NO172044B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner Download PDF

Info

Publication number
NO172044B
NO172044B NO900633A NO900633A NO172044B NO 172044 B NO172044 B NO 172044B NO 900633 A NO900633 A NO 900633A NO 900633 A NO900633 A NO 900633A NO 172044 B NO172044 B NO 172044B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydrogen
formula
hydrogen atom
ring
Prior art date
Application number
NO900633A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900633D0 (no
NO900633L (no
NO172044C (no
Inventor
Bernd Janssen
Hans-Heiner Wuest
William V Murray
Michael P Wachter
Stanley Bell
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO900633D0 publication Critical patent/NO900633D0/no
Publication of NO900633L publication Critical patent/NO900633L/no
Publication of NO172044B publication Critical patent/NO172044B/no
Publication of NO172044C publication Critical patent/NO172044C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnele vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner med formelen I,
hvori:
R<1>, R<2> og R3 uavhengig av hverandre betyr et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C^-alkylgruppe, en hydroksyl- eller C^ C^-alkoksygruppe eller acetoksyresten, RA betyr et hydrogenatom,
en hydroksylgruppe eller en Cj-Cg-alkylrest-, R<5> betyr et hydrogenatom eller en Ci-C^-alkylgruppe eller R<4> og R<5> under dannelse av en rir g i fellesskap betyr en -C(CH3)2-A-C(CH3)2-gruppe (med A i betydningen -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2C(0)- eller
-CH2CHOH-) eller en - (CH2) 3C (CH3) 2-, en -OCH2CH2C(CH3)2-, en - C(CH3)2CH(CH3)CH2C(CH3)2- eller en -NHC (0) CH2C (CH3) 2-gruppe, hvorved RA og R<5> tilsammen danner en ring av nevnte type, eller R<*> er en forgrenet CA-C6-alkoksy-alkylrest, når R<1> til R<3> er hydrogen, R<6> betyr et hydrogenatom, metyl-, etyl- eller cyklopropylresten, m og n er forskjellig fra hverandre og lik 0 eller 1, X betyr et hydrogenatom, en nitro-, metoksy- eller nitrilgruppe, sulfonsyreresten eller restene -CONR<7>OR<7>, - ;C02R<7>, -PO(OR<8>)2, <->S(0)n R<8> (med n=0 eller 2), -S02-NR<9>R<10> eller - CONR9R1<0>, hvori R<7> står for hydrogen, en Cj-Ca-alkylgruppe, og R<8 >står for en Ci-Cs-alkylgruppe, R<9> og R<10> uavhengig av hverandre er hydrogen eller en C-L-C^-alkylgruppe eller tilsammen danner en piperidin-, piperazin-, morfolin- eller tiomorfolinring, forutsatt at RA og R<5> tilsammen danner en ring av ovennevnte type, eller R<3> og R<5> avvekslende er i-propyl eller iso- eller tert-butyl, når X er et hydrogenatom, en nitrogruppe eller metoksygruppe, eller når X er karbonyl og R<1> er hydroksyl, og 4 5. ;R og R ^tilsammen danner en ring av den angitte type når X er CN, og at R ikke er hydroksyl hvis m=0, såvel som av deres ;fysiologisk aksepterbare salter. ;Det er kjent at stilbenderivater (sammenlign DE-OS 2 854 354, DE-OS 3 534 564 og US 4 588 750), ved hvilke polyenstruk-turen i substansene med vitamin-A-type foreligger bundet i aromatiske ringer, har farmakologiske virkninger ved lokal- og systemisk terapi av neoplasier, akne, psoriasis og andre dermatologiske lidelser. Virkningen av disse forbindelsene er imidlertid ikke alltid tilfredsstillende (sammenlign G.L. Peck i: The . JRe ti no ids, vol. II, 391-409, Ed.: M.B. Sporn et al., Academic Press N.Y. (1984), eller R. Marks et al., Med. J. Australia 146, 374-377 (1987), eller CE. Orfanos et al., Drugs 34, 459-503 (1987)). ;Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgaven å utvikle forbindelser med bedre virkningsspektrum. ;Overraskende ble det nå funnet at de nye fenylhydrazonene og deres fysiologisk aksepterbare salter får et bedre virkespektrum. ;Blant