RU2137750C1 - Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2137750C1
RU2137750C1 RU98109494A RU98109494A RU2137750C1 RU 2137750 C1 RU2137750 C1 RU 2137750C1 RU 98109494 A RU98109494 A RU 98109494A RU 98109494 A RU98109494 A RU 98109494A RU 2137750 C1 RU2137750 C1 RU 2137750C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
substituted
formylaryl
pharmaceutically acceptable
group
Prior art date
Application number
RU98109494A
Other languages
English (en)
Inventor
О.Н. Чупахин
О.В. Федорова
Г.Л. Русинов
Г.Г. Мордовской
А.Г. Хоменко
В.И. Голышевская
М.Н. Зуева
И.Г. Овчинникова
Original Assignee
Институт органического синтеза Уральского отделения РАН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт органического синтеза Уральского отделения РАН filed Critical Институт органического синтеза Уральского отделения РАН
Priority to RU98109494A priority Critical patent/RU2137750C1/ru
Priority to EP99922691A priority patent/EP1081131A1/en
Priority to CN99806364A priority patent/CN1302290A/zh
Priority to JP2000549580A priority patent/JP2002515477A/ja
Priority to PCT/RU1999/000165 priority patent/WO1999059961A1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2137750C1 publication Critical patent/RU2137750C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые замещенные ди(формиларил)полиэфиры общей формулы А, где Аr - замещенный фенилен или нафтилен; Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа; В - атом кислорода, NNН-R1-группа; R1 - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил, n = целое число от 1 до 3; m = целое число от 1 до 4, или их координационные соединения с катионами одно-, двух-, трех- или четырехвалентных металлов или их солей, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений А, в которых R обозначает -NNH-R1-группу, с органическими и неорганическими кислотами, обладающие антимикобактериальной активностью. Соединения представляют собой антимикобактериальные препараты с высокой специфичностью к микобактериям, высокой активностью в отношении атипичных, типичных, резистентных штаммов микобактерий, низкой токсичностью. Заявленные соединения могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных чувствительными и резистентными, типичными и атипичными штаммами микобактерий. Описывается также эффективный способ получения заявляемых соединений и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 7 з.п.ф-лы, 9 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым нециклическим аналогам краун-эфиров (подандам), конкретно к ди(формиларил)полиэфирам, их гидразонам с замещенными гидразинами, а также к фармацевтически приемлемым аддитивным солям и координационным соединениям и к способам их получения. Патентуемые соединения могут быть использованы, в первую очередь, как активное начало фармацевтических препаратов для лечения больных микобактериозами, и в том числе туберкулезом.
Известны промышленно выпускаемые оксиэтиленовые поверхностно-активные вещества типа Тритон-20, обладающие средней противотуберкулезной активностью в опытах in vivo при отсутствии активности в опытах in vitro [Nature, 1987, 29(10),2219.].
Одним из широко применяемых средств для лечения туберкулеза является фтивазид формулы I [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с 334.], получаемый нагреванием исходных реагентов (гидразида изоникотиновой кислоты и ванилина) в присутствии спирта, воды и кислоты. Получаемый продукт отделяют фильтрованием, промывают и обезвоживают.
Figure 00000003

К недостаткам фтивазида следует отнести его недостаточную специфичность по отношению к микобактериям, а также быстрое развитие устойчивости у микобактерий туберкулеза к его действию.
Известны также гидразоны гидразидов изоникотиновой, никотиновой и бензойной кислот с замещенными ароматическим альдегидами. Так, например, известен 1-(4-аминобензоил)-2-бензальгидразин, обладающий слабой туберкулостатической активностью и специфичностью (J. Ind. Chem. Soc. 1984, 61(8), с. 718-720).
Соединение 1-(4-аминобензоил)-2-бензальгидразин получают выдерживанием спиртового раствора исходных реагентов при 25oC в течение 24 часов. Выход целевого продукта составляет 87%.
Ближайшими аналогами заявляемых веществ являются 2-(аллилтио)-6-(2-хлорбензоиламино)бензотиазол формулы II [Патент Чехословакии N 239438, МКИ C 07 D 277/64, 1987 г.] и гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) формулы III, являющийся активным началом фармацевтической композиции, предназначенной для лечения больных микобактериозами [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332.].
Figure 00000004

Соединение формулы II обладает антимикобактериальной активностью, но его активность в отношении типичных микобактерий невысока. Изониазид формулы III обладает селективным антимикобактериальным действием, однако недостатками этого препарата является его низкая активность в отношении атипичных микобактерий, а также высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332 и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с. 87.]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий.
Задача изобретения - синтез антимикобактериальных препаратов с повышенной специфичностью при одновременном снижении побочных эффектов при применении и расширении спектра антимикобактериальной активности: действие на типичные и атипичные, чувствительные и резистентные штаммы микобактерий.
Поставленная задача решается тем, что, в качестве антимикобактериальных препаратов используют замещенные ди(формиларил)полиэфиры общей формулы (IV), а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли общей формулы (V) и координационные соединения общей формулы (VI).
Figure 00000005

