチル、ヘキサデカノイルオ
キシメチル、ベンジルオキシメチル、（３，４−ジメト
キシ）ベンジルオキシメチル、アミノメチル、メチルア
ミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチ
ル、ブチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、ホル
ミルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、（４−メ
トキシ）ベンゾイルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
ル、モルホリンメチル、ピロリジノメチル、ピペリジノ
メチル、オキサゾリン−２−イル、１，３−ジオキソラ
ン−２−イル、ジメトキシメチル、(E)−２−カルボエ
トキシエテニル、(E)−２−カルボキシエテニル、水
素、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、モルホリノカルバモイル、ベンジルカルバモ
イル、フエニルカルバモノイル、テトラゾリル。
本発明による化合物は、原理的には夫々公知である種々
の方法で、例えば式II： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わ
す〕で示されるカルボニル化合物を式III： 〔式中、Ｒ２１は水素原子、Ｃ１ ４−アルキル基、ニ
トリル基又は−ＣＯＯＲ２２を表わし、かつＲ２０及び
Ｒ２２はＣ１ ３−アルキル基を表わす〕で示される燐
化合物とウイツチヒ−ホーナー（Wittig-Horner）法に
基づき反応させることにより製造することができる。こ
の反応は溶剤中でウイツチヒ−ホーナー反応のために常
用の塩基性化合物の存在下に操作するのが有利である。
ウイツチヒ−ホーナーに基づく反応は、100℃以下、有
利には20〜50℃の温度で進行する。この反応は大気圧で
又は密閉容器内で高圧下に場合により所定の温度範囲に
加熱して実施することができる。
この反応は、希釈剤又は溶剤、例えば低級飽和ジアルキ
ルエーテル、ジアルキルグリコールエーテル又は環式エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、エチル−ｔ−ブチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン
又はアルキルベンゼン、例えばトルエン又はキシレン、
又は飽和脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘブタン又
はイソオクタン、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、
メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、ジア
ルキルホルムアミド、例えばジメチル−又はジエチルホ
ルムアミド、又はこれらの溶剤の混合物中で実施するこ
とができる。環式エーテル、例えばジオキサン又はテト
ラヒドロフラン並びに特にジメチルホルムアミド又はこ
れらの混合物を使用するのが有利であり、この場合には
反応は一般に30℃までの温度で進行する。
反応は燐酸塩(III)のための脱プロトン化剤の存在下に
実施する。アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウム
の水素化物及びアミド、ジメチルスルホキシドのナトリ
ウム塩又はカリウム塩、アルキルリチウム化合物例えば
ｎ−ブチルリチウム又はアルカリ金属アルコラート、特
にナトリウムメタノレート及びナトリウムエタノレート
が適当である。
また、本発明による化合物は、式IV： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わ
しかつＸは陰イオン、有利には塩素原子又は臭素原子を
表わす〕で示されるホスホニウム塩と式Ｖ： 〔式中、Ｒ２１は前記のものを表わす〕で示されるｐ−
カルボアルコキシ−ベンズアルデヒドとのウイツチヒ反
応により得ることもできる。
ウイツチヒ又はウイツチヒ−ホーナー反応は立体異性体
の（E/Z）−オレフインの通常の混合物を生成する。
主としてＺ成分を有するE/Z異性体混合物は、オレフイ
ン系二重結合に光を作用させることにより高成分の(E)
形異性体を有する混合物に転化することができる。次い
で、望ましい(E)含量を有する得られた（E/Z）異性体混
合物から、特に結晶化又はクロマトグラフイー法例えば
カラムクロマトグラフイー又は分取ＨＰＬクロマトグラ
フイーにより有利に純粋な式(I)の(E)形化合物が得られ
る。
光異性化は溶液で実施するのが有利である。適当な溶剤
は極性及び無極性溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、アセトンであ
る。曝射溶液の濃度は0.1〜50、有利には１〜15重量％
である。
照射は増感剤例えばアセトフエノン、４−メトキシアセ
トフエノン、プロピオフエノン、ベンゼン、アセトン、
ベンゾフエノン、ベンジル、ミヒラーケトンの存在下に
実施することができる。この場合、特に有利であるのは
アセトンである。
前記光反応を実施するための光源としては、発光が少な