forbindelsene med formelen I foretrekkes de - dersom R1 og R2 er hydrogen - hvori R3 og R<5> står for en fortrinnsvis forgrenet alkylrest, eller R<4> og R<5> tilsammen danner en ring. ;Betyr R<1>, R2 eller R3 halogen, så foretrekkes fluor og klor. ;Foretrukket er videre forbindelser med formelen I, hvori R6 står for et hydrogenatom eller en metylgruppe, så vel som forbindelser med formelen I, hvori X tilkommer betydningen av en -C02R<7>-, en -CONR7OR<7->, -S(0)nR<8->, S02NR9R<10-> eller CONR9R10-gruppe, hvorved R<7> i betydning av hydrogen og R<8> i betydning av en metyl- eller etylgruppe blir foretrukket ganske spesielt. ;De nye forbindelsene med formelen I inneholder delvis kirale sentra og forekommer vanligvis som diastereomer-blandinger, henholdsvis racemater. De således oppnådde diastereomerene lar seg adskille og isolere i ren form, eksempelvis ved løselighetsforskjeller eller ved kolonne-kromatografi. Ut i fra enantiomerparene kan man ved kjente metoder oppnå enhetlige enantiomerer. Både disse så vel som deres blandinger (racemater) omfattes av den foreliggende oppfinnelse. Som terapautiske eller kosmetiske midler kan man anvende både de enhetlige diastereomerene, henholdsvis enantiomerene som også deres blandinger. ;Noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et surt hydrogenatom, og kan derfor overføres med baser på vanlig måte i et fysiologisk akspterbart, godt vannløselig salt. Egnede salter er eksempelvis ammonium-, alkalimetall-, spesielt av natrium, kalium og litium, eller jordalkalimetall-salter, .-spesielt av kalsium eller magnesium, så ^vel som salter med egnede organiske baser, som med lavere alkylaminer, f.eks. metylamin, etylamin eller cykloheksylamin, eller med substi-tuerte lavere alkylaminer, spesielt hydroksysubstituerte alkylaminer, som dietanolamin, trietanolamin eller tris-(hydroksymetyl)-aminometan så vel som med piperidin eller morfolin. ;Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ovenfor angitte forbindelser med formelen I, ved kondensasjon av ;a) karbonylforbindelser med formelen Ila ;hvori R1-!*6 har den ovenfor angitte betydning, med fenylhydraziner med formelen Illa hvori X har den ovenfor angitte betydning, eller b) karbonylforbindelser med formelen Ilb hvori R<6> og X har, den ovenfor angitte betydning, med fenylhydraziner med formelen Illb
hvori R^R5 har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omsetter reaksjonsproduktet med en fysiologisk akseptabel syre.
Omsetningen foregår på i og for seg kjent måte (sammenlign f.eks. "Methoden der Organischen Chemie" utgiver Eugen MMu"ller, bind VII, 1, side 461-466 Thieme Verlag, Stuttgart 1954 og bind VII, 2b, side 1954-1957, Thieme Verlag, Stuttgart 1976 og bind X, 2, side 410-414, Thieme Verlag, Stuttgart 1967), eventuelt i nærvær av et løsnings- eller fortynnings-middel, eventuelt under tilsetning av en katalysator og eventuelt under anvendelse av et vannbindende middel ved tempera-turer mellom 10°C og blandingens kokepunkt, hvorved man omsetter fortrinnsvis ekvimolare mengder av reaktantene II og III eller en komponent eventuelt i overskudd på inntil 15 mol-
Til de foretrukne løsnings- og fortynningsmidlene hører hydrokarboner som heptan, cykloheksan, toluen eller xylen, dessuten lavere alifatiske alkoholer, som metanol, etanol og isopropanol, men også cykloheksanol så vel som etylenglykol, deres mono- og dialkyletere, glycerol, videre etere som dietyleter, diisopropyleter og metyl-tert.-butyleter eller tetrahydrofuran og dioksan. Enn videre kan nevnes eddiksyre, amider som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, videre pyridin, sulfolan og vann eller tilsvarende blandinger.