где Ar - замещенный фенилен или нафтилен; Y = атом водорода, галоген или метоксигруппа; R = атом кислорода, NNH-R1- группа; R1 - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил, n = целое число от 1 до 3; m = целое число от 1 до 4;
Figure 00000006

где Ar - замещенный фенилен или нафтилен; R1 = замещенный фенил, бензоил или 2- или 4-никотиноил; Y = атом водорода, галоген или метоксигруппа, n = целое число от 1 до 3; m = целое число от 1 до 4; В - анион минеральной, алкил- или арилкарбоновой кислоты, x, q и p - целые числа от 1 до 3.
Figure 00000007

где Ar - замещенный фенилен или нафтилен, R - атом кислорода или -N-NH-R1 - группа, R1 - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил, Y-атом водорода, галоген или метоксигруппа. Me - катион одно-, двух-, трех- или четырехвалентного металла. An - анион минеральной кислоты, n и h- целое число от 1 до 3, m- целое число от 1 до 4, k -1,2 или 3
В качестве катионов металлов Me могут быть использованы катион Li, Na, K, Cu; Co, Ni; Fe или Zr.
Способ получения группы соединений формулы (IV) заключается в получении ди(формиларил)полиэфира общей формулы
Figure 00000008

реакцией алкилирования замещенного ароматического альдегида дихлор- или дитозилзамещенными гликолями при нагревании и перемешивании реагентов в диметилформамиде формулы C3H7NO (ДМФА) в присутствии щелочи в среде инертного газа. Полученный ди(формиларил)полиэфир растворяют в органическом растворителе и проводят реакцию конденсации с водным раствором замещенного гидразина общей
Реакцию ведут при нагревании с использованием промотирующего воздействия, получая соединения формулы (IV). Промотирующее воздействие обеспечивают ультразвуком или слабой органической или неорганической кислотой, например уксусной (CH3COOH), угольной (H2CO3) и др. В качестве органического растворителя используют ДМФА или спирт общей формулы R2-OH (VIII) в котором R2 - C1-C6 алкил. Целевой продукт отделяют фильтрацией и/или очищают, например промыванием, кристаллизацией и другими известными способами.
Соединения формулы (V) получают реакцией конденсации предварительно растворенного в органическом растворителе ди(формиларил)полиэфира и водного раствора замещенного гидразина формулы (VII) с использованием промотирующего воздействия при нагревании с получением соединения формулы (V). Промотирующее воздействие осуществляют ультразвуком и/или ведут реакцию в присутствии сильной органической или неорганической кислоты. В качестве органического растворителя используют ДМФА или спирт (VIII). В качестве сильной кислоты используют соляную (HCl), серную -(H2SO4), фосфорную (H3PO4), лимонную (C6H8O7) винную (C4H6O6) и другие известные кислоты. Целевой продукт отделяют фильтрацией и/или очищают, например промыванием, кристаллизацией и другими известными способами.
Соединения формулы (VI) получают реакцией конденсации предварительно растворенного в органическом растворителе ди(формиларил)полиэфира и водного раствора замещенного гидразина (VII) с использованием промотирующего воздействия при нагревании с получением соединения формулы (VI). Промотирующее воздействие осуществляют ультразвуком или проводят реакцию в среде слабой органической или неорганической кислоты, например, уксусной. Полученные гидразоны (IV) в виде основания отделяют фильтрацией, и/или очищают, например промыванием, кристаллизацией и другими известными способами. Координационные соединения получают смешиванием эквимолярных количеств соединения (IV) и соли металла в среде органического растворителя при нагревании или сонохимическом воздействии. В качестве органического растворителя используют ДМФА или спирт (VIII).
Фармацевтическую композицию получают смешиванием фармацевтически приемлемого наполнителя и эффективного количества соединений формулы IV; V или VI. В качестве наполнителя может быть использовано любое известное для этих целей твердое, жидкое или пластичное вещество.
Синтез и использование в качестве антимикобактериальных препаратов замещенных ди(формиларил)полиэфиров, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и координационных соединений связаны между собой единым изобретательским замыслом.
В отличие от известных аналогов по фармацевтическому действию заявляемые соединения представляет собой новый класс соединений и их производных, используемых для лечения микобактериозов. Антимикобактериальная активность заявляемых соединений по сравнению с ближайшими аналогами приведена в табл. 1. Повышенная активность заявляемых соединений может быть обусловлена тем, что они содержат полиэфирный фрагмент определенной длины, который придает им способность к переносу через липофильные мембраны нейтральных молекул и заряженных частиц, в частности катионов металлов (табл.2) и, по-видимому, обеспечивают повышенную проницаемость заявляемых соединений через клеточные мембраны возбудителя.
Указанные особенности строения и поведения приводят к расширению спектра антимикобактериальной активности: действие на резистентные микобактерии (табл.3,4), действие на типичные и атипичные микобактерии (табл. 5), а также повышению специфичности заявляемых соединений (табл. 6,7). За счет своей специфичности к микобактериям заявляемые соединения не оказывают подавляющего действия на нормальную микрофлору организма, практически не токсичны (табл. 8), обладают высоким терапевтическим эффектом при лечении экспериментальных животных (табл.9).
Способ осуществляют следующим образом.
Ди(формиларил)полиэфиры формулы
Figure 00000009