くとも部分的に200〜600nm、有利には300〜400nmの範囲
にある人工放射器を使用することができる。水銀蒸気ラ
ンプ、フルオルランプ、キセノンランプ又はタングステ
ンランプ、螢光灯又はアーク灯が有利である。
照射温度は使用溶剤の種類に依存する。特に有利である
のは＋10〜＋30℃の範囲である。輻射熱はランプ冷却及
び／又は反応混合物の冷却により導出することができ、
この場合にはランプ冷却回路で蒸留した水又は公知方法
で添加物を加えた過溶液を使用することができる。
ウイツチヒ−ホーナー反応のために必要な式IIのアルデ
ヒド及びケトンは、例えば相応するテトラヒドロテトラ
メチルナフタリンをリユイス酸の存在下にアシル化する
ことにより製造することができる。アシル化剤として特
に適当であるのは、アシルハロゲン化物、特に塩化アシ
ルである。有利なリユイス酸は塩化鉄(III)、塩化アル
ミニウム(III)及び塩化チタン(IV)である。ホルミル化
は有利にはヘキサメチレンテトラミン／トリフルオル酢
酸で実施することができる。テトラヒドロテトラメチル
ナフタリンは米国特許第3,442,640 号明細書及び米国特
許第3,499,751 号明細書に記載されているか又は該明細
書に記載された方法に基づき２，５−ジクロル−２，５
−ジメチルヘキサン及び相応して置換されたベンゼンか
らフリーデル−クラフト−アルキル化により製造するこ
とができる。
式IVのホスホニウム塩は、以下のようにして得ることが
できる：式IIのカルボニル化合物をまず錯体の金属水素
化物例えば硼水素化ナトリウム又は水素化リチウムアル
ミニウムを用いて相応するアルコールに還元する。該ア
ルコールをハロゲン化燐、例えば三臭素化燐又はオキシ
化塩燐と、塩基例えばピリジンの存在下にハロゲン化す
る。引続き、トリフエニルホスフインと反応させること
により式IVのホスホニウム塩が得られる。
ｎ＝０でありかつＲ６がカルボアルコキシ基を表わす一
般式Ｉの安息香酸エステルは、所望であれば、エステル
ケン化により遊離カルボン酸及びその生理学的に許容さ
れる塩に転化される。逆に、もちろん遊離酸を公知方法
でエステル化することができる。
ケン化／エステル化は、希釈剤又は溶剤、例えばジアル
キルグリコールエーテル、又は環式エーテル、例えば
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジ
オキサン、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチル
エチルケトン又はメチルイソブチルケトンの存在下に、
又は低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール又はイソプロパノール中で、場合に
より水の存在下に又は前記溶剤と水の混合物中で実施す
ることができる。
有利な溶剤は、エタノール及びメタノールの水性混合物
であり、この場合反応は反応混合物の沸点で実施する。
ケン化は、アルカリ、例えばアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素塩、特にナトリウム又は
カリウムの上記塩、有機第三級塩、例えばピリジン又は
低級トリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン又は
トリエチルアミンの存在下に水との混合物中で実施する
のが有利である。この場合には、塩基はエステルに対し
て化学量論的量又は僅かに過剰で使用すべきである。塩
基としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使
用するのが有利である。
本発明によるアミドは、自体公知方法で、相応する安息
香酸をまずカルボニル活性誘導体、例えば酸ハロゲン化
物、−アジド、−イミダゾリド、又は無水物、Ｏ−アシ
ル−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルイソ尿素又はｐ−ニト
ロフエニルエステルに転化し、かつこれらをアミンＮＨ
Ｒ１１Ｒ１２で処理することにより製造することができ
る。特に反応性アミン、特にアンモニアの場合には、エ
ステル（−ＯＲ１０基を有する）の直接的アミド分解が
有利である。
カルボン酸のハロゲン化物、特に酸塩化物は、２−アミ
ノエタノールと反応させかつ引続き環化することにより
式Ｉのオキサゾリン誘導体に転化することができる。
式Ｉのカルボン酸、カルボン酸エステル又はカルボン酸
アミドは、自体公知方法で相応するアルコール又はアミ
ンに還元することができる。この還元は金属水素化物又
はアルカリ金属水素化物を用いて適当な溶剤の存在下に
実施するのが有利である。金属水素化物としては、有利
に錯体の金属水素化物例えば水素化リチウムアルミニウ
ム又は水素化ジイソブチルアルミニウムが使用される。
溶剤としては、水素化リチウムアルミニウムを用いて作
業する際には、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン又はテトラヒドロフランを使用することができ
る。還元を水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化
アルコキシナトリウムアルミニウムを用いて実施する場
合には、炭化水素例えばヘキサン又はトルエンを使用す