Som reaksjonsakseleratorer kommer mineralsyrer på tale, som saltsyre eller svovelsyre, fortrinnsvis karboksylsyrer som eddiksyre eller trifluoreddiksyre så vel som deres alkali-salter. Men også baser som pyridin eller morfolin kan tjene som katalysator.
Som vannbindende middel anvendes uorganiske salter som vannfritt natriumkarbonat eller magnesiumsulfat eller også molekylsikter; eventuelt tar man det dannede reaksjonsvannet ut av omløp ved arbeid i lipofile medier.
Reaksjonene gjennomføres under trykk eller ikke under trykk.
Utgangsforbindelsene med formelen II er delvis kjente
(f.eks. DE-OS 3 602 473, DE-OS 3 434 942, DE-OS 3 434 944)
eller de kan fremstilles etter vanlige metoder for fremstilling av arylalkylketoner, eksempelvis ved Friedel-Crafts acylering (H.O. House: "Modern Synthetic Reactions", andre utgave, W.A. Benjamin Inc. Menlo Park, CA; 1972, side 797 ff og litteratur sitert deri), eller ved oksydasjon av de tilsvarende alkylbenzenene (H.O. House, l.c, s. 288 f og der angitt litteratur), så vel som til fremstilling av benz-aldehyder, eksempelvis ved aromatformylering ifølge Vilsmeier (konferer De. Meheas, Bull. Soc. Chem. Fr. 1989-1999 (1962) og litteratur sitert der) eller ved reduksjon av de tilsvarende benzoylhalogenidene (konferer Fuson i: Patai, "The Chemistry of the Carbonyl Group", vol. 1, side 211-232, Interscience Publ., N.Y. 1966 eller Wheeler i Patai, "The Chemistry of Acyl Halides", s. 231-251, Interscience Publ. N.Y. 1972) eller benzonitril (konferer J. March: "Advanced Organic Chemistry", andre utgave, McGraw-Hill Kogakusha LTD., Tokyo, 1977, s. 835-836 og litteratur sitert der).
Utgangsforbindelsene med formelen III er kjente (se "Methoden der Organischen Chemie" utgiver Eugen Mu"ller, bind X, 2, s. 169-315, Thieme Verlag, Stuttgart 1967), eller de lar seg fremstille ifølge vanlig kjente fremgangsmåter for fremstilling' av arylhydraziner.
De ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelsene og deres fysiologisk aksepterbare salter kan anvendes på grunn av sine farmakologiske egenskaper ved lokal- og systemisk terapi og profylakse av precanceroser og carcinomer i huden, slimhudene og indre organer, så vel som ved lokal- og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatologiske sykdommer som gir seg utslag i patologisk forandret forhorning, spesielt iktyose, Dariers-sykdom, utslett, leukoplaki, men også mot vitiligo, eksemer Æg vorter, videre mot tørre øyne og andre korneo-patier, så vel som til behandling av reumatiske sykdommer, spesielt av betennelsesmessig eller degenerativ art, som angriper leddene, musklene, senene og andre deler av bevegelsesapparater. Et foretrukket indikasjonsområde er ved siden av terapien av dermatologiske sykdommer og hudskader forårsaket av sollysets påvirkning eller iatrogent betingede, f.eks. ved kortikosteroidindusert atrofi, den profylaktiske behandlingen av precanceroser og tumorer.
Den farmakologiske virkningen kan påvises eksempelvis i de etterfølgende testmodellene: de ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelsene opphever på trakealvev hos hamstere in vitro den keratiniseringen som opptrer etter vitamin-A-mangel. Keratiniseringen hører til den tidlige fasen i karcinogenesen, som blir inhibert i en lignende teknikk in vivo etter initiering ved kjemiske forbindelser, ved ener-getisk stråling eller etter viral celletransformasjon ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen (I). Denne metodikken kan finnes i Cancer Res. 36, 964-972 (1972) eller i Nature 250, 64-66 (1974) og Nature 253, 47-50 (1975).
I tillegg hertil inhiberes veksthastigheten for bestemte maligne forandrede celler ved de forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Denne metodikken kan finnes i J. Nati. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978) og Proe. Acad. Sei. USA 77, 2937-2940 (1980).
