Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków polienowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, niz¬ sze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, niz¬ sze gnupy alkenoksylowe, grupy nitrowe, aminowe, nizsze grupy alkiloaminowe lub dwualkiloaminowe, nizsze grupy alkanokarbonamidowe lub reszty N- -heterocykliczne, a poza tym R3 oznacza atom chlo¬ rowca, R4 oznacza nizsza grupe alkenylowa, a" R-, oznacza nizsza grupe alkenylowa i atom chlorow¬ ca, przy czym co najmniej jedna z grup R;,, R4 i R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a jezeli R3 lub R5 oznacza atom chlorowca, to R4 ma znaczenie inne niz grupa alkoksylowa, zas R6 oznacza grupe karboksylowa, alkoksykarbonylowa, alkenoksykar- bonylowa, alkinoksykarbonylowa, nizsza grupe al- kilokarbamoilowa lub dwualkilokaibamoilowa lub reszte N-heterocyklilokarbonylowa, przy czym resz¬ ty N-heterocykliczne R3, R4, R5 i R6 sa szescio- czlonowe, a takze soli tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rych to wzorach m wynosi 0, a n wynosi 1, lub m wynosi 1, a n wynosi 0, jeden z symboli A i B oznacza grupe ketonowa, a drugi z nich oznacza grupe dwualkoksyfosfinylowa o wzorze ogólnym 4, w którym Z oznacza grupe alkoksylowa, Ru R2, R3, R4, R5 i R6 maja podane powyzej znaczenie ao i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich sole.Reszty alkoksylowe w grupie dwualkoksyfosfiny- lowej o wzorze ogólnym 4, oznaczone symbolem Z, sa to najkorzystniej nizsze grupy alkoksylowe za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, zwlaszcza grupy metoksylowe i etoksylowe.Wymienione nizsze grupy alkilowe lub alkeny- lowe zawieraja najkorzystniej do 6 atomów wegla, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopro- pylowa lub 2-metylopropylowa oraz grupa winylo¬ wa, allilowa lub butenylowa. Nizsze grupy alko¬ ksylowe lub nizsze grupy alkenoksylowe zawieraja równiez najkorzystniej do 6 atomów wegla, jak grupa metoksylowa, etoksylowa lub izopropoksylo- wa oraz grupa winyloksylowa lub alliloksylowa.Sposród atomów chlorowca najkorzystniejsze sa atomy fluoru i chloru.Grupa aminowa moze byc podstawiona jedna lub dwiema rozgalezionymi lub nierozgalezionymi nizszymi grupami alkilowymi, np. grupami mety¬ lowymi, etylowymi lub izopropylowymi jedno- lub dwupodstawionymi.Nizsze grupy alkanokarbonamidowe zawieraja grupy pochodzace od nizszych kwasów alkanokar- boksylowych, zawierajacych do 6 atomów wegla, np. od kwasu octowego, propionowego lub piwan¬ nowego.Reszty N-heterocykliczne sa to reszty szescio- czlonowe, które w szczególnym przypadku zawie- 96 929s raja obok atomu azotu atom tlenu, azotu lub siarki jako dalszy heteroatom. Przykladami takich reszt sa reszty pirolidyny, piperydyny, morfoliny lub tiomorfoliny.Wymienione poza tym grupy alkoksykarbonylowe zawieraja najkorzystniej reszty alkoksylowe o 1—6 atomach wegla. Moga one byc rozgalezione lub nie- rozgalezione, jak np. grupa metoksylowa, etoksy- lowa lub izopropoksylowa. Ponadto moga to jed¬ nak byc takze wyzsze reszty alkoksylowe, zawie¬ rajace 7—20 atomów Wegla, a z nich zwlaszcza gru¬ pa cetyloksylowa. Wymienione reszty alkoksylowe moga byc podstawione grupami funkcyjnymi, np. grupami zawierajacymi atom azotu, jak np. grupa aminowa lub formolinowa, w szczególnym przy¬ padku z podstawnikami alkilowymi, albo grupa pi- perydyIowa lub pirydylowa. ___ Takze grupy alkenoksylowe i alkinoksylowe za¬ wieraja^^ajkorzystniej reszty alkenoksylowe i al¬ kinoksylowe o 1—6 atomach wegla, np. reszty al- liloksylowe lub propargiloksylowe.Grupa karbamoilowa moze byc podstawiona jed¬ na lub dwiema liniowymi lub rozgalezionymi gru¬ pami alkilowymi, np. grupami metylowymi, etylo¬ wymi lub izopropylowymi, jak np. grupa metylo- karbamoilowa, dwumetylokarbamoilowa lub dwu- etylokarbamoilowa.Reszty N-heterocyklilowe w grupach N-hetero- cyklilokarbonylowych sa to szescioczlonowe reszty heterocykliczne, które obok atomu azotu zawieraja w szczególnym przypadku atom tlenu lub siarki jako dalszy heteroatom. Przykladami takich reszt sa reszty piperydynowe, morfolinowe, tiomorfoli- nowe lub pirolidynowe. W szczególnym przypadku, gdy R6 we wzorze ogólnym 3 oznacza grupe alko- ksykarbonylowa, a B i n maja wyzej podane zna¬ czenie, sposób wedlug wynalazku obejmuje rów¬ niez wytwarzanie kwasów o wzorze ogólnym 1 przez zmydlanie produktu kondensacji. I tak otrzy¬ many na drodze reakcji aldehydu 4-metoksy-2,3,6- -trójmetylobenzoesowego z estrem etylowym kwa¬ su 8-(dwualkoksyfosfono)-3,7-dwumetylookta-2,4,6- -trienowego-1 lub na drodze reakcji l-(dwualko- ksyfosfono)-metylo-4-metoksy-2,3,6-trójmetyloben- zenu z estrem etylowym kwasu 8-formylo-3,7-dwu- metylookta-2,4,6-trienowym-l, ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo)-3,7-dwu- metylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l zmydla sie do kwa¬ su tego estru.