るのが有利である。
式Ｉのアミン又はアルコールは、自体公知方法でアルカ
ノイルハロゲン化物又は無水物、アルアルキルハロゲン
化物又は−無水物を用いて好ましくは不活性希釈剤又は
溶剤、例えば低級脂肪族ケトン例えばアセトン、メチル
エチルケトン又はメチルイソブチルケトン、ジアルキル
ホルムアミド例えばジメチルホルムアミド又はジエチル
ホルムアミド中で、又は希釈剤又は溶剤として過剰のア
シル化剤を用いて本発明によるアミド及びエステルに転
化することができる。この反応は酸結合剤としての塩基
の存在下に−20℃と反応混合物の沸点との間の温度範囲
内で実施するのが有利である。適当な塩基は、アルカリ
金属、特にナトリウム又はカリウムの炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物又はアルコラート、塩基性酸化物例えば酸
化アルミニウム又は酸化カルシウム、有機第三級塩基例
えばピリジン、又は低級トリアルキルアミン例えばトリ
メチルアミン又はトリエチルアミンである。この場合に
は、塩基は使用アルキル化剤に対して触媒量又は化学量
論的量もしくは僅かに過剰の割合で使用することができ
る。
式Ｉのアルコールは、アルキルハロゲン化物Ｒ１２−
Ｊ、Ｒ１２−Ｂｒ又はＲ１２−Ｃｌとアルカリ金属水素
化物、有利には水素化ナトリウムの存在下に又はアルキ
ルリチウム化合物、有利にはｎ−ブチルリチウムの存在
下に、有機溶剤例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル中で、又は水素化ナトリウムを使用する際にはま
たジメチルホルムアミド中で−10℃と40℃との間の温度
範囲で式Ｉのエーテルに転化することができる。
式Ｉのアルコールは、場合により無機担体例えばシリカ
ゲル又は酸化アルミニウム上の、適当な酸化剤、有利に
は酸化マンガン(IV)を用いて式Ｉのアルデヒドに酸化す
ることができる。この場合には、不活性有機溶剤、例え
ば炭化水素例えばヘキサン中で又はエーテル例えばテト
ラヒドロフラン中又は上記溶剤及び希釈剤中で−10℃〜
30℃の温度範囲内で操作するのが有利である。必要な反
応時間は主として使用酸化マンガン(IV)の酸化活性度に
左右される。
式Ｉのアルデヒドは、また式Ｉの相応するニトリルを水
酸化ジイソブチルアルミニウムで溶剤、有利にはトルエ
ン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの溶剤の
混合物中で−40℃と室温との間の温度範囲で還元するこ
とにより得ることができる。
式Ｉ（ｎ＝０の場合）のカルボニル化合物は、式VI又は
VII： 〔式中、Ｒ２０は前記のものを表わす〕で示される燐化
合物とウイツチヒ−ホーナー反応で反応させることがで
き、この場合には溶剤、有利にはテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、
かつこられのオレフイン化のために常用の塩基、例えば
水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラートの存在下
に操作するのが有利である。この反応は100℃以下、有
利には20〜50℃で進行する。
引続き、ニトリル基又はエステル基を、所望により、前
記又は後記方法に基づき別の官能基に変換することがで
きる。
式Ｉのニトリルは、自体公知方法で酸又は有利には塩基
触媒下に相応するカルボン酸にケン化することができ
る。塩基としては、アルカリ金属水酸化物、特に過剰で
使用することができる水酸化カリウムが有利である。溶
剤としては、一般に水と混和可能なアルコール、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−ブ
タノールを使用することができる。この反応は一般に反
応混合物の沸点で実施する。
式Ｉのニトリルから、アシド、例えばアルカリ金属アジ
ド、有利にはナトリウムアシドを、塩化アルミニウム又
は塩化アンモニウムの存在下に付加することにより式Ｉ
の相応するテトラゾールを得ることができる。溶剤とし
ては、環式エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒド
ロフラン、並びに特にジメチルホルムアミド又はこれら
の混合物を使用するのが有利であり、この場合反応は一
般に60〜100℃の温度で進行する。
本発明の化合物の若干のものは酸性水素原子を有し、従
つて塩基と常法で生理学的に許容可能な、十分に水溶性
塩に転化することができる。適当な塩は、例えばアンモ
ニウム塩、アルカリ金属例えばナトリウム、カリウム又
はリチウムの塩、土類アルカリ金属例えばカルシウム又
はマグネシウムの塩、並びに適当な有機塩基、例えば低
級アルキルアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン
又はシクロヘキシルアミン、又は置換されたアルキルア
ミン、特にヒドロキシ置換されたアルキルアミン例えば
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトリス
−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、並びにピペリ
ジン又はモルホリンとの塩である。