Den antiartritiske virkningen av forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan bestemmes på vanlig måte ved dyreeksperimenter i adjuvans-artritis- eller streptokokk-celleveggindusert artritis-modellen. Den dermatologiske aktiviteten, eksempelvis for behandling av akne, kan påvises blandt annet ved den komedolytiske aktiviteten og evnen til å redusere antallet cyster i rhino-mus-modellen.
Denne metoden er beskrevet av L.H. Kligman et al., i The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1978).
Som ytterligere mål for den dermatologiske aktiviteten kan tjene reduksjonen av talgkjertlene og den dermed følgende reduserte talgproduksjonen på hamsterens sideorgan. Denne metodikken er beskrevet av E.C. Gomez i J. Am. Dermatol. 6, 746-750 (1982).
Dessuten kan den reversjonen av hudskader som kan oppnås ved de forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som ble utløst ved UV-lys, bestemmes i dyremodeller. Denne metodikken er beskrevet av L.H. Kligman et al., i Connect. Tissue Res. 12, 139-150 (1984) og i Journal of the American Academy of Dermatology 15, 779-785 (1986). V.i rkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anskueliggjøres som følger:
FARMAKOLOGISKE DATA
Fremstilling av utgangsforbindelsene
Eksempel A
1,4-Dimetoksy-2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metylnaftalin.
92,9 g (0,37 mol) 1,4-Dimetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalin og 52,5 g (0,37 mol) heksa-metylentetramin ble oppvarmet i 350 ml trifluoreddiksyre i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ble inn-konsentrert i vakuum, resten helt over i is, nøytralisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Ekstraktet som ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, ga etter avdamping av løsningsmiddelet en oljeaktig rest. Rensing ved hjelp av flash-kromatografi ga 45 g av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra heptan. Smeltepunkt 55-57°C.
Eksempel B
1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl-cyklo-proylketon.
Til en under avkjøling fremstilt suspensjon av 125 g (0,94 mol) vannfritt aluminiumklorid i 185 ml tørr metylenklorid ble tilsatt dråpevis 12 5 g (1,2 mol) cyklopropylkar-boksylsyreklorid og deretter ved 0-5°C 158 g (0,84 mol) 1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-(1H)-indan, løst i 230 ml tørr metylenklorid. Reaksjonsløsningen ble omrørt over natten ved 5°C, ble helt over i is og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket nøytrale med natriumkarbonatløsning og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oljeaktige resten leverte etter destillasjon 159 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje, K<p>0)4: 120-125°C, n<22>: 1,5425.
Eksempel C
3,5-Di-tert.-butyl-fenylhydrazin.
22 g (0,107 mol) 3,5-Di-tert.-butylanilin ble i 20 ml vann ved 80°C tilsatt dråpevis med 5,7 g (50 mmol) hydroksylamin-O-sulfonsyre; etter avkjøling ble bunnfallet suget -av og kokt ut med toluen. Resten ga etter behandling med 2N natronlut, ekstraksjon med metylenklorid og avdamping av løsningsmiddelet en olje, som ble kromatografert på silikagel i systemet n-heptan/eddiksyreester (10:1). Etter fraskilling av det ikke-omsatte utgangs-anilinet ble tittelforbindelsen eluert i systemet n-heptan/eddiksyreester (10:3). Man oppnådde 3,5 g av en olje, som fra eter med eterisk saltsyre dannet et fargeløst salt, smeltepunkt: 196-199°C.
Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
1,4-Dimetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftyl-2-aldehyd-N-(4-karboksyfenyl)-hydrazon.
8,3 g (30 mmol) 1,4-Dimetoksy-2-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalin (eksempel A) og 4,6 g (30 mmol) fenylhydrazin-4-karboksylsyre ble rørt inn i 7 5 ml tetrahydrofuran under tilbakeløp. Etter avsluttet omsetning ble løsningsmiddelet dampet av. Omkrystallisering av resten fra metanol ga 8,5 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt: 238-245°C.
Eksempel 2
1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl-cyklopropyl-keton-N-(4-karboksyfenyl)-hydrazon.