получают растворением в ДМФА замещенного ароматического альдегида и щелочи при 60-70oC добавлением в течение получаса раствора дихлор- или дитозилзамещенного гликоля в ДМФА и последующим нагреванием полученной смеси при 110-120oC в течение 15 часов в атмосфере инертного газа. Целевой продукт отделяют фильтрованием, очищают кристаллизацией или хроматографически на колонке, заполненной окисью алюминия.
Гидразоны ди(формиларил)полиэфиров получают смешением при 40-45oC растворов ди(формиларил)полиэфира в ДМФА и замещенного гидразина формулы VII в разбавленной слабой, например, уксусной кислоте, перемешиванием в течение 5 минут, выдерживанием при комнатной температуре с последующим фильтрованием, промыванием и кристаллизацией.
Гидразоны ди(формиларил)полиэфиров получают также ультразвуковой обработкой суспензии ди(формиларил)полиэфира и замещенного гидразина формулы VII в спиртовом растворе в течение 3-5 минут с последующим фильтрованием и промыванием целевого продукта спиртом.
Соединения формулы V получают смешением при 45-50oC растворов ди(формиларил)полиэфира в ДМФА и гидразина формулы VII в разбавленном водном растворе сильной неорганической или органической кислоты, например соляной, перемешиванием полученной реакционной массы в течение 25 мин, выдерживанием при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим фильтрованием и переосаждением из спирта диэтиловым эфиром.
Соединения формулы V получают также ультразвуковой обработкой в течение 3-х мин суспензии эквимолярных количеств гидразона ди(формиларил)полиэфира и соответствующей кислоты в спирте с последующим фильтрованием и промыванием целевого продукта спиртом.
Соединения формулы VI получают нагреванием эквимолярных количеств гидразона и соли металла в ДМФА при 140-145oC в течение 10 мин, удаляют растворитель в вакууме, с последующим промыванием и кристаллизацией целевого продукта.
Соединения формулы VI получают также ультразвуковой обработкой в течение 10 мин эквимолярных количеств гидразона и соли одно-, двух-, трех- или четырехвалентного металла в спирте с последующим фильтрованием и промыванием целевого продукта спиртом.
Использование не растворов, а суспензий исходных реагентов позволяет снизить расход растворителей, заменить токсичные или дорогие растворители. Кроме того, применение ультразвукового воздействия характеризуется значительным повышением селективности процесса, что выражается в повышении выхода целевого продукта вплоть до количественного.
Чистота полученных соединений контролировалась методом ТСХ. Значения Rf заявляемых соединений определяли с использованием пластинок "Sorbfil" (Силикагель СТХ-1А,УФ) (Россия) или "Silufol- UV" (Чехословакия). Строение и структура новых соединений доказана данными элементного анализа (C,H,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba), a также ИК (Specord-UV-.751R) и ПМР спектроскопии (Tesla BS- 597A, 100 МГц). Для проведения реакций под ультразвуковым воздействием использовали ультразвуковой диспергатор марки УЗДН-2Т с частотой 22 кГц. Катионтранспортные свойства заявляемых соединений изучали по общепринятой методике, заключающейся в исследовании переноса катиона из одной водной фазы в другую водную фазу через слой неполярного органического растворителя.
Примеры конкретного выполнения.
Пример 1
1,2-Бис(2-формил-5-хлорфенокси)-этан