場合により、本発明により得られた式Ｉのアミンは、公
知方法に基づき生理学的に許容される酸の酸付加塩に転
化することができる。常用の生理学的に許容される有機
もしくは無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐
酸又は硫酸、及び有機酸としては例えばオキサル酸、マ
レイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、サリシル酸、アジピン酸又は安息香酸が該当する
か、又は“フオルトシユリツテ・デア・アルツナイミツ
テルフオルシユング（Fortschritte der Arzneimittelf
orschung）”第10巻、224〜225頁、ビルクホイザー（Bi
rkhauzer）出版社、バーゼル及びシユトツトガルト在、
1966年の記載から採用することができる。
作用 本発明による化合物及びその生理学的に許容される塩
は、その薬理学的特性に基づき皮膚、粘膜及び内部器管
の癌前期症及び癌の局所的又は系統的治療及びまた予防
において並びに痙瘡、乾癬及びその他の病的に変化した
角質化を伴う皮膚科学的疾病の局所的又は系統的治療並
びにリユウマチ性疾病、特に関節、筋肉、腱及びその他
運動器の部位がかかるように炎症性もしくは変質性の疾
病を治療するために使用することができる。特別の適用
分野は皮膚科学的疾病の治療の他に前癌症及び腫瘍の予
防及び治療処理である。
薬理学的作用は、例えば以下の試験モデルで立証するこ
とができる。本発明による化合物は、試験管内でのハム
スタートリ−チヤル（Hamstertreacheal）組識でビタミ
ンＡ欠乏に基づいて開始する角質化を停止させる。角質
化は癌の早期段階に属し、これは類似した技術で生体内
で化合物により発生させた後にエネルギー線により、又
はウイルス性の細胞転移後に本発明による式(I)の化合
物により抑制される。この方法は“Cancer Res.”36，9
64〜976（1976）又は“ネーチヤ（Nature）”250、64〜
66（1974）及び“ネーチヤ（Nature）”253、47〜50（1
975）に記載されている。
さらに、本発明による化合物によれば特定の悪性の変質
細胞の増殖速度が抑制される。この方法は“J.Natl・Can
cer Inst.”60、1035〜1041（1978）、“エヌペリメン
タル・セル・リサーチ（Esperimental Cell Researc
h）”117、15〜〜22（1978）及び“Proc.Natl.Acad.Sc
i.VSA”77、2937〜2940（1980）に記載されている。
本発明による化合物の抗関節炎性作用は常法で動物実験
においてアジユバンス−アルトリチス−モデルで確認す
ることができる。例えば痙瘡を治療するための皮膚科学
的作用は、特に面皰分解作用、及びリノ−マウスのモデ
ルにおけるチステの数を減少させる能力を確認すること
ができる。
この方法は、クリグマン（L.H.Kligman）他著“ザ・ジ
ヤーナル・オブ・インベスチガチブ・デルマトロジー
（The Journal of Investigative Dermatology）”73、
354〜358（1978年）及びメツイツク（J.A.Mezick）他著
“モデルス・オブ・デルマトロジー（Modela of Dermat
ology）”マイバツハ、ロウエ出版、第２巻、5.59〜6
3、カルガー、バーゼル在1985年に記載されている。
上記文献に記載の方法に基づき、試験物質を適当な賦形
剤内でリノマウムの背部分全体に局所的に、１日に１
度、１週間当り５日間連続して、２週間塗布した。最後
の処理から約72時間後に、背部の皮膚を除去しかつ‐．
５％の酢酸中で４〜６℃で18時間放置した。次いで、約
２×５cm2大の面を切取り、表皮を剥離し、試料支持板
上に、剥離した面が上になるように施しかつアルコール
／キシレンを用いて無水で表皮が透明になるまで洗浄し
た。該試料をペルマウントで被覆することにより固定し
かつ顕微鏡で評価した。夫々５つの自由に選択した領域
内で夫々10個の卵形嚢の直形を測定しかつそれから未処
理の対照群と比較することにより卵形嚢直形の平均的減
少を計算した。以下の表は得られた結果を示す。
従って、本発明のもう１つの対象は、有効物質として式
(I)の化合物並びに常用の賦形剤及び希釈剤を含有す
る、局所的及び系統的に使用するための治療剤、及び式
(I)の化合物を医薬として使用することである。
治療薬剤又は製剤は、常用の液状もしくは固形の賦形剤
又は希釈剤及び常法で使用される製薬技術的助剤を用い
て、所望の適用形に相応してかつ使用するために適当な
用量で、常法で例えば有効物質と自体でそのような調製
において常用の固形又は液状賦形剤又は助剤と混合する
ことにより製造することができる。
従つて、本発明による薬剤は、経口、腸管外又は局所的
に使用することができる。この種の製剤形は、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣丸、カプセル、ピル、粉末、溶液又
は懸濁液、注入又は注射溶剤並びにペースト、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローシヨン、パウダー、溶液又はエマル
ジヨンもしくはスプレーである。