7,7 g (30 mmol) 1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl-cyklopropylketon (eksmpel B) og 4,6 g (30 mmol) fenylhydrazin-4-karboksylsyre ble rørt inn i en blanding "av 75 ml tetrahydrofuran, 10 ml etanol og 2 ml
iseddik under tilbakeløp. Etter avsluttet omsetning ble løsningen dampet inn, og resten omkrystallisert fra etanol. Man oppnådde 3,9 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt: 227-231°C.
Eksempel 3
1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-naftalenyl-6-aldehyd-N-(4-karboksyfenyl)-hydrazon. 5.^0 g (23 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4, 4^tetrametyl-naftalenyl-6-aldehyd og 3,8 g (25 mmol) fenylhydrazin-4-karbokylsyre ble rørt inn i 50 ml tetrahydrofuran i 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen helt over i heptan, bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol. Man fikk 5,4 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt: 260°C.
Eksempel 4
1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-naftalenyl-6-metyl-keton-N-(4-karboksyfenyl)-hydrazon.
5,0 g (22 mmol) 1, 2<> 3 , 4-Tetrahydro-l, 1, 4 , 4-^tetrametyl-naftalenyl-6-metylketon og 3,8 g (25 mmol) fenylhydrazin-4-karboksylsyre ble omsatt tilsvarende eksempel 3 og ga etter omkrystallisering fra etanol 3,6 g av tittelforbindelsen,
smeltepunkt: 2 50"C.
Eksempel 5
4-Metoksykarbonyl-benzaldehyd-N-(3,5-di-tert.-butylfenyl)-hydrazon.
3,5 g (15 mmol) 3,5-Di-tert.-butylfenylhydrazin og 2,6 g (15 mmol) 4-formyl-benzosyremetylester ble rørt inn i 150 ml tetrahydrofuran/etanol (1:1) i 1 time under tilbakeløp. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble resten digerert kokende varmt med etanol, avsuget etter avkjøling og ettervasket med etanol. Etter tørking i vakuum ved romtempera-tur fikk man 3,2 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt: 215-220°C.
Eksempel 6
4-Karboksybenzaldenyd-N-(3,5-di-tert.-butylfenyl)-hydrazon.
2,2 g av esteren fremstilt i eksempel 5 ble oppvarmet til tilbakeløp i 70 ml etanol/dimetylsulfoksyd/vann (3:3:1) med 3 g kaliumhydroksyd i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 140 ml isvann, innstilt på pH 2 med 2N saltsyre, og bunnfallet avsuget. Etter omkrystallisering fra metanol fikk man 1,2 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt: 2 08-21-3t°C.
På samme måten som i eksemplene 1-6 ble fremstilt de eksemplene som er oppført i den etterfølgende tabellen:
Beskrivelse til eksempel 4 6
1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-naftalenyl-6-metyl-keton-N-(metylsulfonylfenyl)-hydrazon (anti-isomer).
4,7 g (20 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-naftalenyl-6-metylketon og 4,0 g (20 mmol) 4-metylsulfonyl-fenylhydrazin ble oppvarmet under tilbakeløp i 60 ml etanol. Etter avsluttet omsetning ble bunnfallet suget av, ettervasket med etanol og tørket ved 50°C i vakuum. Man fikk 1 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt:^ 211-214°C.
Eksempel 4 6a
1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetrametylnaftalenyl-6-metyl-keton-N-(4-metylsulfonylfenyl)-hydrazon (syn.-isomer).