К раствору 19,6 г (0,14 м) 5-хлорсалицилового альдегида в 200 мл ДМФА добавляли 5,6 (0,14 м) NaOH и нагревали при температуре 60-70oC в токе аргона до полного растворения щелочи. Затем 6,93 г (0,07 м) дихлорэтана в 50 мл ДМФА прибавляли в течение получаса. После чего температуру поднимали до 110-120oC и продолжали перемешивание при этой температуре 15 часов. После охлаждения реакционную массу фильтровали и высаживали 500 мл воды. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой. Очищали кристаллизацией из смеси ДМФА: этанол:вода с углем и окисью алюминия. Сушили при температуре 100-120oC. Rf= 0,75 (этанол), т.пл. 82-84oC, Выход=75%
Вычислено для C16H12O4Cl2 М.М. 339
C=56,64 H=3,54 Cl=20,94
Найдено
C=56,45 H=3,43 Cl=20,53
ИК спектр, ν см-1: 1685 (C=O), 1250, 1040(C-O-C).
ПМР спектр, δ м.д.: 10,22(с,2H,H-C=O); 7,78-7,34(м,6H,C6H4),4,59(с,4H, OCH2).
Пример 2
1,9-Бис(2-формилфенокси)-5-оксанонан
Получали аналогично примеру 1 из 12,2 г (0,1 м) салицилового альдегида и 1,00 г (0,05 м) дихлордибутилового эфира. Очищали перекристаллизицией из метанола. Rf= 0,78 (этанол), т.пл. 197oC, Выход=77%
Вычислено для C22H26O5 М.М. 370
C=71,35 H=7,03
Найдено:
C=71,28 H-7,10
ИК спектр, ν , см-1: 1680 (C=O), 1255, 1145, 1080, 1040(C-O-C)
ПМР спектр, δ м.д.: 12,08 (с,2H,H-C=O); 8,21-6,94 (м,8H,ароматические протоны); 4,13-3,45 (м,8H,OCH2); 1,76(с,8H,CH2)
Пример 3
1,5-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан
К раствору 0,94 г (0,003 м) 1,5-бис(2-формилфенокси)-3- оксапентана в 30 мл ДМФА добавляли раствор 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты в 30 мл 20%-ной CH3COOH при 45-50oC и энергично перемешивали при этой температуре 5 мин, выпавший осадок фильтровали, промывали водой. Очищали кристаллизацией из смеси ДМФА:этанол. Rf= 0,29 (ацетон), т.пл.230- 232oC, Выход=79%
Вычислено для C30H28N6O5 М.М. 552
C=65,22 H=5,07 N=15,30
Найдено:
C=65,28 H=4,92 N=15,59
ИК спектр, ν , см-1: 3200 (NH), 1679 (C=N), 1655 (C=O), 1555 (NH), 1245, 1150, 1115, 1080 (C-O-C).
ПМР спектр, δ ,м.д.: 12,09 (c,2H,HN-C=0); 8,81 (c,2H,H-C=N); 8,75-7,04 (м,16H,ароматические протоны); 3,72-4,30 (м,8H,OCH2).
Пример 4
1,5-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан
Суспензию 0,94 г (0,003 м) 1,5-бис(формилфенокси)-3- оксапентана и 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл 80%-ного этанола подвергали воздействию ультразвука с использованием прибора УЗДН-2Т (частота 22 кГц) в течение 3-5 минут (контроль по ТСХ), затем осадок отфильтровывали и очищали промыванием этанолом, сушили в вакууме. Rf=0,29 (ацетон), т.пл. 230-232oC, Выход=95%
Вычислено для C30H28N6O5 М.М. 552
C=65,22 H=5,07 N=15,30
Найдено:
C=65,35 H=5,22 N=15,47
ИК спектр, ν см-1: 3200 (NH), 1679 (C=N), 1655 (C=O), 1555 (NH), 1245, 1150, 1115, 1080 (C-O-C).
ПМР спектр, δ м.д.: 12,09 (c,2H,HN-C=O); 8,81 (c,2H,H-C=N); 8,75-7,04 (м,16H, ароматические протоны); 3,72-4,30 (м,8H,OCH2).
Пример 5
1,8-Бис[2(никотиноилгидразонометилнафтокси-2)]-3,6-диоксаоктан
Получали аналогично примеру 3 из 1,37 г (0,003 м) 1,8- бис[2(формилнафтокси-2)] -3,6-диоксаоктана и 0,83 г (0,006 м) гидразида никотиновой кислоты. Rf= 0,03 (ацетон), т.пл.82-84oC, Выход=78%
Вычислено для C40H36N6O6 М.М. 696
C=68,97 H=5,17 N=12,07
Найдено:
C=68,70 H-5,25 N=12,00.
К спектр, ν , см-1: 3245 (NH), 1683 (C=N), 1652 (C=O), 1560 (NH), 1242, 1140, 1080, 1059 (C-O-C).
ПМР спектр, δ , м.д.: 12,08 (c,2H,HN-C=O); 9,14 (c,2H,H-C=N); 7,59-7,20 (м,20H, ароматические протоны); 4,33-3,85 (м,12H,OCH2).
Пример 6
1,2-Бис(2-метокси-4-бензоилгидразонометилфенокси)-этан
Получали аналогично примеру 4 из 0,99 г (0,003 м) 1,2-бис(2- метокси-4- формилфенокси)-этана и 0,82 г (0,006 м) гидразида бензойной кислоты в 20 мл 50%-ного метанола. Rf=0,74 (ацетон), т.пл.258-260oC, Выход=97%
Вычислено для C32H30N4O6 М.М. 566
C=68,84 H=5,30 N=9,89
Найдено:
C=67,65 H=5,66 N=10,25
ИК спектр, ν , см-1: 3240 (NH), 1690 (C=N), 1650 (C=O), 1560 (NH), 1285, 1080 (C-O-C).
ПМР спектр, δ ,м.д.: 11,75 (c,2H,HN-C=O); 8,39 (c,2H,H-C=N); 7,90-7,17 (м,16H, ароматические протоны); 4,39 (с,4H,OCH2); 3,83 (с,6H,OCH3).
Пример 7
1,2-Бис(5-хлор-2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)этан
Получали аналогично примеру 4 из 1,02 г (0,003 м) 1,2-бис(5-хлор-2-формилфенокси)-этана и 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл изопропанола. Rf= 0,43 (ацетон), т.пл. 65-267oC, Выход=94%
Вычислено для C28H22N6O4Cl2 М.М. 577
C=58,23 H=3,81 N=14,56
Найдено:
C=58,99 H=3,58 N=14,44
ИК спектр, ν , см-1: 3260 (NH), 1670 (C=N), 1650 (C=O), 1555 (NH), 1265, 1065 (C-O-C).
ПМР спектр, δ м.д.: 12,13 (c,2H,HN-C=O); 8,76 (c,2H,H-C=N); 8,71-7,02 (м,14H, ароматические протоны); 4,49 (с,4H,OCH2).
Пример 8
1,11-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6,9-триоксаундекан
Получали аналогично примеру 4 из 1,21 г (0,003 м) 1,11-бис(2-формилфенокси)-3,6,9-триоксаундекана и 0,83 г (0,006 м) гидразида изоникотиновой кислоты. Rf= 0,17 (ацетон), т.пл. 68- 70oC, Выход=98%
Вычислено для C34H40N6O8 М.М 658
C=62,01 H=5,78 N=12,77
Найдено:
C=62,12 H=5,66 N=12,58
ИК спектр, ν ,см-1: 3220 (NH), 1680 (C=N), 1658 (C=O), 1560 (NH), 1240, 1150. 1115, 1068 (C-O-C).
ПМР спектр, δ ,м.д.: 12,13 (c,2H,HN-C=O); 8,81 (c,2H,H- C=N); 7,00-7,83 (м,16H, ароматические протоны); 4,22-3,56 (м,16H,OCH2).
Пример 9
1,5-Бис(2-фенилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан
Получали аналогично примеру 3 из 2,88 г (0,02 м) хлоргидрата фенилгидразина и 2,86 г (0,01м)1,5-бис(2-формилфенокси)-3- оксапентана. Rf= 0,33 (ацетон), т.пл.169-170oC, Выход 84%
Вычислено для C30H28N4O3 М.М. 494
C=72,89 H=6,07 N=11,34
Найдено:
C=72,46 H=5,97 N=11,09
ИК спектр, ν см-1: 3330 (NH), 1685(C=N), 1565 (NH), 1256, 1160, 1116, 1050(C-O-C).
ПМР спектр, δ м.д.: 10,36 (c,2H,NH); 8,21 (c,2H6H-C=N); 6,72-7,81 (м, 18H, ароматические протоны); 3,96-4,24 (м,8H,OCH2).
Пример 10
1,5-Бис(2-метокси-4-никотиноилгидразонометилфенокси)-3- оксапентана трисульфат
Растворы 0,94 г (0,003 м) 1,5-бис(2- формилфенокси)-3-оксапентана в 30 мл ДМФА и 0,83 г (0,006 м) гидразида никотиновой кислоты в 30 мл 20% серной кислоты соединяли при 45-50oC, перемешивали 20 минут, а затем выдерживали при комнатной температуре 1 час, фильтровали. Очищали продукт высаживанием из метанола эфиром. Сушили в вакууме, т.пл. 185- 186oC, Выход=72%
Вычислено для C30H28N6O5•3H2SO4 М.М 748
C=48,13 H=4,28 N=11,23 S=8,56
Найдено
C=48,08 H=4,64 N=11,36 S=9,09
ИК спектр, ν см-1: 2700-2650, 2100, 1670 (C=N+H); 1250, 1165, 1050, 1030 (C-O-C)
Пример 11
1,8-Бис[2-(никотиноилгидразонометилнафтокси-2)]-3,6-диоксаоктана цитрат
Суспензию 0,14 г (0,0002 м) 1,8-бис[2- (никотиноилгидразонометилнафтокси-2)] -3,6-диоксаоктана и 0,077 г (0,0004 м) лимонной кислоты подвергали воздействию ультразвука 3 минуты, затем охлаждали и фильтровали. Очищали продукт промыванием этанолом. Сушили в вакууме, т. пл. 145-146oC, Выход=92%
Вычислено для C46H46N6O14 М.М. 906
C=60,93 H=5,07 N=9,27
Найдено
C=60,83 H=4,71 N=9,20
ИК спектр, ν , см-1: 2650-2500, 1950, 1665 (C=N+H); 1249, 1111, 1083, 1043 (C-O-C), 1580 (COO-)
Пример 12
[1,5-Бис(2-метокси-4-формилфенокси)-3,6-диоксаоктан] калий (1) изотиоцианат
Раствор 0,074 г (0,0002 м) 1,2-бис(2- метокси-4-формилфенокси)-этана и 0,02 г (0,0002 м) KSCN в 20 мл ДМФА кипятили в течение 10 минут, отгоняли растворитель в вакууме, остаток очищали перекристаллизацией из этанола. Сушили в вакууме,т.пл.135oC, Выход=68%
Вычислено для C21H22NSK М.М. 471
C=53,48 H=4,67 N=2,97
Найдено
C=53,58 Н=4,78 N=3,01
ИК спектр, ν , см-1: 1690 (C=O), 1265, 1150, 1070, 1050 (C-O-C)
Пример 13
[1,8-Бис(3-никотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктан] никель(II)
0,6 г (0,005м) 1,8-Бис(3-никотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктана и 0,36 (0,01 м) Ni(NO3)2 помещали в 15 мл метанола, опускали в колбу излучатель ультразвукового диспергатора и включали прибор на 10 минут. После охлаждения выпадал осадок, который фильтровали, промывали горячим метанолом и сушили в вакууме, т.пл. выше 250oC, Выход=90%
Вычислено для C32H32N6O6Ni М.М. 655
C=58,63 H=4,89 N=12,82
Найдено
C=58,77 H=5,30 N=12,36
ИК спектр, ν , см-1: 3450, 3180 (NH), 1680 (C=N), 1650 (C=O), 1265, 1140, 1100, 1050 (C-O-C).
Пример 14
[1,5-Бис(2-метокси-4-никотиноилгидразонометилфенокси)-3- оксапентан] железо(III)
Получали аналогично примеру 13 из 0,5 г (0,0008 м) 1,5-бис(2-метокси-4-никотиноилгидразонометилфенокси)- 3-оксапентана и 0,26 г (0,0016 м) FeCl3, т.пл. выше 250oC,
Выход=91%
Вычислено для C34H34N4O7Fe М.М. 665,8
C=61,28 H=5,11 N=8,41
Найдено
C=61,61 H=5,37 N=8,66
ИК спектр, ν , см-1: 3460, 3200 (NH), 1685 (C=N), 1655 (C=O), 1266, 1145, 1190, 1055 (C-O-C)
Пример 15
Фармкомпозиция на основе 1,8-бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктана для исследования терапевтического эффекта
21 мг препарата растирали в ступке и постепенно добавляли небольшими порциями 3 мл 1%-ного крахмального раствора до получения однородной суспензии. Полученную композицию использовали для лечения морских свинок путем ежедневного введения 1 мл полученной суспензии в течение нескольких дней. Данные в табл. 9.
Пример 16
[1,8-Бис(3-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктан] медь (II) сульфат
2,98 г (0,005м) [1,8-Бис(3- изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктана и 0,80 г (0,005 м) CuCl2 помещали в 15 мл метанола и опускали в колбу излучатель ультразвукового диспергатора и включали прибор на 10 минут. После охлаждения выпадал осадок, который фильтровали, промывали горячим метанолом и сушили в вакууме,т.пл. выше 250oC, Выход=97%
Вычислено для C32H32N6O8SCu М.М. 915
C=50,83 H=4,24 N=11,12
Найдено:
C=50,30 H=4,15 N=10,99
ИК спектр, ν см-1: 1628 (C=N), 1600 (C=O), 1580 (NH), 1268, 1120, 1060, 1035 (C-O-C).
Пример 17
[1,2-Бис(2-бензоилгидразонометилфенокси)-этан] кобальт (II)
2,53 г (0,005м) 1,2-бис(2-бензоилгидразонометилфенокси)-этана и 0,89 г (0,005 м) Co(CH3COOH)2 помещали в 15 мл метанола и опускали в колбу излучатель ультразвукового диспергатора и включали прибор на 10 минут. После охлаждения выпадал осадок, который фильтровали, промывали горячим метанолом и сушили в вакууме,т.пл. выше 250oC, Выход=89%
Вычислено для C32H34N4O4Co М.М. 563
C=63,94 H=4,24 N=9,95
Найдено
C=63,75 H=4,31 N=10,33
ИК спектр, ν, см-1: 1625 (C=N), 1600 (C=O), 1585 (NH), 1265, 1025 (C-O-C).
Пример 18
[1,5-Бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3-оксапентан] цирконий (IV) дисульфат
2,76 г (0,005 м) 1,5- бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси) -3-оксапентана и 1,78 г (0,005 м) Zr(SO4)2• 4H2O помещали в 30 мл ДМФА и нагревали до полного растворения компонентов (5 мин). Растворитель отгоняли в вакууме, остаток промывали этанолом и сушили в вакууме. Т.пл. выше 250oC, Выход =95%
Вычислено для C30H28N6O13S2Zr М.М. 835,2
C=43,10 H=3,35 N= 10,06
Найдено
C=43,40 H=3,05 N=10,25
ИК спектр, ν см-1: 1630 (C=N), 1610 (C=O), 1590 (NH), 1260, 1120, 1080, 1040 (C-O-C).
Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений в опытах in vitro проводили бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна- Йенсена или "Новая". В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывали по 0,3 мл каждого разведения. Пробирки помещали в термостат в вертикальном положении и инкубировали при 37oC, результаты учитывали на 10-12 сутки. Заявляемые препараты проявили высокую антимикобактериальную активность, особенно в отношении атипичных штаммов микобактерий (табл. 5), а также штаммов микобактерий, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам (табл. 3,4).
Антибактериальную активность заявляемых соединений изучали методом высевания растворов препарата в лунки. В чашку Петри с простым питательным агаром вносили тест-микроб. В лунку, расположенную посредине чашки Петри вносили по 0,02 мл препарата в необходимых концентрациях. Результаты учитывались после 24-часовой инкубации в термостате при 37oC, определением зоны задержки роста микроорганизмов по краям лунки.
Изучение терапевтического действия заявляемых соединений осуществляли на морских свинках средней массы 350 г, зараженных подкожно в область правого паха 0,001 мг/мл культуры (штамм H37Rv). Лечение начинали через 2 недели после заражения и проводили 5 раз в неделю в течение 60 дней. Препарат давали морским свинкам в дозе 21 мг/кг веса, контрольная группа свинок получала изониазид в эквивалентной дозе. Результаты приведены в табл.9. Из таблицы видно, что исследуемые животные, которые получали 1,8-бис(2-изоникотиноилгидразонометилфенокси)-3,6-диоксаоктан значительно отличались в весе по сравнению с контрольными животными. Имелись различия в весе органов. У всех контрольных животных туберкулезное поражение локализовалось преимущественно в месте введения. После окончания курса лечения у животных, получавших изониазид или заявляемый препарат, туберкулезных изменений не выявлено как бактериологически, так и морфологически.
Исследование острой токсичности осуществляли по стандартной методике на белых мышах. Животные получали препарат per os в 0,5% растворе крахмала в течение 5 дней. Значения ЛД50 приведены в табл. 8.
Таким образом, заявляемые соединения по своим характеристикам (низкая токсичность, высокая специфичность к микобактериям, высокая активность в отношении атипичных, типичных, лекарственноустойчивых штаммов микобактерий, в том числе штаммов микобактерий устойчивых к изониазиду) превосходят аналоги по структуре и действию. Новые соединения могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных чувствительными и резистентными, типичными и атипичными штаммами микобактерий.

Claims (10)

1. Замещенные ди(формиларил)полиэфиры общей формулы А
Figure 00000010

где Аr - замещенный фенилен или нафтилен;
Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа;
R - атом кислорода, NNH-R1-группа;
R1 - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил;
n - целое число от 1 до 3;
m - целое число от 1 до 4;
или их координационные соединения с катионами одно-, двух-, трех- или четырехвалентных металлов или их солей, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений А, в которых R обозначает -NNH-R1-группу, с органическими и неорганическими кислотами, обладающие антимикобактериальной активностью.
2. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений по п. 1 общей формулы
Figure 00000011

где - Аr - замещенный фенилен или нафтилен;
R1 - замещенный фенил, бензоил или 2- или 4-никотиноил;
Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа;
n - целое число от 1 до 3;
m - целое число от 1 до 4;
В - анион минеральной, алкил- или арилкарбоновой кислоты;
х, q и р - целые числа от 1 до 3.
3. Координационные соединения по п. 1 общей формулы С
Figure 00000012

где Аr - замещенный фенилен или нафтилен;
R - атом кислорода или -N-NH-R1-группа;
R1 - замещенный фенил, бензоил, 2- или 4-никотиноил;
Y - атом водорода, галоген или метоксигруппа;
Me - катион одно-, двух-, трех- или четырехвалентного металла;
An - анион минеральной кислоты;
n и h - целое число от 1 до 3;
m - целое число от 1 до 4;
k = l, 2, 3 или 4.
4. Соединения по п. 3, которые в качестве катиона металла Me содержат катион Li, Na, К, Cu, Co, Ni, Fe или Zr.
5. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что замещенный ароматический альдегид подвергают алкилированию дихлор- или дитозилзамещенными гликолями в присутствии щелочи в среде органического растворителя при нагревании, образующийся ди(формиларил)полиэфир подвергают реакции конденсации с водным раствором гидразина общей формулы
R1NHNH2,
где R1 - замещенный фенил, бензоил или 2- или 4-никотиноил,
в среде органического растворителя с использованием промотирующего воздействия при нагревании, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в координационное соединение или фармацевтически приемлемую аддитивную соль.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или спирт.
7. Способ по пп. 5 и 6, отличающийся тем, что в качестве промотирующего воздействия используют ультразвук или слабые органические или неорганические кислоты.
8. Способ по пп. 5 и 6, отличающийся тем, что соединения формулы В по п. 2 получают с использованием в качестве промотирующего воздействия ультразвука и/или реакцию ведут в присутствии сильной органической или неорганической кислоты.
9. Способ по пп. 5 и 7, отличающийся тем, что соединения формулы С по п. 3 получают взаимодействием эквимолярных количеств соединения формулы А и соли металла в среде органического растворителя при нагревании или воздействии ультразвука.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикобактериальной активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит замещенные ди(формиларил)полиэфиры по п. 1, или их аддитивные соли, или координационные соединения с катионами одно-, двух-, трех- или четырехвалентных металлов или их солей в эффективном количестве.
RU98109494A 1998-05-19 1998-05-19 Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2137750C1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU98109494A RU2137750C1 (ru) 1998-05-19 1998-05-19 Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP99922691A EP1081131A1 (en) 1998-05-19 1999-05-18 Selective anti-mycobacterial preparations, method for producing the same and pharmaceutical compositions
CN99806364A CN1302290A (zh) 1998-05-19 1999-05-18 选择性抗分支杆菌的制剂,其制备方法和药物组合物
JP2000549580A JP2002515477A (ja) 1998-05-19 1999-05-18 選択的抗マイコバクテリア製剤、その製造方法及び医薬組成物
PCT/RU1999/000165 WO1999059961A1 (fr) 1998-05-19 1999-05-18 Preparations anti-mycobacteriennes selectives, procede de production de ces preparations et compositions pharmaceutiques

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU98109494A RU2137750C1 (ru) 1998-05-19 1998-05-19 Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2137750C1 true RU2137750C1 (ru) 1999-09-20

Family

ID=20206190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98109494A RU2137750C1 (ru) 1998-05-19 1998-05-19 Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1081131A1 (ru)
JP (1) JP2002515477A (ru)
CN (1) CN1302290A (ru)
RU (1) RU2137750C1 (ru)
WO (1) WO1999059961A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2457212C1 (ru) * 2011-04-19 2012-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Изоникотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417937B (zh) * 2007-10-23 2013-05-29 中山大学 β-醛酮类抗菌化合物及其应用
FR3045038A1 (fr) * 2015-12-14 2017-06-16 Michelin & Cie Compose pour augmenter la fluidite d'une composition de caoutchouc comprenant une resine phenol-aldehyde a base du compose

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1550401A (en) * 1976-01-07 1979-08-15 Hexachimie Hydrazine derivatives their preparation and their use
DE3903990A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Phenylhydrazone, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE4105160A1 (de) * 1991-02-20 1992-08-27 Basf Ag Imino-substiuierte phenylderivate, ihre herstellung und diese enthaltende fungizide
US5208299A (en) * 1992-04-10 1993-05-04 The Dow Chemical Company Nonlinear optical arylhydrazones and nonlinear optical polymers thereof
FR2715155B1 (fr) * 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. -Харьков, Торгсин, 1998, т. II, с.332, 334. J.Jnd.Chem.Soc, 1984, 61(8), p. 718-720. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2457212C1 (ru) * 2011-04-19 2012-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Изоникотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью

Also Published As

Publication number Publication date
EP1081131A1 (en) 2001-03-07
CN1302290A (zh) 2001-07-04
JP2002515477A (ja) 2002-05-28
WO1999059961A1 (fr) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3510955B2 (ja) 改良された抗ウイルス化合物
JPH07501816A (ja) Ｈｉｖに対する医薬組成物
JP2020040964A (ja) オキサチアジン様化合物を作製する方法
JPH034056B2 (ru)
US9464067B2 (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
JP2009530401A (ja) フェノールヒドラゾンマクロファージ転移阻害因子阻害剤
CA3022102A1 (en) Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
CN114874204A (zh) 靶向SARS-CoV-2 3C蛋白酶的PROTAC分子及其应用
JPH0124786B2 (ru)
US9833423B2 (en) 1,3-Di-oxo-indene derivative, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an antiviral, active ingredient
CN108440518B (zh) 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用
US7863323B1 (en) Flavonols
RU2137750C1 (ru) Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US20220380381A1 (en) Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof
WO2020173417A1 (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
US4275192A (en) Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof
JP3990632B2 (ja) ベンゾフラン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2004224802A (ja) 抗菌剤
ES2298077B1 (es) Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih.
JP2511709B2 (ja) キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
JPH0324009A (ja) 肝疾患治療剤
JPH0519549B2 (ru)
JPH1149752A (ja) フェノキシピリジン誘導体
JPS62167744A (ja) 弗素化ジアミノアルキン誘導体
JP3009716B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体