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasowym, a nastepnie z al- kiloamina lub dwualkiloamina, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze ogólnym X, w którym Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Re oznacza nizsza grupe alkilokarbamoilowa lub dwualkilokarbamoilowa.W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku poddaje sie reakcji, np. aldehyd 4-me- toksy-2,3,6-trójmetylobenzoesowy z kwasem 8-(dwu- alkoksyfosfono)-3,7-dwumetylookta - 2,4,6 - trieno- wym-1, po czym otrzymany kwas 9-(4-metoksy- -2,3,6-trójmetylofenylo)-3,7-jdwumetylonona - 2,4,6,8- -tetraenowy-1 poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasowym, a nastepnie z etyloamina. 16 929 4 Jako reprezentatywnych przedstawicieli klasy, zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, mozna wymienic: kwas 9-(2,3,6-trójmetylofenylo)-3,7-dwumetylono- na-2,4,6,8-tetraenowy-l; kwas 9-(2,4,6-trójmetylofenylo)-3,7-dwumetylono - na-2,4,6,8-tetraenowy-1; kwas 9-(2,4,6-trój izopropylofenylo)-3,7-dwumetylo- nona-2,4,6,8-tetraenowy-l; !• kwas 9-(2,3,4,6-czterometylofenylo)-3,7-dwumetylo- nona-2,4,6,8-tetraenowy-l, kwas 9-(4-metoksy-2,6-dwumetylofenylo)-3,7-dwu- metylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l; kwas 9-(4-metoksy-2,3,6-trójmetylofenylo) - 3,7 - -dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l; kwas 9-(3-metoksy - 2,4,6 - trójmetylofenylo)-3,7- -dwumetylonona-2,4,6;8-tetraenowy-l; ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6-trójme- tylofenylo)-3,7-dwumetylohona - 2,4,6,8 - tetraeno- io wego-1; ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6-trójmety- lofenylo) - 3,7 - dwumetylonona-2-trans, 4-cis, 6- -trans, 8-trans-tetraenowego-l; ester izopropylowy kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6- -trójmetylofenylo) - 3,7-dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1; ester dwuetyloaminoetylowy kwasu 9-(4-metoksy- -2,3,6 -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona- -2,4,6,8-tetraenowego-1; amid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylo- fenylo) - 3,7-dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowego-l; etyloamid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójme- , tylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetra- enowego-1; ester allilowy kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 -. trój- metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1; ester propargilowy kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8- 40 -tetraenowego-1; kwas 9-(4-metoksy-3-allilo - 2,6 - dwumetylo- fenylo)-3,7-dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l; ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy-3-nitro - 2,6 - -dwumetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona-2,4,6,8- 45 -tetraenowego-1; ester etylowy kwasu 9-(3-dwumetyloamino-2,4,6- -trójmetylofenylo)-3,7-dwumetylonona - 2,4,6,8 - te¬ traenowego-1; kwas 9-(4-izopropoksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo)- 50 -3,7-dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l; kwas 9-(4-alliloksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo)-3,7- -dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l; kwas 9-(5-chloro - 2,4,6 - trójmetylofenylo)-3,7- -dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l; 55 kwas 9-(3-nitro - 2,4,6 - trójmetylofenylo) - 3,7 - -dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowy-l., Substancje wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 1 3 sa to czesciowo nowe zwiazki. Mozna je uzyskac na przyklad na nastepujacej drodze: w Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym m wy¬ nosi 0, a A oznacza grupe dwualkoksyfosfinylowa mozna na przyklad uzyskiwac w taki sposób, ze na odpowiednia pochodna benzenu podstawiona grupami Rx—R5 dziala sie formaldehydem w obec- •s nosci kwasu chlorowcowodorowegor np. w obec-5 90 929 6 nosci stezonego kwasu solnego, w szczególnym przypadku w rozpuszczalniku, zwlaszcza w lodo¬ watym kwasie octowym i powstajacy halogenek benzylu podstawiony grupami Ri—R5 poddaje sie w znany sposób reakcji z fosforynem trójalkilo- wym, zwlaszcza z fosforynem trójalkilowym, zwlaszcza z fosforynem trójetylowym. Grupe alko- ksylowa wystepujaca w wymienionej powyzej po¬ chodnej benzenu, podstawionej