Moderluten fra den foregående eksempelforbindelsen ble inndampet til tørrhet, og resten kromatografert på silikagel i systemet heptan/eddiksyreetylester (99:1 til 80:20). Etter inndamping av det tilsvarende eluatet, fikk man 0,2 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 216-218°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner med formelen I,
    hvori:R<1>, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre betyr et hydrogen- eller halogenatom, en Ci-C^-alkylgruppe, en hydroksyl- eller C^.-CA-alkoksygruppe eller acetoksyresten,R<4> betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en C^ C^-alkylrest-,R<5> betyr et hydrogenatom eller en Ci-C^-alkylgruppe eller R<4> og R<5> under dannelse av en ring i fellesskap betyr en -C(CH3)2-A-C(CH3)2-gruppe (med A i betydningen -CH2CH2-, - CH(CH3)-, -CH2C(0)- eller -CH2CHOH-) eller en - (CH2)3C(CH3)2-, en -OCH2CH2C (CH3) 2-, en - C(CH3)2CH(CH3)CH2C(CH3)2- eller en -NHC(O) CH2C(CH3)2-gruppe, hvorved R4 og R<5> tilsammen danner en ring av nevnte type, eller R4 er en forgrenet CA-C6-alkoksy-alkylrest, når R<1> til R<3> er hydrogen, R<6> betyr et hydrogenatom, metyl-, etyl- eller cyklopropylresten, m og n er forskjellig fra hverandre og lik 0 eller 1, X betyr et hydrogenatom, en nitro-, metoksy- eller nitrilgruppe, sulfonsyreresten eller restene -CONR<7>OR<7>, - C02R<7>, -PO(OR<8>)2, <->S(0)n R<8> (med n=0 eller 2), -S02-NR<9>R<10 >eller -CONR9R<10>, hvori R7 står for hydrogen, en C^-C,-alkylgruppe, Rd står for en Cx-Cs-alkylgruppe, R<9> og R<10 >uavhengig av hverandre er hydrogen eller en Ci-C^-alkylgruppe eller tilsammen danner en piperidin-, piperazin-, morfolin- eller tiomorfolinring, forutsatt at R4 og R<5 >tilsammen danner en ring av ovennevnte type, eller R3 og R<5 >avvekslende er i-propyl eller iso- eller tert-butyl, når X er et hydrogenatom, en nitrogruppe eller metoksygruppe, eller når X er karbonyl og R er hydroksyl, og R og R tilsammen danner en ring av den angitte type når X er CN, og at R<4 >ikke er hydroksyl hvis m=0, såvel som av deres fysiologisk aksepterbare salter,karakterisert ved at man omsetter a) karbonylforbindelser med formelen Ila hvori RI til R6 har den betydningen som er angitt ovenfor, med fenylhydrazin med formelen Illa hvori X har den betydningen som er angitt ovenfor, eller b) karbonylforbindelser med formelen IIb hvori R<6> og X har de nevnte betydningene, med fenylhydraziner med formelen Illb hvori R<1> til R<5> har de nevnte betydningene, og eventuelt omsetter reaksjonsproduktet med en fysiologisk aksepterbar syre.
NO900633A 1989-02-10 1990-02-09 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner NO172044C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3903990A DE3903990A1 (de) 1989-02-10 1989-02-10 Phenylhydrazone, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900633D0 NO900633D0 (no) 1990-02-09
NO900633L NO900633L (no) 1990-08-13
NO172044B true NO172044B (no) 1993-02-22
NO172044C NO172044C (no) 1993-06-02

Family

ID=6373811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900633A NO172044C (no) 1989-02-10 1990-02-09 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5072042A (no)
EP (1) EP0382076B1 (no)
JP (1) JP2859350B2 (no)
KR (1) KR0168046B1 (no)
AT (1) ATE84783T1 (no)
AU (1) AU617036B2 (no)
CA (1) CA2009690C (no)
CZ (1) CZ283779B6 (no)
DE (2) DE3903990A1 (no)
DK (1) DK0382076T3 (no)
ES (1) ES2054115T3 (no)
FI (1) FI119638B (no)
GR (1) GR3006834T3 (no)
HU (1) HU205341B (no)
IL (1) IL93165A (no)
NO (1) NO172044C (no)
PL (1) PL164430B1 (no)
RU (1) RU1826967C (no)
ZA (1) ZA90962B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2039161B1 (es) * 1992-01-13 1994-04-01 Inst Investigacion Desarrollo Procedimiento de obtencion de nuevas hidrazonas con actividad antiproliferativa.