治療剤は本発明により使用すべき化合物を局所適用の場
合には0.001〜１％、有利には0.001〜０．１％の濃度で
かつ系統的適用の場合には有利には０．１〜50mgの単位
容量で含有しかつ１日当り疾病の種類及び重度に応じて
１回又は数回の投与形に加工することができる。
一般的に使用される製薬技術的助剤は、例えば局所適用
のためにはアルコール例えばイソプロパノール、オキシ
エチル化ヒマシ油又はオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレート、パラフ
イン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレングリコール40
0、ポリエチレングリコール400−ステアレート並びにエ
トキシル化脂肪アルコール、系統的使用のためには乳
糖、プロピレングリコール又はエタノール、でん粉、滑
石、ポリビニルピロリドンである。製剤には、場合によ
り酸化防止剤、例えばトコフエロール並びにブチル化さ
れたヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトル
エン又は矯味剤、安定剤、乳化剤、滑剤等を添加するこ
とができる。しかしながら、薬剤を製造するために使用
される全ての物質が毒物学的に懸念が無くかつ使用有効
物質と相溶性であることが前提条件である。
本発明による化合物の製造 Ａ．出発化合物の製造 ２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ア
ルコキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタリ
ン ジメチルスルホキシド340ml及び水酸化カリウム（板
片）32.2ｇを５分間撹拌し、次いで連続して２−ホルミ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，８，８−
ペンタメチル−１−ナフトール０．１ml及びアルキルハ
ロゲン化物０．２４モルを加える。この際温度は幾分か
上昇する。室温で１晩撹拌しかつ次いでエーテル／水で
抽出する。エーテル相を水で数回洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）かつ濃縮する。こうして得られた粗製物を、必要に
応じて、蒸留により精製する。
この方法に基づき、以下の化合物が製造された： １−エトキシ−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタリ
ン、沸点130〜1323℃（０．２ミリバール）、収率87％ ２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，
５，５，８，８−ペンタメチル−１−プロピルオキシナ
フタリン、収率100％（粗） １−（メチル）エトキシ−２−ホルミル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル
ナフタリン、沸点112〜117℃（０．１ミリバール）、収
率70％ １−ブチルオキシ−２−ホルミル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−３，５，８，８−ペンタメチルナフタリ
ン、沸点140℃（０．２ミリバール）、収率82％ ２−ホルミル−ヘキシルオキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタリ
ン、収率100％（粗） Ｂ．目的物質の製造 実施例１ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−
ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸エチルエステル 無水ジメチルスルホキシド 25ml及び水素化ナトリウム
（80％、予め石油エーテルで20％のパラフイン分除去）
0.75ｇ（25ミリモル）の懸濁液に、室温でまずジメチル
スルホキシド 12ml中の４−カルボキシエチルベンジル
燐酸ジエチルエステル７．５ｇ（25ミリモル）の溶液を
滴下した。引続き、なお35〜40℃で30分間撹拌した。次
いで、ジメチルスルホキシド 12ml及びテトラヒドロフ
ラン１ml中に溶かした２−ホルミル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−ナフタリン３ｇ（12.5ミリモル）を10分間
以内で滴加した。さらに室温で３時間撹拌した。次い
で、このバツチを水300mlに注入しかつ２Ｎ塩酸で酸性
化した。グリース状残留分を分離し、メタノールと一緒
に撹拌しかつ別した。固形物のカラムクロマトグラフ
イー精製（シリカゲル；トルエン）により、上記表題化
合物（融点123.2℃）１．９ｇが得られた。
HPLC分析（ｓｉ 60、５μｍ、150バール、ｎ−ヘプタ
ン／酢酸エステル（97：３）、ｔＲ＝６．７分間）は、
98％よりも高い異性体純度を示した。
実施例２ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−
ナフチル）−１−エテニル〕ベンゾニトリル 無水ジメチルスルホキシド100ml中の水酸化ナトリウム
（80％、予め石油エーテルで20％のパラフイン分を除
去）３ｇ（０．１モル）の懸濁液に、25〜40℃でジメチ
ルスルホキシド50ml中の４−シアノベンジルホスホン酸
ジエチルエステル25.2ｇ（０．１モル）の溶液を25〜40
℃で滴加した。さらに、１時間撹拌し、次いでジメチル
スルホキシド100ml中の２−ホルミル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−
ペンタメチルナフタン12ｇ（50ミリモル）の溶液を滴加
した。室温で１晩撹拌した。次いで、反応混合物を水
１．２に注入しかつ２Ｎ塩酸で酸性化した。生成した
油状生成物を分離し、僅かなメタノールと一緒に撹拌し
かつ生成した結晶を別した。固形物を材上でメタノ
ールで後洗浄した。乾燥後に、上記表題化合物（融点12
0℃）13.8ｇが得られた。
実施例３ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−
ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸 実施例２からの(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペン
タメチル−２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンゾニト
リル５．１ｇ、エタノール75ml及び10Ｎカセイソーダ溶
液75mlを還流下に、反応が終了するまで、約３時間加熱
した。この反応混合物を冷却後に氷水750mlに注入しか
つ濃塩酸で中和した。生成した固形物を吸引過し、水
で中性になるまで洗浄し、メタノールで後洗浄しかつ窒
素流中で乾燥した。上記標題化合物〔融点222〜223℃
（エタノール／Ｈ２Ｏ）〕３．５ｇが得られた。
以下の表に記載した化合物は、ウイツチヒ−ホーナー反
応（実施例２に類似）又は相応するニトリルのケン化
（実施例３に類似）により製造されたものである： 実施例２１ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸アジド アセトン35mlの実施例１４からのカルボン酸７．７ｇ
（20ミリモル）の溶液に０℃でまずアセトン17ml中のト
リエチルアミン３．４ml、次いでクロル蟻酸エチルエス
テル２．６ml（27ミリモル）を滴加した。さらに、０℃
で40分間撹拌し、次いで水４．３ml中のナトリウムアジ
ド２ｇ（31.4ミリモル）の溶液を同様に０℃で滴加し
た。なお０℃で２時間撹拌し、次いで結晶生成物を吸引
過しかつ水及びエタノールで後洗浄した。乾燥後に、
上記表題化合物〔融点125〜126℃（分解）〕６．６ｇが
得られた。
実施例２２ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフチル）−エテニル〕ベンズ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミド 無水ＴＨＦ 200ml中の前記実施例２１に記載した酸ア
ジド３ｇ（８ミリモル）の溶液にエタノールアミン16ml
を滴加した。１．５時間放置した後に、該バツチを部分
的に濃縮しかつ水中に注入した。２ＮＨＣｌで酸性化
し、析出した固形物を吸引過し、水及び少量のメタノ
ールで数回洗浄しかつ乾燥した。こうして上記表題化合
物（融点201〜203℃）２．７ｇが得られた。
実施例２３ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンズ（ｎ−ブチル）
アミド 実施例２１に記載した酸アジド３ｇ（７．７ミリモル）
及びｎ−ブチルアミン30mlから、実施例２２と同様に操
作して、上記表題化合物（融点メタノールからの再結晶
後137〜140℃）２．３ｇが得られた。
実施例２４ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンズアミド 実施例５からのニトリル２ｇ（５．３ミリモル）、水酸
化カリウム粉末５ｇ及びｔ−ブタノール40mlの混合物を
20分間還流下に加熱した。冷却後、反応混合物を飽和塩
化ナトリウム溶液に注入しかつエーテルで２回抽出し
た。エーテル相の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮後に得
られた残留分から、メタノールから再結晶させた後に、
上記表題化合物（融点190〜194℃）０．９ｇが得られ
た。
実施例２５ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸メチルエステ
ル 無水テトラヒドロフラン 120ml及びピリジン２．７ml
（56ミリモル）中の実施例１４からのカルボン酸11.8ｇ
（30ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン10ml中の
塩化チオニル７．２ml（60ミリモル）を滴加した。３時
間の反応時間後に、ピリジン塩酸塩を別しかつ該液
を無水エタノール10mlに滴加した。さらに、室温で１晩
撹拌した後に、次いで水中に注入しかつエーテルで３回
抽出した。該エーテル相を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）しかつ濃縮した。この残留分から、メタノー
ルから再結晶した後に表題化合物（融点140〜142℃）
５．５ｇが得られた。
実施例２６ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンズアルデヒド 無水エーテル100ml中の実施例５からのニトリル10.2ｇ
（27ミリモル）の溶液に、室温でDIBAH溶液（ヘキサン
中20％）47.3ml（57ミリモル）を加えた。さらに、40分
間攪拌し、次いで飽和酒石酸溶液150mlを滴加した。１
時間後、エーテルで３回抽出し、エーテル相を水で２回
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮した。この残
留分をイソプロパノールから２回再結晶させた。上記表
題化合物（融点108℃）４．５ｇが得られた。
実施例２７ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンズアルコール 無水エーテル200ml中の水素化リチウムアルミニウム
１．６ｇ（42ミリモル）の懸濁液に、エーテル116ml中
の実施例１４からのカルボン酸14ｇ（35.5ミリモル）か
らの懸濁液を滴加した、この場合混合物は容易に沸騰し
た。還流下に３時間撹拌した。冷却後に、順次に酢酸エ
ステル50ml、水100ml及び２ＮＨＣｌ 150mlを加えた。
相を分離しかつ水相をエーテルで２回抽出した。合した
エーテル相を中性に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しか
つ濃縮した。この粗製物をまずヘプタンから再結晶さ
せ、次いでフラシユクロマトグラフイー（Ｓｉ60、酢酸
エステル分を増大させたヘブタン）にかけた。こうして
表題化合物（融点102〜104℃）６．５ｇが得られた。
実施例２８ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンズメチルエーテル 乾燥ジメチルホルムアミド15ml中の水素化ナトリウム
０．３ｇ（11ミリモル）の懸濁液に、乾燥ジメチルホル
ムアミド10ml中に溶かした、実施例２７からのベンジル
アルコール誘導体３．８ｇ（10ミリモル）を滴加した。
水素発生が終了するまで（約１ｈ）撹拌しかつ次いで氷
冷下にヨードメタン１．５６ｇ（11ミリモル）を滴加し
た。次いで、60℃で５時間撹拌した。翌日には水を滴加
しかつ析出した固形物を吸引過した。この固形物をメ
タノール中で加熱して溶かした。室温に冷却した際に、
２相が形成された。上相（メタノール）を再度加熱し、
次いで冷却ボツクス内に入れた。析出した結晶を吸引
過しかつ乾燥した。こうして、上記表題化合物（融点66
〜68℃）２．１ｇが得られた。
実施例２９ (E)−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンズアルデヒド 実施例２７からのベンズアルコール誘導体１ｇ（２．７
ミリモル）をピリジン５ml中に溶かしかつ無水酢酸１ml
を加えた。室温で１晩撹拌し、次いで氷／水を加えかつ
生成した固形物を吸引過し、該固形物を水、ＨＣｌ
０．５Ｎ及び再度水で洗浄た。乾燥後に、上記表題化合
物（融点73〜74℃）１ｇが得られた。
実施例３０ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンジルアミン 無水エーテル150ml中の水素化リチウムナトリウム３ｇ
（75ミリモル）の懸濁液に、エーテル170ml中に溶解又
は懸濁した、実施例５からのニトリル10ｇ（27ミリモ
ル）を滴加した（約20分間）。次いで、還流下に３．５
時間加熱し、冷却した反応混合物を翌日水及び硫酸ナト
リウム溶液で加水分解しかつその水相をなおエーテルで
３回抽出した。合したエーテル相を水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）しかつ濃度した。純粋な上記表題化合
物（融点59〜60℃）９．８ｇが得られた。
実施例３１ Ｎ−アセチル−(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチル）−１−エテニル〕ベンジル
アミン 無水テトラヒドロフラン25ml中の、実施例３０からのベ
ンジルアミン誘導体３ｇ（８ミリモル）、トリエチルア
ミン１．６ｇ（16ミリモル）及びDMAP（４−n.N−ジチ
ルアミノピリジン）50mgの溶液に無水テトラヒドロフラ
ン５ml中の塩化アセチル１mlを20℃で滴加した。０℃で
１時間後、水100ml中に注入しかつ塩化メチレンで抽出
した。有機相を乾燥しかつ濃縮した。油状残留分をヘプ
タンと一緒に加熱し、冷却後に上方のヘプタン相をデカ
ントしかつこの処理を数回繰返した。最後に、ヘプタン
溶液から上記表題化合物（融点126〜127℃）０．８ｇが
晶出し、該結晶を吸引過した。
実施例３２ (E,E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−エテニル〕ケイ皮酸エチルエステ
ル 無水テトラヒドロフラン25ml中の水素化ナトリウム０．
５ｇ（16.6ミリモル）の懸濁液に、無水テトラヒドロフ
ラン15ml中のジエチルホスホノ酢酸エチルエステル３．
３ｇ（14.8ミリモル）の溶液を滴加した。さらに１時間
撹拌しかつ次いで無水テトラヒドロフラン15ml中の実施
例26に記載したアルデヒド２．８ｇ（７．４ミリモル）
の溶液を滴加した。さに16時間撹拌し、水に注ぎかつ酸
性化した。水相を分離しかつエーテルで２回抽出した。
合したエーテル抽出物を水で１回洗浄し、乾燥（Na2S
O4）しかつ濃縮した。この残留分４．８ｇをヘプタンか
ら再結晶させかつ上記表題化合物（融点205〜207℃）
０．５ｇが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 43/30 7419−4Ｈ 47/238 7457−4Ｈ 49/225 7457−4Ｈ 57/50 9356−4Ｈ 57/74 9356−4Ｈ 59/54 9356−4Ｈ 69/618 8018−4Ｈ 233/11 7106−4Ｈ 235/34 7106−4Ｈ 235/38 7106−4Ｈ 247/22 9160−4Ｈ 247/24 9160−4Ｈ 255/34 9357−4Ｈ 255/37 9357−4Ｈ 255/50 9357−4Ｈ 255/54 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 233/58 257/04 263/06 277/24 295/10 // Ａ６１Ｋ 31/015 ＡＢＥ 31/025 ＡＢＧ 31/05 ＡＤＡ 31/075 ＡＤＵ 31/12 31/135 31/165 31/19 31/215 31/275 31/415 31/445

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ： 〔式中、 ｎは０又は１の数字を表わし、 Ｒ１はヒドロキシル基、メチル基又はＣ１〜６−アルコ
    キシ基を表わし、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４−ア
    ルキル基又はメトキシ基を表わし、 Ｒ４は水素原子又は６個までの炭素原子を有する環式又
    は非環式アルキル基を表わし、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜４−アルキル基を表わし、 Ｒ６は水素原子、ニトリル基、又はＣ２〜１０−ケター
    ル基、２−オキサゾリニル基又はテトラゾリル基又は−
    ＣＨＲ７Ｒ８基又は−ＣＯ−Ｒ９基を表わし、 上記式中Ｒ７は水素原子又はＣ１〜３−アルキル基を表
    わし、Ｒ８は水素原子又は−ＯＲ１０基又は−ＮＲ１１
    Ｒ１２基を表わし、該式中Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜４
    −アルキル基、Ｃ１〜２０−アルカノイル基、場合によ
    り置換されたアルアルキル基又は場合により置換された
    ベンゾイル基を表わしかつＲ１１及びＲ１２は水素原
    子、Ｃ１〜４−アルキル基、Ｃ１〜２０−アルカノイル
    基又は場合により置換されたベンジル基、又はそれらが
    結合された窒素原子と一緒に複素環式基を表わし、Ｒ９
    は水素原子又はハロゲン原子、Ｃ１〜４−アルキル基、
    アジト基、イミダゾール基又はチアゾール基又は−ＯＲ
    １３基又は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表わし、該式中Ｒ１３
    は水素原子、場合によりヒドロキシ基又はＣ１〜６−ア
    ルコキシ基によつて置換されたＣ１〜８−アルキル基、
    場合により置換されたアリール基又はアルアルキル基を
    表わしかつＲ１４及びＲ１５は水素原子、Ｃ１〜６−ア
    ルキル基又は場合により置換されたアリール基又はアル
    アルキル基又はテトラゾリル基を表わすか又はＲ１４及
    びＲ１５はそれらが結合された窒素原子と一緒に複素環
    式基を表わす〕で示される１−置換テトラリン並びに該
    化合物の生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−１−プ
    ロピルオキシ−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香
    酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】(E)−４−〔２−（１−ブチルオキシ−
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−
    ペンタメチル−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香
    酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】(E)−４−〔２−（１−エトキシ−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペン
    タメチル−（２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テト
    ラメチル−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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