grupami Ri—R5, mozna wprowadzic np. przez alkilowanie grupy hydroksylowej, wystepujacej w tej pochodnej. Pod¬ daje sie na przyklad reakcji odpowiedni fenol, najkorzystniej w rozpuszczalniku, np. w alkoholu, w obecnosci zasady, jak weglan potasowy, z halo- x genkiem alkilowym, np. z jodkiem metylu, lub z siarczanem dwumetylowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym m wy¬ nosi 1, a A oznacza grupe dwualkiloksyfosfinylo- wa — mozna uzyskac np. w nastepujacy sposób.Najpierw poddaje sie odpowiednia pochodna ben¬ zenu, podstawiona grupami Rx—R5, reakcji formy- lowania, dzialajac na przyklad na zwiazek wyjscio¬ wy srodkiem formylujacym. Moze sie to odbywac na przyklad w taki sposób, ze zwiazek wyjsciowy formyluje sie w obecnosci kwasu Lewisa. Jako odczynniki formylujace mozna stosowac zwlaszcza nastepujace substancje: estry kwasu ortomrówko- wego, chlorek formylu i dwumetylóformamid. Spo¬ sród kwasów Lewisa przydatne sa zwlaszcza halo¬ genki cynku, glinu, tytanu, cyny i zelaza, jak chlo¬ rek cynku, trójchlorek glinu, czterochlorek tytanu, czterochlorek cyny i chlorek zelazowy, a poza tym takze halogenki kwasów nieorganicznych i orga¬ nicznych, jak np. tlenochlorek fosforu i chlorek kwasu metanosulfonowego.Formylowanie mozna w szczególnym przypadku przeprowadzac bez uzycia dodatkowego rozpusz¬ czalnika, jezeli srodek formylujacy jest obecny w nadmiarze. Na. ogól zaleca sie jednak przeprowa¬ dzanie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, np. w nitrobenzenie lub w chlorowanym weglowodo¬ rze, jak chlorek metylenu. Temperatura reakcji moze wynosic od 0° do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.Czasteczke pochodnej aldehydu benzoesowego, podstawionej grupami Rx—R5, mozna nastepnie przedluzac w znany sposób przez kondensacje z acetonem ha zimno, w zakresie temperatury okolo 0—30°, w obecnosci alkaliów, np. w obec¬ nosci rozcienczonego wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, przez co uzyskuje sie pochodna fenylobuten-3-onu-2, podstawiona grupami R^-R5, która w znany sposób, za pomoca reakcji metalo¬ organicznej, np. reakcji Grignarda przez przyla¬ czenie acetylenu, mozna przeprowadzic w pochod¬ na fenylo-3-metylo-3-hydroksy-penten-4-inu-l, pod¬ stawiona grupami Ri—R5. Uzyskany trzeciorzedowy alkohol acetylenowy uwodornia sie nastepnie w znany sposób za pomoca czesciowo zatrutego ka¬ talizatora z metalem szlachetnym (katalizator Lin- dlera). Powstajacy trzeciorzedowy alkohol etyleno¬ wy mozna po przeprowadzonym chlorowcowaniu do halogenku przeksztalcic za pomoca fosforynu trójalkilowego, np. fosforynu trójetylowego, w od¬ powiedni fosfonian.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym m wy-, nosi 0, a A oznacza grupe ketonowa, mozna na przyklad wytwarzac w ten sposób, ze pochodna benzenu, podstawiona grupami Rx—R5, formyluje 9 sie, jak to opisano powyzej. Uzyskuje sie na tej drodze, wychodzac z pochodnej benzenu, podsta¬ wionej grupami Rx—R5, bezposrednio pochodna aldehydu benzoesowego, * podstawiona grupami Ri—R5.*• Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym m wy¬ nosi 1, a A oznacza grupe ketonowa, mozna na przyklad wytwarzac w ten sposób, ze opisana u- przednio blizej przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze ogólnym 2 pochodna fenylo-buten-3-onu-2, podstawiona grupami Rx—R5, poddaje sie reakcji wedlug Wittiga z etoksykarbonylo-metyleno-trój- fenylofosforanem lub dwuetylofosfonooctanem ety¬ lu. Uzyskany fenylo-2-metylo-butadieno-l,3-karbo- ksylan-1 etylu, podstawiony grupami Rx—R5, redu- kuje sie nastepnie na zimno za pomoca mieszanego wodorku metali, zwlaszcza wodorkiem litowo-gli- nowym, w rozpuszczalniku organicznym, np. w eterze lub w czterowodorofuranie, do fenylo-3-me- tylo-pentadien-2,4-olu-l, podstawionego grupami » Rj—R5. Uzyskany alkohol utlenia sie nastepnie przez dzialanie srodkiem utleniajacym, np. dwu¬ tlenkiem manganu w rozpuszczalniku organicz¬ nym, jak aceton lub chlorek metylenu, w zakresie temperatury od 0° do temperatury wrzenia mie- „ szaniny reakcyjnej, do zadanego, podstawionego grupami R1—R5, fenylo-3-metylo-pentadien-2,4- -olu-1.Takze zwiazki o wzorze ogólnym 3 sa czesciowo nowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym n wy¬ nosi 0, a B oznacza grupe dwualkoksyfosfinylowa, mozna w prosty sposób wytwarzac przez reakcje kwasu 3-chlorowcometylokrotonowego, w szczegól¬ nym przypadku zestryfikowanego, lub zeteryfiko- 40 wanego alkoholu 3-chlorowcometylokrotonowego z fosforynem trójalkilowym, zwlaszcza z fosfory¬ nem trójetylowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym n wynosi 1, a B oznacza grupe dwualkoksyfosfinylowa moz- 45 na uzyskiwac np. w taki sposób, ze grupe formy- lowa aldehydu o wzorze ogólnym 3, w którym n wynosi 1, redukuje sie za pomoca wodorku meta¬ lu, np. za pomoca bromowodorku sodowego, w al- kanolu, np. w etanolu lub izopropanolu, do grupy 50 hydroksymetylowej. Uzyskany alkohol mozna chlo¬ rowcowac za pomoca jednego ze zwyklych srodków chlorowcujacych, np. tlenochlorkiem fosforu i u- zyskany kwas 8-chlorowcowo-3,7-dwumetylo-okta- -2,4,6-trienokarboksylowy, halogenek o wzorze 55 ogólnym 3, w którym n wynosi 1 lub pochodna tego kwasu poddac reakcji z fosforynem trójalki¬ lowym, zwlaszcza z fosforynem trójetylowym, do fosfonianu.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym n wy¬ to nosi 0, a B oznacza grupe ketonowa, mozna uzyskac na przyklad w taki sposób, ze kwas winowy, w szczególnym przypadku zestryfikowany, rozszcze¬ pia sie przez utlenianie, np. przez dzialanie cztero- octanu olowiu w temperaturze pokojowej w roz- 05 puszczalniku organicznym, takim jak benzen. U-96 7 zyskana pochodna kwasu glioksalowego Kondensuje sie nastepnie w znany sposób, mozliwie w obec¬ nosci aminy, z aldehydem w podwyzszonej tempe¬ raturze, np. w zakresie temperatury 60—110°, z odszczepieniem wody i z wytworzeniem zadanej pochodnej kwasu 3-formylokrotonowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym n wynosi 1, a B oznacza grupe ketonowa, mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze na 4,4-dwumetoksy- 3-metylo-buten-l-ol-3 dziala sie na zimno fosge- nem, najkorzystniej w temperaturze od —10 do —20°C, w obecnosci aminy trzeciorzedowej, jak pirydyna, i uzyskany 2-formylo-4-chlorobuten-2, sprzega sie za pomoca reakcji Wittiga z kwasem 3-formylokrotonowym, który moze byc zestryfiko- wany, lub z alkoholem 3-formylokrotylowym, który w szczególnym przypadku moze byc zestryfikowa- ny lub zeteryfikowany, przez co uzyskuje sie za¬ dany aldehyd o wzorze ogólnym 3.Wedlug wynalazku poddaje sie wiec reakcji: fosfoniany zwiazków o wzorze ogólnym 2 z alde¬ hydami o wzorze ogólnym 3 lub ^fosfoniany zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 3 z aldehydami o wzorze ogólnym 2.Stosujac sposób postepowania podany przez Hor- nera, kondensuje sie skladniki za pomoca zasady, najkorzystniej w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego, np. wodorku sodowego w benzenie, toluenie, dwumetyloformamidzie, cztero- wodorofuranie, dioksanie lub 1,2-dwumetoksyetanie lub takze za pomoca alkoholanu metalu alkalicz¬ nego w alkanolu, np. metylenu sodu w metanolu, w zakresie temperatury od 0° do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.' W niektórych przypadkach okazalo sie korzystne przeprowadzenie wymienionych powyzej reakcji in situ, to znaczy laczenie ze soba skladników prze¬ znaczonych do kondensacji bez wydzielania fosfo- nianu.Kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w znany skadinad sposób, np. przez dzialanie chlorkiem tionyiu, najkorzystniej w piry¬ dynie, w chlorku kwasowym, który przez reakcje z alkanolem mozna przeksztalcic w ester, a przez reakcje z amoniakiem — w amid.Estry kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1 mozna zhydrolizowac w znany sposób, np. przez dzialanie alkaliami, zwlaszcza przez dzialanie wod- no-alkoholowym lugiem sodowym lub potasowym, w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i przeprowadzic w amid albo poprzez chlorek kwasowy albo bezposrednio, jak to opisano ponizej.Ester kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1 mozna na przyklad przez dzialanie amidkiem litu przeprowadzic bezposrednio w odpowiedni amid. Amidek litu poddaje sie reakcji z odnosnym estrem, korzystnie w temperaturze pokojowej.Aminy o wzorze ogólnym 1 tworza z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi sole addycyjne.Jako przyklady mozna wymienic: sole z kwasami chlorowcowodorowymi, zwlaszcza z kwasem chlo¬ rowodorowym lub bromowodorowym, sole z kwasa¬ mi mineralnymi, np. z kwasem siarkowym, lub. takze sole z kwasami organicznymi, np. z kwasem 929 8 benzoesowym, octowym, cytrynowym lub mleko¬ wym.Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym l two¬ rza sole z zasadami, zwlaszcza z wodorotlenkami .5 metali alkalicznych, najkorzystniej z wodorotlen¬ kiem sodowym lub potasowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga wystepowac w postaci mieszanin cis-trans, które w razie po¬ trzeby mozna w znany sposób rozdzielic na sklad- io niki cis i trans lub izomeryzowac na zwiazki o konfiguracji wylacznie trans.Zwiazki wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1 sa zwiazkami wartosciowymi pod wzgledem far- makodynamicznym. Mozna je stosowac do terapii miejscowej i systemicznej nowotworów lagodnych i zlosliwych, uszkodzen przednowotworowych, a ponadto takze do systemicznego i miejscowego le¬ czenia zapobiegawczego wymienionych schorzen.Nadaja sie ona poza tym do systematycznego i miejscowego leczenia opryszczki, luszczycy i in¬ nych dermatoz, przebiegajacych z nasilonym lub patologicznie zmienionym zrogowaceniem, a takze chorób skórnych spowodowanych zapaleniem lub alergia. Zwiazki wedlug wynalazku o wzorze ogól- nym 1 mozna tez stosowac do zwalczania schorzen blony sluzowej ze zmianami zapaleniowymi, zwy¬ rodnieniowymi lub metaplastycznymi.Toksycznosc tej nowej klasy zwiazków jest nie¬ wielka. Toksycznosc ostra (LD50) kwasu 9-(4-me- toksy - 2,3,6 - trój metylofenylo)-3,7-dwumetylono- na-2,4,6,8-teraenowego-l (zwiazek A) i estru etylo¬ wego kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6-trójmetylofenylo)- -3,7-dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowego-l (zwiazek B) wynosi, jak to wynika z podanej w ponizszej tabeli toksycznosci pózno wystepujacej po 20 do¬ bach, w przypadku myszy przy podawaniu do¬ otrzewnowym w oleju rzepakowym okolo 700 wzglednie 1000 mg/kg.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 hamujace ro^- 40 wój guzów nowotworowych jest wyraznie zazna¬ czone. W próbie brodawczakowej powoduja oi.e cofniecie sie guzów nowotworowych wywolanych przez dwumetylobenzantracen i olejek krotono¬ wy. Srednice brodawczaków zmniejszaja sie w cia- 45 gu 2 tygodni przy dootrzewnowym podawaniu: substancji A: przy 50 mg/kg/tydzien o 38% przy 100 mg/kg/tydzien o 69% substancji B: przy 25 mg/kg/tydzien o 45% przy 50 mg/kg/tydzien o 63%. 50 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga znalezc za¬ stosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki 55 otrzymywane sposobem wedlug wynalazku znacz¬ nie przewyzszaja pod wzgledem dzialania farma¬ kologicznego znane zwiazki o zblizonej budowie i podobnym kierunku dzialania. I tak np. nowe retinoidy wykazuja znacznie silniejsze dzialanie fl0 antineoplastyczne, niz znane pochodne kwasu anhydroretinonowego.Efekt terapeutyczny nowych zwiazków badano na wywolanych droga chemicznego oddzialywania brodawczakach na myszy, przy czym dzialanie no- 65 wych zwiazków porównywano z dzialaniem zwfaz-96 929 Toksycznosc ostra Substancja A po 1 dobie po 10 dobach po 20 dobach Toksycznosc ostra , Substancja B po 1 dobie po 10 dobach po 20 dobach LD10, mg/kg 4000 580 | 580 LD10, mg/kg LD50, mg/kg i 4000 700 700 LD50, mg/kg 4000 4000 1 1400 1900 410 1000 ' | LD90, mg/kg iii LDM, mg/kg iii ków znanych z belgijskiego opisu patentowego nr 769 754.W tescie tym mierzono srednice brodawczaków u kazdej myszy i okreslano sume srednio dla kaz¬ dej grupy obejmujacej 4 myszy. Pomiary prze¬ prowadzono przed rozpoczeciem leczenia w. dniu zerowym oraz po uplywie 2 tygodni od pierwszego traktowania lekiem. Wzrost lub zmniejszenie sred¬ nicy brodawczaków okresla sie w °/e w stosunku do wartosci dnia zerowego.Wyniki badan zebrane sa w ponizszej tabMcy: Zwiazek zwiazek o wzorze 5 (znany) zwiazek o wzorze 6 (znany) zwiazek o wzorze 7 zwiazek o wzorze 8 zwiazek o wzorze 9 zwiazek o wzorze 10 zwiazek o wzorze 11 zwiazek o wzorze 12 zwiazek o wzorze 13 zwiazek o wzorze 14 Dawka w dniu 1+8 w mg/kg dootrzew¬ nowe 50 100 200 100 200 12,5 50 100 200 50 100 200 50 100 200 50 100 50 12,5 50 50 6 12,5 Zmniejsze¬ nie srednicy brodaw¬ czaków w °/t. —21 —46 —59 —16 —17 —30 —49 —55 —70 —74 —21 -^18 I ^56 —77 1 —36 -^8 —60 —71 —13 -^58 —62 —47 -<36 —57 —73 -^54 —28 —39 | 45 50 55 60 Preparaty sluzace do stosowania systemicznego mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze zwiazek q wzorze ogólnym 1 dodaje sie jako czyn¬ ny skladnik stalych lub cieklych nosników, które sa nietoksyczne, obojetne i które stosuje sie za¬ zwyczaj w takich preparatach.Srodki te mozna podawac droga jelitowa lub pozajelitowa. Do podawania droga jelitowa nadaja sie one np. w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, syropów, zawiesin, roztworów i czopków, do po¬ dawania droga pozajelitowa w postaci roztworów do infuzji lub zastrzyków.Dawki, w których podaje sie srodki wedlug wy¬ nalazku, mozna zmieniac w zaleznosci od sposobu stosowania i podawania oraz od potrzeb pacjentów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac w ilosciach od 5 do 200 mg dziennie w jednej lub kilku dawkach. Najkorzyst¬ niejsza forma podawania sa kapsulki zawierajace okolo 10 mg — 100 mg substancji czynnej.Stosowane preparaty moga zawierac dodatki obojetne, lub takze farmakodynamiczne czynne.Na przyklad tabletki lub granulki moga zawierac spoiwa, napelniacze, nosniki lub rozcienczalniki.Preparaty ciekle moga wystepowac na przyklad w postaci jalowego roztworu, który jest mieszalny z woda. Kapsulki moga zawierac obok substancji czynnej dodatkowo* napelniacz lub * zageszczacz.Ponadto moga wystepowac dodatki poprawiajace smak, jak równiez substancje stosowane zazwyczaj jako srodki konserwujace, stabilizujace, emulgu¬ jace i powodujace zatrzymywanie wilgoci, a takze sole w celu uzyskania odpowiedniego cisnienia osmotycznego, substancje buforujace i inne dodatki.Wspomniane powyzej nosniki i rozcienczalniki moga sie skladac z substancji organicznych i nie¬ organicznych, np. z wody, zelatyny, cukru mleko¬ wego, skrobi, stearynianu magnezu, talku, gumy arabskiej9 poliglikoli alkilenowych i temu podob¬ nych. Wszystkie substancje pomocnicze stosowane przy wytwarzaniu tych preparatów powinny byc nietoksyczne.Do uzycia miejscowego zwiazki o wzorze ogólnym 1 stosuje sie korzystnie w postaci masci, nalewek, kwasów, roztworów, plynów do natrysku, zawiesin i temu podobnych. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dodaje sie jako skladnik czynny stalych lub cieklych nosników, które sa nietok¬ syczne, obojetne, nadaja sie do uzycia miejsco-11 wego i sa zazwyczaj stosowane w. takich prepa¬ ratach.Do stosowania miejscowego nadaja sie roztwory o stezeniu od okolo 0,01% do okolo 0,3%, najko¬ rzystniej od okolo 0,02% do 0,1%, oraz masci lub kremy o stezeniu od okolo 0,05% do okolo 5%, najkorzystniej od okolo 0,1% do okolo 2,0%.Do preparatów tych moze byc dodany ewentual¬ nie antyutleniacz, np. tokoferol, N-metylo-y-toko- feramina, butylowany hydroksyanizol lub butylo- wany hydroksytoluen.Sposób wedlug wynalazku blizej objasniaja na¬ stepujace przyklady.Przyklad 1.1,7 g estru etylowego kwasu 8-(dwu- metylofosfono) - 3,7 - dwumetylookta - 2,4,6 - trie- nowego-1 rozpuszcza sie w 8,0 cm* czterowodoro- furanu. Do roztworu dodaje sie w temperaturze 0°C 0,27 g wodorku sodu (50—60%), miesza przez minut w temperaturze 0°C i nastepnie wkrapla sie do tej mieszaniny w ciagu 15 minut roztwór 0,96 g aldehydu 4-metoksy-2,3,6-trójmetylobenzo- esowego w 3 cm* czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 7 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym- wylewa sie ja na lód i po dodaniu 2n kwasu solnego ekstrahuie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc, ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6-trój- metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - *tetraenowego-lp wykazuje temperature topnienia 104—105PC.Zamiast uzytego powyzej wodorku sodu (0,27 g) mozna równiez uzyc jako srodka kondensujacego alkoholanu metalu alkalicznego, np. etoksysodu (0,125 g sodu na 5 cm8 etanolu).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy ester etylowy kwasu 8-(dwuetoksyfosfono) - 3,7 - dwumetylo-okta- -2,4,6-trienowego-l mozna wytwarzac np. w naste¬ pujacy sposób: 3,03 g estru etylowego kwasu 8-bromo-3,7-dwu- metylóokta-2,4,6-trienowego-l ogrzewa sie powoli do temperatury 125°C z 1,66 g fosforynu trójetylo- wego. Nadmiar bromoestru oddestylowuje sie. Po¬ zostalosc po ochlodzeniu wylewa sie na lód i ek¬ strahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc, ester etylowy kwasu 8-dwuetoksyfosfono - 3,7 - dwumetylookta- -2,4,6-trienowego-l poddaje sie bezposrednio jak opisano powyzej reakcji z aldehydem 4-metoksy- -2,3,6-trójmetylobenzoesowym.Ester otrzymany w przykladzie I mozna prze¬ prowadzic w wolny kwas w nastepujacy sposób: 116,7 g estru etylowego kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6- -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 wprowadza sie do 2000 cm» abso¬ lutnego etanolu i dodaje sie roztwór 125,8 g wo¬ dorotlenku potasu w 195 cm* wody. Mieszanie o- grzewa sie do wrzenia przez 30 minut w atmosfe¬ rze azotu, nastepnie chlodzi, wprowadza do 10 000 cm* wody z lodem i po dodaniu okolo 240 cm* stezonego kwasu solnego (pH 2—4) estrahuje wy¬ czerpujaco chlorkiem metylenu w lacznej ilosci 929 12 9000 cm*. Ekstrakt przemywa sie do odczynu obo¬ jetnego za pomoca okolo 6000 cm* wody, suszy ,nad chlorkiem wapnia i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do 700 cm* heksanu. Wytracony kwas 9-(4-metoksy-2,3,6-trój- metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowy-1 wykazuje temperature topnienia 228—230°C.Wedlug przykladu I z aldehydu trójmetylo-p- l0 -metoksybenzoesowego i estru butylowego kwasu 8-dwuetoksyfosfono - 3,7 - dwumetylo-okta - 2,4,6 - -trienowego-1 otrzymuje sie ester butylowy kwasy 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo) - 3:7 - dwu- metylonona-2,4,6,8-tetraenowego-l o temperaturze l5 topnienia 80—81°C; z aldehydu trójmetylo-p-metoksybenzoesowego i l-acetoksy-8-dwuetoksyfosfono - 3,7 - dwumetylo¬ okta - 2,4,6 - trienu otrzymuje sie l-acetoksy-9-(4- -metoksy -2,3,6 -trójmetylofenylo) -3,7 -dwu- metylo-nona - 2,4,6,8 - tetraen (olej); n^ —1,5191; z aldehydu-p-etoksy-trójmetylobenzoesowego i estru etylowego kwasu 8-dwuetoksyfosfono - 3,7 - -dwumetylookta - 2,4,6 - trienowego-1 otrzymuje sie este: etylowy kwasu 9-(4-etoksy - 2,3,6 - trójme- l5 tylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetra¬ enowego-1 o temperaturze topnienia 96—97°C; z aldehydu-p-metoksy-czterometylobenzoesowego i estru butylowego kwasu 8-dwuetoksyfosfono-3,4- dwumetylookta - 2,4,6 - trienowego-1 otrzymuje sie J0 ester butylowy kwasu"9-(4-metoksy - 2,3,5,6 - czte- rometylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 (olej), a z niego kwas 9-(4-me- toksy - 2,3,5,6 - czterometylofenylo) - 3,7 - dwu¬ metylonona - 2,4,6,8 - tetraenowy-1, temperatura topnienia 230—233°C; z aldehydu 3-chloro - 2,4,6 - trójmetylobenzoeso- wego i estru butylowego kwasu 8-dwuetoksyfosfo¬ no - 3,4 - dwumetylookata - 2,4,6 - tienowego-1 otrzymuje sie ester kwasu butylowy kwasu |0 9-(3-chJoro - 2,4,6 - trójmetylofenylo) - 3,7 - dwu¬ metylonona - 2,4,6,8 - tetraenowego-1 (olej), a z niego kwas 9-(3-chloro - 2,4,6 - trójmetylofenylo)- -3,7-dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraenowy-1, które¬ go temperatura topnienia wynosi 208—209°C. ,5 Przyklad II. 60 g kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6- -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 rozpuszcza sie w 1000 cm8 acetonu.Roztwór miesza sie po dodaniu 128 g jodku metylu i 128 g weglanu potasowego w atmosferze azotu i0 przez 16 godzin w temperaturze 55—60°C i na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 1300 cm* eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 80—105°C. Wykry- stalizowujacy w temperaturze —20°C ester metylo- {5 wy kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo)- -3,7-dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 98—99°C.W analogiczny sposób uzyskuje sie: — z kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 -.trójmetylofe- i0 nylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6, 8- tetraenowe- go i jodku etylu; — ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 104— « —105°C;9 13 — z kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylofe- nylo)-3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraenowe¬ go-1 i jodku izopropylu; — ester izopropylowy kwasu 9-(4-metoksy -2,3,6 - -trójmetylofenylo) - 3,7 - -dwumetylonona -2,4,6,8 - -tetraenowego-1 w postaci oleju o temperaturze topnienia 51—52°C; — z kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,5,6 - czterometylo- fenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraeno¬ wego-1 i jodku etylu; — ester etylowy kwasu 9-(4fmetoksy - 2,3,5,6 - -czterometylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona^2,4,6,8- -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 105— —106°C; — z kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - tójmetylofe- nylo) - 3,7 - dwumetylo-nona - 2,4,6,8 - tetraeno¬ wego-1 i chlorku dwuetyloaminoetylu; — ester dwuetyloaminoetylowy kwasu 9-(4-me- toksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylo¬ nona -2,4,6,8 -tetranowego-1 w postaci jasnozól- tego oleju; nJJ'5 =1,6372; — z kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylo¬ fenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraeno¬ wego-1 i chlorku /?-pikoliny; — ester(3-pirydylo)-metylowy kwasu 9-(4-me- toksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylo- -nona-2,4,6,8-tetraenowego-l o temperaturze topnie¬ nia 113—114°C.Przyklad III. 20 g kwasu 9 -(4 - metoksy - 2,3,6- -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2 4,6,8 - -tetraenowego-1 rozpuszcza sie w 200 cm8 cztero- wodorofuranu. Roztwór po dodaniu 5,5 cm* trój¬ chlorku fosforu miesza sie przez 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, nastepnie chlodzi do tempe¬ ratury 0°C i dodaej najpierw 50 cm8 pirydyny, a potem wkrapla w temperaturze 0—5° 50 cm8 alkoholu propargilowego. Mieszanie miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie rozciencza woda. Faze organiczna przemy¬ wa sie kolejno woda, rozcienczonym kwasem sol¬ nym i 2-procentowym, wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje. Pozostalosc, ester propargi- lowy kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylofeny¬ lo) - 3,7 - dwumetylonona-2,4,6,8-tetraenowego-l po adsorpcji na tlenku glinu (eluent: benzen) wy¬ kazuje temperature topnienia 94—95°C.W analogiczny sposób uzyskuje sie: ester allilowy kwasu 9-(4-metoksyr - 2,3,6 - trój¬ metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 66—68°C; — z kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylofe¬ nylo) - 3,7 - dwumetylo-nona - 2,4,6,8 - tetraeno¬ wego-1 i alkoholu allilowego.Przyklad IV. 28,6 g kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6- -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona-2,4,6,8- -tetraenowego-1 wprowadza sie do 300 cm5 benze¬ nu, po czym dodaje sie w atmosferze azotu 12 g trójchlorku fosforu. Benzen oddestylowuje sie na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, chlorek kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trójmetylo¬ fenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraeno¬ wego-1, rozpuszcza sie w 1200 cm* eteru. Roztwór wkrapla sie w temperaturze —33°C do 500 cm* cieklego amoniaku i miesza przez 3 godziny. Mie- 929 14 szanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie przez dodanie 500 cm3 eteru i miesza dalej bez chlodze¬ nia przez 12 godzin, po czym amoniak odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 000 cm8 chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie dwukrotnie wo¬ da w ilosci 3000 cmj, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc, amid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - io -tetraenowego-1, po przekrystalizowaniu z etanolu, wykazuje temperature topnienia 207—209°C.W analogiczny sposób uzyskuje sie: — z chlorku kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trój¬ metylofenylo) -3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - te- traenowego-1 i etyloaminy; — etyloamid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trój¬ metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - te¬ traenowego-1 o temperaturze topnienia 179—1809C; — z chlorku kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trój- metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - te¬ traenowego-1 i dwuetyloaminy; — dwuetyloamid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona-2,4,6,8- -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 105— 106°C; — z chlorku kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,5,6 - czte¬ rometylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 i etyloaminy; — etyloamid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,5,6 - czte- rometylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 200— —201°C; — z chlorku kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trój¬ metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 i morfoliny; — morfolid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - trój¬ metylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 141— —142°C. 40 Przyklad V. W sposób podobny do opisanego w przykladzie IV z: chlorku kwasu 9-(4-metoksy- -2,3,6-trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylo-nona- -2,4,6,8-tetraenowego-l przez reakcje z metyloamina mozna wytworzyc metyloamid kwasu 9-(4-metoksy- 45 -2,3,6-trójmetylofenyio) - 3,7 - dwumetylonona- -2,4,6,8-tetraenowego-l o temperaturze topnienia 206°C.Przez reakcje z izopropyloamina mozna wytwo¬ rzyc izopropyloamid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6 - 50 -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona-2,4,6,8- -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 200°C.Przez reakcje z n-butyloamina mozna wytwo¬ rzyc n-butyloamid kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6-trój- metylofenylo) - 3,7 - dwumetylo-nona - 2,4,6,8 - l9 -tetraenowego-1 o temperaturze topnienia 178°C.Przez reakcje z heksyloamina mozna wytworzyc heksyloamid kwasu 9-(4-metoksy - 2,3,6-trójmetylo¬ fenylo) - 3,7 - dwumetylonona - 2,4,6,8 - tetraeno¬ wego-1 o temperaturze topnienia 157—158°C. 60 P r z y k l a d VI. 15 g estru etylowego kwasu 9-(4- -metoksy - 2,3,6 - trójmetylofenylo) - 3,7 - dwu¬ metylonona - 2,4,6,8 - tetraenowego-1 (mieszanina cis/trans 50:50) chromatografuje sie na 1,5 kg tlen¬ ku glinu (stopien aktywnosci I) przy uzyciu mie- 65 szaniny heksanu i eteru (80:20) jako eluenta. Wy-15 96 929 16 dzielony ester etylowy kwasu 9-(4-metoksy-2,3,6- -trójmetylofenylo) - 3,7 - dwumetylonona-2-trans, 4-cis,6-trans,8-trans-tetraenowego-l stanowi jasno- / zólty olej; ng'5 =1,4771. PL