RU2137750C1 (ru) * 1998-05-19 1999-09-20 Институт органического синтеза Уральского отделения РАН Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
US7122571B2 (en) 2001-12-10 2006-10-17 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP1603563A4 (en) * 2003-02-28 2007-08-22 Morgan Lee R RESONANCE MODULATOR FOR DIAGNOSIS AND THERAPY
EP1612204A4 (en) * 2003-03-31 2007-04-11 Daiichi Seiyaku Co HYDRAZONE DERIVATIVE
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
KR20080070848A (ko) * 2005-11-03 2008-07-31 레드포인트 바이오 코포레이션 히드라존 유도체 및 이의 용도
AU2008214338A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Redpoint Bio Corporation Use of a TRPM5 inhibitor to regulate insulin and GLP-1 release
US20240139214A1 (en) * 2021-02-04 2024-05-02 Kyushu University, National University Corporation Agent for suppressing il-31 production and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2350718A (en) * 1938-12-24 1944-06-06 Bretschneider Hermann Process of preparing alpha, beta-dialkyl-alpha, beta-diaryl-ethanes
DE1668035A1 (de) * 1967-08-10 1971-11-18 Hoechst Ag Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3829492A (en) * 1972-02-04 1974-08-13 Rohm & Haas Fungicidal salicylaldehyde hydrazones and azines
CH570389A5 (no) * 1972-06-16 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
US3809675A (en) * 1972-11-08 1974-05-07 Bell Telephone Labor Inc Phenylhydrazone antioxidants for polyolefins
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4265784A (en) * 1979-04-03 1981-05-05 General Electric Company Azine liquid crystal compounds for use in light-control devices
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US4732904A (en) * 1984-12-24 1988-03-22 Morgan Lee R Antiestrogenic hydrazones

Also Published As

Publication number Publication date
NO900633D0 (no) 1990-02-09
IL93165A (en) 1994-02-27
CS55990A3 (en) 1992-05-13
HU205341B (en) 1992-04-28
PL283722A1 (en) 1991-02-25
CZ283779B6 (cs) 1998-06-17
DK0382076T3 (da) 1993-03-22
EP0382076B1 (de) 1993-01-20
NO900633L (no) 1990-08-13
CA2009690C (en) 2002-04-16
CA2009690A1 (en) 1990-08-10
AU4926390A (en) 1990-08-16
RU1826967C (ru) 1993-07-07
HU900753D0 (en) 1990-04-28
AU617036B2 (en) 1991-11-14
PL164430B1 (pl) 1994-07-29
FI119638B (fi) 2009-01-30
JPH02250856A (ja) 1990-10-08
ATE84783T1 (de) 1993-02-15
ES2054115T3 (es) 1994-08-01
KR900011717A (ko) 1990-08-02
HUT53069A (en) 1990-09-28
US5072042A (en) 1991-12-10
FI900646A0 (fi) 1990-02-09
NO172044C (no) 1993-06-02
DE3903990A1 (de) 1990-08-30
JP2859350B2 (ja) 1999-02-17
KR0168046B1 (ko) 1999-03-20
EP0382076A1 (de) 1990-08-16
DE59000769D1 (de) 1993-03-04
IL93165A0 (en) 1990-11-05
ZA90962B (en) 1991-10-30
GR3006834T3 (no) 1993-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5087743A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
FI88025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
CZ278011B6 (en) Diaryl acetylenes and process for preparing thereof
US4008323A (en) Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
EP0176034A2 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
NO853695L (no) Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav.
SU865125A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей
NO172044B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner
US5128479A (en) Oxidized diphenylheteroalkanes
JPS6185335A (ja) １‐置換テトラリン誘導体
FI91394C (fi) Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa
US5739374A (en) Processes of preparing diphenylheteroalkyl derivatives
SU578854A3 (ru) Способ получени замещенной дифенилпропионовой кислоты или ее производных или ее солей
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
HU185463B (en) Process for producing cinnamoyl-cinnamic acid derivatives
CA2007935C (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
US5248823A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US5194664A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
US3250804A (en) (alpha-alkylideneacyl)phenoxy-and phenylthio-methanesulfonic acids
US5225601A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
SU596168A3 (ru) Способ получени пропионовых кислот или их эфиров или их солей
SU482039A3 (ru) Способ получени бифенилилбутеновых кислот или их производных
US3759909A (en) Fumaramic acid derivatives
US4385004A (en) Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired